JP2014503232A - 磁気標的装置、システム、及び方法 - Google Patents

Abstract

治療システムは、磁気標的カテーテルと、複数のＭＮＰとを含む。ＭＮＰは１種以上の磁場応答剤及び１種以上の治療薬を含むことができる。カテーテルは、少なくとも１つのルーメンを有する内側シャフトと、内側シャフトから、カテーテルを取り囲む空間内に流体を投与するようになっている流体送達バルーンとを含むことができる。磁化可能な材料から形成された拡張可能なメッシュが流体送達バルーンを取り囲むことができる。カテーテルは、さらに、カテーテルが設置された血管を通る血流を制御するために１つ以上の閉塞バルーンを含むことができる。医学的状態を治療する方法は、所定の部位に磁気標的カテーテルを前進させるステップと、カテーテルに結合された拡張可能なメッシュを展開するステップと、メッシュに磁場を印加するステップと、複数のＭＮＰ又はＭＮＰをローディングされた細胞をメッシュの近くに堆積するステップとを含むことができる。

Description

関連出願
本願は、2010年11月4日付けで出願された米国特許出願第61/410,156号明細書の優先権と、2011年5月2日付けで出願された米国特許出願第61/481,447号明細書の優先権とを主張する。両方の出願の内容は全体を参照することにより組み入れられる。

本発明は、概して、人間及び動物の治療に関し、より具体的には、人間及び動物内に容易に挿入可能であり且つ人間及び動物から容易に取り外し可能な磁気標的装置を使用して治療化合物を送達するためのシステム及び方法に関する。

発明者は、治療薬を含有する酸化鉄含有の磁気応答型生分解性ナノ粒子の、生体内に永久的に展開された超常磁性ステントへの磁気標的のための処置を以前に開発してきた。このアプローチの実現可能性は、薬物、遺伝子ベクター及び細胞治療薬の送達に関して実証されている。発明者はまた、永久ステントに対するＭＮＰの標的化を比較的均一な磁場を印加することによって増強し得ることを示してきた。磁気標的処置の種々の態様が記載された次の特許明細書及び特許出願公開明細書、すなわち米国特許第７，８４６，２０１号明細書、米国特許出願公開第２００９／０２１６３２０号明細書、同第２００９／００８２６１１号明細書、同第２０１０／０２６０７８０号明細書、及び国際公開第２００４／０９３６４３号が、参照することにより本明細書中に組み入れられる。

超常磁性材料から成る永久ステントへ均一磁場を印加することによって、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）の標的送達が実施されている。永久ステントは、永久インプラントが標的部位における長いＭＮＰ保持時間を保証するという想定に基づいて、標的として使用されている。残念ながら、このアプローチは、所定の位置に永久インプラントを有してはいないが治療を必要とする部位に対する選択肢にはならない。

本発明の１実施態様による、医学的状態を治療するシステムは、超常磁性材料を含む磁気標的カテーテルと、複数のＭＮＰとを含む。ＭＮＰは１種以上の磁場応答剤及び１種以上の治療薬を含む。

本発明による、医学的状態を治療する装置は、中空管状体を含むカテーテルと、カテーテルの遠位端に取り付けられた送達アセンブリとを含んでいてよい。送達アセンブリは、カテーテルを通って延び且つ遠位端を有する膨張管を含んでよい。膨張管の遠位端には内側バルーンが取り付けられていてよい。カテーテルを通って、遠位端を有する注入管が延びていてよい。注入管の遠位端には外側バルーンが取り付けられていて、この外側バルーンは内側バルーンを包囲していてよい。外側バルーンは壁を含んでいてよく、壁は、壁を通して延びている複数の細孔によって穿孔されている。カテーテルを通って、遠位端を有する制御ロッドが延びていてよい。メッシュが制御ロッドの遠位端に取り付けられ且つ外側バルーンの少なくとも一部を取り囲んでいてよい。

本発明による、１種以上の治療薬で医学的状態を治療する方法は、１種以上の治療薬を必要とする人間又は動物の部位に磁気標的カテーテルを前進させるステップと、超常磁性材料を含む、磁気標的カテーテルの遠位端に結合された拡張可能なメッシュを展開するステップとを含んでよい。この方法は、メッシュを一時的に磁化するのに十分な均一磁場を、この磁場を生成するためにダイポール以上の複素磁石アレイを使用してメッシュに印加するステップと、磁場の印加の間に、１種以上の磁場応答剤及び１種以上の治療薬を含む複数のＭＮＰをメッシュの近くに堆積するステップとを含んでもよい。磁気媒介送達がいくつかのステップによって行われてよい。均一磁場の印加中、ＭＮＰは、動脈壁の内膜と直接接触している標的カテーテルの先端のメッシュ構造に吸引される。標的カテーテル先端のメッシュに束縛されていない、局所的に送達される他のＭＮＰは動脈壁内に装置のメッシュ構造内の空間を通って散乱される。このことは、均一磁場によって標的カテーテル先端のメッシュ構造内に形成された高い磁力勾配に起因して発生する。均一磁場が断絶されると、装置に付着するＭＮＰはもはや超常磁性メッシュに吸引されることはなく、メッシュから放出され、ひいては近くの動脈壁組織（細胞外マトリックス及び細胞）によって取り込まれる。ＭＮＰは、部位の組織に対する付着力を高めることができるリガンドを表面上に有していてよい。この方法はさらに、メッシュを展開解除するステップと、人間又は動物の別の個所に磁気標的カテーテルを動かすステップとを含んでよい。

本発明による、１種以上の治療薬で医学的状態を治療する別の方法は、１種以上の治療薬を必要とする人間又は動物の部位に磁気標的カテーテルを前進させるステップと、超常磁性材料を含む、磁気標的カテーテルの遠位端に結合された拡張可能なメッシュを展開するステップとを含んでよい。この方法はまた、メッシュを一時的に磁化するのに十分な磁場をメッシュに印加するステップと、磁場の印加の間に、１種以上の磁場応答剤及び１種以上の治療薬を含むＭＮＰをローディングされた複数の細胞をメッシュの近くに堆積するステップとを含んでもよい。この方法はさらに、メッシュを展開解除するステップと、人間又は動物の別の個所に磁気標的カテーテルを動かすステップとを含んでよい。

流体を血管内に送達するための装置は、近位端と、遠位端と、近位端と遠位端との間に延びる中空体とを含む内側シャフトを含んでいてよい。中空体は、内側シャフトを通って近位端から遠位端に延びる少なくとも１つのルーメンを含んでいてよい。内側シャフトから血管内に流体を投与するようになっている流体送達バルーンが、カテーテルを取り囲んでいてよい。流体送達バルーンは、内部空間を取り囲むバルーン壁を含んでいて、バルーン壁は、バルーン壁を通して延びる少なくとも１つの開口を形成していてよい。バルーン壁は内側シャフトの遠位部分の周りに配置されていて、内側シャフトの遠位部分は、流体送達バルーンの内部空間と流体連通する少なくとも１つのポートを含んでいてよい。拡張可能なメッシュが流体送達バルーンを取り囲んでいてよい。拡張可能なメッシュは近位端と遠位端とを含み且つ磁化可能な材料から形成されていてよい。

図１は、５分間にわたって印加された均一磁場（０．１Ｔ）の存在及び不在における超常磁性ステント上及び動脈壁（ラット頸動脈）上の磁気ナノ粒子の保持レベルを示す図である。 図２Ａは、本発明によるＭＮＰを用いた治療中の、磁気標的装置の設置、展開、及び取り出しを示す図である。 図２Ｂは、本発明によるＭＮＰを用いた治療中の、磁気標的装置の設置、展開、及び取り出しを示す図である。 図２Ｃは、本発明によるＭＮＰを用いた治療中の、磁気標的装置の設置、展開、及び取り出しを示す図である。 図３Ａは、本発明による磁気標的装置としての使用に適した別の装置の収縮状態を示す。 図３Ｂは、本発明による磁気標的装置としての使用に適した別の装置の展開状態を示す。 図４は、本発明による磁気標的装置として使用し得る模範的なＩＶＣフィルタを示す図である。 図５は、血管内部の第１操作モードにおいて示される、本発明による別の磁気標的装置の概略切断図である。 図６は、血管内部の第２操作モードにおいて示される、図５の磁気標的装置の概略切断図である。 図７Ａは、本発明による、頸動脈ステント留置術中に下流側に展開された磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタを使用する種々の段階を示す図である。 図７Ｂは、本発明による、頸動脈ステント留置術中に下流側に展開された磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタを使用する種々の段階を示す図である。 図７Ｃは、本発明による、頸動脈ステント留置術中に下流側に展開された磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタを使用する種々の段階を示す図である。 図７Ｄは、本発明による、頸動脈ステント留置術中に下流側に展開された磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタを使用する種々の段階を示す図である。 図８は、血管内部の本発明の別の模範的な実施態様による磁気標的装置を示す概略切断図である。 図９は、血管内部の本発明の別の模範的な実施態様による磁気標的装置を示す概略切断図である。 図１０は、本発明による別の磁気標的装置を示す本発明のキットの斜視図である。 図１１は、部分的に切断された、図１０の磁気標的装置の拡大斜視図であり、第１操作状態における装置の遠位端の特徴を示す。 図１２は、部分的に切断された、図１０の磁気標的装置の別の拡大斜視図であり、第２操作状態における装置の遠位端の特徴を示す。 図１３は、一つの構成要素が取り除かれた状態の部分的に切断された、図１０の磁気標的装置の拡大斜視図であり、装置の遠位端の更なる特徴を示す。 図１４は、図１０の線１５−１５に沿った、図１０の磁気標的装置の断面図である。 図１５は、部分的に切断された、図１０の磁気標的装置の拡大断面図であり、第１操作状態における装置の近位端の特徴示す。 図１６は、部分的に切断された、図１０の磁気標的装置の拡大断面図であり、第２操作状態における装置の近位端の特徴を示す。 図１７は、本発明による使用に適した磁気ナノ粒子の一例を示す図である。

