MX2013004811A - Dispositivo de orientacion magnetica, metodo y sistema. - Google Patents

Abstract

Un sistema de tratamiento incluye un catéter de orientación magnética y una pluralidad de NPM. Las NPM pueden incluir uno o más agentes sensibles a campo magnético y uno o más agentes terapéuticos. El catéter puede incluir un eje interior que tiene al menos un lumen y un globo de administración de fluido adaptado para administrar un fluido desde el eje interior hacia un espacio que rodea el catéter. Una malla expandible formada de un material magnetizable puede rodear el globo de administración de fluido. El catéter puede incluir, además, uno o más globos de oclusión para controlar el flujo sanguíneo a través de un vaso en el que el catéter está colocado. Un método para el tratamiento de una condición médica puede incluir avanzar un catéter de orientación magnética a un sitio, desplegar una malla expandible conectada al catéter, aplicar un campo magnético a la malla y depositar una pluralidad de NPM o células cargadas con NPM cerca de la malla.

Description

DISPOSITIVO DE ORIENTACIÓN MAGNETICA, MÉTODO Y SISTEMA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Estadounidense No. de Serie 61/410,156, presentada el 4 de Noviembre de 2010, y reclama el beneficio de la prioridad de la Solicitud Estadounidense No. de Serie 61/481,447, presentada el 2 de Mayo de 2011, el contenido de ambas solicitudes estando incorporadas mediante referencia en su totalidad.

CAMPO Esta invención se relaciona de manera general con el tratamiento terapéutico de humanos y animales, y más específicamente con un sistema y método para la administración de compuestos terapéuticos usando un dispositivo de orientación magnética que es fácilmente insertable en y removible del humano o animal.

ANTECEDENTES Los inventores han desarrollado previamente procedimientos para la orientación magnética de nanopartículas con contenido de óxido de hierro, magnéticamente sensibles, que contienen agentes terapéuticos para estents superparamagnéticos instalados permanentemente in vivo. La viabilidad de este enfoque se ha demostrado para la administración de fármacos, vectores genéticos y terapia celular. Los inventores también han demostrado que el enfoque de . las NPM (Nanopartículas Magnéticas) a estents permanentes, se puede mejorar mediante la aplicación de un campo magnético relativamente uniforme. Las siguientes patentes y solicitudes de patente publicadas, que describen varios aspectos de procedimientos de orientación magnética, se incorporan aquí mediante referencia: Patente Estadounidense No. 7 , 846 , 201 , Publicación Estadounidense No. 2009 / 0216320 , Publicación Estadounidense No. 2009 / 0082611 , Publicación Estadounidense No. 2010 / 0260780 , y la Publicación Internacional No. O 2004 / 093643 .

La administración orientada de nanopartículas magnéticas (NPM) se ha desarrollado aplicando un campo magnético uniforme a un estent permanente compuesto de un material superparamagnético . Los estents permanentes se han usado como objetivos con base en la suposición de que los implantes permanentes aseguran retención a largo plazo de las NPM en el sitio objetivo. Desafortunadamente, este enfoque no es una opción para los sitios que no tienen un implante permanente en su lugar, pero que requieren de tratamiento .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra niveles de retención de nanopartículas magnéticas en un estent superparamagnético y en una pared arterial (carotideo de rata) en la presencia y en la ausencia de un campo magnético uniforme (O.lT) que se aplicó durante 5 minutos.

Las Figuras 2A, 2B y 2C muestran la colocación, despliegue y retiro, respectivamente, de un dispositivo de orientación magnética durante el tratamiento con NP de acuerdo con la invención.

Las Figuras 3A y 3B muestran vistas retraídas y desplegadas de un dispositivo alternativo adecuado para su uso como dispositivo de orientación magnética de acuerdo con la invención.

La Figura 4 muestra un filtro de vena cava inferior (IVC por sus siglas en inglés) que se puede usar como un dispositivo de orientación magnética de acuerdo con la invención.

La Figura 5 es una vista esquemática truncada de otro dispositivo de orientación magnética de acuerdo con la invención, mostrado en un primer modo de operación dentro de un vaso sanguíneo .

La Figura 6 es una vista esquemática truncada del dispositivo de orientación magnética de la Figura 5, mostrado en un segundo modo de operación dentro de un vaso sanguíneo .

Las Figuras 7A, 7B, 7C y 7D muestran varias etapas del uso de un filtro arterial magnético o magnetizable desplegado hacia abajo durante la implantación del estent carotideo, de acuerdo con la invención.

La Figura 8 es una vista esquemática truncada de un dispositivo de orientación magnética de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la invención dentro de un vaso sanguíneo .

La Figura 9 es una vista esquemática truncada de un dispositivo de orientación magnética de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la invención dentro de un vaso sanguíneo .

La Figura 10 es una vista en perspectiva de un juego de acuerdo con la invención que muestra otro dispositivo de orientación magnética de acuerdo con la invención .

La Figura 11 es una vista en perspectiva amplificada del dispositivo de orientación magnética en la Figura 10, parcialmente truncado, que muestra las características en el extremo distal del dispositivo en un primer estado operativo.

La Figura 12 es otra vista en perspectiva amplificada del dispositivo de orientación magnética en la Figura 10, parcialmente truncada, que muestra características en el extremo distal del dispositivo en un segundo estado operativo.

La Figura 13 es una vista en perspectiva amplificada de los componentes del dispositivo de orientación magnética en la Figura 10, parcialmente truncada con un componente removido, mostrando las características adicionales en el extremo distal del dispositivo .

La Figura 14 es una vista transversal del dispositivo de orientación magnética en la Figura 10, tomada a través de la línea 15-15 en la Figura 10.

La Figura 15 es una vista, transversal amplificada del dispositivo de orientación magnética en la Figura 10, parcialmente truncada, que muestra las características en el extremo proximal del dispositivo en un primer estado operativo.

La Figura 16 es una vista transversal amplificada del dispositivo de orientación magnética en la Figura 10, parcialmente truncado, que muestra las características en el extremo proximal del dispositivo en un segundo estado operativo.

La Figura 17 ilustra un ejemplo de una nanopartícula magnética adecuada para su uso de acuerdo con la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un sistema para el tratamiento de una condición médica de acuerdo con una modalidad de la invención incluye un catéter de orientación magnética que comprende un material superparamagnético y una pluralidad de NPM. Las NPM pueden incluir uno o más agentes sensibles al campo magnético y uno o más agentes terapéuticos .

Un dispositivo para el tratamiento de una condición médica de acuerdo con la invención puede incluir un catéter que comprende un cuerpo tubular hueco y un conjunto de administración unido a un extremo distal del catéter. El conjunto de administración puede incluir un tubo de inflado que se extiende a través del catéter, el tubo de inflado teniendo un extremo distal. Un globo interior puede estar unido al extremo distal del tubo de inflado. Un tubo de inyección puede extenderse a través del catéter, el tubo de inyección teniendo un extremo distal. Un globo exterior puede estar unido al extremo distal del tubo de inyección y encerrar el globo interior. El globo exterior puede incluir una pared que es perforada por una pluralidad de poros que se extienden a través de la pared. Una varilla de control puede extenderse a través del catéter, la varilla de control teniendo un extremo distal. Una malla puede estar unida al extremo distal de la varilla de control y rodear al menos una porción del globo exterior.

Un método de tratamiento de una condición médica con uno o más agentes terapéuticos de acuerdo con la invención puede incluir los pasos de avanzar un catéter de orientación magnética a un sitio en ün ser humano o animal en necesidad de los uno o más agentes terapéuticos, y el despliegue de una malla expandible conectada en el extremo distal del catéter de orientación magnética, la malla comprendiendo un material superparamagnético . El método también puede incluir los pasos de aplicar un campo magnético uniforme a la malla, utilizando una serie dipolar o más compleja de imanes para crear este campo, suficiente para magnetizar temporalmente la malla, y, mientras se aplica el campo magnético, depositar cerca de la malla una pluralidad de NPM que comprenden uno o más agentes sensibles a los campos magnéticos y . los uno o más agentes terapéuticos . La administración mediada magnética puede ocurrir a través de varios pasos . Durante la aplicación del campo uniforme, las NPM se sienten atraídas por el marco de la malla de la punta del catéter de orientación, que está en contacto directo con el revestimiento endotelial de la pared arterial. Otras NPM suministradas localmente que no están unidas a la malla de la punta del catéter de orientación, se encuentran dispersos en la pared arterial, a través de los espacios en la malla del dispositivo. Esto se produce debido a los gradientes magnéticos de alta fuerza creados en la malla de la punta del catéter de orientación por el campo magnético uniforme. Cuando el campo uniforme se interrumpe, las NPM adherentes al dispositivo ya no son atraídas a la malla superparamagnético, y se liberan de la malla, y por lo tanto son absorbidas por el tejido de la pared arterial en las inmediaciones (matriz extracelular y células) . Las NPM pueden tener ligandos sobre una superficie de la misma capaz de mejorar la adhesión al tejido en el sitio. El método puede incluir, además, los pasos de anulación del despliegue de la malla y mover el catéter de orientación magnética a otra ubicación en el ser humano o animal .

