JP2014500230A - 治療薬としてオリゴヌクレオチド類縁体の設計 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年8月30日に出願された米国仮特許出願第61/402,380号の優先権を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に取り込まれている。
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。
X1は、欠如、O、又はNHであり;
Aは、欠如、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は-−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。
a)オリゴヌクレオチド上の化学改変を確認すること(ここで、当該化学改変は望ましくない免疫介在効果を有する改変オリゴヌクレオチドを生ずる);及び
b)治療適応のための合成オリゴヌクレオチドを設計する際に、当該化学改変を除くことを含む。
a)化合物のヌクレオチド断片(複数を含む)を提供すること、ここで当該化合物は
b)当該ヌクレオチド断片のオフターゲット効果を評価すること;及び
c)改変オリゴヌクレオチドから当該ヌクレオチド断片を除去すること:
を含んでいる。
用語「抗微生物剤」は、ウィルス、細菌、真菌及び寄生虫感染に対して効果がある化合物を示すように意図されている。
本願で用いられている略語は以下の通りである:
AcOHは、酢酸を表わす;
Boc2Oは、ジ−tert−ブチル−ジカーボネートを表わす;
Bocは、t−ブトキシカルボニルを表わす;
Bpocは、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチルカルボニルを表わす;
Bzは、ベンゾイルを表わす;
BocNHOHは、tert−ブチル N−ヒドロキシカルバメートを表わす;
t−BuOKは、カリウム・tert−ブトキシドを表わす;
Bu3SnHは、トリブチルスズ・ヒドリドを表わす;
CDIは、カルボニルジイミダゾールを表わす;
CH2Cl2は、ジクロロメタンを表わす;
CH3は、メチルを表わす;
CH3CNは、アセトニトリルを表わす;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを表わす;
EtOAcは、酢酸エチルを表わす;
EtOHは、エタノールを表わす;
Et2Oは、ジエチルエーテルを表わす;
HClは、塩化水素を表わす;
MeOHは、メタノールを表わす;
MOMは、メトキシメチルを表わす;
Msは、メシル又は−SO2−CH3を表わす;
Ms2Oは、メタンスルホン酸無水物又はメシル無水物を表わす;
NaClは、塩化ナトリウムを表わす;
NaHは、水素化ナトリウムを表わす;
NaHCO3は、重炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを表わす;
Na2CO3は、炭酸ナトリウムを表わす;
NaOHは、水酸化ナトリウムを表わす;
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを表わす;
NaHSO3は、二亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムを表わす;
Na2S2O3は、チオ硫酸ナトリウムを表わす;
NH2NH2は、ヒドラジンを表わす;
NH4HCO3は、重炭酸アンモニウムを表わす;
NH4Clは、塩化アンモニウムを表わす;
OHは、ヒドロキシルを表わす;
OMeは、メトキシを表わす;
OEtは、エトキシを表わす;
TEA又はEt3Nは、トリエチルアミンを表わす;
TFAは、トリフルオロ酢酸を表わす;
THFは、テトラヒドロフランを表わす;
TPP又はPPh3は、トリフェニルホスフィンを表わす;
Tsは、トシル又は−SO2C6H4CH3を表わす;
Ts2Oは、トリスルホン酸無水物又はトシル無水物を表わす;
TsOHは、p−トリスルホン酸を表わす;
Phは、フェニルを表わす;
TBSは、tert−ブチルジメチルシリルを表わす;
TMSは、トリメチルシリルを表わす;
TMSClは、クロロトリメチルシリルを表わす。
一態様では、本発明は式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する:
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立して、アデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して、一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。
X1は、欠如、O、又はNHであり;