発明者は最近、治療個所におけるＭＮＰの保持を確立するために、ステント又は他のインプラントの永久的な存在は必要でないことを見いだした。むしろ、発明者は、取り外し可能又は「一時的」な磁気標的装置、例えば磁気標的カテーテルを使用して、ＭＮＰを、ＭＮＰが保持されることになる特定部位に標的化し得ることを見いだした。発明者は、永久インプラントとは対照的に、磁気標的カテーテルの使用に多くの利点があることを見いだした。磁気標的カテーテルを使用することによって、永久インプラントを含有する領域を含む事実上あらゆる環境、例えば動脈、又は他の組織個所にＭＮＰを磁気送達することができる（例えば非磁性金属、例えばニチノール、生分解性ステントなどを標的化することもできる）。磁気標的カテーテルは、インプラントが展開されていない部位、例えばバルーン血管形成処置、すなわち末梢動脈疾患（ＰＡＤ）のいくつかの事例に対して未だに用いられる処置だけで治療されている動脈に使用することもできる。永久インプラントとは異なり、磁気標的カテーテルは、疾患動脈内部の他の個所、又は他の個所に動かされることができ、磁気標的カテーテルを取り除く前に、異なる個所に同じ一時的装置を用いて治療を施すことが可能になる。磁気標的及び動脈壁取り込み（arterial wall uptake）が迅速に行われるので、カテーテル処置で採用され得る磁気標的カテーテルを使用して、多数の疾患動脈領域を治療することができる。

従って、本発明の１態様は、疾患を有する動脈内又はその他の個所内で一時的磁気標的装置に、治療薬を含有するＭＮＰを送達するシステム及び方法を提供する。一時的な装置、システム、及び方法によって、ステント又は他のインプラントを留置することなしに、ＭＮＰを部位に標的化して堆積することができる。

本発明の装置、システム、及び方法を、人間又は動物の患者におけるカテーテル・アクセス可能な部位に、治療薬を含むＭＮＰを送達するために用いることができる。種々の医学的状態をこのような態様で治療することができる。例えば、種々の病理学的状態、例えば動脈疾患、及び泌尿器系疾患、気管支ステントを必要とする状態、及びステント展開、例えば胆管ステントの使用によって治療される胃腸状態を含む目下のところステント介入によって治療されるその他の障害を治療することができる。便宜上、発明者は本発明の説明を動脈疾患の治療に集中して行うことにするが、最も広い形態において、人間又は動物の患者における数多くの種々異なる部位の治療に本発明を適用することができる。

本発明の装置、システム、及び方法は、治療を必要とする動脈又はその他の部位内に一時的に設置されるのに適した設計を有し、且つ、超常磁性材料を含む磁気標的装置を特徴とすることができる。好ましい実施態様の場合、磁気標的カテーテルは、カテーテルと拡張可能なワイヤメッシュとを含んでおり、メッシュはカテーテルと一体的であるか又はカテーテルに永久的に固定されている。本発明の装置、システム、及び方法は、複数のＭＮＰを特徴とすることもできる。好ましい実施態様では、ＭＮＰは、動脈壁への付着力（又は上記のようなその他の関連する標的部位、例えば胆管などの組織に対する付着力）を高めるための表面改質を有している。ＭＮＰの代わりとして、本発明の装置、システム、及び方法は、ＭＮＰをローディングされた細胞を送達する。

本発明の装置、システム、及び方法はさらに、非標的ＭＮＰを捕捉して取り除くために磁気標的カテーテルよりも「下流側」の個所で使用することができる磁気フィルタを含んでいてもよい。本明細書中に使用される「非標的」という用語は、磁気標的カテーテル及び動脈壁による捕捉から逃れた磁気ナノ粒子を意味する。フィルタは、下記の例において明らかになるように、磁気標的カテーテルとは完全に別個の構成要素であってよく、又は磁気標的カテーテルの構成要素であってもよい。

さらに、本発明の装置、システム、及び方法は、ＭＮＰが動脈壁に標的化されている間、動脈を一時的に閉塞して動脈内の流れを制限するように設計された１つ以上の閉塞バルーンを含んでいてよい。動脈内の流れを制限することにより「流失(washout)」を低減することができる。流失は、ＭＮＰ又は細胞が動脈壁に達した後、動脈流が動脈壁からＭＮＰ又は細胞を引き出すときに発生する。流失を低減することによって、標的化された動脈セグメント内のＭＮＰ及び細胞の保持力を増強する。フィルタと同様に、閉塞バルーンも磁気標的カテーテルとは完全に別個であり又は磁気標的カテーテルの構成要素であってもよい。

超常磁性材料（例えば３０４ステンレス鋼、４２０ステンレス鋼、４３０ステンレス鋼、及び他のもの）を含有する磁気標的カテーテルを使用すると、優れた標的化及び保持が可能である。超常磁性材料を使用するのに加えて、標的ＭＮＰの親和性表面改質によって動脈壁への付着力が高められたＭＮＰによっても、優れた標的化及び保持が可能である。磁気標的カテーテルはカスタム・メイドのカテーテルから構成されうる。カテーテルを使用して、疾患動脈内部の個所にアクセスすることができる。この個所は以前に、非磁気応答型のステントによってステント留置されたことがあるかもしれず、或いは未だにステントを含有している場合もある。一旦磁気標的カテーテルが動脈を通って治療部位に達すると、その部位にＭＮＰを良好に捕捉できるのに十分な時間にわたって、磁気標的カテーテルの部位内に均一磁場が印加される。ＭＮＰの保持を確立するには５分間（又は状態に応じた他の継続時間）で十分である。このことは図１に示されている。図１は、５分間にわたって印加された均一磁場（０．１Ｔ）の存在及び不在における超常磁性ステント上及び動脈壁（ラット頸動脈）上の磁気ナノ粒子の保持レベルを示す図である。５分間の磁場曝露の終了時に、動物を直ちに安楽死させ、ステント留置された動脈壁セグメントと比較した磁気ナノ粒子レベルに関する別々の分析を行うために、ステントを取り出した。この記述の終わりに、実施した試験を要約し、試験手順及び収集データを記載する。

脆弱なプラーク領域における治癒を促進すべく、閉塞を敏感に軽減することと、動脈に「足場(scaffold)」を形成すること、すなわち適切な機械的な支持を動脈に提供することとの両方のために、ＰＡＤのほとんどの事例では、永久埋め込み型ステントが必要とされることに留意されたい。従って、本発明の１実施態様は、一次処置においてＰＡＤのために永久ステントを設置し、そして安定な展開が達成されたら、磁気標的カテーテルによる血管磁気介入を、磁気標的だけを目的として実施する。同様に、動脈が以前に所定の位置において永久ステントによるステント処置を受けたことがあるならば、好適な一連の処置は、ＭＮＰを治療カーゴ(therapeutic cargo)とともに動脈壁に送達すべく、１）閉塞部位を診断することと、２）閉塞を機械的に軽減するための処置を実行すること、例えばバルーン拡張、又は回転ブレード・アテローム切除カテーテル（rotating-blade atherectomy catheter）を使用することと、３）磁気標的装置を使用して血管磁気介入を実施することとを含むことができる。

