CN103228317B - 磁性靶向装置、系统及方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗系统包括磁性靶向导管和多个MNP。MNP可包含一种或多种磁场响应剂和一种或多种治疗剂。所述导管可包括具有至少一个管腔的内轴和流体递送球囊，所述流体递送球囊适于将流体从所述内轴给药至所述导管周围的空间。由可磁化材料形成的可扩张的网可围绕所述流体递送球囊。所述导管还可包括一个或多个阻塞球囊以控制血流通过放置所述导管的血管。一种治疗医学疾病的方法可包括使磁性靶向导管前进至位置，展开与所述导管连接的可扩张的网，向所述网施加磁场并使多个MNP或装载有MNP的细胞沉积在所述网附近。

Description

磁性靶向装置、系统及方法

相关申请

本申请请求2010年11月4日提交的美国申请序列号No.61/410,156的优先权权益，并请求2011年5月2日提交的美国申请序列号No.61/481,447的优先权权益，将这两个申请的内容全部援引加入本文。

技术领域

本发明一般涉及人和动物的治疗性治疗，并且更具体地涉及使用磁性靶向装置递送治疗性化合物的系统和方法，所述磁性靶向装置可易于插入人或动物中和从人和动物移除。

背景技术

本发明人以前已研发了用于体内的将包含治疗剂的含氧化铁的、磁性响应性的、可生物降解的纳米颗粒磁性靶向至永久性展开的超顺磁性支架的步骤。已验证该方法对于递送药物、基因载体和细胞治疗的可行性。本发明人另外已表明MNP对永久性支架的靶向可通过施用相对均匀的磁场增强。将描述磁性靶向步骤的各方面的以下专利和已公开的专利申请援引加入本文：美国专利No.7,846,201、美国公开No.2009/0216320、美国公开No.2009/0082611、美国公开No.2010/0260780和国际公开No.WO2004/093643。

磁性纳米颗粒(MNP)的靶向性递送已通过向由超顺磁性材料构成的永久性支架施加均匀磁场而实施。基于永久性植入物确保MNP在靶位的长期滞留的假定，永久性支架已被用作靶向物。不幸的是，该方法对于在合适位置上不具有永久性植入物但需要治疗的位置并不是选项。

附图说明

图1显示了存在下和不存在施用5分钟的均匀磁场(0.1T)下的超顺磁性支架上和动脉壁(大鼠颈动脉)上的磁性纳米颗粒的滞留水平。

图2A、2B和2C分别显示在本发明使用MNP的治疗过程中的磁性靶向装置的放入、展开和撤出。

图3A和3B显示适于用作本发明的磁性靶向装置的一个可选装置的收缩视图和展开视图。

图4显示可用作本发明的磁性靶向装置的示例性IVC过滤器

图5是另一个本发明的磁性靶向装置的截取示意图，其以在血管内第一操作模式显示。

图6是图5的磁性靶向装置的截取示意图，其以在血管内第二操作模式显示。

图7A、7B、7C和7D显示根据本发明，在颈动脉支架过程中使用下游展开的磁性或可磁化的动脉过滤器的各种步骤。

图8是血管内的本发明的另一示例性实施方案的磁性靶向装置的截取示意图。

图9是血管内的本发明的另一示例性实施方案的磁性靶向装置的截取示意图。

图10是本发明套件的透视图，其显示本发明的另一磁性靶向装置。

图11是图10的磁性靶向装置的部分截取的放大透视图，其显示在第一操作状态中的装置远端处的特征。

图12是图10的磁性靶向装置的部分截取的放大透视图，其显示在第二操作状态中的装置远端处的特征。

图13是图10的磁性靶向装置的由移除一个组件而部分截取的放大透视图，其显示装置远端处的其他特征。

图14显示取图10中的线14-14的图10中的磁性靶向装置的横截面图。

图15是图10的磁性靶向装置的部分截取的横截面图，其显示在第一操作状态中的装置近端处的特征。

图16是图10的磁性靶向装置的部分截取的横截面图，其显示在第二操作状态中的装置近端处的特征。

图17示出了适于本发明使用的磁性纳米颗粒的一个实例。

发明内容

根据本发明的一个实施方案的用于治疗医学疾病的系统包括磁性靶向导管和多个MNP，磁性靶向导管包含超顺磁性材料。MNP可包含一种或多种磁场响应剂和一种或多种治疗剂。

根据本发明的用于治疗医学疾病的装置可包括导管，其具有空心管体和与所述导管的远端连接的递送装配件。所述递送装配件可包括延伸穿过导管的充注管，所述充注管具有远端。内球囊可与充注管的远端连接。注射管可延伸穿过导管，所述注射管具有远端。外球囊与注射管的远端连接，并包围内球囊。外球囊可包括被多个孔穿孔的壁，所述孔延伸穿过所述壁。控制杆可延伸穿过导管，所述控制杆具有远端。网可与控制杆的远端连接，并且围绕外球囊至少一部分。

根据本发明的使用一种或多种治疗剂治疗医学疾病的方法可包括以下步骤：使磁性靶向导管前进至人或动物中的需要所述一种或多种治疗剂的位置，并展开连接于所述磁性靶向导管的远端处的可扩张的网，所述网包含超顺磁性材料。所述方法还可包括以下步骤：向所述网施加均匀磁场，其使用偶极或更复杂的磁铁阵列以产生该磁场，其足以暂时磁化所述网，并且在施加磁场同时，将多个包含一种或多种磁场响应剂和一种或多种治疗剂的MNP沉积于网附近。磁场介导的递送可经过多个步骤发生。在均匀磁场的施加过程中，MNP被吸引至靶向导管端部的网结构，也就是与动脉壁的内皮衬层(lining)直接接触。局部递送的不与靶向导管端部的网连接的其他MNP通过所述装置的网状结构中的空间分散进入动脉壁。这是由于通过均匀磁场在靶向导管端部的网状结构中产生高强度的磁梯度而发生。当均匀磁场停止时，吸附于所述装置的MNP不再被超顺磁性网吸引，并且从所述网释放，并由此被附近的动脉壁组织(细胞外基质和细胞)吸收。MNP在其表面可具有配体，所述配体能够增强其在该位置对组织的粘附。所述方法还可包括以下步骤：收回(undeploying)网，并将磁性靶向导管移动至人或动物中的另一位置。