Otro método de tratamiento de una condición médica con uno o más agentes terapéuticos de acuerdo con la invención puede incluir los pasos de hacer avanzar un catéter de orientación magnética a un sitio en un ser humano o animal en necesidad de los uno o más agentes terapéuticos, y el despliegue de una malla expandible conectada en el extremo distal del catéter de orientación magnética, la malla comprendiendo un material superparamagnético . El método también puede incluir los pasos de aplicar un campo magnético a la malla suficiente para magnetizar temporalmente la malla, y, mientras se aplica el campo magnético, depositar cerca de la malla de una pluralidad de células cargadas con NPM que comprenden uno o más agentes sensibles a los campos magnéticos y uno o más agentes terapéuticos. El método puede incluir, además, los pasos de anulación del despliegue de la malla y mover el catéter de orientación magnética a otra ubicación en el ser humano o animal .

Un dispositivo para la administración de un fluido en un recipiente puede incluir un eje interior que comprende un extremo proximal, un extremo distal, y un cuerpo hueco que se extiende entre el extremo proximal y el extremo distal. El cuerpo hueco puede incluir al menos un lumen que se extiende a través del eje interior desde el extremo proximal al extremo distal. Un globo de administración de fluido adaptado para administrar un fluido desde el eje interior en un recipiente puede rodear el catéter. El globo de administración de fluido puede incluir una pared de globo que rodea un espacio interior, la pared de globo formando al menos una abertura que se extiende a través de la pared del globo. La pared del globo puede estar dispuesta alrededor de una porción distal del eje interior, con la porción distal del eje interior comprendiendo al menos un puerto en comunicación de fluido con ¿1 espacio interior del globo de administración de fluido. Una malla expandible puede rodear el globo de administración de fluido. La malla expandible puede incluir un extremo proximal y un extremo distal, y puede estar formada de un material magnetizable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El inventor ha descubierto recientemente que la presencia permanente de un estent u otro implante no es necesaria para establecer la retención de NPM a un lugar de tratamiento. Más bien, el inventor ha encontrado que un dispositivo de orientación magnética extraíble o "temporal", tal como un catéter de orientación magnética, se puede utilizar para apuntar NPM a un sitio específico, en el que se retendrán las NPM. El inventor ha encontrado que hay muchas ventajas en el uso de un catéter de orientación magnética en comparación con un implante permanente. Un catéter de orientación magnética puede ser utilizado para entregar magnéticamente NPM en prácticamente cualquier configuración, tal como una arteria u otro lugar de tejido, incluyendo las áreas que contienen los implantes permanentes (por ejemplo, metales no magnéticos, tales como nitinol, estents biodegradables , etc., también pueden ser dirigidos) . Un catéter de orientación magnética también se puede utilizar en sitios donde ningún implante ha sido desplegado, tales como las arterias tratadas sólo con la angioplastia con globo - un procedimiento que aún se utiliza para algunos casos de enfermedad arterial periférica (PAD por sus siglas en inglés) . A diferencia de un implante permanente, un catéter de orientación magnética se puede mover a diferentes ubicaciones dentro de una arteria enferma o en otro lugar, permitiendo que el tratamiento se aplique con el mismo dispositivo temporal en diferentes lugares antes de retirar el catéter de orientación magnética. Debido a que la orientación magnética y la absorción de la pared arterial se producen con rapidez, múltiples regiones de una arteria enferma se pueden tratar utilizando un catéter de orientación magnética, que se puede emplear en un procedimiento de cateterización .

De conformidad, un aspecto de la invención proporciona un sistema y método para la administración de NPM que contienen un agente terapéutico a un dispositivo de orientación magnética temporal en una arteria enferma o en otro lugar. Con el dispositivo, sistema y método temporales, las NPM pueden dirigirse a y depositarse en un sitio sin salir de un estent u otro implante detrás.

Los dispositivos, sistemas y métodos de la invención pueden ser utilizados para la administración de NPM comprendiendo un agente terapéutico a los sitios de catéter accesibles en un sujeto humano o animal. Varias condiciones médicas pueden ser tratadas de esta manera. Por ejemplo, varias condiciones patológicas pueden ser tratadas, tales como la enfermedad arterial y otros trastornos actualmente tratados por la intervención del estent, incluyendo enfermedades urológicas, las condiciones que requieren los estents bronquiales, y las condiciones gastrointestinales tratadas por el despliegue del estent, tales como el uso de estents de; las vías biliares. Por simplicidad, los inventores concentrarán la descripción de la invención en el tratamiento de la enfermedad arterial, pero se entiende que en su forma más amplia la invención es aplicable al tratamiento de muchos sitios diferentes en un sujeto humano o animal.

Los dispositivos, sistemas y métodos de la invención pueden presentar un dispositivo de orientación magnética que tiene un diseño adecuado para la colocación temporal en una arteria u otro sitio en necesidad de tratamiento, y que comprende un material superparamagnético . En una modalidad preferida, el catéter de orientación magnética incluye un catéter y malla de alambre expandible, la malla es integral con o está fijada permanentemente al catéter. Los dispositivos, sistemas y métodos de la invención pueden también ofrecer una pluralidad de NPM. En modalidades preferidas, el NPM tiene modificaciones de la superficie para aumentar la adhesión de la pared arterial (o la adhesión al tejido en cualquier otro sitio objetivo relevante, tal como un conducto biliar, etc., como se describe anteriormente) . Como una alternativa a las NPM, el dispositivo, sistema y método de la invención puede, en su lugar, administrar células cargadas con NPM.

Los dispositivos, sistemas y métodos de la invención pueden incluir además un filtro magnético que se puede utilizar en un lugar "hacia abajo" del catéter de orientación magnética para atrapar y eliminar las NPM no orientadas. Como se usa en este documento, el término "no orientadas" se refiere a nanopartículas magnéticas que se han escapado de la captura por el catéter de orientación magnética y la pared arterial. El filtro puede ser un componente que es totalmente independiente del catéter de orientación magnética, o un componente del catéter de orientación magnética, como se pondrá de manifiesto en los ejemplos que siguen.

Por otra parte, los dispositivos, sistemas y métodos de la invención pueden incluir uno o más globos de oclusión diseñados para ocluir temporalmente una arteria y limitar el flujo en la arteria mientras que las NPM son dirigidas a la pared arterial. Limitar el flujo en la arteria puede reducir el "lavado", que se produce cuando el flujo arterial tira de las NPM o las células de la pared arterial después de que las NPM o las células alcanzan la pared arterial. La reducción del lavado mejora la retención de las NPM y las células en el segmento arterial específico. Al igual que el filtro, los globos de oclusión pueden ser completamente separados del catéter de orientación magnética, o un componente del catéter de orientación magnética.

Excelente orientación y retención son posibles con el uso de un catéter de orientación magnética que contiene material superparamagnético (por ejemplo, acero inoxidable de 304, 420, 430, y otros) . Además de usar el material superparamagnético, excelente orientación y retención son posibles con NPM que tienen adhesión mejorada a la pared arterial debido a la modificación por' afinidad de superficie de las NPM orientadas. El catéter de orientación magnética puede ser construido a partir de un catéter hecho por encargo. El catéter se puede usar para acceder a una ubicación dentro de una arteria enferma. La ubicación puede haber tenido estents implantados previamente por un estent no sensible magnéticamente, o aún puede contener un estent. Una vez que se pasa el catéter de orientación magnética a través de la arteria hasta el lugar de tratamiento, un campo magnético uniforme se aplica en la zona del catéter de oriéntación magnética, por un período de tiempo suficiente para proporcionar una buena captura de NPM en el sitio. Un período de 5 minutos (o de otras duraciones, dependiendo de las condiciones) puede ser suficiente para establecer la retención de NPM. Esto se demuestra en la Figura 1, que muestra los niveles de retención de nanopartículas magnéticas sobre un estent superparamagnético y en una pared arterial (rata carótida) en presencia y en ausencia de un campo magnético uniforme (0.1T) que se aplicó durante 5 minutos. Al terminar los 5 minutos de exposición a campos magnéticos, el animal fue sacrificado inmediatamente y el estent retirado para análisis separados para los niveles de nanopartículas magnéticas en comparación con el segmento de la pared arterial con estent. El final de esta descripción es resume el estudio que se realizó, y describe el procedimiento de prueba y los datos que se recolectaron.