装置、システム、及び方法の構成要素のそれぞれをここで詳細に説明する。

磁気標的装置
一般に使用される永久ステントは、超常磁性材料を採用しておらず、従って、外部から印加された磁場によって相当なレベルまで一時的に磁化されることはできない。このように、永久ステントは磁気ナノ粒子を強く引き付けることができない。対照的に、本発明による磁気標的装置、例えば磁気標的カテーテルは、超常磁性材料、例えばステンレス鋼、ＨｙＭｕ８０（登録商標）合金、及び本発明による使用に適したその他の材料から形成されている。このような磁気標的カテーテルは、所定の場所に既にステントがあるかないかとは無関係に、動脈領域内に展開されることができ、次いで均一磁場に曝露されることによって、磁気標的装置を一時的に磁化し、そして装置がＭＮＰで標的化されることを可能にする。下記は、本発明の種々異なる模範的な実施態様による磁気標的装置のいくつかの例である。

例１
図２Ａ〜２Ｃに示された第１の例において、カテーテル１１５０に設けられた一時的動脈ステント１１００が本発明による磁気標的装置として使用される。ステント１１００は、カテーテル１１５０の先端に永久的に位置決めされた超常磁性材料（ステンレス鋼）から形成されている。図２Ａに示されているように、ステント１１０及びカテーテル１１５０を動脈Ａの内部で閉塞領域に前進させる。次いで、図２Ｂに示されているように、ステント１１００を、まだカテーテル１１５０に付着している状態で展開する。次いで、（参照することによって本明細書中に組み入れられる）Proc. Natl. Acad. U.S.A. 2010 May 4;107(18):8346-51に記載された技術を用いて、動脈領域全体にわたって、均一磁場（典型的には約０．１Ｔ）を形成する。磁場が形成されると、治療ＭＮＰがステント１１０の近くに堆積される。短い時間の後、例えば１〜５分後、磁場を断絶する。ステント１１０の展開を解除し、そして図２Ｃに示されているように、カテーテル及びステントを取り出す。

例２
図３Ａ及び３Ｂは、本発明による磁気標的装置としての使用に適した別の装置１２００を示している。装置１２００は、より典型的にはカテーテル送達式の収縮可能なスネア（snare）と呼ばれるが、これは本発明の目的では磁気標的装置の実施態様として使用し得る。装置１２００は、商業的に入手可能なニチノール製ループ・スネア・カテーテル、Merit Medical ,Inc.によってEN Snare（登録商標）として販売されているカテーテルを修正することによって形成されることができる。このカテーテルは、カテーテル端部から出るニチノール製の３つの自己拡張型ループ１２１０を有しており、典型的には、下大静脈（ＩＶＣ）フィルタのような血管内装置をスネアリングするために使用される。ループ１２１０は３０４ステンレス鋼製ワイヤ１２２０によって取り囲まれている。これらワイヤはループのそれぞれの周りにらせん状に巻き付けられている。ループ１２１０の外側に位置決めされた鋼ワイヤ１２２０は、展開されると動脈との接触を提供し、且つ収縮によって引き込まれることができる。このような装置は、上記の一時的３０４ステンレス鋼ステントと極めて同じ機能を発揮することができ、すなわち均一磁場曝露中の磁化によって、局地的な動脈壁へのＭＮＰ標的を可能にする。本発明に基づく使用に適した他の一時的ステントが、Ham他の米国特許第４，４５６，６６７号明細書に開示され、この明細書の全体が参照することによって本明細書中に組み入れられる。

例３
本発明による動脈用途の一時的標的装置は、カテーテル端部に固定される必要はない。例えば、下肢から肺への血栓塞栓の移動（これらは致命的な肺動脈塞栓を引き起こすおそれがある）をブロックするために使用されたＩＶＣフィルタを、本発明による標的装置として使用してもよい。ＩＶＣフィルタは、カテーテルの取り付けなしに所定の場所に展開され且つ残されるように設計されてよい。これらは、肺塞栓がもはや存在しなくなった後で、カスタム設計されたスネア・カテーテルを使用して回収される。模範的なＩＶＣフィルタ９００が図４に示されている。フィルタ９００はフック９１０を含んでいる。フック９１０は、装置の回収を可能とすべく、スネアを先端に有するカテーテルでアクセスされることができる。

例４
図５及び６を参照すると、本発明による別の磁気標的カテーテル１００が概略的に示されている。磁気標的カテーテル１００は、図５に示された押し潰し状態、及び図６に示された拡張状態において操作可能である。磁気標的カテーテル１００は、カテーテル部分１１０と送達アセンブリ１２０とを含む。明確さを目的として切断されたカテーテル部分１１０は、遠位端１１４を備えた中空管状体１１２を有している。遠位端１１４は送達アセンブリ１２０に取り付けられている。送達アセンブリ１２０は、動脈又は他の個所内の治療部位にＭＮＰを送達するために、身体外部の遠隔個所から操作可能である。

磁気標的カテーテル１００を使用して、ＭＮＰ、又はＭＮＰを含有する細胞を、均一磁場を印加しながら動脈壁に導くことができる。単純さを目的として、符号１８８を、ＭＮＰ、ＭＮＰをローディングされた細胞、或いは、ＭＮＰ、又はＭＮＰをローディングされた細胞を含有する懸濁液に対する符号として用いることにする。

磁気標的カテーテル１００は多くの構成要素を含み、多くの構成要素は、動脈内を前進するために狭い外形に押し潰され又は収縮されることができ、その後、動脈壁に接触又は接近するために拡張されることができる。具体的には、送達アセンブリ１２０は、拡張可能なステントと極めて類似して構成された拡張可能なワイヤメッシュ１３０を含んでいる。メッシュ１３０はカテーテル部分１１０の遠位端１１４に取り付けられている。カテーテル部分１１０を通って制御ロッド１４０が延びており、制御ロッド１４０はメッシュ１３０の遠位端１３２と結合している。

押し動作によって制御ロッド１４０をカテーテルに対して遠位側に前進させることができる。すなわち、制御ロッド１４０を遠位側に押し進めることができるので、図５に示されているように、メッシュの断面積が動脈内部の断面積よりも著しく小さいサイズまで減少される。押し潰し状態において、磁気標的カテーテル１００を、動脈壁と接触することなしに動脈内部で容易に動かすことができる。メッシュを拡張するために、制御ロッド１４０をカテーテル部分に対して近位側に引き寄せることもできる。すなわち制御ロッド１４０を引き戻す（すなわち後方に向かって）ことによって、図６に示されているようにメッシュ１３０の断面積を拡大することができる。メッシュ１３０を拡張することができるので、メッシュの周囲は、治療されるべき動脈壁区分と接触状態又は近接状態になる。図６は、磁気標的カテーテル１００で標的化されようとする動脈閉塞を有する領域Ａを示している。

メッシュ１３０は、可撓性を有する弾性材料から形成された複数のメッシュワイヤ１３６を含む。材料の弾性は好ましくは、制御ロッド１４０を引くとメッシュが容易に拡張し、且つ制御ロッドを押すとメッシュが元の非拡張形状に押し潰されることを可能にする。メッシュ１３０はまた、超常磁性材料、例えばステンレス鋼３０４、４２０又は４３０から形成されている。ワイヤ１３６間の間隔は、送達されるべきＭＮＰ又は細胞のサイズに応じて特別に設計されている。ＭＮＰが送達される場合、ワイヤ１３６の間隔は好ましくはＭＮＰ直径の約５倍〜ＭＮＰ直径の約１０倍である。さらに、それぞれのワイヤ１３６の直径は好ましくはＭＮＰ直径の約２倍〜ＭＮＰ直径の約１０倍である。ＭＮＰの直径は概して約５０ｎｍ〜約５００ｎｍのサイズである。

細胞が送達される場合には、メッシュワイヤの間隔は好ましくは細胞直径の約５倍〜細胞直径の約１０倍である。各ワイヤ１３６の直径は好ましくは細胞直径の約２倍〜細胞直径の約１０倍である。細胞の直径は一般に約５マイクロメートル〜約１５マイクロメートルのサイズである。

メッシュ１３０は内側バルーン１５０と外側バルーン１７０とを含んでいる。外側バルーンは図示のように内側バルーンとメッシュとの間に延びている。カテーテル部分１１０は、内側バルーン１５０の近位端１５２と流体接続する膨張管１６０を含んでいる。カテーテル部分１１０は、外側バルーン１７０の近位端１７２と流体接続する注入管１８０も含有している。内側バルーン１５０は、流体１３８を内側バルーン内に導入することによって膨張されることができ、且つ流体１３８を内側バルーンから除去することによって収縮されることができる。流体１３８は気体（例えばＣＯ₂）又は液体（例えば食塩水）であってよい。内側バルーン１５０が膨張するのに伴って、内側バルーンの外周が外側バルーン１７０の壁と接触するまで、内側バルーンの断面積は拡大する。外側バルーン１７０は、内側バルーンが外側バルーンに接触した後に、内側バルーン１５０の拡張に応じて拡張することを可能にする小さい肉厚の可撓性材料から形成されている。