根据本发明使用一种或多种治疗剂治疗医学疾病的另一方法可包括以下步骤：使磁性靶向导管前进至人或动物内的需要所述一种或多种治疗剂的位置，并展开连接于所述磁性靶向导管的远端处的可扩张的网，所述网包括超顺磁性材料。所述方法还可包括以下步骤：向所述网施加均匀磁场，其足以暂时磁化所述网，并且在施加磁场的同时，将多个细胞沉积在网附近，所述细胞装载有包含一种或多种磁场响应剂和一种或多种治疗剂的MNP。所述方法还可包括以下步骤：收回网，并将磁性靶向导管移动至人或动物中的另一位置。

用于将流体递送入血管的装置可包括内轴，其包括近端、远端和在近端和远端在之间延伸的空心体。所述空心体可包括至少一个管腔，其从近端向远端延伸穿过内轴。适于从内轴将流体递送入血管的流体递送球囊可围绕所述导管。所述流体递送球囊可包括围绕内部空间的球囊壁，所述球囊壁形成至少一个开口，其延伸穿过球囊壁。所述球囊体可设置为围绕内轴的远端，内轴的远端包括至少一个端口，其与流体递送球囊的内部空间流体连通。可扩张的网可围绕流体递送装置。所述可扩张的网可包括近端和远端，并且可由可磁化的材料形成。

具体实施方式

本发明人近来已发现在治疗位置处产生MNP滞留不需要支架或其他植入物的永久性存在。反而，本发明人已发现，可移除的或“临时性”的磁性靶向装置，例如磁性靶向导管可用以使MNP靶向将滞留MNP的特定位置。本发明人已发现使用磁性靶向导管相对于永久性植入物存在许多益处。磁性靶向导管可以实际上任何的设置磁性递送MNP，例如动脉或其他组织位置，包括包含永久性植入物(例如还可靶向非磁性金属，例如镍钛合金、可生物降解的支架等)的区域。磁性靶向导管还可用于还未展开植入物的位置，例如仅用球囊血管形成术治疗的动脉，球囊血管形成术是仍用于一些外周动脉疾病(PAD)的方法。不同于永久性植入物，磁性靶向导管可移动至患病的动脉中的不同位置或其他位置，使得在移除磁性靶向导管之前在不同位置处能够使用相同的临时性装置施加治疗。由于磁性靶向和动脉壁的吸收快速发生，所以使用磁性靶向导管可治疗患病的动脉，其可在心导管术方法中采用。

由此，本发明的一个方面提供用于向患病动脉或其他位置中的临时性磁性靶向装置递送包含治疗剂的MNP的系统和方法。使用所述临时性装置、系统和方法，MNP可靶向并放置在位置上而不留下支架或其他植入物。

本发明的装置、系统和方法可用于将包含治疗剂的MNP递送至人或动物对象中的导管可到达的位置。以该方式可治疗各种医学疾病。例如，可治疗各种病理学疾病，例如目前通过支架介入治疗的动脉疾病和其他紊乱，包括泌尿疾病、需要支气管支架的疾病和通过支架展开治疗的胃肠道疾病，例如使用胆管支架。为了简要，本发明人将本发明的说明集中在动脉疾病的治疗上，但将理解，在其最宽泛的形式下，本发明可用于人或动物对象内的许多不同位置的治疗。

本发明的装置、系统和方法可具有以下特征：磁性靶向装置具有适于动脉或其他需要治疗的位置内临时性放置的设计，并且包含超顺磁性材料。在一个优选实施方案中，所述磁性靶向导管包括导管和可扩张的线网，所述网与导管成一体或永久性地附加在导管上。本发明的装置、系统和方法还包括多个MNP。在优选的实施方案中，对MNP表面修饰以提高动脉壁粘附(或在如上所述的任何其他相关靶向位置，例如胆管等处与组织的粘附)。作为MNP的可选方案，本发明的装置、系统和方法还可选地递送装载有MNP的细胞。

本发明的装置、系统和方法还可包括磁性过滤器，其可在磁性靶向导管的“下游”位置处使用以捕集并移除未靶向的MNP。如本文使用的，术语“未靶向的”是指已逃脱磁性靶向导管和动脉壁的捕集的磁性纳米颗粒。过滤器可以是完全独立于磁性靶向导管的组件，或是磁性靶向导管的组件，如以下的实施例中将变得清楚。

此外，本发明的装置、系统和方法可包括一个或多个阻塞球囊，其设计以暂时阻塞动脉并限制动脉中的流量，同时使MNP靶向动脉壁。限制动脉中的流量可减少被“冲失(washout)”，其当动脉流在MNP或细胞到达动脉壁时从动脉壁拉走MNP或细胞时发生。减少冲失增强了靶向的动脉区段的MNP和细胞的滞留。如同过滤器，阻塞性球囊可完全独立于磁性靶向导管，或是磁性靶向导管的组件。

使用包含超顺磁性材料(例如304、420、430不锈钢等)的磁性靶向导管，靶向性和滞留性可能是极佳的。除了使用超顺磁性材料之外，使用具有增强的动脉壁粘附性(由于靶向性MNP的亲和性-表面修饰)的MNP的靶向性和滞留性可以是极佳的。磁性靶向导管可由常规制得的导管构成。该导管可用以到达患病动脉内的位置。该位置可已经被非磁性响应支架撑开，或仍可包含支架。一旦磁性靶向支架穿过动脉到达治疗位置，在磁性靶向导管的区域中施加均匀磁场，持续足以在该位置处提供良好的MNP捕集的时间段。5分钟的时间(或其他持续时间，其取决于疾病)可足以产生MNP滞留。这在图1中证实，图1显示在存在下或不存在施加5分钟的均匀磁场(0.1T)下对于超顺磁性支架和对于动脉壁(大鼠颈动脉)的磁性纳米颗粒的滞留水平。在5分钟的磁场暴露结束时，将动物立即安乐死，并将支架移除以单独分析相对于经支架的动脉壁区段的磁性纳米颗粒的水平。该描述的最后汇总了所进行的研究，并且描述了测试步骤和收集的数据。