Cabe señalar que los estents implantados de forma permanente se requieren en la mayoría de los casos de PAD, tanto para aliviar la obstrucción aguda como para "andamiar", es decir, dar soporte mecánico adecuado para, que la arteria promueva la curación en regiones de placa vulnerables. Por lo tanto, una forma de modalidad de la invención implica la colocación de un estent permanente para la PAD en un procedimiento primario, y una vez que se consigue un despliegue estable, llevar a cabo una intervención magnética vascular con un catéter de orientación magnética sólo con fines de orientación magnética. Del mismo modo, si una arteria ha sido sometida previamente a un procedimiento de estent con un estent permanente en su lugar, una serie adecuada de procedimientos puede implicar: 1) diagnosticar el sitio de la obstrucción; 2) llevar a cabo un procedimiento para aliviar la obstrucción mecánica, tales como la dilatación con globo o el uso de un catéter de aterectomía de hoja giratoria, y 3) llevar a cabo una intervención magnética vascular mediante un dispositivo de orientación magnética para administrar NPM con carga terapéutica a la pared arterial .

Cada uno de los componentes del dispositivo, sistema y método, se describirá ahora a detalle.

Dispositivos de Orientación Magnética Los estents permanentes utilizados comúnmente no emplean materiales superparamagnéticos y son, por lo tanto, incapaces de ser magnetizados temporalmente a un nivel significativo por un campo magnético aplicado externamente. Por lo tanto, no pueden atraer fuertemente las nanopartículas magnéticas. En contraste, los dispositivos de orientación magnética de acuerdo con la invención, tales como los catéteres de orientación magnética, están hechos de materiales superparamagnéticos como el acero inoxidable, aleación de HyMu 80®, y otros materiales, que son adecuados para uso de acuerdo con la invención. Tales catéteres de orientación magnética pueden ser desplegados en una región arterial, con o sin un estent ya en el lugar, y, a continuación, expuestos a un campo magnético uniforme para magnetizar temporalmente el dispositivo de orientación magnética y habilitar el dispositivo a ser dirigido con NPM. Los siguientes son varios ejemplos de dispositivos de orientación magnética de acuerdo con diferentes formas de modalidad ejemplares de la invención.

Ejemplo 1 En un primer ejemplo que se muestra en las Figuras 2A-2C, un estent arterial temporal (1100) montado en un catéter (1150) se utiliza como un dispositivo de orientación magnética de acuerdo con la invención. El estent (1100) está hecho de un acero superparamagnético (acero inoxidable) , posicionado de forma permanente en la punta del catéter (1150) . El estent (1100) y el catéter (1150) se hacen avanzar dentro de una arteria (A) a una zona obstruida como se muestra en la Figura 2A. El estent (1100) se despliega a continuación, mientras que todavía está unido al catéter (1150), como se muestra en la Figura 2B. Un campo magnético uniforme (típicamente alrededor de 0.1T) se crea a continuación, sobre la región de la arteria utilizando las técnicas descritas en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. Mayo 2010 4; 107 ( 18 ): 8346-51 , que se incorpora en este documento por referencia. Al crear el campo, las NPM terapéuticas se depositan cerca del estent (1100) . Después de un corto período de tiempo, por ejemplo 1 a 5 minutos, el campo se interrumpe. El estent (1100) deja de ser desplegado y el catéter y el estent se retiran, como se muestra en la Figura 2C.

Ejemplo 2 Las Figuras 3A y 3B muestran otro dispositivo (1200) adecuado para su uso como un dispositivo de orientación magnética de acuerdo con la invención. El dispositivo (1200) sería más típicamente referido como una trampa retráctil administrada por catéter, pero puede ser utilizado como una forma de modalidad de un dispositivo de orientación magnética para los propósitos de esta invención. El dispositivo (1200) se puede hacer mediante la modificación de un catéter de trampa de curva de nitinol disponible comercialmente, tal como un catéter vendido bajo la marca comercial EN Snare ® por Merit Medical, Inc. El catéter tiene tres curvas autoexpandibles (1210) de nitinol que salen del extremo del catéter, y es típicamente usado para atrapar a dispositivos intravasculares , tales como filtros en la vena cava inferior (IVC) . Las curvas (1210) están rodeadas por alambres de acero inoxidable 304 (1220), que están envueltos en espiral alrededor de cada uno de las curvas. Los alambres de acero (1220) situados en el exterior de las curvas (1210) proporcionan un contacto arterial cuando se despliegan y se pueden retirar con retracción. Tal dispositivo puede realizar la misma función que el estent de acero inoxidable 304 temporal descrito anteriormente, es decir, la magnetización durante la exposición al campo uniforme para permitir la orientación de las NP a la pared arterial regional. Otros estents temporales adecuados para uso de acuerdo con la invención se describen en la Patente Estadounidense No. 4,456,667 de Ham et al., cuya totalidad se incorpora en este documento por referencia.

Ejemplo 3 Los dispositivos de orientación temporales para uso arterial de acuerdo con la invención no necesitan ser fijados al extremo de un catéter. Por ejemplo, filtros IVC usados para bloquear la migración de trombo-embolias de las extremidades inferiores de los pulmones (en donde podrían causar embolia pulmonar fatal), también se pueden utilizar como dispositivos de orientación de acuerdo con la invención. Los filtros IVC pueden ser diseñados para ser desplegados y dejados en su lugar sin un catéter adjunto. Son recuperados después de que el riesgo de embolia pulmonar ya no está presente, usando un catéter de trampa de diseño personalizado. Un filtro IVC ejemplar (900) se muestra en la Figura 4. El filtro (900) incluye un gancho (910) que se puede acceder con un catéter de punta de trampa para permitir la recuperación del dispositivo.

Ejemplo 4 Haciendo referencia a las figuras 5 y 6, otro catéter de orientación magnética (100) se muestra esquemáticamente en conformidad con la invención. El catéter de orientación magnética (100) es operable en un estado plegado, como se muestra en la Figura 5, y una condición expandida, que se muestra en la Figura 6. El catéter de orientación magnética (100) incluye una porción de catéter (110) y un conjunto de administración (120) . La porción de catéter (110), que está truncada para mayor claridad, tiene un cuerpo tubular hueco (112) con un extremo distal (114) . El extremo distal (114) está unido al conjunto de administración (120) . El conjunto de administración (120) es operable desde una ubicación remota fuera del cuerpo para administrar NPM a un sitio de tratamiento en una arteria o en otro lugar.

El catéter de orientación magnética (100) se puede utilizar para dirigir NPM, o las células que contienen NPM, a una pared arterial bajo la aplicación de un campo magnético uniforme. Por motivos de simplicidad, el número de referencia (188) se utiliza como una referencia para NPM, células cargadas con NPM, o suspensiones que contienen ya sea NPM o células cargadas con NPM.

El catéter de orientación magnética (100) incluye una serie de componentes que pueden plegarse o ser retraídos a un perfil estrecho para avanzar a través de una arteria, y luego ampliarse para ponerse en contacto o acercarse a la pared arterial. En particular, el conjunto de administración (120) incluye una ,malla de alambre expansible (130) que se construye muy parecido a un estent expansible. La malla (130) está montada en el extremo distal (114) de la porción de catéter (110) . Una varilla de control (140) se extiende a través de la porción de catéter (110) y se conecta con un extremo distal (132) de la malla (130) .

La varilla de control (140) se puede avanzar en sentido distal con relación al catéter por una acción de empuje, que derrumba la malla. Es decir, la varilla de control (140) puede ser empujada distalmente por lo que el área de sección transversal de la malla ' se reduce a un tamaño sustancialmente menor que el área de sección transversal dentro de la arteria, como se ilustra en la Figura 5. En el estado plegado, el catéter de orientación magnética (100) se puede mover fácilmente dentro de la arteria sin ponerse en contacto con la pared arterial. La varilla de control (140) también se puede tirar proximalmente con respecto a la parte del catéter para expandir la malla. Es decir, la varilla de control (140) puede ser retirada (es decir, en una dirección hacia atrás) para agrandar el área de sección transversal de la malla (130), como se ilustra en la Figura 6. La malla (130) se puede expandir de manera que la periferia de la malla esté en contacto con, o en estrecha proximidad a, una sección de la pared arterial a tratar. La figura 6 muestra un área (A) que tiene una obstrucción arterial que está siendo enfocada con catéter de orientación magnética (100) .

La malla (130) incluye una pluralidad de alambres de malla (136) que se forman de un material elástico flexible. El material tiene preferiblemente una elasticidad que permite que la malla se expanda fácilmente al tirar de la varilla de control (140) , y se contraiga a su forma original, no expandida, al empujar la varilla de control. La malla (130) también se forma de un material superparamagnético, tal como acero inoxidable 304, 420 ó 430. Las separaciones entre los cables (136) están diseñadas específicamente de acuerdo con el tamaño de las NPM o las células a ser administradas. Cuando las NPM han de ser administradas, los cables (136) tienen preferiblemente espaciados que oscilan entre aproximadamente 5 diámetros de NPM a unos 10 diámetros de NPM. Por otra parte, cada cable (136) tiene preferiblemente un diámetro que oscila entre alrededor de 2 diámetros de NPM a aproximadamente 10 diámetros de NPM. Los diámetros de NPM varían generalmente en tamaño desde aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm.