外側バルーン１７０は上記のように内側バルーン１５０を取り囲んでいて、バルーン間のプレナム（plenum）又は空間１６５を形成している。外側バルーン１７０の壁１７１は穿孔されており、バルーン壁を貫通する多数の小さな開口又は細孔１７２を形成している。それぞれの細孔１７２は空間１６５と外側バルーン１７０の外部との間の流体通路を提供する。細孔１７２は、外側バルーン１７０の周りに均一に配列されていてよい。それぞれの細孔１７２は外側バルーン１７０が拡張するのに伴って拡大又は拡張する。細孔１７２は、細孔が拡大されたときにＭＮＰ又は細胞１８８が外側バルーン１７０を通って放出されることを可能とするのに十分に大きいようにサイズ設定される。注入管１８０は、ＭＮＰ又は細胞１８８の源に接続可能な近位端（図示せず）を有している。この配列において、ＭＮＰ又は細胞１８８は、遠隔個所から注入管１８０内に、そして内側バルーン１５０と外側バルーン１７０との間の空間内に注入されることができる。

磁気標的カテーテル１００を体内に挿入する前に、磁気標的カテーテルを、図５に示されているような展開解除状態にする。すなわち、一例としてメッシュ１３０と内側バルーン１５０と外側バルーン１７０とを含む、送達装置１２０の構成要素が押し潰される。具体的にはメッシュ１３０が収縮され、そして内側及び外側のバルーン１５０及び１７０が収縮される。このことは、磁気標的カテーテル１００の断面外形を減少させ、磁気標的カテーテルを動脈に挿入して動脈内で操縦することを容易にする。一例としてメッシュ１３０と内側バルーン１５０と膨張管１６０と外側バルーン１７０と注入管１８０とを含む、送達装置１２０の全ての構成要素を、カテーテル部分１１０の近位端から操作し且つ制御することができる。

送達部分１２０が、所望の治療個所、例えば図６の閉塞個所Ａに位置決めされるまで、カテーテル部分１１０を動脈内に前進させる。次いで、制御ロッド１４０を引き戻すことによってメッシュ１３０を拡張する。具体的には、制御ロッド１４０を後方に向かって又はカテーテル部分１１０に対して近位方向に引っ張ることによってメッシュ１３０を拡張して、メッシュワイヤ１３６が閉塞個所Ａ及び動脈壁に接触するようにする。次いで内側バルーン１５０を膨張させることによって内側バルーン及び外側バルーン１７０を拡張し、そして外側バルーンを丁度メッシュ１３０の内側で動脈壁に近接させる。拡張状態において、外側バルーン１７０の細孔１７２は拡大され、ＭＮＰ懸濁液又は細胞懸濁液が外側バルーン壁１７１を通過するのに十分に大きい導管を広げる。

外側バルーン１７０が拡張された後、メッシュ１３０の周りの動脈領域に均一磁場を印加し、メッシュワイヤ１３６に磁気勾配を形成する。均一磁場（典型的には約０．１Ｔ）は動脈領域全体にわたって形成され、これは、（参照することによって本明細書中に組み入れられる）Proc. Natl. Acad. U.S.A. 2010 May 4;107(18):8346-51に記載された技術を用いて形成されてよい。

次いで、ＭＮＰ懸濁液又は細胞懸濁液１８８を注入管１８０を通して、内側バルーン１５０と外側バルーン１７０との間の空間１６５内に注入する。空間１６５に入ったＭＮＰ懸濁液又は細胞懸濁液１８８は細孔１７２を通って排出されて外側バルーン１７０を出る。この段階では、ＭＮＰ又は細胞１８８は、磁場の影響下でメッシュワイヤ１３６に引き付けられている。メッシュワイヤ１３６のいくらか又は全ては動脈壁と接触している。この結果、ＭＮＰ又は細胞１８８はこれらがワイヤと接触するのに伴って動脈壁上に堆積される。磁場は、ＭＮＰ又は細胞を動脈壁上に堆積するのに十分な時間にわたって印加される。その時間はいくつかの変数に応じて変化しうる。ほとんどの条件下では、時間は約１分〜約５分間となる。しかしながら、これよりも短い又は長い時間でＭＮＰ及び細胞の十分な保持力を達成することもある。

磁場が十分な時間にわたって印加された後、磁場を取り除く。内側バルーン１５０は収縮されて内側バルーンと外側バルーン１７０とを押し潰す。次いで、制御ロッド１４０を押すことによってメッシュ１３０を収縮させ、これによりメッシュの長さを拡張して、磁気標的カテーテル１００の断面外形を減少させる。次いで、磁気標的カテーテル１００を動脈から引き抜くか、或いは、上記治療ステップが繰り返される場合には別の動脈個所に前進させる。

例５
本発明による装置及びシステムは、下流側の動脈フィルタ又はトラップを含んでいてよい。フィルタを本発明に従って使用して、非標的ＭＮＰを捕捉することができる。フィルタは、例えばメッシュ（３０４、４２０、４３０ステンレス鋼）の形態の超常磁性材料を含んでいてよく、これにより、ステントを一時的に磁化したものと同じ磁場によって一時的に磁化されるようになる。いくつかのＭＮＰは、図１に示されたステント付着力において示されるように、磁場停止後にタンパク質−表面相互作用によってフィルタに対する保持力を保ったままである。或いは、フィルタは、非標的ＭＮＰを捕捉するために小さな永久磁石を含有していてもよい。

加えて、フィルタは、ＭＮＰに対する付着力を促進する部分で表面改質されていてよい。例えば、フィルタをビオチン−アビジン親和性対（biotin-avidin affinity pair）のうちの一方の要素で官能化する一方、対の他方の要素を、ナノ粒子のコアに結合されるリガンドとして使用することができる。１つの模範的実施態様の場合、ＭＮＰは次のようにビオチンで表面官能化されてよい。ＭＮＰを、表面安定剤としてウシ血清アルブミンを用いて既に記載のとおり（Proc. Natl. Acad. U.S.A. 2010 May 4;107(18):8346-51）調製し、次いでビオチンで誘導体化する。模範的な手順の場合、１ｍｌのＭＮＰ懸濁液に５ｍｇのスルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルビオチンを添加し、そして１時間にわたって４℃で反応させておく。次いで、ビオチン改質粒子を、２サイクルの磁気デカンテーションによって、組み込まれなかった物質から分離する。

フィルタが磁気成分又は磁化可能な成分に加えて高分子成分（例えば膜）を含む場合、米国特許第７，６３５，７３４号明細書に記載されているようなベンゾフェノン含有ポリマーを使用することによってフィルタにアビジンを付着させることができる。高分子フィルタ膜の表面上でこのポリマーを光活性化することによって、ピリジルジチオ富化表面（pyridyldithio-enriched surface）が形成される。次いで、この表面は、チオール改質アビジンとの反応によって官能化されてよい。このチオール改質アビジンは、アビジンと、二官能性架橋剤、例えばＮ−スクシンイミジル３−［２−ピリジルジチオ」−プロピオネート（ＳＰＤＰ）との反応によって、又はアビジン上のリシンアミノ基を、トラウト試薬を使用してチオールに変化させることによって生成されうる。

フィルタが、高分子成分を含まず、例えば金属、例えばステンレス鋼だけを含む場合、（参照することにより本明細書中に組み入れられる）米国特許第７，５８９，０７０号明細書に記載されたポリビスホスホネート配位化学物質を、金属にアビジンを付着させるために使用してよい。本発明による下流側の動脈フィルタは別個の独立した装置であってよく又は磁気標的カテーテルの構成要素であってもよい。

図７Ａ〜７Ｄは、本発明による動脈フィルタ２０００の１つの好ましい実施態様を示している。フィルタ２０００は、超常磁性鋼、例えば３０４、４２０、４３０ステンレス鋼から形成されたストランドを有する押し潰し可能なメッシュを含んでいてよい。或いは、ストランドは、下記の例８において記載される複合構造を有する取り出し充填管（drawn filled tubing）から形成されていてもよい。使用中、フィルタ２０００は、均一磁場内で磁化されることができるトラップを形成する。磁化されると、フィルタ２０００は、磁気標的中に標的装置によって保持されない外来ＭＮＰを捕捉する。このことは、末端器官毒性及び全身ＭＮＰ曝露の可能性を低減する。