Aは、欠如、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又はO−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明の化合物、又はその誘導体、及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物にも関する。一実施態様では、本発明は上記化合物の何れかと薬学的に許容される担体とを混合して製造する医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、1つ又はそれ以上の疾患の治療に有用な薬剤と組合わせた本発明の化合物による対象を治療する方法に関する。例えば、ラミブジン(3TC)、アデホビル、テノホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、インターフェロン、リバビリン、テルビブジンを包含するウィルスに対して活性な薬剤;これに限定されないが、テオフィリン、アルベスコ(シクレソニド)、パタナーゼ(塩酸オラパチジン(Olapatidine))、レタイリス(アンブリセンタン)(Gilead)、ザイザル(レボセトリジン二塩酸塩)、ブロバナ(アルホルモテロール酒石酸塩)、スピリーバ(臭化チオトリピウム)、クラリネックス、プロピオン酸ベクロメタゾン、レモジュリン(トレプロステニル)、ゾペネックス、デュオネブ(アルブテロール及び臭化チオトリピウム)、フマール酸ホルメテロール、トラクリア(ボセンタン)、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、シングレア、セレベント、チラーデ(吸入及び噴霧)、ジフロ、アコレート、セダックス、ジルテック、ハーセプチンを包含する、COPD、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎に対するその他の薬剤。抗癌剤の中では、例えば、これに限定されないが、タキソール、パクリタクセル、シスプラチン、ハーセプチン、グリベック、インターフェロンなど。
本発明の化合物は、本項、実施例、及び化学文献(例えば、Iyer, R. P. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 48(6): 2199 - 2205, 2004; Iyer, R. P. et al., Antimicrob Agents Chemother. 48(6):2318-20, 2004; Jin, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 1921-25, 2000; Jin, Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2057-2060, 2001; Iyer, R. P. et al., Current Protocols Unit 3.13, (Beaucage et al Eds,) John Wiley and Sons, 2006; Padmanabhan, S. et al., Tet. Lett. 46, 343-347, 2005; 及び Iyer, R. P. et al., Organic Preparations & Procedure International, 37, 205-212, 2005 等)に記載されている方法で合成できる。
固相ホスホラミダイト化学(Beaucage, S. L.; Iyer, R. P. Tetrahedron 1993, 49, 1925)を特別に制作されたLOTUS反応器(登録商標)(Padmanabhan, S.; Coughlin, J. E.; Iyer, R. P. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 343; Iyer, R. P.; Coughlin, J. E.; Padmanabhan, S. Org. Prep. Proc. Intl. 2005, 37, 205)と併用して、ホスホロチオエート類縁体3−dApsU2’−OMe(5)のRp、Sp混合物を大量(1ミリモルのヌクレオシドを積載した制御された多孔性グラス(CPG)支持体)に合成した。最近発見した固体支持体への超高速官能性付与及び積載法を用いて、dAを結合したCPG支持体を製造した。ヌクレオチド間ジヌクレオシド亜リン酸結合産物を硫化するために、3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン−1,1−ジオキシドの溶液(無水CH3CN中0.4M)を用いた(Iyer, R. P.; Regan, J. B.; Egan, W.; Beaucage, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1253)。処理、クロマトグラフィー精製、及び凍結乾燥の後に、Rp,Sp5のナトリウム塩(〜60:40混合物)を純度>96%で得て、これを31P及び1HNMRで特徴付けた。
工程1.炭酸ヨードメチルイソプロピルの製造:
無水ヨウ化ナトリウム(6g、40ミリモル)の無水アセトニトリル(20mL)溶液に、無水アセトニトリル(10mL)中の炭酸クロロメチルイソプロピル(2.9g、19ミリモル)を20分かけて滴下した。アルミニウム箔で覆った(光から保護)反応混合物を室温で1晩撹拌した。分離した固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解して有機層をエーテル(25mL)で抽出した。エーテル抽出液を重亜硫酸ナトリウム(5%、10mL)、その後食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して高乾燥真空下で乾燥した。
収量:2.72g(収率58%)
1H−NMR;δ1.3(d,6H)、4.95(m、1H)、5.95(s、2H)。
化合物5(60mg、0.098ミリモル)の水(HPLC、400mL)溶液に、撹拌下、炭酸ヨードメチルイソプロピル(80mg、0.0166ミリモル、3.33当量)のアセトン(1mL)溶液を加えた。追加のアセトン(1mL)を加え、澄明溶液を得て、アルキル化剤の油球の分離を避けた。アルミニウム箔で覆った反応混合物を3時間撹拌し、ロータリーエバポレーター条件下で濃縮し、その後高真空下で濃縮して、白色固体の反応混合物を得た。これを、最初にクロロホルム、そしてゆっくり2%から最後に8%のメタノールを含有するクロロホルムを用いる、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。主成分を含有している画分を合わせ、濃縮して、高真空下で1晩乾燥した。所望の純粋な産物、化合物6kが殆ど定量的な収率で単離された(68mg)。
31P−NMR(MeOH−d4)δ27.7、28.6。
実施例1.HBVトランスジェニックマウスモデルにおける化合物6kの抗HBV活性。
(a)雄性及び雌性トランスジェニックマウス(ファウンダー1.3.32)をヒトB型肝炎ウィルスに感染させた。感染後、動物に化合物6k、又は0.05M(pH2.0)クエン酸のプラセボを1日1回14日間経口投与した。化合物6kの用量は300mg/kg/dであった。陽性コントロール、ADVを10mg/kg/dで投与した。データを表1(上に提供した)に要約した。
雄性及び雌性トランスジェニックマウス(ファウンダー1.3.32)をヒトB型肝炎ウィルスに感染させた。感染後、動物に化合物6k、又は0.05M(pH2.0)クエン酸のプラセボを1日1回14日間経口投与した。化合物6kの用量は100、10、5及び1mg/kg/dであった。陽性コントロール、ADVを10mg/kg/dで投与した。処置群及びコントロール群における肝臓HBV DNAのデータを表2に要約した
トランスジェニックマウスにおいて化合物6kの投与後に、血漿及び肝臓サンプルを採取し、SDS PAGEを実施して、先天性免疫系の活性化の一環として誘導される、抗微生物ペプチドである、赤血球外発現ヘモグロビン(EEEH)の存在を評価した。このタンパク質は分子量が約15キロダルトンである。EEEH発現を図に示した。これは、表3に示したサンプルのSDS PAGEプロファイルである。このように、化合物6kはEEEHタンパク質の発現を用量依存的に誘導する。図2は、経口投与された化合物6kの抗HBV活性が用量依存的にEEEH発現と相関していることを説明している。
トランスクトール中20g/kgの用量で化合物5を舌下経路でウッドチャックに投与して、分析のために血液を周期的に採取した。試験結果を表4及び5並びに図3及び図4に提供する。
EEEHは抗ウィルス性ペプチドとして、インターフェロン介在遺伝子発現に応答して発現され、先天性免疫刺激の結果であると考えられる。
構造的に異なる多数のヌクレオチド類縁体をRIG−Iアッセイで評価した(14)。ヌクレオチド類縁体、SB50、SB60、SB70、SB80、SB90、SB100、及びSB110は二本鎖RNA上で様々な程度のRIG−I転座を示す。
標準dsRNA(25bp)をRIG−I転座アッセイの主要な基質として用いた。3’−Cy3フルオロフォア及び5’−ビオチンを有する必須のdsRNA基質は、Dharmacon Inc. で製造した。一連の実験はそれぞれ複数回のデータ獲得を含んでいて、それから明確な転座行動を示す数百の分子を収集した。化合物強度の見積において、迅速な(刺激された)転座と遅い転座の間の比率が説明されるだろう。化合物のRIG−I又はRNA基質に対する親和性を定量するために、各種濃度の化合物(1〜100μMの範囲)をこのアッセイで用いた。これは各化合物について結合/解離定数の算出を可能にして、これは化合物の有効性についての細胞に基づく評価に適用するために有用な測定であった。
最初のアッセイで、NOD2を発現することが知られている、HLE A549細胞におけるIRF3発現の誘導に関してジ−及びトリヌクレオチド化合物を試験した。化合物5、SB43及び6kは非処置コントロール細胞と比較して15〜20倍の感染を示した。ジヌクレオチドSB50、SB110、及びSB60のような関連する類縁体はそれ程ではないにせよIRF3活性化を誘導した。