Cuando las células se van a administrar, los cables de malla tienen distancias que oscilan entre aproximadamente 5 diámetros celulares a unos 10 diámetros celulares. Cada alambre (136) tiene preferiblemente un diámetro que oscila entre aproximadamente 2 diámetros celulares a aproximadamente 10 diámetros celulares. Los diámetros de las células varían en tamaño de entre aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 15 micrómetros .

La malla (130) contiene un globo interior (150) y un globo exterior (170) , el globo exterior extendiéndose entre el globo interior y la malla como se muestra. La porción del catéter (110) contiene un tubo de inflado (160) que se conecta de forma fluida con un extremo proximal (152) del extremo del globo interior (150) . La porción del catéter (110) también contiene un tubo de inyección (180) que se conecta de forma fluida con un extremo proximal (172) del globo exterior (170) . El globo interior (150) es inflable y desinflable mediante la introducción y extracción de un fluido (138), respectivamente, dentro y fuera del globo interior. El fluido (138) puede ser gas (por ejemplo, C02) o un líquido (por ejemplo, solución salina) . A medida que el globo interior (150) se infla, el área de sección transversal del globo interior se expande hasta la periferia exterior de los contactos del globo interior de la pared del globo exterior (170) . El globo exterior (170) está formado de un material flexible con un pequeño espesor de pared que permite que se expanda en respuesta a la expansión del globo interior (150) después de que el globo interior contacta al globo exterior.

El globo exterior (170) rodea el globo interior (150) , como se señaló anteriormente, creando una cámara impelente o espacio (165) entre los globos. La pared (171) del globo exterior (170) está perforada, formando una serie de aberturas o poros pequeños (172) que se extienden a través de la pared del globo. Cada poro (172) proporciona un paso de fluido entre el espacio (165) y el exterior del globo exterior (170). Los poros (172) se pueden disponer de manera uniforme alrededor del globo exterior (170) . Cada poro (172) se dilata o se expande a medida que el globo exterior (170) se expande. Los poros (172) están dimensionados para ser lo suficientemente grandes como para permitir la liberación de NPM o células (188) a través del globo exterior (170) cuando se dilatan los poros. El tubo de inyección (180) tiene un extremo proximal (no mostrado) que es conectable a una fuente de NPM o células (188) . En esta disposición, las NPM o las células (188) se pueden inyectar desde una ubicación remota en el tubo de inyección (180) y en el espacio entre el globo interior (150) y el globo exterior (170) .

Antes de insertar el catéter de orientación magnética (100) en el cuerpo, el catéter de orientación magnética se lleva a un estado no desplegado, tal como se muestra en la Figura 5. Es decir, los componentes del dispositivo de administración (120), incluyendo pero no limitado a la malla (130), el globo interior (150) y el globo exterior (170) , se colapsan. Específicamente, la malla (130) se retrae, y los globos interior y exterior (150) y (170) se desinflan. Esto reduce el perfil de la sección transversal del catéter de orientación magnética (100), por lo que es más fácil insertar y maniobrar el catéter de orientación magnética a través de una arteria. Todos los componentes de la parte de administración (120), incluyendo pero no limitado a la malla (130) , el globo interior (150), el tubo de inflado' (160), el globo exterior (170) y el tubo de inyección (180) , pueden ser operados y controlados desde el extremo proximal de la porción de catéter (110) .

La porción de catéter (110) se hace avanzar dentro de la arteria hasta que la porción de administración (120) queda posicionada en una ubicación deseada para el tratamiento, por ejemplo, la obstrucción (A) en la Figura 6. La varilla de control (140) es después jalada hacia atrás para expandir la malla (130) . En particular, la varilla de control (140) se tira hacia atrás, o en la dirección proximal con respecto a la porción de catéter (110) , para expandir la malla (130) para que los cables de la malla (136) entren en contacto con la obstrucción (A) y la pared arterial. El globo interior (150) se infla a continuación para expandir el globo interior y el globo exterior (170), y llevar el globo exterior a las proximidades de la pared arterial justo dentro de la malla (130) . En el estado expandido, los poros (172) en el globo exterior (170) están alargados, abriendo conductos que son suficientemente grandes para pasar a una suspensión de NPM o a una suspensión de células a través de la pared del globo exterior (171) .

Después de que el globo exterior (170) se expande, un campo magnético uniforme se aplica a la zona arterial alrededor de la malla (130), creando gradientes magnéticos en los alambres de la malla (136) . El campo magnético uniforme (típicamente alrededor de 0.1T) se crea sobre la región de la arteria, y puede ser creado usando técnicas descritas en Proc. Nati. Acad. Sci . E.U.A. 2010 Mayo 4; 107 ( 18 ): 8346-51 , incorporado aquí por referencia.

Una suspensión de NPM o suspensión celular (188) se inyecta después a través del tubo de inyección (180) y en el espacio (165) entre el globo interior (150) y el globo exterior (170) . La suspensión de NPM o celular (188) que entra en el espacio (165) se descarga a través de los poros (172) y sale del globo exterior (170). En esta etapa, las NPM o las células (188) son atraídas a los alambres de la malla (136) bajo la influencia del campo magnético. Algunos o todos los alambres de malla (136) están en contacto con la pared arterial. Como tal, las NPM o células (188) se depositan en la pared arterial a medida que entran en contacto con los cables. El campo magnético se aplica durante un período de tiempo suficiente para depositar las NPM o las células en la pared arterial . El período de tiempo puede variar dependiendo de varias variables. Bajo la mayoría de condiciones, el período de tiempo estará en el intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos. Sin embargo, suficiente NPM y retención celular se pueden alcanzar con periodos de tiempo más cortos o más largos .

Después de que el campo magnético se aplica durante un tiempo suficiente, el campo magnético se elimina, y el globo interior ( 150 ) se desinfla para contraer el globo interior y el globo exterior ( 170 ) . La malla ( 13 0 ) se retrae a continuación, empujando la varilla de control ( 140 ) para expandir la longitud de la malla y reducir el perfil de la sección transversal del catéter de orientación magnética ( 100 ) . El catéter de orientación magnética ( 100 ) puede entonces ser retirado de la arteria, o avanzar a otra ubicación en la arteria donde se repiten las etapas de tratamiento descritas anteriormente.

Ejemplo 5 Los dispositivos y sistemas de acuerdo con la invención pueden incluir un filtro arterial o trampa descendente. El filtro puede ser utilizado de acuerdo con la invención para atrapar NPM no orientadas. El filtro puede incluir un material superparamagnético, por ejemplo, en la forma de una malla (por ejemplo, acero inoxidable 304, 420, ó 430) , y por lo tanto estar magnetizado temporalmente por el mismo campo que magnetiza temporalmente el est.ent. Algunas NPM permanecen adherentes al filtro a través de interacciones de superficie proteínica después del cese del campo, como en la adherencia del estent mostrada en la Figura 1. Alternativamente, el filtro puede contener pequeños imanes permanentes para capturar NPM no orientadas .

El filtro puede ser, además, de superficie modificada con fracciones que promueven la adhesión a las NPM. Por ejemplo, el filtro puede ser funcionalizado con un elemento de un par de afinidad biotina-avidina, mientras que el otro elemento del par se utiliza como un ligando que se une al núcleo de la nanopartícula . En una forma de modalidad ejemplar, la NPM puede estar orientada en la superficie con biotina de la siguiente manera. Las NPM se formulan como se ha descrito previamente (Proc. Nati Acad Sci E.U.A. 2010 Mayo 4; 107 ( 18 ): 8346-8351 ) con albúmina de suero bovino como estabilizador de superficie, y luego se derivatizan con biotina. En un procedimiento ejemplar, se añaden 5 mg de sulfo-N-hidroxisuccinimidil biotina a 1 mi de suspensión de NPM, y se les permite reaccionar durante 1 hora a 4°C. Las partículas modificadas con biotina se separan entonces de las sustancias incorporadas por dos ciclos de decantación magnética.

Si el filtro incluye un componente polimérico (por ejemplo, una membrana) , además del componente magnético o magnetizable, la avidina puede ser unida al filtro mediante el uso de un polímero que contiene benzofenona tal como se describe en la patente Estadounidense No. 7,635,734. La fotoactivación de este polímero en la superficie de la membrana de filtro polimérico crea una superficie enriquecida con piridilditio, que puede después ser funcionalizada por reacción con una avidina modificada con tiolo. Esta última puede ser producida por reacción de la avidina con un agente de reticulación bifuncional tal como N-succinimidilo 3- [2-piridilditio] -propionato (SPDP) o mediante la conversión de los grupos amino de la lisina en la avidina a tioles usando reactivo de Traut .

Si el filtro no incluye un componente polimérico sino sólo un metal tal como acero inoxidable, la química de coordinación de polibifosfonato descrita en la Patente Estadounidense No. 7,589,070, incorporada aquí por referencia, se puede utilizar para la fijación de la avidina con el metal . El filtro arterial descendente de acuerdo con la invención puede ser o bien un instrumento autónomo independiente, o un componente de un catéter de orientación magnética.