本発明によるフィルタ・トラップは種々異なる手順で種々の標的装置と一緒に使用されることができる。図７Ａ〜７Ｄにおいて、例えばフィルタ２０００はステント展開及びバルーン・カテーテル処置との組み合わせで使用される。第１ステップでは、図７Ａに示すように、フィルタ２０００を治療部位Ｓよりも下流側に設置する。フィルタ２０００が適切に位置決めされた後、図７Ｂに示されているように、バルーン・カテーテルＢによってバルーン血管形成処置を施すことができる。次いでバルーンＢを収縮させて治療部位Ｓにおいてステントを展開する。図７Ｃは、治療部位Ｓで拡張される過程のステント３０００を示す。フィルタ２０００と同様に、ステント３０００は、超常磁性鋼、例えば３０４、４２０、４３０ステンレス鋼、又は複合構造を有する取り出し充填管から形成されていてもよい。ステントには均一磁場（０．１Ｔ）が印加され、続いてＭＮＰの注入が行われる。一時的に磁化されたステントによって複数のＭＮＰが捕捉される一方、ステントによる捕捉から逃れた粒子をフィルタ２０００が捕捉する。均一磁場が除去された後、標的・送達システムが取り除かれる。図７Ｄに示されているようにフィルタ２０００を押し潰し、これを、ステント３０００を通して引き抜くことができる。

例６
図８を参照すると、本発明の別の模範的な実施態様による磁気標的カテーテル２００が示されている。磁気標的カテーテル２００は、磁気標的カテーテル１００が含んでいるのと全く同じ構成要素、及び拡張可能なフィルタ又はトラップ２７０を含んでいる。トラップ２７０は、動脈壁又はメッシュに付着しないＭＮＰ又は細胞を捕捉するために、治療部位よりも下流側に設置されるように設計されている。トラップ２７０は弾性超常磁性材料から形成され、弾性超常磁性材料は、メッシュのために使用されているものと同じ材料であってもよい。トラップ２７０は、メッシュを展開するために使用される制御ロッドと同様に、第２制御ロッド２６０によって拡張可能且つ収縮可能である。

使用中、トラップ２７０は磁場の印加前に拡張される。トラップ２７０が拡張されて磁場が印加されたら、ＭＮＰ又は細胞を注入する。メッシュ及び動脈壁によって保持されない非標的ＭＮＰ又は細胞を、下流側のトラップ２７０内で捕捉することができる。

例７
システムはさらに、ＭＮＰが動脈壁に標的化されている間、動脈を一時的に閉塞して動脈内の流れを制限するように意図された１つ以上の閉塞バルーンを特徴とする装置を検討する。動脈内の流れを制限することにより「流失」を低減することができる。流失は、ＭＮＰ又は細胞が動脈壁に達した後、動脈流が動脈壁からＭＮＰ又は細胞を引き出すときに発生する。このことは標的動脈セグメント内のＭＮＰ及び細胞の保持力を増強する。

図９を参照すると、本発明の別の模範的な実施態様による磁気標的カテーテル３００が示されている。磁気標的カテーテル３００は、磁気標的カテーテル１００が含んでいるのと全く同じ構成要素、及び閉塞バルーン３９０を含んでいる。閉塞バルーン３９０を、膨張管３８０によって膨張させることができる。膨張管３８０は、内側バルーン３７０を膨張させる膨張管３６０とは別個の管として示されている。代替的に、閉塞管に結合された膨張管は、内側バルーンに結合された膨張管の延長部であってもよい。使用中、ＭＮＰ又は細胞の注入直前に閉塞バルーン３９０を膨張させる。磁場の断絶後、閉塞バルーン３９０を収縮して動脈流を回復させる。

例８
図１０〜１３をここで参照すると、本発明の別の模範的な実施態様による、閉塞バルーンが一体化された磁気標的カテーテル６００が示されている。磁気標的カテーテル６００は内側シャフト６１０を含み、内側シャフト６１０は、近位端６１２と、遠位端６１４と、近位端と遠位端との間に延びる中空体６１３とを含んでいる。下でより詳細に説明するように、中空体６１３は、内側シャフトを通って近位端から遠位端へ延びる複数のルーメンを含んでいる。磁気標的カテーテル６００はまた、流体送達バルーン６２０と、流体送達バルーンを取り囲む拡張可能なメッシュ６３０とを含んでいる。流体送達バルーンは、内側シャフト６１０からカテーテルを取り囲む血管内へ流体を投与するようになっている。流体送達バルーン６２０は、内部空間６２１を取り囲むバルーン壁６２２を含んでいる。バルーン壁６２２は、バルーン壁を通して延びる複数の小さな開口６２４を形成している。開口６２４は、均一磁場がメッシュに印加されると、ＭＮＰ懸濁液が拡張可能なメッシュ６３０に標的化されることを可能にするように適合されている。バルーン壁６２２は、内側シャフト６１０の遠位部分の周りに設置されていて、内側シャフトの遠位部分は、流体送達バルーンの内部空間と流体連通した第１ポート６１６と第２ポート６１８とを有している。第１ポート６１６は、ＭＮＰ懸濁液で流体送達バルーン６２０を満たすように構成されていて、第２ポート６１８は、流体送達バルーン６２０から流体をフラッシング（flush）又は除去するように構成されている。

拡張可能なメッシュ６３０は、近位端６３２と遠位端６３４とを有していて、磁化可能な材料から形成されている。メッシュ６３４は、３０４ステンレス鋼ワイヤから形成されたストランド６３５を有していてよい。或いは、ストランド６３５は、取り出し充填管形成プロセスで形成された複合構造を有していてよい。メッシュ６３０は例えば、ニッケル−鉄−モリブデン合金、例えばCarpenter Technology Corp.製のＨｙＭｕ８０（登録商標）合金から形成された内側コアと、35N LT合金から形成された外側シェル又はシースとを有する取り出し充填管の形態で形成されていてよい。ＨｙＭｕ８０（登録商標）合金は、無指向性の８０％ニッケル−鉄−モリブデン合金である。ＨｙＭｕ８０（登録商標）合金から形成されたストランドは、メッシュからの磁場除去後の残留磁化を減少させることが判っている。残留磁化を減少させると、磁場の除去後、そしてメッシュが収縮されて治療部位から取り除かれた後にＭＮＰが治療部位ではなくメッシュ上に保持される可能性を制限する。Ｎｉ合金を取り出し充填管内部でシーリングすることによって、ニッケル曝露を事実上防止する。35N LT合金は、メッシュ・ストランドをより弾力性にする機械的ばね機能を提供する。

磁気標的カテーテル６００は、カテーテルを取り囲む血管区分を膨張させ且つ収縮させるように適合された一体型閉塞バルーン対を含んでいる。第１閉塞バルーン６４０は、拡張可能なメッシュ６３０に対して近位側に設置されており、第２閉塞バルーン６５０は、拡張可能なメッシュに対して遠位側に設置されている。第１閉塞バルーン６４０を気体又は液体で膨張させることにより、治療部位から上流側の個所で動脈を収縮させ、治療部位への血液の流れを一時的に停止させることができる。同様に第２閉塞バルーン６５０を膨張させることにより、治療部位から下流側の個所で動脈を収縮させ、そして治療部位からの血液の流れを一時的に停止させることができる。第１及び第２閉塞バルーン６４０及び６５０は、動脈を通って治療部位の傍らを過ぎる流れを制御するために独立して操作されることができ、またそのような操作の必要性が生じた場合には、一方を収縮させた状態で他方を膨張させることもできる。動脈を収縮させるために第１及び第２閉塞バルーン６４０及び６５０を両方とも膨張させると、治療部位への流れ及び治療部位からの流れが停止され、静的状態を形成する。静的状態において、ＭＮＰ懸濁液を均一磁場下で治療部位へ投与し、そして血管壁へ標的化することができる。静的状態は、前述のように、ＭＮＰが血流中に引き入れられて治療部位から運び去られる可能性を最小化する。

磁性カテーテル装置６００はさらに、内側シャフト６１０の少なくとも一部を覆って延びる外側シャフト６６０を含んでいる。外側シャフト６６０は、近位端６６２、遠位端６６４、及び近位端と遠位端との間に延びる中空体６６３を含む。図１４を参照すると、中空体６６３は一次ルーメン６６５と二次ルーメン６６７とを形成しており、一次ルーメン及び二次ルーメンは、外側シャフトの近位端６６２から遠位端６６４へ延びている。一次ルーメン６６５は図示のように、外側シャフト６６０の中心長手方向軸線からオフセットされている。内側シャフト６１０は外側シャフトの一次ルーメン６６５を通って延びている。第１ルーメン６１１、第２ルーメン６１５、第３ルーメン６１７、及び第４ルーメン６１９は内側シャフト６１０を通って延びている。