HLE細胞は通常内因的にNOD2を発現する。短いオリゴヌクレオチド化合物がNOD2を活性化するか否かを確認するために、IRF3プラスミドをトランスフェクトしたHLE細胞用いた。IRF3−ルシフェラーゼをトランスフェクトした細胞をDMSOのみ(UT)又は試験化合物(1μM)と培養した。12時間培養した後、二段階ルシフェラーゼレポーターアッセイ系(Dual-Luciferase Reporter Assay System;Promega)を用い製造会社のプロトコールに従って、ルシフェラーゼ活性を測定した。トランスフェクション効率をウミシイタケルシフェラーゼ(renilla Luciferase)の発現を測定して正規化した。ルシフェラーゼユニット(すなわち、倍誘導)を標準的な手順で測定した。アッセイの結果を3回の独立した実験から平均値±標準偏差(S.D.)で表わした。一般に、ジヌクレオチド化合物、3’−dAps−2’−OMeU(5、一般構造Iも参照されたい)及びS−アルキル化誘導体SB43及び6kはIRF3の15〜25倍の誘導を引き起こした。
(A)非処置及びSMNH処置細胞におけるRSV感染性。
ヒト肺上皮細胞を、SMNH化合物の非存在下(DMSOのみ)又は多種の存在下で、RSV(0.5MOI)で感染させた。感染後24時間に、培地上澄液を集めて、CV−1細胞単層を用いるプラークアッセイ分析によって、上澄液中のウィルス力価を測定した。100%RSV感染はDNSOのみで培養した細胞(UT細胞)からのウィルス力価を表わす。値は3回の独立した定量についての平均値±S.Dを表わす。S.D.はエラーバーを示す。
RSV感染細胞(+/−SMNH)由来の培養上澄液を1×105の希釈でCV−1細胞に加えた。プラークを観察してクリスタルバイオレット染色の後にメチルセルロース上で定量した。
分子モデル化を用いると、化合物5及び6kはアデノシン三リン酸(ATP)模倣体であることを示した。化合物はうまくATP構造に重なる。従って、化合物5及び6kはRIG−I及びNOD2中のヌクレオチド結合ドメインと結合することができ、これは次いでIFN経路の誘導をもたらすこれらのタンパク質の活性化を引き起こす。
選択した化合物を、インビトロの細胞に基づくHepG2.2.15HBVアッセイで評価した。化合物5及び6kは強力な抗HBV化合物であって、0.3〜0.2μモルの範囲のEC50を有してインビトロで野生型及び薬剤耐性株の分子内HBV複製を阻害することが分かった。
抗ウィルス分析のために、2.2.15細胞の集密培養物を96ウェル平底組織培養プレート上の2%ウシ胎仔血清を含むRPM11640培地中で保持した。培養物(2つの複製プレート上の各試験濃度あたり6個)を試験化合物の9日連続用量で処置した。培地を毎日新鮮な試験化合物と取り替えた。HBV核酸及びタンパク質の濃度を最後の処置後24時間に測定した。細胞外(ビリオン)HBV DNA濃度を定量的ブロットハイブリダイゼーションによって算定した。細胞内HBV DNA濃度を定量的サウザンブロットハイブリダイゼーションによって測定した。
(a)トランスジェニックマウスにおけるB型肝炎ウィルスに対する化合物5のi.p.投与の効果。
B型肝炎ウィルス(HBV)を発現しているトランスジェニックマウスにおいて化合物5を評価した。化合物5を100mg/kg/日の用量で食塩水中又はクレマホール;エタノール:食塩水賦形剤中の何れかで、1日1回14日間腹腔内投与し、肝臓HBV DNAを有意に減少させた(P≦0.001)。その活性はアデホビルジピボキシル(ADV)の抗HBV活性とも類似していたが、2つの化合物は異なったHBV DNA種を抑制していると思われた。ADVはサザンブロット分析において、非常に低サイズのウィルス結合バンドを除去せずより高サイズのバンドを優先的に除去する。これに対して、化合物5はADVが通常残したバンドを含む、全てのHBV DNA種を無差別に除去し、これは古典的なチェーンターミネーションとは違う作用機序を反映していると考えられる。血清HBe、肝HBs、及びHBcは化合物5処置の影響を受けず、このことはトランスジェニックマウスにおける、ポリメラーゼ活性の阻害のような、mRNA合成より「下流の」ウィルス合成を阻害する化合物と一致する。最小有効用量を1.6〜0.5mg/kg/日と決定した。これはADVの最小有効用量である1.0mg/kg/日と同様であった(表8)。表8は1日1回14日間腹腔内処置した雄性トランスジェニックマウスにおける化合物5のHBV DNAに対する効果を示す。
a.第1次抗HCVアッセイ
HCVに対する抗ウィルス活性を、96ウェルプレート上で半集密培養物として保持されているHCVレプリコンを安定に発現している細胞株、AVA5(サブゲノム(CON1)、遺伝子型1b)(Blight, et al., 2000, Science 290:1972)を用いて、3日アッセイで評価した(Okuse, et al., 2005; Antiviral. Res. 65:23; Korba, et al., 2008, Antiviral Res. 77:56)。抗ウィルス活性を細胞内HCV RNA(それぞれの培養サンプル中で細胞B−アクチンRNAのレベルに正規化した)のブロットハイブリダイゼーション分析で確認した。並行プレート中に保持されている培養物中に取り込まれたニュートラルレッド色素によって細胞毒性を評価した。