Las figuras 7A-7D ilustran una posible forma de modalidad de un filtro arterial (2000) de acuerdo con la invención. El filtro (2000) puede incluir una malla que tiene tiras plegables formadas de acero superparamagnético, tal como acero inoxidable 304, 420, ó 430. Alternativamente, las tiras pueden estar formadas de un tubo lleno por extracción que tiene una estructura de material compuesto, tal como se describe en el Ejemplo 8 siguiente. En uso, el filtro (2000) forma una trampa que puede ser magnetizada en un campo uniforme. Cuando es magnetizado, el filtro (2000) atrapa las NPM extrañas que no sean retenidas por el dispositivo de orientación durante la orientación magnética. Esto reduce la posibilidad de toxicidad de los órganos finales y la exposición sistemica a NPM.

Las trampas del filtro de acuerdo con la invención se pueden utilizar con varios dispositivos de orientación en diferentes procedimientos. En las figuras 7A-7D, por ejemplo, el filtro (2000) se utiliza en combinación con un despliegue del estent y el cateterismo del globo. En un primer paso, el filtro (2000) se coloca hacia abajo de un sitio de tratamiento (S) , como se muestra en la Figura 7A. Después de que el filtro (2000) es colocado correctamente, una angioplastia de globo se puede llevar a cabo con un catéter de globo (B) , como se muestra en la Figura 7B. El globo (B) se retrae a continuación, y un estent es desplegado en el sitio de tratamiento (S) . La Figura 7C muestra un estent (3000) en el proceso de ser ampliado en el sitio de tratamiento (S) . Al igual que el filtro (2000) , el estent (3000) puede estar formado de acero superparamagnético, tal como acero inoxidable 304 , 420, ó 430, o de un tubo llenado por extracción que tiene una estructura de material compuesto. Un campo magnético uniforme (0.1T) se aplica al estent (3000), seguido por la inyección de NPM. Una pluralidad de NPM son capturadas por el estent magnetizado temporalmente, mientras que el filtro (2000) atrapa partículas que escapan de la captura por el estent. Después de que el campo magnético uniforme se retira, se elimina el sistema de orientación y de administración. El filtro (2000) puede plegarse, como se muestra en la Figura 7D y retirarse a través del estent (3000).

Ejemplo 6 Haciendo referencia a la Figura 8, un catéter de orientación magnética (200) se muestra de acuerdo con otra forma de modalidad ejemplar de la invención. El catéter de orientación magnética (200) incluye todos los mismos componentes que incluye el catéter de orientación magnética (100) , además de un filtro o trampa expansible (270) . La trampa (270) está diseñada para la colocación descendente del sitio de tratamiento para atrapar las NPM o células que no se adhieren a la pared o malla arterial. La trampa (270) se forma de un material superparamagnético elástico que puede ser el mismo material usado para la malla. La trampa (270) es expandible y retráctil con una segunda varilla de control (260), similar a la varilla de control utilizada para desplegar la malla.

En uso, la trampa (270) se expande antes de aplicar el campo magnético. Una vez que la trampa (270) se expande y el campo se aplica, la NPM o células se inyectan. Las NPM o células no orientadas que no sean retenidas por la malla y la pared arterial pueden ser atrapadas en la trampa descendente (270) .

Ejemplo 7 El sistema contempla, además, dispositivos que cuentan con uno o más globos de oclusión destinados para ocluir temporalmente la arteria y limitar el flujo en la arteria mientras que las NPM son dirigidas a la pared arterial. Limitar el flujo en la arteria puede reducir el "lavado", que se produce cuando el flujo arterial tira de las NPM o células de la pared arterial después de que las NPM o células alcanzan la pared arterial. Esto mejora la retención de las NPM y las células en el segmento arterial específico.

Haciendo referencia a la figura 9, un catéter de orientación magnética (300) se muestra de acuerdo con otra forma de modalidad ejemplar de la invención. El catéter de orientación magnética (300) incluye todos los mismos componentes que incluye el catéter de orientación magnética (100) , además de un globo de oclusión (390) . El globo de oclusión (390) es inflable con un tubo de inflado (380) que se muestra como un tubo separado desde el tubo de inflado (360) que infla el globo interior (370) . El tubo de inflado conectado al tubo de oclusión puede ser, alternativamente, una extensión del tubo de inflado conectado al globo interior. En uso, el globo de oclusión (390) se infla justo antes de la inyección de NPM o de células . Después de la interrupción del campo magnético, el globo de oclusión se desinfla para restablecer el flujo arterial.

Ejemplo 8 Haciendo referencia ahora a las Figuras 10-13, se muestra un catéter de orientación magnética (600) con los globos de oclusión integrados de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la invención. El catéter orientación magnética (600) incluye un eje interior (610) que comprende un extremo proximal (612), un extremo distal (614), y un cuerpo hueco (613) que se extiende entre el extremo proximal y el extremo distal. El cuerpo hueco (613) contiene un número de lúmenes que se extienden a través del eje interior desde el extremo proximal al extremo distal, como se describirá en más detalle a continuación. El catéter de orientación magnética (600) también incluye un globo de administración de fluido (620) y una malla expandible (630) que rodea el globo de administración de fluido. El globo de administración de fluido está adaptado para administrar un fluido del eje interior (610) a un recipiente que rodea el catéter. El globo de administración de fluido (620) incluye una pared de globo (622) que rodea un espacio interior (621). La pared de globo (622) forma un número de pequeñas aberturas (624) que se extienden a través de la pared del globo. Las aberturas (624) están adaptadas para permitir que una suspensión de NPM que sea dirigida a la malla expandible (630) cuando un campo magnético uniforme se aplica a la malla. La pared del globo (622) está dispuesta alrededor de una porción distal del eje interior (610), con la porción distal del eje interior teniendo un primer puerto (616) y un segundo puerto (618) en comunicación de fluido con el espacio interior del globo de administración de fluido. El primer puerto (616) está configurado para llenar el globo de administración de fluido (620) con una suspensión de NPM, y la segunda porción (618) está configurada para eliminar o extraer el líquido del globo de administración de fluido.

La malla expandible (630) tiene un extremo proximal (632) y un extremo distal (634) , y está formada de un material magnetizable. La malla (634) puede tener tiras (635) formadas por alambre de acero inoxidable 304. Alternativamente, las tiras (635) pueden tener una estructura compuesta formada en un proceso de tubería de llenado por extracción. La malla (630) , por ejemplo, se puede formar en un tubo de llenado por extracción que tiene un núcleo interior formado de una aleación de níquel -hierro-mol ibdeno, tal como aleación HyMu 80® fabricada por Carpenter Technology Corp. , y una carcasa o funda exterior hecha de aleación de LT 35N. La aleación HyMu 80® es una aleación no orientada, de 80% de aleación de hierro-níquel-molibdeno. Las tiras formadas de aleación HyMu 80 ® han mostrado disminución de la magnetización residual después de la eliminación del campo magnético de la malla. La disminución de la magnetización residual limita el potencial de las NPM para ser retenidas en la malla, en lugar de en la zona de tratamiento, después de que se elimina el campo magnético, y después de que la malla se retrae y se retira del sitio de tratamiento. La aleación de Ni se sella dentro de la tubería de llenado por extracción para evitar esencialmente la exposición al níquel. La aleación de LT 35N proporciona una función de resorte mecánico que hace las tiras de la malla más resistentes.

El catéter de orientación magnética (600) incluye un par de globos de oclusión integrados adaptados para inflar y constreñir una sección de un vaso que rodea el catéter. Un primer globo de oclusión (640) está situado proximalmente con respecto a la malla expandible (630) , y un segundo globo de oclusión (650) está situado distalmente con respecto a la malla expandible. El primer globo de oclusión (640) puede ser inflado con un gas o líquido para constreñir la arteria en una ubicación ascendente del sitio de tratamiento y detener temporalmente el flujo de sangre al sitio de tratamiento. Del mismo modo, un segundo globo de oclusión (650) puede ser inflado para constreñir la arteria en una ubicación descendente del sitio de tratamiento y detener temporalmente el flujo de sangre desde el sitio de tratamiento. El primer y segundo globos de oclusión (640) y (650) son independientemente operables para controlar el flujo a través de la arteria más allá de la zona de tratamiento, y uno puede ser inflado mientras que el otro se desinfla, si la necesidad de tal operación se plantea. Cuando el primero y segundo globos de oclusión (640) y (650) son inflados a la vez para constreñir la arteria, el flujo hacia y desde el sitio de tratamiento se detiene, creando una condición estática. En la condición estática, una suspensión de NPM puede ser administrada al sitio de tratamiento y dirigida a la pared del vaso bajo un campo magnético uniforme. La condición estática minimiza el potencial de que las NPM sean jaladas en el torrente sanguíneo y se llevadas desde el sitio de tratamiento, como se discutió anteriormente.