流体送達バルーン６２０、第１閉塞バルーン６４０、及び第２閉塞バルーン６５０は、内側シャフト６１０及び外側シャフト６６０を通って延びる種々のルーメンによって流体操作される。具体的には、第１ルーメン６１１は、第２閉塞バルーン６５０と流体連通状態で接続しており、且つ、気体又は液体で第２閉塞バルーンを膨張させ且つ収縮させるように構成されている。二次ルーメン６６７は、第１閉塞バルーン６４０と流体連通状態で接続しており、且つ、気体又は液体で第２閉塞バルーンを膨張させ且つ収縮させるように構成されている。第２ルーメン６１５及び第３ルーメン６１７は流体送達バルーン６２０の内部と流体連通状態で接続している。第２ルーメン６１５は、流体送達バルーン６２０をＭＮＰ懸濁液で充填するように構成されており、第３ルーメン６１７は、流体送達バルーンをフラッシングするように構成されている。第４ルーメン６１９は、カテーテルを通されるガイドワイヤ６７０を受容して保持する。

図１１及び１２に戻ると、拡張可能なメッシュ６３０は、２つの基本状態、つまり拡張状態及び収縮状態において操作可能である。図１１に示される拡張状態では、拡張可能なメッシュ６３０は、血管壁Ｖに対して比較的近接して内側シャフト６１０から半径方向外側に向かって延びている。図１２に示される収縮状態では、拡張可能なメッシュ６３０は内側シャフト６１０に対して比較的近接して位置決めされている。この収縮状態は、拡張可能なメッシュ６３０の外端を血管壁Ｖから離れる方向に維持するので、カテーテル６００を、血管を通してより容易に操縦することができる。

外側シャフト６６０の遠位端６６４は拡張可能なメッシュ６３０の近位端６３２に結合されている。拡張可能なメッシュ６３０の拡張及び収縮は、内側シャフト６１０に対する外側シャフト６６０の軸線方向の位置を調節することによって制御される。外側シャフト６６０は、拡張可能なメッシュを収縮状態へ動かすために、内側シャフト６１０に対して近位位置へ軸線方向変位可能であり、また拡張可能なメッシュを拡張状態へ動かすために、遠位位置へ軸線方向変位可能である。この結果、外側シャフト６６０を内側シャフト６１０に対して遠位方向に「押し進める」ことによってメッシュ６３０を拡張し、外側シャフト６６０を内側シャフト６１０に対して近位方向に「引き寄せる」ことによってメッシュを収縮させることができる。

種々のメカニズムを使用してメッシュを拡張させ且つ収縮させることができる。図１５及び１６を参照すると、磁気標的カテーテル６００は一体型制御ハンドル６８０を特徴としている。制御ハンドル６８０は、内側チャンバ６８４を形成するハンドル本体６８２を含んでいる。内側チャンバは内側シャフト６１０と外側シャフト６６０とガイドワイヤ６７０とを受容している。スライド部材６８６をチャンバ６８４内で摺動自在に変位させることができ、スライド部材は外側シャフト６６０の近位端６６２に固定されている。ハンドル本体６８２を通って延びるスロット６８３を通るスライド部材６８６には、親指用パッド又はボタン６８８が取り付けられている。ハンドル本体６８２に対するボタン６８８のスライド動作に応じて、外側シャフト６６０は、内側シャフトを覆って摺動自在に変位可能である。外側シャフトを遠位方向に押し進めてメッシュ６３０を拡張状態にするように、ボタン６８８を図１６に示された遠位位置に動かすことができる。外側シャフトを近位方向に引き寄せてメッシュ６３０を収縮状態にするように、ボタン６８８をさらに図１７に示された近位位置に動かすこともできる。

磁気ナノ粒子
本発明によるＭＮＰは磁場応答剤を含んでいてよい。本明細書中に使用される「磁場応答剤」という用語は、磁力の影響下で運動することができる常磁性、超常磁性、又は強磁性物質を意味する。超常磁性材料が好ましい材料である。所定の実施態様において磁場応答剤は、鉄、コバルト、又はニッケル、これらの合金、これらの酸化物、及び、Ｆｅ（ＩＩ）及び／又はＦｅ（ＩＩＩ）と、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、及びＳｍ（ＩＩＩ）のうちの１つとの混合酸化物／水酸化物から成る群から選択された部材である。好ましくは、磁場応答剤は、Ｆｅ₃Ｏ₄、ガンマ−Ｆｅ₂Ｏ₃、又はこれらの混合物のうちの少なくとも１つである。好ましくは、磁場応答剤はナノ結晶の形状の酸化鉄である。これはマグネタイト／マグヘマイト・ナノ結晶を含んでよい。

磁場応答剤は、種々の形状及びサイズにおいて、当業者に知られている方法によって調製されることができる。（参照することにより本明細書中に組み入れられる）Hyeon T., Chemical Synthesis of Magnetic Nanoparticles, The Royal Society of Chemistry 2003, Chem. Commun., 2003, 927-934を参照されたい。所定の実施態様の場合、磁場応答剤は、（参照することにより本明細書中に組み入れられる）Magnetic Fluids, Chemtech 1975, September: 540-547においてKhalafalla S E.によって記載されているように、水性媒体中の塩基の存在において混合塩化鉄を析出させることによって得られる酸化鉄ナノ結晶であってよい。超常磁性材料を伴う磁気標的は、磁場の断絶後には永久磁性吸引をもたらさないので、本発明のシステムは好ましくは、磁気標的後の動脈壁に対する付着力を高めるために、ＭＮＰの表面改質を含む。

図１７は、本発明に基づいて使用し得る磁気ナノ粒子５００の１つのタイプを示している。磁気ナノ粒子５００は、酸化鉄５０２と、徐放（sustained release）のためにバルク全体にわたって分散された治療薬５０４、例えば再狭窄防止薬（例えばパクリタキセル、タキサン、又はシロリムス若しくはこれらの類似物）とを含有している。代わりに／加えて、例えば（参照することにより本明細書中に組み入れられる）米国特許出願公開第２００９／００８２６１１号明細書に記載されているような遺伝子治療ベクターを含む、上記以外の治療薬を本発明によるＭＮＰと関連させてもよい。或いは、（参照することにより本明細書中に組み入れられる）Endothelial Delivery of Antioxidant Enzymes Loaded into Non-polymeric Magnetic Nanoparticles, Michael Chorny et al., Journal of Controlled Release 146 (2010) 144-151に記載されているような組み換えタンパク質をＭＮＰと関連させてもよい。例えば（参照することにより本明細書中に組み入れられる）High Field Gradient Targeting of Magnetic Nanoparticle-loaded Endothelial Cells to the Surfaces of Steel Stents, Boris Polyak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2008 January 15; 105(2):698-703に記載されているように、本発明によるＭＮＰを、ＭＮＰが予めローディングされた標的細胞と関連させてもよい。

ＭＮＰは、付着力をもたらすために、血管形成された動脈壁の表面に結合されることができる適切なリガンドで表面改質されてよい。図１７では、磁気ナノ粒子５００はリガンド５１０で表面改質されている。本発明によるリガンドは抗体−抗原親和性対の一方の部分であってよく、この場合、相補的な部分は動脈壁上に位置している。或いは、リガンドは、親和性ペプチド、又は細胞付着分子、例えばカドヘリン、Ｎ−ＣＡＭ、セレクチン、又は免疫グロブリンであってよい。両タイプのリガンドは組み合わせで使用されてもよい。リガンドによるナノ粒子の表面改質は、当業者に知られた任意の手段によってもたらしてよく、またリガンドは、ナノ粒子との共有結合及び／又は会合及び／又はイオン相互作用を介して、ナノ粒子に付着されてよい。好適な表面改質方法の例が、（参照することにより本明細書中に組み入れられる）米国特許第７，６３５，７３４号明細書に記載されている。

例えば上記のようなＭＮＰの表面改質は、所望の個所におけるＭＮＰ保持力を改善し、遠位側の器官への薬物の予期せぬ送達を低減し、これにより治療効果を最大化して、生じ得る不所望の副作用を最小化する。