应注意的是，对于急性缓解的阻塞物和对于“支架物”，在大多数的PAD情况中需要永久性植入的支架，也就是给予合适的力学支撑以促进脆弱的斑块区域的愈合。因此，本发明的一个实施方案涉及在初步过程中用于PAD的永久性支架的放置，并且一旦实现稳定的展开，仅出于磁性靶向的目的，使用磁性靶向导管实施血管磁性介入。相似地，如果已在适当的位置使用永久性支架对动脉施加支架步骤，则合适的系列步骤可涉及：1)诊断阻塞位置；2)实施步骤以机械性地缓解阻塞，例如球囊扩张或使用旋转刀片动脉粥样硬化斑块切除导管；和3)使用磁性靶向装置实施血管磁性介入以向动脉壁递送具有治疗物(therapeuticcargo)的MNP。

以下将相似地描述所述装置、系统和方法的各组件。

磁性靶向装置

常用的永久性支架不采用超顺磁性材料，并因此不能被外部施加的磁场暂时磁化至较高的水平。由此，它们不能强烈地吸引磁性纳米颗粒。相反地，根据本发明的磁性靶向装置，例如磁性靶向导管由超顺磁性材料制成，超顺磁性材料例如是不锈钢、HyMu合金和其他材料，其适于本发明的用途。该类磁性靶向导管可在动脉区域展开，无论是否已在合适位置有支架，然后暴露于均匀磁场以暂时磁化所述磁性靶向装置，并可使装置被MNP靶向。以下是根据本发明的不同示例性实施方案的磁性靶向装置的几个实施例。

实施例1

在图2A-2C中显示的第一实施例中，将安装在导管1150上的临时性动脉支架1100用作根据本发明的磁性靶向装置。支架1100由超顺磁性钢(不锈钢)制成，其永久性地位于导管1150的顶端上。使支架1100和导管1150进入动脉A内，送至图2A所示的阻塞区域。如图2B所示，支架1100然后展开，同时仍与导管1150连接。然后使用Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010May4；107(18):8346-51(将其援引加入本文)中描述的技术，在动脉区域上产生均匀磁场(典型地为约0.1T)。在产生磁场时，治疗性MNP被沉积在支架1100附近。在短时间，例如1-5分钟之后，切断磁场。如图2C所示，将支架1100收回，并且撤回导管和支架。

实施例2

图3A和3B显示另一适于用作根据本发明的磁性靶向装置的装置1200。装置1200将更常规地被称为导管递送的可伸缩圈套器(snare)，但它可被用作出于本发明目的的一个磁性靶向装置的实施方案。装置1200可通过改进可商购的镍钛合金-环圈套导管，例如以商标EN由MeritMedical,Inc.销售的导管而制得。该导管具有三个自扩张的镍钛合金环1210，其从导管端部穿出，并且通常用于圈套式血管内装置，例如下腔静脉(IVC)过滤器。环1210被螺旋缠绕各环的304不锈钢线1220围绕。当展开时，位于环1210外的钢线1220提供动脉接触，并可随着收缩撤回。该装置可进行与上述的临时性304不锈钢支架几乎相同的功能，即在均匀磁场暴露下磁化，以使MNP能够靶向区域性的动脉壁。适于本发明使用的其他临时性支架公开于Ham等人的美国专利4,456,667，将其全部援引加入本文。

实施例3

根据本发明的用于动脉的临时性靶向装置不需要附接在导管端部。例如，用以阻断血栓栓子从下肢向肺(肺中可造成致命性肺栓塞)的迁移的IVC过滤器也可用作本发明的靶向装置。IVC过滤器可设计为不使用附接的导管而在合适位置展开和停留。在肺栓塞的危险不再存在之后，使用常规设计的圈套导管将它们收回。图4中显示了示例性的IVC过滤器900。过滤器900包括钩910，其可被顶端为圈套的导管接上而能够收回所述装置。

实施例4

参照图5和6，显示根据本发明示意性的另一磁性靶向导管100。可如图5所示在松塌状态下，以及如图6所示在扩张状态下操作磁性靶向导管100。磁性靶向导管100包括导管部110和递送装配件120。为了清楚而截取的导管部110具有空心管体112，其具有远端114。远端114与递送装配件120连接。从身体外的较远位置可操作递送装配件120以向动脉或其它位置中的治疗位置递送MNP。

磁性靶向导管100可用以在均匀磁场的施加下将MNP或含MNP的细胞导引至动脉壁。为了简要，附图标记188将被用作MNP、装载有MNP的细胞或包含MNP或装载有MNP的细胞的悬浮液的标记。

磁性靶向导管100包括可松塌或收缩以使轮廓变窄而前进穿过动脉，并且随后扩张以接触或到达动脉壁的多个组件。特别地，递送装配件120包括可扩张的线网130，其构造如同可扩张的支架。网130安装在导管部分110的远端114。控制杆140延伸穿过导管部分110，并与网130的远端132连接。

可通过推送动作使控制杆140相对于导管向远端前进，使网松塌。也就是说，可向远端推送控制杆140，由此网的横截面积减少至基本上小于动脉内的横截面积的尺寸，如图5所示。在松塌的状态下，磁性靶向导管100可容易地在动脉中移动而不接触动脉壁。还可相对于导管向近端拉动控制杆140以使网扩张。也就是说，可拉回(即以向后的方向)控制杆140以扩大网130的横截面积，如图6所示。网130可被扩张，使得网的外沿与待处理的动脉壁段接触或紧邻。图6显示了具有动脉阻塞的区域A，其用磁性靶向导管100靶向。