El dispositivo de catéter magnético (600) incluye, además, un eje exterior (660) que se extiende sobre al menos una porción del eje interior (610). El eje exterior (660) incluye un extremo proximal (662), un extremo distal (664), y un cuerpo hueco (663) que se extiende entre el extremo proximal y el extremo distal. Haciendo referencia a la figura 14, el cuerpo hueco (663) forma un lumen principal (665) y un lumen secundario (667), los lúmenes primarios y secundarios extendiéndose desde el extremo proximal (662) del eje exterior al extremo distal (664) . El lumen primario (665) es desplazado desde el eje longitudinal central del eje exterior (660), como se muestra. El eje interior (610) se extiende a través del lumen principal (665) del eje exterior. Un primer lumen (611), un segundo lumen (615), un tercer lumen (617) y un cuarto lumen (619) se extienden a través del eje interior (610).

El globo de administración de fluido (620) , el primer globo de oclusión (640) y el segundo globo de oclusión (650) son operados de manera fluida por los diversos lúmenes que se extienden a través del eje interior (610) y el eje exterior (660) . Específicamente, el primer lumen (611) se conecta en comunicación de fluido con el segundo globo de oclusión (650), y está configurado para inflar y desinflar el segundo globo de oclusión con un gas o líquido. El lumen secundario (667) se conecta en comunicación de fluido con el primer globo de oclusión (640) , y está configurado para inflar y desinflar el segundo globo de oclusión con un gas o líquido. En segundo lumen (615) y el tercer lumen (617) se conectan en comunicación de fluido con el interior del globo de administración de fluido (620) . El segundo lumen (615) está configurado para el llenado del globo de administración de fluido (620) con una suspensión de NPM, y el tercer lumen (617) está configurado para el lavado del globo de administración de fluido. El cuarto lumen (619) recibe y retiene un cable guía (670) que se pasa a través del catéter.

Haciendo referencia de nuevo a las figuras 11 y 12, la malla expandible (630) es operable en dos condiciones básicas: un estado expandido y un estado retraído. En la condición expandida, que se muestra en la Figura 11, la malla expandible (630) se extiende radialmente hacia fuera desde el eje interior (610) , en proximidad relativa a una pared del vaso (V) . En el estado retraído, que se muestra en la Figura 12, la malla expandible (630) se coloca en proximidad relativa al eje interior (610) . Esta condición retraída mantiene la extremidad exterior de la malla expandible (630) lejos de la pared del vaso (V), por lo que el catéter (600) se puede maniobrar más fácilmente a través del vaso.

El extremo distal (664) del eje exterior (660), está conectado con el extremo proximal (632) de la malla expandible (630) . La expansión y retracción de la malla expandible (630) se controla mediante el ajuste de la posición axial del eje exterior (660) con relación al eje interior (610) . El eje exterior (660) es axialmente desplazable con respecto al eje interior (610) a una posición proximal para mover la malla extensible a la condición retraída, y a una posición distal para mover la malla extensible a la condición expandida. Como tal, el eje exterior (660) puede ser "empujado" en una dirección distal con respecto al eje interior (610) para expandir la malla (630), y "jalado" en una dirección proximal en relación con el eje interior para retraer la malla.

Varios mecanismos pueden ser utilizados para expandir y retraer la malla. En referencia a las figuras 15 y 16, el catéter de orientación magnética (600) incorpora un mango de control integrado (680) . El mango de control (680) incluye un cuerpo de mango (682) que forma una cámara interior (684) que recibe el ' eje interior (610), el eje exterior (660) y el cable guía (670). Un miembro de deslizamiento (686) es desplazable de forma deslizante en la cámara (684) y se fija al extremo proximal (662) del eje exterior (660) . Una almohadilla para el pulgar o botón (688) se une al miembro de deslizamiento (686) a través de una ranura (683) que se extiende a través del cuerpo de mango (682) . El eje exterior (660) es desplazable de forma deslizante sobre el eje interior en respuesta al movimiento de deslizamiento del botón (688) relativo al cuerpo de mango (682) . El botón (688) es movible a una posición distal, que se muestra en la Figura 16, para empujar el eje exterior en la dirección distal y colocar la malla (630) en el estado expandido. El botón (688) es más movible a una posición proximal, que se muestra en la Figura 17, para jalar el eje exterior en la dirección proximal y colocar la malla (630) en un estado retraído.

Nanopartículas Magnéticas Las NPM de acuerdo con la invención pueden incluir un agente sensible al campo magnético. Como se usa en este documento, el término "agente sensible al campo magnético" significa una sustancia paramagnética, superparamagnética o ferromagnética capaz de moverse bajo la influencia de una fuerza magnética. Los materiales superparamagnéticos son los materiales preferidos. En ciertas modalidades, el agente sensible al campo magnético es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hierro, cobalto o níquel, aleaciones de los mismos, óxidos de los mismos y óxidos/hidróxidos de Fe (II) y/o Fe (III) mezclado con al menos uno de Co (II), Mn (II), Cu (II), Ni (II), Cr (III), Gd (III), Dy (III), y Sm (III).

Preferiblemente, el agente sensible al campo magnético es al menos uno de Fe3C>4, Fe203 gamma, o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el agente sensible al campo magnético es óxido de hierro en forma de nanocristales . Puede incluir nanocristales de magnetita/magemita.

El agente sensible al campo magnético se puede preparar por métodos conocidos en la materia en diversas formas y tamaños. Ver Hyeon T., Chemical Synthesis of Magentic Nanoparticles, The Royal Society of Che istry 2003. Chem. Commun. , 2003, 927-934, incorporada en este documento por referencia. En ciertas modalidades, el agente puede ser nanocristales de óxido de hierro obtenidos por precipitación de cloruros de hierro mixtos en presencia de una base en medio acuoso, como se describe por Khalafalla S E. Magnetic Fluids, Chemtech 1975, Septiembre: 540-547, incorporado en este documento por referencia. Debido a que la orientación magnética que involucra materiales superparamagnéticos resulta en ninguna atracción magnética permanente después de que el campo magnético se interrumpe, el sistema de la presente invención incluye preferiblemente una modificación de la superficie de la NPM para mejorar la adhesión a la pared arterial después de la orientación magnética .

La Figura 17 es una ilustración de un tipo de nanopartícula magnética (500) que se puede utilizar de acuerdo con la invención. La nanopartícula magnética (500) contiene óxido de hierro (502) y un agente terapéutico (504), tal como un fármaco anti-restenosis (por ejemplo, paclitaxel, un taxano, o sirolimus o un análogo del mismo) dispersos por toda la masa para la liberación sostenida. Los agentes terapéuticos distintos de éstos pueden estar asociados también/en lugar de, con las NPM de conformidad con la invención, incluyendo, por ejemplo, vectores de terapia génica tal como se describe en la publicación de patente Estadounidense número 2009/0082611, que se incorpora en este documento por referencia. 0, las proteínas recombinantes pueden estar asociadas con las NPM, como se describe en Endothelial Delivery of Antioxidant Enzymes Loaded into Non-Polymeric Magnetic Nanoparticles, Michael Chorny et al., Journal of Controlled Reléase 146 (2010) 144-151, que se incorpora en este documento por referencia. Las NPM de acuerdo con la invención también pueden estar asociadas con células objetivo precargadas con los mismos, como se describe por ejemplo en High Field Gradient Targeting of Magnetic Nanoparticle-loaded Endothelial Cells to the Surfaces of Steel Stents, Boris Polyak et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 2008 Enero 15; 105 (2 ): 698-703 , que se incorpora en este documento por referencia .

Las NPM pueden ser de superficie modificada con un ligando apropiado capaz de unirse a la superficie de la pared arterial sometida a angioplastia para efectuar la adhesión. En la Figura 17, la nanopartícula magnética (500) es de superficie modificada con ligandos (510) . Los ligandos de acuerdo con la invención pueden ser una parte de un par de afinidad antígeno-anticuerpo , con la parte complementaria residiendo en la pared arterial. Alternativamente, los ligandos pueden ser péptidos de afinidad, o moléculas de adhesión celular tales como caderinas, N-CAMs, selectinas o inmunoglobulinas . Ambos tipos de ligandos se pueden utilizar en combinación. La modificación superficial de las nanopartículas con los ligandos se puede efectuar por cualquier medio conocido en la materia, y los ligandos pueden estar unidos a las nanopartículas a través de unión covalente y/o asociativa y/o interacciones iónicas con la nanopartícula . Los ejemplos de métodos de modificación de superficie adecuados se describen en la Patente Estadounidense No. 7,635,734, que se incorpora aquí como referencia.

La modificación superficial de las NPM, por ejemplo como se describe anteriormente, mejora la retención de NPM en lugares deseados y reduce la administración no intencional del fármaco a los órganos distales, maximizando de ese modo los efectos terapéuticos y reduciendo al mínimo los posibles efectos secundarios no deseados.