このアッセイは第1次アッセイについて記載した形式を用いる更なる遺伝子型に対する活性を評価する、遺伝子型1bHCVに対する活性は比較のために含めた。H/FL−Neo(遺伝子型1a(H77)、全長構築物)Blight, et al., 2003, J. Virol. 77:3181)を含んでいるレプリコン細胞株を用いた。化合物6kは1μモルのEC50及び約6μモルのEC90を有していた。
リード(化合物)が、他の抗ウィルス剤と相乗的に併用できることを明らかにするために、公知の抗HCVポリメラーゼ及びプロテアーゼ阻害剤、更に、リバビリン及びインターフェロンを用いる併用試験を行った。
この化合物が、インビトロ及びインビボにおいてインフルエンザウィルスの複製を阻害するか否かを評価するために、マウスに適合したH1N1インフルエンザA/WSN/33及びA/PR8/34ウィルスを用いる。インビトロ試験のために、細胞を各種濃度(0.5〜10μM)の化合物で処置して、感染後の多種時点におけるHA及びpfu力価を確認することによる単回及び複数回の複製試験においてインフルエンザウィルスの複製を阻害するこれらの細胞の能力を確認する。CellTiter 96 Cell Proliferation Assays(Promega)によって細胞毒性を観察し、IC50(ウィルス複製の50%阻害をもたらす阻害濃度)を計算するために結果を用いた。阻害の陽性コントロールとして働き、そして比較目的のために、FDAに承認されたニューラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビルを用いる。
化合物5及び6kは、多種の細胞中でCC50>1000μモルの優れた安全性プロフィールを有している。96ウェルプレートリーダー(ThermoMax, Molecular devices)を併用するPromega CellTiter96非放射活性細胞増殖アッセイキット、及びMDBK、Vero、及びHFF細胞株(ATCCより入手)を用いて、標準的MTTアッセイを96ウェルプレートで実施した。ヌクレオチド類縁体である3TC、AZT、及びddC、更には薬剤を含まない培地を包含する数種のコントロールを用いた。SDSを陽性細胞毒性コントロールとして用いた。化合物を100、300、及び1000μMの濃度で3通りに試験した。細胞を試験物質と24時間培養した後、MTTアッセイを実施した。全ての試験化合物は化合物に対する高い安全性指標を示すCC50>1000μモルを示した。
このアッセイのために、1ml当り100万細胞のPBMCを24ウェルプレートに載せた。プレート群をBCG、BCG+化合物で処置して24時間培養した。細胞を溶解して上澄液を採取した。サイトカイン及び1型インターフェロンの産生を標準キットでELISAアッセイを用いて評価した。BCGはその他のサイトカイン(IL−6、8、10及びTNF)を同じ実験から誘導した。BCGと化合物で処置した細胞はBCG単独と比較して増大したIFNの産生を誘導した。結果は図6に示されている。
化合物がインターロイキン2産生を誘導したことを確認するために、マクロファージをBCGと共に化合物で処理した。使用したコントロール細胞は非処理細胞、及びBCGで処理したものであった。18時間の培養に続いて、マクロファージをT細胞で覆ってLI−2レベルを定量した。化合物5及び6kは、BCG単独と比較して、BCGも受けるこれらの細胞でIL−2の誘導を示した(図7を参照されたい)。
Claims (25)
- 当該短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体が抗微生物活性を有している、少なくとも1つの化学改変を含んでなる短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。
- RNA及び/又はDNAウィルスに対する阻害活性を有している、請求項1に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。
- 当該RNA及び/又はDNAウィルスが、HCV、HBV、HPV、センダイ、ワクシニア、インフルエンザ及びその他のフラビウィルスから選ばれる、請求項2に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。
- 免疫刺激活性を有している、請求項1に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。
- 当該化合物又はその類縁体が抗癌剤である、請求項4に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。
- 式(I):
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体;但し、当該式(I)の化合物は化合物5ではない。 - 当該化合物が抗微生物活性を有していてインビトロ又はインビボでペプチドの細胞産生を誘導できる、請求項6に記載の化合物。