网130包括多个网线136，其由柔性弹性材料形成。所述材料优选具有使网在拉回控制杆140时易于扩张，并且在推送控制杆时松塌成它的原始未扩张形状的弹性。网130还由超顺磁性材料，例如不锈钢304、420或430形成。线136之间的间距根据待递送的MNP或细胞的大小进行特定设计。如果递送MNP，线136优选具有约5个MNP至约10个MNP直径之间范围的间距。此外，各线136优选具有在约2个MNP至约10个MNP之间范围的直径。MNP的直径通常在约50nm至约500nm的尺寸范围。

如果递送细胞，网线具有约5个细胞至约10个细胞直径之间范围的间距。各线136优选具有在约2个细胞至约10个细胞之间范围的直径。细胞的直径通常在约5μm至约150μm的尺寸范围。

网130包含内球囊150和外球囊170，外球囊在内球囊和所示的网之间延伸。导管部分110包括充注管160，其与内球囊150的近端152流体连通。导管部分110还包括注射管180，其与外球囊170的近端172流体连通。通过分别在内球囊中加入和移除流体138，内球囊150是可充注和可排空的。流体138可以是气体(例如CO₂)或液体(例如盐水)。随着内球囊150充注，内球囊的横截面积扩大，装置内球囊的外沿接触外球囊170的壁。外球囊170由具有小壁厚的柔性材料形成，该壁厚使其能够在内球囊接触外球囊之后响应内球囊150的扩张而扩张。

如上所述，外球囊170围绕内球囊150，在球囊之间产生充注区或空间165。外球囊170的壁171是穿孔的，形成多个小开口或孔172，其延伸穿过球囊壁。各孔172提供空间165和外球囊170的外部之间的流体通过。孔172可均匀地布置在外球囊170周围。随着外球囊170扩张，各孔172扩大或扩张。孔172的大小为大至当孔扩大时能够通过外球囊170释放MNP或细胞188。在该布置下，MNP或细胞188可从远侧位置注射入注射管180，并进入内球囊150和外球囊170之间的空间。

在将磁性靶向导管100插入身体之前，如图5所示，将磁性靶向导管置于收回状态。也就是说，递送装置120的组件，其包括但不限于网130、内球囊150和外球囊170，是松塌的。特别地，网130是收缩的，并且内球囊150和外球囊170是排空的。这减少磁性靶向导管100的横截面轮廓，使得易于将磁性靶向导管插入和操控穿过动脉。可从导管部分110的近端操作和控制递送部分120的所有组件，其包括但不限于网130、内球囊150、充注管160、外球囊170和注射管180。

使导管部分110进入动脉，直至递送部分120位于用于治疗的理想位置，例如图6中的阻塞A。然后拉回控制杆以扩张网130。特别地，向后或向相对于导管部分110的近端方向拉回控制杆140以扩张网130，使得网线136接触阻塞A和动脉壁。然后充注内球囊150以扩张内球囊和外球囊170，并且使外球囊非常靠近恰好在网130内的动脉壁。在扩张状态下，外球囊170中的孔172扩大，打开大至足以使MNP悬浮液或细胞悬浮液通过外球囊壁171的通道。

在扩张外球囊170时，向网130附近的动脉区域施加磁场，在网线136中产生磁性梯度。在动脉区域上产生均匀的磁场(典型地为约0.1T)，并且可使用Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010May4；107(18):8346-51(将其援引加入本文)中描述的技术产生。

然后将MNP悬浮液或细胞悬浮液188注射通过注射管180，并进入内球囊150和外球囊170之间的空间165。空间165的MNP或细胞悬浮液188通过孔172排出，并离开外球囊170。在该步骤，在磁场的影响下，MNP或细胞188被吸引至网线136。一些或所有的网线136与动脉壁接触。由此，当它们接触线时，MNP或细胞188被沉积在动脉壁上。经过充分的时间段施加磁场以将MNP或细胞沉积在动脉壁上。该时间段可取决于几个变量而变化。在大多数条件下，该时间段将在约1分钟至约5分钟的范围。但是，充分的MNP和细胞的滞留性可使用更短或更长的时间段实现。

在施加磁场充分的时间之后，移除磁场，并将内球囊排空以使内球囊和外球囊170松塌。然后通过推送控制杆140来收回网130以延长网的长度，并减少磁性靶向导管100的横截面轮廓。磁性靶向导管100然后可从动脉撤回，或前进至动脉的另一位置，在该处重复上述的治疗步骤。

实施例5

根据本发明的装置和系统可包括下游的动脉过滤器或捕集器。可根据本发明使用过滤器以捕集未靶向的MNP。过滤器可包括超顺磁性材料，例如以网的形式(例如304、402或430不锈钢)，并由此通过与暂时磁化支架相同的磁场变得暂时磁化。在磁场停止之后，通过蛋白-表面相互作用，一些MNP仍然附着于过滤器，如图1中所示的支架粘附。可选地，过滤器可包含小的永磁铁来捕集未靶向的MNP。

还可用促进对MNP的粘附的基团对过滤器进行表面修饰。例如，可使用生物素-亲和素亲和对中的一个要素对过滤器官能化，而该对的另一要素被用作与纳米颗粒的核心结合的配体。在一个示例性实施方案中，如下可使用生物素对MNP表面官能化。MNP如之前所述的用牛血清白蛋白作为表面稳定剂，然后用生物素衍生化而进行配制(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010May4；107(18):8346-8351)。在一个示例性的步骤中，向1ml的MNP悬浮液中加入5mg的磺化-N-羟基琥珀酰亚胺基生物素，并使其在4℃下反应1小时。然后通过两轮磁倾析从未结合物质中分离生物素-修饰的颗粒。

如果过滤器除了磁性或可磁化的组件之外还包括聚合性组件(例如膜)。则通过使用例如美国专利7,635,734中描述的含苯甲酮的聚合物，可将亲和素结合至过滤器。在聚合性过滤器膜的表面上的该聚合物的光活化产生富含吡啶基二硫代基的表面，然后可将其通过与硫醇修饰的亲和素反应而官能化。硫醇修饰的亲和素可通过亲和素与双功能交联剂，例如N-琥珀酰亚氨基3-[2-吡啶基二硫代]-丙酸酯(SPDP)的反应或通过用Traut试剂将亲和素上的赖氨酸氨基转化为硫醇而制备。