Estudio - Angioplastia de Estent Carótido de Rata I Vivo con Orientación de NPM Se realizó un estudio con ratas de 500 gramos (n = 6 ratas, 3 magnéticos, mag + y 3 no magnéticos, mag-) bajo anestesia general. Las ratas se sometieron a angioplastia con estent carótido izquierdo con un estent de acero inoxidable 304 como se describe en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 2010 Mayo 4; 107 (18 :8346-8351, cuyo contenido se incorpora en esta descripción por referencia. Un catéter de infusión local se colocó en el segmento de la carótida aislado, y una dosis de nanopartículas magnéticas fluorescentes que comprenden una mezcla 9:1 de poli(D, L-lactida) y poli(D, L-lactida) modificada covalentemente con BODIPY 564/570 , se inyectó magnetita nanocristalina (30% por peso) , y albúmina de suero bovino como un estabilizador coloidal, mientras que se aplicó un campo magnético uniforme (0,1 Tesla) a través de la región con estents durante cinco minutos. Cada animal fue sacrificado inmediatamente a continuación, y el segmento arterial con estent se analizó para contenido de pared arterial de NPM fluorescentes. El estent fue retirado para análisis separados para los niveles de nanopartículas magnéticas, y los niveles se compararon con los niveles observados en el segmento de la pared arterial con estent. Los animales de control se sometieron a la misma administración de estent y NPM, pero sin exposición a un campo magnético.

La Figura 1 muestra los niveles de retención de nanopartículas magnéticas sobre un estent superparamagnético y en una pared arterial (carotideo de rata) en presencia y en ausencia de un campo magnético uniforme (0.1T) que se aplicó durante 5 minutos. Los ensayos de fluorescencia se utilizaron para calcular los valores de captación (Figura 1, media +/- SD) . Los resultados indican que después de sólo cinco minutos había una absorción de la pared arterial de cuatro veces mayor por la arteria con estent con exposición a campos magnéticos que con los controles sin exposición a campos magnéticos. Para la muestra expuesta al campo magnético, más o menos el 60% de las NPM retenidas después de 5 minutos se asoció con el estent (probablemente debido al tejido, trombo, proteínas adherentes) y el 40% se asoció con la pared arterial. Los estents de 304, siendo superparamagnéticos , no se volvieron permanentemente magnetizados después de la exposición al campo magnético y por lo tanto, no tenían remanencia que persistiera después de la interrupción del campo. Por lo tanto, estos datos in vivo demuestran que la orientación magnética utilizando un estent temporal y sólo una breve exposición a campos magnéticos, obvian la necesidad de dejar el estent en su lugar después del tratamiento. En consecuencia, los datos indican que resultados comparables se pueden lograr con un dispositivo que se coloca temporalmente, tal como un catéter de orientación magnética de acuerdo con la invención .

Los dispositivos, sistemas y métodos de esta invención proporcionan ventajas significativas sobre el uso de estents de acero, superparamagnéticos, implantados de forma permanente, como objetivos para las nanopartículas magnéticas . Los catéteres de orientación magnética de acuerdo con la invención se pueden usar en prácticamente cualquier sitio que permita el acceso del catéter. Además, los catéteres de orientación magnética permiten la administración de NPM a un sitio donde uno o más estents ya pueden estar presentes. La invención también permite al médico el pretratamiento de un área deseada con NPM antes de implantar un estent permanente. Esto proporciona la capacidad para llevar a cabo múltiples intervenciones a lo largo de la longitud de un segmento arterial, independientemente de la presencia o ausencia de los estents .

Los sistemas y métodos de esta invención también se pueden usar en situaciones en las que la colocación del estent permanente no es deseable. Por ejemplo, las recomendaciones actuales de TASC II ( el grupo de TransAtlantic Inter-Society Consensus for Treating PAD) recomiendan que las lesiones de TASC A, definidas como de 3 cm o menos de longitud y que no son el origen de la arteria femoral superficial, que están causando la isquemia crítica de las extremidades, sean tratadas exclusivamente con angioplastia con globo, en vista de los resultados equivalentes para esta frente a la colocación del estent permanente. En un aspecto de la invención, dichos sitios pueden ser orientados con NPM ya sea antes o después de la angioplastia con globo, o en lugar de la angioplastia con globo, utilizando sólo un catéter de orientación magnética colocado en un campo magnético uniforme.

En algunas modalidades de la invención, el catéter de orientación magnética se hace pasar a través de un estent permanente colocado previamente y luego se despliega y dirige con NPM en un sitio más allá de la ubicación del estent permanente. Del mismo modo, un catéter de orientación magnética puede ser desplegado y dirigido dentro de un estent permanente ya desplegado, por ejemplo, en los casos en que se ha producido restenosis intra-estent. Estas capacidades proporcionan opciones de tratamiento flexibles que permiten reintervenciones en prácticamente cualquier ubicación deseada y cualquier intervalo de tiempo deseado. Como se ha señalado anteriormente, el experto en la materia reconocerá que muchas de las opciones disponibles con catéteres de orientación magnética no estarían disponibles si se usara un estent permanente.

Como se señaló anteriormente, los catéteres de orientación magnética de acuerdo con la invención se pueden hacer utilizando un catéter personalizado. En tal diseño, la parte del catéter puede utilizar una variedad de conexiones y controles de fluido. Por ejemplo, el catéter puede incluir una conexión estándar para conectar el tubo de inflado a una fuente de fluido. Del mismo modo, la parte del catéter puede utilizar una conexión estándar para conectar el tubo de inyección a una fuente de NPM o de células cargadas con NPM. Alternativamente, el tubo de inyección puede ser precargado con NPM o células cargadas con NPM antes de insertar el catéter de orientación magnética en el paciente. Cuando el dispositivo incluye una varilla de control, la varilla de control puede estar conectada a un dispositivo separado para sujetar y mover la varilla de control, o un conjunto de control que está integrado en el extremo proximal del catéter. Cada varilla de control puede ser movible manualmente, con la ayuda de un conjunto de engranajes alimentado por batería, o por otros medios.

Los sistemas de acuerdo con la invención se pueden empacar y vender o distribuir de otro modo en la forma de un juego. La figura 10, por ejemplo, muestra un juego (1000) que incluye el catéter de orientación magnética (600) , una suspensión de NPM (700) para ser administrada a través del catéter de orientación magnética, y una fuente para generar un campo magnético uniforme (800), tal como imanes permanentes o electroimanes.

Aunque la invención se ilustra y describe en este documento con referencia a modalidades específicas, la invención no pretende limitarse a los detalles mostrados.

Más bien, diversas modificaciones pueden ser hechas en los detalles dentro del alcance y rango de los equivalentes de las reivindicaciones, sin apartarse de la invención. Además, las características mostradas y descritas en algunas modalidades, y/o las características mencionadas en algunas reivindicaciones, se pueden combinar y/o intercambiar con las características de otras modalidades que se describen o reclaman sin apartarse de la invención.

Claims (46)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema para el tratamiento de una condición médica en un humano o animal, el sistema comprendiendo: a) un catéter de orientación magnética que comprende un material superparamagnético; y b) nanopart culas magnéticas que comprenden uno o más agentes sensibles a campo magnético y uno o más agentes terapéuticos.

2. El sistema de la reivindicación 1, caracterizado porque las nanoparticulas tienen en una superficie de las mismas ligandos capaces de mejorar la adhesión a un sitio objetivo en el humano o animal.

3. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque el catéter de orientación magnética está modificado en la superficie con fracciones que promueven la adhesión reversible de las NPM al mismo.

4. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque el material superparamagnético comprende un material de un grupo que consiste de acero inoxidable y aleación de níquel-hierro-molibdeno .

5. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque el uno o más agentes sensibles al campo magnético comprenden un material superparamagnético .

6. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque el uno o más agentes sensibles al campo magnético incluyen óxido de hierro.

7. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos comprenden taxol o un taxano.

8. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos comprenden sirolimus o un análogo del mismo.

. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos comprenden vectores de terapia génica y/o proteínas recombinantes , y/o caracterizado porque las nanopartículas magnéticas están incluidas en las células objetivo precargadas en el mismo.

10. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, comprendiendo, además, un filtro arterial magnético o magnetizable.

11. El sistema de la reivindicación 10, caracterizado porque el filtro arterial magnético o magnetizable es desplegable en una ubicación hacia abajo del extremo distal del catéter de orientación magnética.

12. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, comprendiendo, además, un globo de oclusión.

13. El sistema de la reivindicación 12, caracterizado porque el catéter de orientación magnética comprende el globo de oclusión como un componente integral.

