JP2014221771A - トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 - Google Patents
トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014221771A JP2014221771A JP2014121825A JP2014121825A JP2014221771A JP 2014221771 A JP2014221771 A JP 2014221771A JP 2014121825 A JP2014121825 A JP 2014121825A JP 2014121825 A JP2014121825 A JP 2014121825A JP 2014221771 A JP2014221771 A JP 2014221771A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrochloride
- compound
- disease
- kinase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
る(例、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質、等)。チロシンのリン酸化は細胞増殖、移動、分化及び生存等の様々な生物学的過程の制御において中心的なイベントである。いくつかのファミリーの受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼは、ATPに由来するリン酸の、特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基への転移を触媒することによりこれらのイベントを調節する。これらの各キナーゼファミリーに一般的に対応する配列モチーフが同定されてきている[Hanks et al.,FASEB J.,
(1995), 9, 576-596; Knighton et al., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos et al., EMBO J., (1994),13:2352-2361)。当該プロテインキナーゼファミリー中のキナーゼの例としては、限定されないが、ab1、Akt、bcr−ab1、Blk、Brk、Btk、c−kit、c−Met、c−src、c−frns、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt−1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF−1R、INS−R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie−2、TRK、Yes、及びZap70が挙げられる。
動性、及び生存、増殖因子受容体シグナル伝達、及び破骨細胞活性化に関与する(Biscardi et al., Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61-119; Yeatman et al., Nat. Rev. Cancer (2004), 4, 470-480; Owens, D, W,; McLean et al., Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64)。Srcファミリーのメンバーとしては、哺乳動物における以下の8つのキナーゼ:
Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck、及びBlkが挙げられる(Bolen et al., Annu. Rev. Immunol, (1997), 15, 371)。これらは、分子量52〜62k
Dにわたる非受容体プロテインキナーゼである。全てが6つの異なる機能ドメイン:特有のドメインであるSrcホモロジードメイン4(SH4)、SH3ドメイン、SH2ドメイン、触媒ドメイン(SH1)、及びC末端調節領域から構成される共通の構造的構成によって特徴付けられる(Brown et al., Biochim Biophys Acta (1996), 1287, 121-149; Tatosyan et al. Biochemistry (Moscow) 2000, 65, 49-58)。SH4ドメインはSrc分
子を細胞膜に導くミリスチル化シグナルを含有する。このSrcタンパク質特有のドメインは、特定の受容体及び標的タンパク質との特異的相互作用に関与する(Thomas et al., Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13, 513-609)。調節領域のSH3及びSH2は、Sr
cの触媒活性、局在及び標的タンパク質との結合に影響する基質タンパク質との分子内及び分子間相互作用を調節する(Pawson T., Nature (1995), 373, 573-580)。Srcファミリーの全てのタンパク質中に見られるキナーゼドメインSH1は、チロシンキナーゼ活性に関与し基質の結合に中心的な役割を持つ。SrcキナーゼのN末端半分にはそのチロシンリン酸化のための部位が含有され、Srcの触媒活性を制御する(Thomas et al., Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13 : 513-609)。v−Srcはキナーゼ活性の制御に関与するC末端領域中の構造的差異により、細胞性Src(c−Src)とは異なる。
(1999), 21, 187-190)膵臓癌(Lutz et al., Biochem Biophys Res Commun (1998), 243, 503-508]、ある種のB細胞白血病及びリンパ腫(Talamonti et al., J, Clin. Invest. (1993), 91 , 53; Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. (1998), 243, 503; Biscardi et al., Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61; Lynch et al., Leukemia (1993), 7, 1416; Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717)、消化管癌(Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990), 87, 558-562及びMao et al., Oncogene, (1997), 15, 3083-3090)、非小細胞肺癌(NSCLC)(Mazurenko et al., European Journal of Cancer, (1992), 28, 372-7)、膀胱癌(Fanning et al., Cancer Research, (1992), 52, 1457-62)、食道癌(Jankowski et al., Gut, (1992), 33, 1033-8