如果过滤器不包括聚合性组件，而仅包括金属，例如不锈钢，则可将美国专利7,589,07(将其援引加入本文)中描述的聚二磷酸酯缔合化学用于将亲和素结合至金属。根据本发明的下游动脉过滤器可以是单独的设备或磁性靶向导管的组件。

图7A-7D说明了根据本发明的一个可能的动脉过滤器2000的实施方案。过滤器2000可包括可松塌的网，其具有由超顺磁性钢，例如304、420或430不锈钢形成的线束。可选地，如以下的实施例8所描述的，线束可由具有复合结构的经拉伸填充的管形成。使用中，过滤器2000形成可在均匀磁场中磁化的捕集器。当被磁化时，过滤器2000捕集在磁化靶向中未被靶向装置滞留的在外的MNP。这减少终末器官中毒的可能性和全身性的MNP暴露。

本发明的过滤捕集器可在不同方法中与各种靶向装置一起使用。在图7A-7D中，例如过滤器2000与支架展开和球囊导管化组合使用。如图7A所示，在第一方法中，过滤器2000放置在治疗位置S的下游。如图7B所示，在合适地放置过滤器2000之后，可使用球囊导管B进行球囊血管成形术。然后收回球囊B，并将支架在治疗位置S处展开。图7C显示在治疗位置S处扩张的过程中的支架3000。如同过滤器2000，支架3000可由超顺磁性钢，例如304-420或430不锈钢或具有复合结构的经拉伸的填充管形成。向支架3000施加均匀磁场(0.1T)，然后注入MNP。通过暂时磁化的支架捕集多个MNP，同时过滤器2000捕集逃脱支架捕集的颗粒。在移除均匀磁场之后，移除靶向和递送系统。如图7D所示，可以使过滤器2000松塌，并通过支架3000撤回。

实施例6

参照图8，显示根据本发明的另一示例性实施方案的磁性靶向导管200。磁性靶向导管200包括磁性靶向导管100包括的所有相同组件，外加可扩张的过滤器或捕集器270。捕集器270设计为放置在治疗位置的下游以捕集不与动脉壁或网结合的MNP或细胞。捕集器270由弹性的超顺磁性材料形成，所述材料可以是与网所用的相同材料。捕集器270可使用第二控制杆260(其类似于用以展开网的控制杆)扩张和收缩。

使用中，捕集器270在施加磁场之前扩张。一旦扩张捕集器270并施加磁场，注入MNP或细胞。不被网和动脉壁滞留的未靶向的MNP或细胞可在捕集器270的下游捕集。

实施例7

所述系统还涉及特征为一个或多个阻塞球囊的装置，阻塞球囊意图暂时阻塞动脉，使MNP靶向动脉壁的同时限制动脉中的流量。动脉中限制的流量可减少“冲失”，其发生于当MNP或细胞到达动脉壁之后，动脉流体从动脉壁拉走MNP或细胞时。这增强了MNP和细胞在靶向动脉区段的滞留。

参照图9，显示根据本发明的另一实施方案的磁性靶向导管300。磁性靶向导管300包括磁性靶向导管100包括的所有相同的组件，外加阻塞球囊390。阻塞球囊390用充注管380充注，充注管380显示为独立于充注内球囊370的充注管360的管。与阻塞管连接的充注管可选地是与内球囊连接的充注管的延伸。使用中，阻塞球囊390恰好在MNP或细胞注入之前充注。在切断磁场之后，将阻塞球囊排空以恢复动脉流量。

实施例8

以下参照图10-13，显示根据本发明的另一示例性实施方案的具有集成性阻塞球囊的磁性靶向导管600。如以下将更详细描述的，磁性靶向导管600包括内轴610，其包含近端612、远端614和在近端和远端在之间延伸的空心管613。空心管613包含多个管腔，其从近端至远端延伸穿过内轴。磁性靶向导管600还包括流体递送球囊620和可扩张的网630，其围绕流体递送球囊。流体递送球囊适于从内轴610将流体递送入导管周围的血管中。流体递送球囊620包括围绕外部空间621的球囊壁622。球囊壁622形成多个小开口624，其延伸穿过球囊壁。当向网施加均匀磁场时，开口624适于使MNP悬浮液能够靶向可扩张的网630。球囊壁622设置为围绕内轴610的远端部分，具有第一端616和第二端618的内轴的远端与流体递送球囊的内部空间流体连通。第一端616构造成用MNP悬浮液填充流体递送球囊620，并将第二部分618构造成冲洗流体递送球囊或从流体递送球囊移除流体。

可扩张的网630具有近端632和远端634，并且由可磁化材料形成。网634可具有由304不锈钢线形成的线束635。可选地，线束635可具有在拉伸填充成管工艺中形成的复合结构。网630例如可在具有内芯和外壳或护套的拉伸填充管中形成，内芯由镍-铁-钼合金，例如由CarpenterTechnologyCorp.制造的HyMu合金形成，外壳或护套由35NLT合金形成。HyMu合金是非定向的80％的镍-铁-钼合金。由HyMu合金形成的线束已显示出在从网移除磁场之后降低的残余磁化。降低的残余磁化限制在移除磁场之后，以及在收回网和从治疗位置移除之后MNP滞留在网中而非治疗位置的可能性。Ni合金密封在拉伸填充管中而基本上避免镍的暴露。35NLT合金提供机械弹簧功能，其使得网线束更具弹性。

磁性靶向导管600包括一对集成性阻塞球囊，其适于充注和限制导管周围的血管段。第一阻塞球囊640的位置与可扩张的网630相邻，并且第二阻塞球囊650的位置远离可扩张的网。第一阻塞球囊640可用气体或液体充注以限制治疗位置上游的位置处的动脉，并暂时停止血流向治疗位置。相似地，第二阻塞球囊650可充注以限制治疗位置的下游位置处的动脉，并暂时停止血流向治疗位置。第一和第二阻塞球囊640和650可独立地操作以控制通过动脉流经治疗位置的流体，并且如果有需求，一个阻塞球囊可充注，而另一阻塞球囊可排空。当第一和第二阻塞球囊640和650都充注以限制动脉时，流向和流出治疗位置的流动停止，产生静态状态。在静态状态下，MNP悬浮液可在均匀磁场下递送至治疗位置，并靶向血管壁。静态状态使如前讨论的MNP被拉入血流并带离治疗位置的可能性最小化。