試験−ＭＮＰ標的によるインビボ・ラット頸動脈ステント血管形成（In Vivo Rat Carotid Stent Angioplasty）
全身麻酔下で５００グラムのラット（ｎ＝６ラット、３磁性、ｍａｇ＋、及び３非磁性、ｍａｇ−）で試験を実施した。Proc. Natl. Acad. U.S.A. 2010 May 4;107(18):8346-51（この内容は参照することによって本明細書中に組み入れられる）に記載されているような３０４ステンレス鋼ステントで左頸動脈ステント血管形成をラットに施した。分離頸動脈セグメント内に局所注入カテーテルを設置し、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）とBODIPY 564/570で共有結合的に改質されたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）との９：１混合物、ナノ結晶性マグネタイト（３０重量％）、及びコロイド安定剤としてのウシ血清アルブミンを含む所定量の蛍光磁気ナノ粒子を、５分間にわたってステント領域にわたって均一磁場を印加しながら注入した。次いで、それぞれの動物を直ちに安楽死させ、そしてステント動脈区分を動脈壁における蛍光ＭＮＰ含有率に関して分析した。磁気ナノ粒子レベルを別々に分析するためにステントを取り出し、これらのレベルを、ステント動脈壁区分で観察されたレベルと比較した。対照動物に同じステント及びＭＮＰ投与を施したが、対照動物を磁場には曝露しなかった。

図１は、５分間にわたって印加された均一磁場（０．１Ｔ）の存在及び不在における超常磁性ステント上及び動脈壁（ラット頸動脈）上の磁気ナノ粒子保持レベルを示す図である。蛍光アッセイを用いて、取り込み値を計算した（図１、平均値＋／−ｓ．ｄ．）を計算した。僅か５分後において、磁場曝露を伴うステント動脈による動脈壁取り込み量が、磁場曝露なしの対照よりも４倍超多いことを結果が示している。磁場に曝露された試料の場合、５分後に保持されるＭＮＰのおよそ６０％がステントに付随し（おそらくは付着性組織、血栓、タンパク質に起因する）、そして４０％は動脈壁に付随する。超常磁性である３０４ステントは、磁場曝露に続いて永久磁化されるようにはならず、ひいては磁場断絶後に残留磁気を有することはなかった。このように、これらインビボ・データは、一時的ステント及び短時間のみの磁場曝露を用いた磁気標的を明らかにし、治療後にステントを所定の場所に残す必要を無くす。従って、このデータは、一時的に設置された装置、例えば本発明による磁気標的カテーテルによって同等の結果を達成し得ることを示す。

本発明の装置、システム、及び方法は、磁気ナノ粒子のための標的として永久埋め込み型の超常磁性鋼ステントを使用する場合を凌ぐ顕著な利点を提供する。本発明による磁気標的カテーテルは、カテーテルのアクセスを許す事実上いかなる部位にも使用することができる。加えて、磁気標的カテーテルは、１つ以上のステントが既に存在し得る部位へのＭＮＰ送達も可能にする。本発明は、医師が、永久ステントを埋め込む前に所望の領域をＭＮＰで前処理することも可能にする。このことは、ステントの有無とは無関係に、動脈区分の長さに沿った多様な介入を行う能力を提供する。

本発明のシステム及び方法は、永久ステント設置が望ましくない状況において用いることもできる。例えばTASC II (the TransAtlantic Inter-Society Consensus group for treating PAD)による現時点の推奨事項では、浅大腿動脈の起源ではない、長さ３ｃｍ以下と定義される、重篤な肢虚血を引き起こすＴＡＳＣ Ａ病変部は、永久ステント設置に対してその結果が同等であるという観点から、もっぱらバルーン血管形成処置によって治療されることが推奨されている。本発明の１態様の場合、このような部位は、バルーン血管形成処置の前若しくは後又はバルーン血管形成処置の代わりに、均一磁場内に位置決めされた磁気標的カテーテルだけを使用して、ＭＮＰで標的化することができる。

本発明のいくつかの実施態様の場合、磁気標的カテーテルが、以前に設置された永久ステントを通過するようにし、次いで、このカテーテルを展開して、永久ステントの位置を超えた部位においてＭＮＰで標的化する。同様に、例えばステント内再狭窄が生じた場合、既に展開された永久ステント内部に磁気標的カテーテルを展開して標的化してもよい。これらの能力は、事実上任意の所望の個所、及び任意の所望の時間間隔における再介入を可能にするフレキシブルな治療選択肢を提供する。上述のように、磁気標的カテーテルを用いて利用可能な選択肢の多くが、永久ステントが使用される場合には利用できないことは、当業者には明らかである。

上述のように、本発明による磁気標的カテーテルは、カスタム・メイドのカテーテルを使用して形成されてよい。このような設計において、カテーテル部分は種々の流体接続及び制御を利用することができる。例えばカテーテルは膨張管を流体源に接続するための標準的な接続を含んでよい。同様に、カテーテル部分は、注入管をＭＮＰ源、又はＭＮＰをローディングされた細胞の源に接続するための標準的な接続を含んでもよい。或いは、磁気標的カテーテルを患者に挿入する前に、注入管にＭＮＰ、又はＭＮＰをローディングされた細胞をローディングすることもできる。装置が制御ロッドを含む場合、制御ロッドは、制御ロッドを把持して動かすための別個の装置、又はカテーテルの近位端内に組み込まれた制御アセンブリに接続されることができる。それぞれの制御ロッドを、バッテリ駆動式ギア・アセンブリ、又はその他の手段の補助によって、手で動かすことができる。

本発明によるシステムは、キットの形態でパッケージングされ、且つ、販売され、さもなければ流通される。図１０は、例えば、磁気標的カテーテル６００と、磁気標的カテーテルを通して投与されるべきＭＮＰ懸濁液７００と、均一磁場の発生源、例えば永久磁石又は電磁石とを含むキット１０００を示している。

本明細書中では具体的な実施態様を参照しながら本発明を例示して説明しているが、本発明は、ここに示した詳細に限定されるものではない。むしろ、本発明を逸脱することなしに請求項の同等物の範囲内で詳細において種々の変更を加えることができる。加えて、いくつかの実施態様において示され記載された特徴、及び／又はいくつかの請求項において示された特徴は、本発明を逸脱することなし、記載され且つ主張された他の実施態様の特徴と組み合わされ且つ／又は互いに交換されうる。

Claims (46)