)、前立腺及び卵巣癌(Wiener et al., Clin. Cancer Research, (1999), 5, 2164-70)、黒色腫及び肉腫(Bohlen et al., Oncogene, (1993), 8, 2025-2031 ; Tatosyan et al., Biochemistry (Moscow) (2000), 65, 49-58)において有意に上昇することがよく報告されてきた。更に、SrcキナーゼはEGFR、Her2/neu、PDGFR、FGFR及びVEGFRを含む複合的な発癌経路を通してシグナル伝達を調節する(Frame et a
l., Biochim Biophys Acta (2002), 1602, 114-130; Sakamoto et al., Jpn J Cancer Res, (2001), 92: 941-946)。
al., Oncogene (1999), 18, 4654)ことが報告されている。更に、卵巣及び結腸の腫瘍
細胞において発現させたアンチセンスSrcが腫瘍増殖を阻害することが示されてきた(Wiener et al., Clin. Cancer Res., (1999), 5, 2164; Staley et al., Cell Growth Diff. (1997), 8, 269)。Srcキナーゼ阻害剤は脳虚血の動物モデルにおいても有効であると報告されてきており(Paul et al. Nature Medicine, (2001), 7, 222)、このこと
はSrcキナーゼ阻害剤が脳梗塞後の脳損傷を制限するのに有効かもしれないことを示唆する。関節炎の骨破壊の抑制が、リウマチ滑膜細胞及び破骨細胞においてCSKを過剰発現することにより達成されてきた(Takayanagi et al., J. Clin. Invest. (1999), 104,
137)。CSK、又はC末端側Srcキナーゼは、リン酸化することによってSrc触媒活性を阻害する。これはSrc阻害により、関節リウマチに罹患している患者において特徴的な関節破壊を予防し得ることを暗示する(Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717)。
の活性化につながるFcγ受容体のシグナル伝達に関与する(Vicentini et al., J. Immunol. (2002), 168, 6446)。Lyn及びSrcは、ヒスタミン及び他のアレルギー性メ
ディエーターの放出につながるFcγ受容体のシグナル伝達にも関与する(Turner. H,
及びKinet, J-P Nature (1999), 402, B24)。これらの知見から、Srcファミリーキナーゼ阻害剤はアレルギー性疾患及び喘息の治療に有用であり得ることが示唆される。
いくつかの遺伝学的及び生化学的データにより、Srcファミリーチロシンキナーゼはc−Cblのリン酸化を介して、脂肪蓄積のための重要なシグナル中継に役立ち、肥満治療用の新しい戦略を提供する可能性があることが明瞭に示される(Sun et al., Biochemistry, (2005), 44 (44), 14455-14462)。Srcは更なるシグナル伝達経路において役割を果たすので、骨粗鬆症及び脳梗塞を含む他の疾患の治療のためのSrc阻害剤も追求されている(Susva et al., Trends Pharmacol. Sci. (2000), 21, 489-495; Paul et al., Nat. Med. (2001), 7, 222-227)。
Goldman, F D et al. J, Clin. Invest. (1998), 102, 421)、及び脳虚血(Paul et al. Nature Medicine (2001), 7, 222)の治療において有用である可能性もある。
これらのカスケードは、インターロイキン−2(IL−2)のようなサイトカインの生産をもたらす遺伝子制御イベントを引き起こす。IL−2はT細胞活性化に必要なサイトカインであり、特異的免疫応答の拡散及び増幅を引き起こす。
標的となった(Parang et al., Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15, 1183-1207; Parang et al., Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004), 7, 630-638)。キナーゼ関連の
状態又は他の疾患の治療用に、キナーゼ活性を調節、より具体的には阻害する多くのクラ
スの化合物が開示されてきた。例えば、米国特許第(U.S. Pat. No, US Pat. No)6,596,746号及びPCT国際公開第05/096784A2号にはキナーゼ阻害剤としてベンゾトリアンが開示されている;PCT国際公開第01/81311号には、血管形成(angiogenisis)阻害のための置換安息香酸アミドが開示されている;米国特許第6,440,965号には神経変性疾患又は
神経疾患治療における置換ピリミジン誘導体が開示されている;PCT国際公開第02/08205号には神経栄養活性を有するピリミジン誘導体が報告されている;PCT国際公開第03/014111号にはアリールピペラジン類及びアリールピペリジン類並びにそれらのメタロプ
ロテイナーゼ阻害剤としての使用が開示されている;PCT国際公開第03/024448号には
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性阻害剤としての化合物が記載されている;PCT国際公開第04/058776号には抗血管形成活性を有する化合物が開示されている;PCT国際公開
第01/94341号及び国際公開第02/16352号にはキナゾリン誘導体類のSrcキナーゼ阻害剤が開示されている。PCT国際公開第03/026666Al号及び国際公開第03/018021A1号にはキナーゼ阻害剤としてのピリミジニル誘導体類が開示されている。米国特許第6498165号に
はピリミジン化合物のSrcキナーゼ阻害剤化合物が報告されている。Srcチロシンキナーゼ阻害剤としてのペプチドが最近報告されている(Kumar et al., J. Med. Chem., (2006), 49 (11), 3395-3401)。キノリンカルボニトリル類の誘導体類がSrc及びAb
lキナーゼの強力な二重阻害剤であると報告された(Diane et al., J. Med. Chem. (2004), 47 (7), 1599-1601)。