磁性导管装置600还包括在内轴610的至少一部分上延伸的外轴660。外轴660包括近端662、远端664和在近端和远端之间延伸的空心体663。参照图14，空心体663形成初级管腔665和次级管腔667，初级管腔和次级管腔从外轴的近端662延伸向远端664。如所示的，初级管腔665从外轴660的中心纵轴偏移。内轴610延伸穿过外轴的初级管腔665。第一管腔611、第二管腔615、第三管腔617和第四管腔618延伸穿过内轴610。

通过延伸穿过内轴610和外轴660的多个管腔可流体操作流体递送球囊620、第一阻塞球囊640和第二阻塞球囊650。具体地，第一管腔611与第二阻塞球囊650流体连通地连接，并且构造为使用气体和液体对第二阻塞球囊充注和排空。次级管腔667与第一阻塞球囊640流体连通地连接，并且构造为使用气体或液体对第二阻塞球囊充注和排空。第二管腔615和第三管腔617与流体递送球囊620的内部流体连通地连接。第二管腔615构造用于用MNP悬浮液填充流体递送球囊620，并且第三管腔617构造为用于冲洗出流体递送球囊。第四管腔619接收和容纳穿过导管的导丝670。

参照图11和12，可扩张的网630在两个基本状态下操作：扩张状态和收缩状态。在扩张状态下，如图11所示，可扩张的网630从内轴610向外径向延伸向血管壁V的相对近端。在收缩状态下，如图12所示，可扩张网630位于内轴610的相对近端。该收缩状态保持可扩张网630的外沿远离血管壁V，使得导管600可更容易地操控通过血管。

外轴660的远端664与可扩张的网630的近端632连接。可扩张的网630的扩张和收缩通过调节外轴660相对于内轴610的轴位置进行控制。外轴660相对于内轴610可轴向移动至近端位置以使可扩张的网变为收缩状态，并且移动至远端位置以使可扩张的网变为扩张状态。由此，外轴660可以相对于内轴660向远端方向“推送”以扩张网630，并且相对于内轴向近端方向“拉回”以收缩网。

各种机理可用以扩张和收缩网。参照图15和16，磁性靶向导管600的特征为集成的控制柄680。控制手柄680包括柄体682，形成接收内轴610的内室684、外轴660和导丝670。滑动组件686可在室684中滑动式地移动，并固定至外轴660的近端662。凹形垫或按钮688通过延伸穿过柄体682的槽683与滑动组件686连接。响应按钮688相对于柄体682滑动运动，外轴660在内轴上可滑动式地移动。按钮688可移动至远端位置，如图16所示，以向远端方向推送外轴，并使网630处于扩张状态。按钮688还可移动至近端，如图17所示，以向近端方向拉回外轴，并使网630处于收缩状态。

磁性纳米颗粒

根据本发明的MNP可包含磁场响应剂。如本文使用的，术语“磁场响应剂”表示顺磁性、超顺磁性或铁磁性的物质，其能够在磁力影响下运动。在一些实施方案中，所述磁场响应剂是选自以下的成员：铁、钴或镍、它们的合金、它们的氧化物以及Fe(II)和/或Fe(III)与Co(II)、Mn(II)、Cu(II)、Ni(II)、Cr(III)、Gd(III)、Dy(III)和Sm(III)的混合氧化物/氢氧化物。优选地所述磁场响应剂是Fe₃O₄、γ-Fe₂O₃或它们的混合物中的至少一种。优选地，所述磁场响应剂是纳米晶体形状的铁氧化物。它可包括磁铁矿/磁赤铁矿纳米晶体。

磁场响应剂可通过本领域中已知的方法制备成各种形状和大小。参见HyeonT.,ChemicalSynthesisofMagneticNanoparticles,TheRoyalSocietyofChemistry2003,Chem.Commun.,2003,927-934，将其援引加入本文。在一些实施方案中，磁场响应剂可以是通过在水性介质中，在碱的存在下沉淀混合的铁氯化物而得到，如KhalafallaSE.Magneticfluids,Chemtech1975,September:540-547(将其援引加入本文)所描述的。由于涉及超顺磁性材料的磁性靶向在磁场切断后不产生永久性的磁引力，所以本发明系统优选包括MNP的表面修饰以增强磁性靶向之后对动脉壁的粘附。

图17是可根据本发明使用的磁性纳米颗粒500的一个类型的说明。磁性纳米颗粒500包含铁氧化物502和治疗剂504，例如抗再狭窄药物(例如紫杉醇、紫杉烷或西罗莫司或它们的类似物)，其分散在整个本体中用于缓释。除这些之外的治疗剂还可/取而代之与根据本发明的MNP联合，其包括例如美国专利公开号2009/0082611(将其援引加入本文)中描述的基因治疗载体。或者，如EndothelialDeliveryofAntioxidantEnzymesLoadedintoNon-polymericMagneticNanoparticles,MichaelChorny等人,JournalofControlledRelease146(2010)144–151(将其援引加入本文)中描述可与MNP联合的重组蛋白。根据本发明的MNP还可与例如在HighFieldGradientTargetingofMagneticNanoparticle-loadedEndothelialCellstotheSurfacesofSteelStents,BorisPolyak等人,Proc.Natl.Acad.Sci.2008年1月15日；105(2):698-703(将其援引加入本文)中描述的与预装载所述MNP的靶向细胞联合。

MNP可使用合适的配体进行表面修饰，所述配体能够结合至血管成形后的动脉壁表面以影响粘附。在图17中，磁性纳米颗粒500用配体510进行表面修饰。根据本发明的配体可以是抗体-抗原亲和对的一部分，互补的部分保留在动脉壁上。可选地，配体可以是亲和性肽或细胞粘附分子，例如钙粘素、N-CAM、选择素或免疫球蛋白。可组合使用两种类型的配体。使用配体对纳米颗粒的表面修饰可通过本领域中已知的任何手段实施，并且配体可通过与纳米颗粒的共价结合和/或缔合性和/或离子相互作用与纳米颗粒结合。美国专利7,635,734中描述了合适的表面修饰方法的实例(将其援引加入本文)。