1. 人間又は動物の医学的状態を治療するためのシステムであって、
   ａ） 超常磁性材料を含む磁気標的カテーテルと、
   ｂ） １種以上の磁場応答剤及び１種以上の治療薬を含む磁気ナノ粒子と
   を含む、システム。
2. 前記ナノ粒子は、その表面上に、前記人間又は動物の標的部位に対する付着力を高めることができるリガンドを有している、請求項１に記載のシステム。
3. 前記磁気標的カテーテルは、該磁気標的カテーテルに対するＭＮＰの可逆的付着力を促進する部分で表面改質されている、請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記超常磁性材料は、ステンレス鋼及びニッケル−鉄−モリブデン合金から成る群からの材料を含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載のシステム。
5. 前記１種以上の磁場応答剤は超常磁性材料を含む、請求項１から４までのいずれか１項に記載のシステム。
6. 前記１種以上の磁場応答剤は酸化鉄を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載のシステム。
7. 前記１種以上の治療薬はタキソール又はタキサンを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載のシステム。
8. 前記１種以上の治療薬はシロリムス又はこれの類似体を含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載のシステム。
9. 前記１種以上の治療薬は遺伝子治療ベクター及び／又は組み換えタンパク質を含み、且つ／又は、前記磁気ナノ粒子は、該磁気ナノ粒子が予めローディングされた標的細胞内に含まれる、請求項１から７までのいずれか１項に記載のシステム。
10. さらに、磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタを含む、請求項１から９までのいずれか１項に記載のシステム。
11. 前記磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタは、前記磁気標的カテーテルの遠位端よりも下流側の個所において展開可能である、請求項１０に記載のシステム。
12. さらに閉塞バルーンを含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載のシステム。
13. 前記磁気標的カテーテルは前記閉塞バルーンを一体的な構成要素として含む、請求項１２に記載のシステム。
14. １種以上の治療薬で人間又は動物の医学的状態を治療する方法であって、
    ａ） 前記１種以上の治療薬を必要とする前記人間又は動物の部位に磁気標的カテーテルを前進させるステップと、
    ｂ） 超常磁性材料を含む、前記磁気標的カテーテルの遠位端に結合された拡張可能なメッシュを展開するステップと、
    ｃ） 前記メッシュを一時的に磁化するのに十分な均一磁場を前記メッシュに印加するステップと、
    ｄ） ステップｃ）の磁場の印加の間に、１種以上の磁場応答剤及び前記１種以上の治療薬を含む複数のＭＮＰを前記メッシュの近くに堆積するステップであって、前記ナノ粒子は、その表面上に、前記部位の組織に対する付着力を高めることができるリガンドを有している、ステップと、
    ｅ） 前記メッシュを展開解除するステップと、
    ｆ） 前記人間又は動物の別の個所に前記磁気標的カテーテルを動かすステップと
    を含む、方法。
15. さらに、ステップｅ）の後であるがステップｆ）の前に、治療を必要とする１つ以上の追加部位において、ステップａ）〜ｅ）を少なくとも１回繰り返すことを含む、請求項１４に記載の方法。
16. さらに、前記複数のＭＮＰを堆積する前に、治療を必要とする部位よりも下流側に、磁気動脈フィルタ又は磁化可能な動脈フィルタを展開するステップを含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
17. さらに、ステップｆ）の後に、ステップａ）〜ｆ）に従って治療された部位に永久ステントを埋め込むことを含むステップｇ）を含む、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の方法。
18. ステップａ）は、前記メッシュを、以前に設置された永久ステントを通過させることを含む、請求項１４から１７までのいずれか１項に記載の方法。
19. ステップｂ）の前記展開するステップは、既に展開された永久ステントの内側で実施される、請求項１４から１８までのいずれか１項に記載の方法。
20. 前記部位が動脈内である、請求項１４から１９までのいずれか１項に記載の方法。
21. 人間又は動物の医学的状態を治療するための装置であって、
    中空管状体を含むカテーテルと、
    前記カテーテルの遠位端に取り付けられた送達アセンブリであって、
    前記カテーテルを通って延び且つ遠位端を有している膨張管と、
    前記膨張管の遠位端に取り付けられた内側バルーンと、
    前記カテーテルを通って延び且つ遠位端を有している注入管と、
    前記注入管の遠位端に取り付けられ且つ前記内側バルーンを包囲している外側バルーンであって、壁を含み、該壁は、該壁を通して延びている複数の細孔によって穿孔されている、外側バルーンと、
    前記カテーテルを通して延び且つ遠位端を有している制御ロッドと、
    前記制御ロッドの遠位端に取り付けられ且つ前記外側バルーンの少なくとも一部を取り囲んでいるメッシュと
    を含む送達アセンブリと
    を含む、装置。
22. さらに、前記膨張管に流体接続された気体又は液体の源を含む、請求項２１に記載の装置。
23. さらに、ＭＮＰ又はＭＮＰをローディングされた細胞の懸濁液を含む、請求項２１に記載の装置。
24. 前記ＭＮＰ又はＭＮＰをローディングされた細胞の懸濁液は、前記注入管に流体接続されている源内に含有されている、請求項２３に記載の装置。
25. 前記ＭＮＰ又はＭＮＰをローディングされた細胞の懸濁液は、前記注入管内に含有されている、請求項２３に記載の装置。
26. 前記メッシュは超常磁性材料から形成されている、請求項２１に記載の装置。
27. 前記超常磁性材料は、３０４ステンレス鋼及びニッケル−鉄−モリブデン合金から成る群から選択される、請求項２６に記載の装置。
28. １種以上の治療薬で人間又は動物の医学的状態を治療する方法であって、
    ａ） 前記１種以上の治療薬を必要とする前記人間又は動物の部位に磁気標的カテーテルを前進させるステップと、
    ｂ） 超常磁性材料を含む、前記磁気標的カテーテルの遠位端に結合された拡張可能なメッシュを展開するステップと、
    ｃ） 前記メッシュを一時的に磁化するのに十分な磁場を前記メッシュに印加するステップと、
    ｄ） ステップｃ）の磁場の印加の間に、１種以上の磁場応答剤及び前記１種以上の治療薬を含むＭＮＰをローディングされた複数の細胞を前記メッシュの近くに堆積するステップと、
    ｅ） 前記メッシュを展開解除するステップと、
    ｆ） 前記人間又は動物の別の個所に前記磁気標的カテーテルを動かすステップと
    を含む、方法。
29. 流体を血管内に送達するためのカテーテル装置であって、
    近位端と、遠位端と、該近位端と該遠位端との間に延びる中空体とを含んでいる内側シャフトであって、前記中空体は、該内側シャフトを通って前記近位端から前記遠位端に延びる少なくとも１つのルーメンを形成している、内側シャフトと、
    前記内側シャフトから前記カテーテルを取り囲む血管内に流体を投与するようになっている流体送達バルーンであって、内部空間を取り囲むバルーン壁を含んでおり、該バルーン壁は、該バルーン壁を通して延びる少なくとも１つの開口を形成し且つ前記内側シャフトの遠位部分の周りに配置されており、該内側シャフトの遠位部分は、該流体送達バルーンの内部空間と流体連通する少なくとも１つのポートを含んでいる、流体送達バルーンと、
    前記流体送達バルーンを取り囲んでいる拡張可能なメッシュであって、近位端と遠位端とを有し且つ磁化可能な材料から形成されている拡張可能なメッシュと
    を含む、カテーテル装置。
30. さらに、当該カテーテル装置を取り囲む血管区分を膨張させ且つ収縮させるようになっている少なくとも１つの閉塞バルーンを含む、請求項２９に記載のカテーテル装置。
31. 前記少なくとも１つの閉塞バルーンは、前記拡張可能なメッシュに対して近位側に設置された第１閉塞バルーンと、前記拡張可能なメッシュに対して遠位側に設置された第２閉塞バルーンとを含む、請求項３０に記載のカテーテル装置。
32. さらに、前記内側シャフトの少なくとも一部を覆って延びる外側シャフトを含んでおり、該外側シャフトは、近位端と、遠位端と、該外側シャフトの前記近位端と前記遠位端との間に延びる中空体とを含んでいる、請求項３１に記載のカテーテル装置。
33. 前記外側シャフトの前記中空体が一次ルーメンと二次ルーメンとを形成しており、該一次ルーメン及び二次ルーメンは前記外側シャフトの近位端から前記外側シャフトの遠位端へ延びている、請求項３２に記載のカテーテル装置。
34. 前記内側シャフトは前記外側シャフトの一次ルーメンを通って延びている、請求項３３に記載のカテーテル装置。
35. 前記内側シャフトの二次ルーメンは前記第１閉塞バルーンと流体連通状態で接続している、請求項３３に記載のカテーテル装置。
36. 前記内側シャフトの少なくとも１つのルーメンは、前記第２閉塞バルーンと流体連通する第１ルーメンを含む、請求項３３に記載のカテーテル装置。
37. 前記少なくとも１つのルーメンは、前記流体送達バルーンの内部と流体連通する第２ルーメンを含む、請求項３６に記載のカテーテル装置。
38. 前記少なくとも１つのルーメンは、前記流体送達バルーンの内部と流体連通する第３ルーメンを含む、請求項３７に記載のカテーテル装置。
39. 前記少なくとも１つのルーメンは、前記カテーテル装置を通るガイドワイヤを受容するようになっている第４ルーメンを含む、請求項３８に記載のカテーテル装置。
40. さらに、前記第４ルーメンを通って延びるガイドワイヤを含む、請求項３９に記載のカテーテル装置。
41. 前記外側シャフトの遠位端は前記拡張可能なメッシュの近位端と結合されている、請求項３２に記載のカテーテル装置。
42. 前記拡張可能なメッシュは、該拡張可能なメッシュが前記血管を通して当該カテーテル装置を操縦するために前記内側シャフトに比較的近接して位置決めされる収縮状態と、該拡張可能なメッシュが血管壁に比較的近接して位置するために前記内側シャフトから半径方向外側に向かって延びている拡張状態とにおいて操作可能である、請求項４１に記載のカテーテル装置。
43. 前記外側シャフトは、前記拡張可能なメッシュを前記収縮状態へ動かすべく前記内側シャフトに対して近位位置へ軸線方向に変位可能であり、且つ、前記拡張可能なメッシュを前記拡張状態へ動かすべく前記内側シャフトに対して遠位位置へ軸線方向に変位可能である、請求項４２に記載のカテーテル装置。
44. さらに、前記外側シャフトに結合された制御ハンドルと制御ボタンとを含み、前記制御ボタンは、前記外側シャフトを前記近位位置に動かして前記拡張可能なメッシュを前記収縮状態に設置すべく前記制御ハンドルに対して第１位置へ摺動自在に変位可能であり、且つ、前記外側シャフトを前記遠位位置に動かして前記拡張可能なメッシュを前記拡張状態に設置すべく前記制御ハンドルに対して第２位置へ摺動自在に変位可能である、請求項４３に記載のカテーテル装置。
45. 前記均一磁場を印加するステップは、ダイポール以上の複素磁石アレイを使用するステップを含む、請求項１４に記載の方法。
46. さらに、前記メッシュからの前記均一磁場の印加を停止するステップを含み、前記ＭＮＰは、前記均一磁場が停止すると前記ＭＮＰが前記部位内に放出される、請求項１４に記載の方法。

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