従って、式(I)中に記載のトリアジン誘導体を含む抗癌剤、医薬上許容されるそれらの製剤、新規化合物の作製方法、並びに(and and)当該化合物を使用するための方法及
び組成物を提供することが本発明の目的である。当該化合物及び式(I)中の化合物を含む組成物は種々の疾患の治療において役立つ。
与することにより、本明細書中に記載される併用療法が提供され得る。
本発明は、式(I)
(i)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)複素環、ヘテロアリール;及び
(iv)式(Ia)の基
から選ばれる。
R4は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換される(a)水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、並びに
モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれ;
LはAr1及びAr2を連結するためのO、CO、(CH2)m、m=0〜3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p、p=1〜3、(CH2)qO、n=1〜3、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選ばれる。
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ、及びアルコキシカルボニル;並びに
(2)それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから独立に選ばれる0〜4個の二次置換基で置換されるC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル
から独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換されるヘテロアリール又はアリールである。
れる。別段の定めがない限り、そのような式中の各可変基は他の全ての可変基と独立に定義され、且つ式中二度以上現れる可変基は全て出現のたびごとに独立に定義される。
基で置換されたアルキル基は「分枝鎖状アルキル基」としても言及される。例示的なアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシル等が挙げられる。例示的な置換基としては以下の1以上の基が挙げられるが、これらに限定されない:アルキル、アリール、ハロ(F、Cl、Br、I等)、ハロアルキル(CCl3又はCF3等)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、アルキルオキシカルボニル(−C(O)R)、アルキルカルボニルオキシ(−OCOR)、アミノ(−NH2)、カルバモイル(−NHCOOR−又は−OCONHR−)、尿素(−NHCONHR−)又はチオール(−SH)。本発明のいくつかの好ましい実施形態においては、アルキル基は例えば、アミノ、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン等のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、又はピロリジン等のヘテロアリール基で置換される。
、好ましくは3〜7個の炭素原子の完全飽和又は部分飽和の炭化水素環を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等が挙げられる。更に、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルはハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−CO2H、−C(=O)H、CO2−アルキル、−C(=O)アルキル、ケト、=N−OH、=N−O−アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−NR’R’’、−C(=O)NR’R’’、−CO2NR’R’’、−C(=O)NR’R’’、−NR’CO2R’’、−NR’C(=O)R’’、−SO2NR’R’’、及び−NR’SO2R’’(式中、R’及びR’’のそれぞれは水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルから独立に選ばれるか、又はR’及びR’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する)よりなる群から選ばれる1、2、又は3個の置換基を有するような環を指す。
子の置換基であるオキソ基は−CH2−の−C(=O)−への転換をもたらす。
も1つの炭素原子を有するという条件で、1個又は2個の酸素又は硫黄原子及び/又は1〜4個の窒素原子を含有できる。
ンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
キル(好ましくは、低級アルコキシ及び低級アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは、低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ(好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ)及びアリール(好ましくはフェニル;当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい)から独立に選ばれる1以上の基によって、環の1以上の置換可能な部位において置換されてもよいことを指す。
シド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;金(Au 198);ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−Ia;インターフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール(Safmgol);塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム
;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;塩化ストロンチウム(Sr 89);スロフェヌル;タリソマイシン;タキサン;タキソイド;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;塩酸トポテカン;クエ
ン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999)等の標準的な教科書を参照して理解されるであろう。