例如如上所述的，MNP的表面修饰改善在理想位置的MNP的滞留，并且降低向远端器官的不希望的药物递送，由此使疗效最大化，并使可能的不期待的副作用最小化。

研究-使用MNP靶向的体内大鼠颈动脉支架血管成形术

使用500g的大鼠(n＝6只大鼠，3只磁性，mag+，并且3只非磁性，mag-)在一般麻醉下进行研究。如Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010May4；107(18):8346-8351(将其内容援引加入本文)中描述的，使用304不锈钢支架对大鼠进行左侧颈动脉支架血管成形术。将局部灌注导管放入隔离的颈动脉区段中，并注射包含聚(D,L-丙交酯)和用BODIPY564/570共价修饰的聚(D,L-丙交酯)的9:1混合物、纳米晶体的磁铁矿(30重量％)和牛血清白蛋白作为胶体稳定剂的荧光磁性纳米颗粒，同时在经支架的区域上施加均匀磁场(0.1特斯拉)5分钟。然后立即将每只动物施以安乐死，并分析经支架的动脉区段的荧光MNP的动脉壁含量。移除支架以单独分析磁性纳米颗粒水平，并将其水平与经支架的动脉壁区段处发现的水平进行对比。对对照组动物施加相同的支架和MNP给药，但不暴露于磁场。

图1显示了在存在下和不存在施加5分钟的均匀磁场(0.1T)下的超顺磁性支架上和动脉壁(大鼠颈动脉)的磁性纳米颗粒的滞留。荧光测试用以计算吸收值(图1，均值+/-s.d.)。结果表明在仅仅5分钟后，磁场暴露的经支架的动脉比无磁场暴露的对照的动脉壁吸收大4倍以上。对于暴露于磁场的样品，约60％的5分钟后滞留的MNP与支架相关联(可能是由于粘附组织、血栓、蛋白质)，并且40％与动脉壁相关联。超顺磁性的304支架在磁场暴露后未变得永久性磁化，并由此在切断磁场后不具有剩磁性。由此，这些体内数据证实了使用能够临时性支架和仅简单的磁场暴露的磁性靶向，排除了在治疗后将支架留在合适位置的需要。由此，所述数据表面使用临时性放置的装置，例如根据本发明的磁性靶向导管可实现相当的效果。

本发明的装置、系统和方法提供比使用永久性植入的、超顺磁性的钢支架作为用于磁性纳米颗粒的靶的显著更好的益处。根据本发明的磁性靶向导管可实际用于任何允许导管到达的位置。此外，磁性靶向导管能够使MNP递送至一个或多个可能已存在支架的位置。本发明还能够使医师在植入永久性支架之前用MNP预处理期望的区域。这提供沿着动脉区段的长度实施多次介入，无论是否存在支架。

本发明的系统和方法还可用于不期待永久性支架放置的情况。例如，TASCII(theTransAtlanticInter-SocietyConsensusgroupfortreatingPAD)的当前建议推荐TASCA病变(其定义为3cm或更小的长度，并且不在表面股动脉的起点处，其造成严重的下肢缺血)仅使用球囊血管成形术治疗，这是由于其与永久性支架放置相比等同的结果。在本发明的一个方面，该类位置可用MNP在球囊血管成形术之前或之后，或替代球囊血管成形术仅使用在均匀磁场中放置的磁性靶向导管进行治疗。

在本发明的一个实施方案中，磁性靶向导管穿过之前放置的永久性支架，然后在越过永久性支架的位置的位置处展开并用MNP靶向。相似地，在已展开的永久性支架内可展开磁性靶向导管并靶向，例如在已出现支架内的再狭窄的情况中。这些功能提供弹性的治疗选择，其允许实际上在任何期望的位置和任何期望的时间段进行重新介入。如上总结的，本领域技术人员将理解如果使用永久性支架，将无法得到磁性靶向导管可得到的许多选择。

如上所述，根据本发明的磁性靶向导管可使用定制的导管制成。在该设计中，导管部分可利用各种流体连通和控制。例如，导管可包括用于连接充注管和流体源的标准连接。同样，导管部分可利用用于连接注射管和MNP或装载MNP的细胞的源的标准连接。可选地，在将磁性靶向导管插入病患中之前，注射管可使用MNP或装载有MNP的细胞预装载。在所述装置包括控制杆的情况下，控制杆可与用于夹持和移动控制杆的单独装置连接，或与构建入导管近端的控制组件连接。各控制杆可人工移动，其使用电池供能的齿轮组件或其它装置的辅助。

本发明系统可以套件的形式包装和销售或另外发布。例如图10显示了套件1000，其包括磁性靶向导管600、通过磁性靶向导管给药的MNP悬浮液700和用于产生均匀磁场800的源，例如永磁体或电磁铁。

尽管本发明参照特定实施方案在此说明和描述，但不意图将本发明限于所示的详细内容。相反地，在权利要求的等同范围中可详细地进行各种修改而不背离本发明。此外，一些实施方案中所示和描述的特征和/或一些权利要求中所述的特征可与所述的其他实施方案的特征组合和/或交换而不背离本发明。

Claims (35)