- 式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である;
但し、当該式(II)の化合物において、mが2の場合は、R4はHではない):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は互変異体。 - 当該化合物が抗微生物ペプチドの細胞産生を誘導できる、請求項8に記載の化合物。
- 方法がバイオマーカーとして細胞EEEHタンパク質を使用することを含んでなる、抗微生物感染に罹っている対象における抗微生物応答を測定する方法。
- 方法が対象に有効量の化学改変したsiRNAを投与することを含んでなる、対象における二本鎖又は一本鎖RNAの免役介在効果を調節する方法。
- 当該方法が、二本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式(I):
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のヌクレオチド断片(複数を含む)を有している、請求項11に記載の方法。 - 当該方法が、一本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式(I):
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のジヌクレオチド突出部を有している、請求項11に記載の方法。 - 当該方法が、一本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のヌクレオチド断片(複数を含む)を有している、請求項11に記載の方法。 - 当該方法が、二本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のジヌクレオチド突出部を有している、請求項11に記載の方法。 - 当該化学改変したsiRNAがdA−ps−U2’OMeのジヌクレオチド断片を含んでなる、請求項11に記載の方法。
- 当該方法が二本鎖RNAを調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のヌクレオチド断片(複数を含む)を有している、請求項11に記載の方法。 - 方法が、
a)オリゴヌクレオチド上の化学改変を確認すること(ここで、当該化学改変は望ましくない免疫介在効果を有する改変したオリゴヌクレオチドをもたらす);及び
b)治療適応のための合成オリゴヌクレオチドを設計する際に、当該化学改変を除外すること;
を含んでなる、合成オリゴヌクレオチドのオフターゲット効果を最小化する方法。 - 当該改変オリゴヌクレオチドがsiRNA若しくはアンチセンス、又はその類縁体である、請求項21に記載の方法。
- 方法が、式(I):
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量、或いは式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量(ここで、当該式(I)又は式(II)の化合物はアポトーシス経路を刺激することができる)を対象に投与するこを含んでなる、対象において化学改変したオリゴヌクレオチドの抗癌効果を増強する方法。 - 方法が、式(I):
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量、或いは式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量を対象に投与することを含んでなる、対象におけるウィルス感染又は癌を治療する方法。 - 式(I):
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である):
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量、或いは式(II):
X1は、存在しないか、O、又はNHであり;
Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アルキル、−O−ヘテロアリール、又はステロイド系であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、−O−アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、−O−アリール、又は−O−ヘテロアリールアリールであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)O−アリール、−C(O)NH−アルキル、及び−C(O)NH−アリールから選ばれ;
Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;
B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量を含んでなる、微生物活性を阻害するための医薬組成物。
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