14. Un método para el tratamiento de una condición médica en un humano o animal con uno o más agentes terapéuticos, comprendiendo los pasos de: a) avanzar un catéter de orientación magnética a un sitio en el humano o animal en necesidad del uno o más agentes terapéuticos; b) desplegar una malla expandible conectada al extremo distal del catéter de orientación magnética, la malla comprendiendo un material superparamagnético ; c) aplicar un campo magnético uniforme a la malla suficiente para magnetizar suficientemente temporalmente la malla; d) mientras se aplica el campo magnético del paso c) , depositar cerca de la malla una pluralidad de NPM comprendiendo uno o más agentes sensibles al campo magnético y el uno o más agentes terapéuticos, caracterizado porque las nanopartículas tienen un una superficie de las mismas ligandos capaces de mejorar la adhesión al tejido en el sitio; e) detener el despliegue de la malla; y f) mover el catéter de orientación magnética a otra locación en el humano o el animal .

15. El método de la reivindicación 14, comprendiendo, además, después del paso e) pero antes del paso f) al menos una repetición de los pasos a) a e) en uno o más sitios adicionales en necesidad de tratamiento.

16. El método de las reivindicaciones 14 ó 15, comprendiendo, además, un paso de desplegar un filtro arterial magnético o magnetizable hacia abajo de un sitio en necesidad de tratamiento antes de depositar la pluralidad de NPM.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-16, comprendiendo, además, después del paso f) un paso g) que comprende la implantación de un estent permanente en el sitio que ha sido tratado de acuerdo con los pasos a) a f ) .

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-17, caracterizado porque el paso a) incluye pasar la malla a través del estent permanente previamente colocado.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-18, caracterizado porque el paso de despliegue del paso b)' se lleva a cabo dentro de un estent permanente ya desplegado.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 14-19, caracterizado porque el sitio es una arteria.

21. Un dispositivo para el tratamiento de una condición médica en un humano o animal, el dispositivo comprendiendo: un catéter que comprende un cuerpo tubular hueco; Y un conjunto de administración fijado a un extremo distal del catéter, el conjunto de administración comprendiendo: un tubo de inflado que se extiende a través del catéter, el tubo de inflado teniendo un extremo distal; un globo interior fijado al extremo distal del tubo de inflado; un tubo de inyección que se extiende a través del catéter, el tubo de inyección teniendo un extremo distal; un globo exterior fijado al extremo distal del tubo de inyección y que encierra el globo interior, el globo exterior comprendiendo una pared que está perforada por una pluralidad de poros que se extienden a través de la pared; una varilla de control que se extiende a través del catéter, la varilla de control teniendo un extremo distal; y una malla fijada al extremo distal de la varilla de control y que rodea al menos una porción del globo exterior .

22. El dispositivo de la reivindicación 21, comprendiendo, además, una fuente de gas o líquido fluidamente conectada al tubo de inflado.

23. El dispositivo de la reivindicación 21, comprendiendo, además, una suspensión de NPM o células cargadas con NPM.

24. El dispositivo de la reivindicación 23, caracterizado porque la suspensión de NPM o células cargadas con NPM están contenidas en una fuente que está fluidamente conectada con el tubo de inyección.

25. El dispositivo de la reivindicación 23, caracterizado porque la suspensión de NPM o células cargadas con NPM están contenidas en el tubo de inyección.

26. El dispositivo de la reivindicación 21, caracterizado porque la malla está formada de un material superparamagnético .

27. El dispositivo de la reivindicación 26, caracterizado porque el material superparamagnético se selecciona del grupo que consiste de acero inoxidable 304 y una aleación de níquel-hierro-molibdeno .

28. Un método para el tratamiento de una condición médica en un humano o animal con uno o más agentes terapéuticos, comprendiendo los pasos de: a) avanzar un catéter de orientación magnética a un sitio en el humano o animal en necesidad del uno o más agentes terapéuticos; b) desplegar una malla expandible conectada al extremo distal del catéter de orientación magnética, la malla comprendiendo un material superparamagnético; c) aplicar un campo magnético a la malla suficiente para magnetizar temporalmente la malla; d) mientras se aplica el campo magnético del campo c) , depositar cerca de la malla una pluralidad de células cargadas con NPM que comprenden uno o más agentes sensibles al campo magnético y el uno o más agentes terapéuticos ; e) detener el despliegue de la malla; y f) mover el catéter de orientación magnética a otra locación en el humano o el animal.

29. Un dispositivo de catéter para la administración de un fluido a un vaso, el dispositivo de catéter comprendiendo: un eje interior que comprende un extremo proximal, un extremo distal y un cuerpo hueco que se extiende entre el extremo proximal y el extremo distal, el cuerpo hueco formando al menos un lumen que se extiende a través del eje interior del extremo proximal al extremo distal ; un globo de administración de fluido adaptado para administrar un fluido del eje interior a un vaso que rodea el catéter, el globo de administración de fluido comprendiendo una pared de globo que rodea un espacio interior, la pared del globo formando al menos una abertura que se extiende a través de la pared del globo, la pared del globo dispuesta alrededor de una porción distal del eje interior, con la porción distal del eje interior comprendiendo al menos un puerto en comunicación de fluido con el espacio interior del globo de administración de fluido; y una malla expandible que rodea el globo de administración de fluido, la malla expandible teniendo un extremo proximal y un extremo distal, y formado de un material magnetizable.

30. El dispositivo de catéter de la reivindicación 29, comprendiendo, además, al menos un globo de oclusión adaptado para inflar y constreñir una sección de un vaso que rodea el dispositivo de catéter.

31. El dispositivo de catéter de la reivindicación 30, caracterizado porque el al menos un globo de oclusión comprende un primer globo de oclusión ubicado proximalmente con respecto a la malla expandible y un segundo globo de oclusión ubicado distalmente con respecto a la malla expandible.

32. El dispositivo de catéter de la reivindicación 31, comprendiendo, además, un eje exterior que se extiende sobre al menos una porción del eje interior, el eje exterior comprendiendo un extremo proximal, un extremo distal y un cuerpo hueco que se extiende entre el extremo proximal y el extremo distal del eje exterior.

33. El dispositivo de catéter de la reivindicación 29, caracterizado porque el cuerpo hueco del eje exterior forma un lumen primario y un lumen secundario, los lúmenes primario y secundario extendiéndose desde el extremo proximal del eje exterior al extremo distal del eje exterior .

34. El dispositivo de catéter de la reivindicación 33, caracterizado porque el eje interior se extiende a través del lumen primario del eje exterior.

35. El dispositivo de catéter de la reivindicación 33, caracterizado porque el lumen secundario del eje interior se conecta en comunicación de fluido con el primer globo de oclusión.

36. El dispositivo de catéter de la reivindicación 33, caracterizado porque el al menos un lumen del eje interior comprende un primer lumen en comunicación de fluido con el segundo globo de oclusión.

37. El dispositivo de catéter de la reivindicación 36, caracterizado porque el al menos un lumen comprende un segundo lumen en comunicación de fluido con el interior del globo de administración de fluido.

38. El dispositivo de catéter de la reivindicación 33, caracterizado porque el al menos un lumen comprende un tercer lumen en comunicación de fluido con el interior del globo de administración de fluido.

39. El dispositivo de catéter de la reivindicación 38, caracterizado porque el al menos un lumen comprende un cuarto lumen adaptado para recibir un cable guía a través del dispositivo de catéter.

40. El dispositivo de catéter de la reivindicación 39, comprendiendo, además, un cable guía que se extiende a través del cuarto lumen.

41. El dispositivo de catéter de la reivindicación 32, caracterizado porque el extremo distal del eje exterior está conectado con el extremo proximal de la malla expandible.

42. El dispositivo de catéter de la reivindicación 41, caracterizado porgue la malla expandible es operable en una condición retraída, en la que la malla expandible está posicionada en relativa proximidad al eje interior para maniobrar el dispositivo de catéter a través de un vaso, y una condición expandida, en la que la malla expandible se extiende radialmente hacia afuera desde el eje interior para posicionarse en relativa proximidad a la pared de un vaso.

43. El dispositivo de catéter de la reivindicación 42, caracterizado porque el eje exterior es axialmente -desplazable en relación con el eje interior a una posición proximal para mover la malla expandible a la condición retraída, y una posición distal para mover la malla expandible a la condición expandida.

44. El dispositivo de catéter de la reivindicación 43, comprendiendo, además, un mango de control y un botón de control conectados al eje exterior, el botón de control desplazable deslizablemente en relación con el mango de control a una primera posición para mover el eje exterior a la posición proximal y colocar la malla expandible en la condición retraída, y el botón de control desplazable deslizablemente en relación con el mango de control a una segunda, posición para mover el eje exterior a la posición distal y colocar la malla expandible en la condición expandida.

45. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque el paso de aplicación de un campo magnético uniforme comprende el paso de usar una serie magnética dipolar o más compleja.

46. El método de la reivindicación 14, comprendiendo, además, el paso de cesar la aplicación del campo magnético uniforme de la malla, caracterizado porque las NPM son liberadas en el sitio al cesar el campo magnético uniforme.