1.用于治疗人或动物中的医学疾病的系统，所述系统包括：

a)磁性靶向导管，其包含作为集成组件的网或圈套器，所述网或圈套器包含可暂时磁化的材料，其中所述网或圈套器当在治疗期间插入进人或动物中时可扩张且随后可松塌，且被配置为在整个治疗期间保持集成于所述导管；和

b)磁性纳米颗粒，其包含一种或多种磁场响应剂和一种或多种治疗剂。

2.权利要求1的系统，其中所述纳米颗粒在其表面上具有配体，所述配体能够增强其对人或动物内的靶向位置的粘附。

3.权利要求1的系统，其中对所述磁性靶向导管进行表面修饰，所述修饰使用促进MNP对其可逆粘附的部分进行。

4.权利要求1的系统，其中所述可暂时磁化的材料包括选自不锈钢和镍-铁-钼合金的材料。

5.权利要求1的系统，其中所述一种或多种磁场响应剂包含超顺磁性材料。

6.权利要求1的系统，其中所述一种或多种磁场响应剂包含铁氧化物。

7.权利要求1-6中任一项的系统，其中所述一种或多种治疗剂包含紫杉醇或紫杉烷。

8.权利要求1-6中任一项的系统，其中所述一种或多种治疗剂包含西罗莫司或其类似物。

9.权利要求1-6中任一项的系统，其中所述一种或多种治疗剂包括基因治疗载体和/或重组蛋白质，和/或其中所述磁性纳米颗粒被包括在用其预装载的靶向细胞中。

10.权利要求1-6中任一项的系统，其还包括磁性和可磁化的动脉过滤器。

11.权利要求10的系统，其中所述磁性或可磁化的动脉过滤器可在所述磁性靶向导管远端的下游位置处展开。

12.权利要求1-6中任一项的系统，其还包括阻塞球囊。

13.权利要求12的系统，其中所述磁性靶向导管包括所述阻塞球囊作为集成组件。

14.用于治疗人或动物中的医学疾病的装置，所述装置包括：

包括空心管体的导管；和

与所述导管的远端连接的递送组装件，所述递送组装件包括：

延伸穿过所述导管的充注管，所述充注管具有远端；

与所述充注管的远端连接的内球囊；

延伸穿过所述导管的注射管，所述注射管具有远端；

与所述注射管的远端连接并包围所述内球囊的外球囊，所述外球囊包括被多个孔穿孔的壁，所述孔延伸穿过所述壁；

延伸穿过所述导管的控制杆，所述控制杆具有远端；和

与所述控制杆的远端连接并围绕所述外球囊的至少一部分的网，其中所述网由可暂时磁化的材料形成，其中所述网当在治疗期间插入进人或动物中时可扩张且随后可松塌，且被配置为在整个治疗期间保持集成于所述导管。

15.权利要求14的装置，其还包括与所述充注管流体连通的气体或液体源。

16.权利要求14的装置，其还包括MNP悬浮液或装载有MNP的细胞。

17.权利要求16的装置，其中所述MNP悬浮液或装载有MNP的细胞包含在与所述注射管流体连通的源中。

18.权利要求16的装置，其中所述MNP悬浮液或装载有MNP的细胞包含在所述注射管中。

19.权利要求14的装置，其中所述可暂时磁化的材料选自304不锈钢和镍-铁-钼合金。

20.用于将流体递送入血管的导管装置，所述导管装置包括：

内轴，其包括近端、远端和在近端和远端之间延伸的空心体，所述空心体形成从所述近端至远端延伸穿过所述内轴的至少一个管腔；

流体递送球囊，其适于从所述内轴将流体递送入围绕所述导管的血管，所述流体递送球囊包含围绕内空间的球囊壁，所述球囊壁形成至少一个延伸穿过所述球囊壁的开口，所述球囊壁被设置为围绕所述内轴的远端部分，所述内轴的远端部分包括与所述流体递送球囊的内空间流体连通的至少一个端口；和

围绕所述流体递送球囊的可扩张的网，所述可扩张的网具有近端和远端，并且由可暂时磁化的材料形成，其中所述网当在治疗期间插入进人或动物中时可扩张且随后可松塌，且被配置为在整个治疗期间保持集成于所述导管。

21.权利要求20的导管装置，其还包括至少一个阻塞球囊，其适于充注并限制围绕所述导管装置的血管区段。

22.权利要求21的导管装置，其中所述至少一个阻塞球囊包括相对于所述可扩张的网而言位于近端的第一阻塞球囊和相对于所述可扩张的网而言位于远端的第二阻塞球囊。

23.权利要求22的导管装置，其还包括在所述内轴的至少一部分上延伸的外轴，所述外轴包括近端、远端和在所述外轴的近端和远端之间延伸的空心体。

24.权利要求23的导管装置，其中所述外轴的空心体形成初级管腔和次级管腔，所述初级和次级管腔从所述外轴的近端延伸至所述外轴的远端。

25.权利要求24的导管装置，其中所述内轴延伸穿过所述外轴的初级管腔。

26.权利要求24的导管装置，其中所述内轴的次级管腔与第一阻塞球囊流体连通地连接。

27.权利要求24的导管装置，其中所述内轴的至少一个管腔包括与第二阻塞球囊流体连通的第一管腔。

28.权利要求27的导管，其中至少一个管腔包括与所述流体递送球囊的内部流体连通的第二管腔。

29.权利要求28的导管，其中所述至少一个管腔包括与所述流体递送球囊的内部流体连通的第三管腔。

30.权利要求29的导管，其中所述至少一个管腔包括适于接收穿过所述导管装置的导丝的第四管腔。

31.权利要求30的导管装置，其还包括延伸穿过所述第四管腔的导丝。

32.权利要求23的导管装置，其中所述外轴的远端与所述可扩张的网的近端连接。

33.权利要求32的导管装置，其中所述可扩张的网可以收缩状态和扩张状态操作，在所述收缩状态，所述可扩张的网置于所述内轴的相对近端以操控所述导管装置穿过血管，在所述扩张状态，所述可扩张的网从所述内轴向外径向地延伸以定位在血管壁的相对近端。

34.权利要求33的导管装置，其中所述外轴相对于所述内轴可轴向移动至近端位置以使所述可扩张的网移动至所述收缩状态，并且相对于所述内轴可轴向移动至远端位置以使所述可扩张的网移动至所述扩张状态。

35.权利要求34的导管装置，其还包括与所述外轴连接的控制柄和控制按钮，所述控制按钮相对于所述控制手柄可滑动式地移动至第一位置以将所述外轴移动至近端位置，并将所述可扩张的网置于收缩状态，并且所述控制按钮可滑动式地移动至第二位置以将所述外轴移动至远端位置，并将所述可扩张的网置于扩张状态。