含有する親化合物から合成できる。端的には、そのような塩は、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を水中又は有機溶媒中、或いはその2つの混合物中(一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性溶媒の使用が好ましい)で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製できる。式Iの各化合物は、それが必要というわけではないが、水和物、溶媒和物又は非共有結合性の複合体として製剤化され得ることは明らかであろう。更に、様々な結晶形態及び結晶多形が本発明の範囲内である。式Iの化合物のプロドラッグもまた、本明細書中で提供される。
中で提供される他の式の化合物を生成する化合物を指す。例えば、プロドラッグは本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグとしては、いずれかの基にヒドロキシ、アミン又はチオール基が結合し、対象哺乳動物に投与した場合開裂して遊離ヒドロキシ、アミノ、又はチオール基をそれぞれ形成する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書中で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体類が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される化合物のプロドラッグは、in vivoで開裂して親化合物を生
じるようにして化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。
−CH3、−CN、−CF3、−CH2CH3、−Ph、−PhCl、−PhOMe、
R1はアミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれ;
R2は:
(i)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)複素環、ヘテロアリール;及び
(iv)式:
から選ばれる。
R4は、(a)それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換される、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれ:
LはAr1及びAr2を結合するためのO、CO、(CH2)m、m=0〜3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p、p=1〜3、(CH2)qO、n=1〜3、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選ばれる。
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ、及びアミノカルボニル;並びに
(2)それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C0−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから独立に選ばれる0〜4個の二次置換基で置換されるC1−C6アルキル、C−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル
から独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換されるヘテロアリール又はアリールである。
R1はシアノ、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8アリールから選ばれ;
R2は複素環、ヘテロアリール(herteroaryl)又は式(Ia)の基:
から選ばれる。
R3は水素、C1−C4アルキル、オキソであり;
R4は、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミドから選ばれ;
LはAr1及びAr2を結合するためのO、CO、(CH2)m、m=0〜3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p、p=1〜3、(CH2)qO、n=1〜3、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選ばれる。
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ、及びアルコキシカルボニル;並びに
(2)それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C0−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから独立に選ばれる0〜4個の二次置換基で置換されるC1−C6アルキル、C−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル
から独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換されるヘテロアリール又はアリールである。
第05/007646A1号、PCT国際公開第05/007648A2号;PCT国際公開第05/003103A2号;
PCT国際公開第05/011703 A1号;及び J. of Med. Chem. (2004), 47(19), 4649-4652
中に見受けられ得る。出発物質はSigma- Aldrich Corp. (St, Louis, MO)等の供給業者より市販のものが入手できるか、又は市販されていて入手できる前駆体から従来のプロトコールを用いて合成され得る。例として、有機合成化学技術において公知の合成方法か、又は当業者が理解するようなそれらの変形と共に、以降のいずれかのスキームにおいて示される合成経路と同様の合成経路を使用してもよい。以降のスキーム中の各可変基は本明細書中で提供される化合物の記載と整合するいずれかの基を指す。
, ACS Monograph 188, 1996を参照のこと。以降のスキーム中、用語「加水分解」は、基
質又は反応物と水との反応を指す。より具体的には、「加水分解」はエステル又は亜硝酸官能基のカルボン酸への変換を指す。この過程は有機合成の当業者に周知の、種々の酸又は塩基により触媒できる。
Ed.; John Wiley: New York, 1985)。
。スキーム2に示すとおり、アリールアミンは一般にNi、Pd、又はPt等の金属触媒及びH2或いはギ酸塩、シクロヘキサジエン、又は水素化ホウ素等の水素化物移動剤を用いてニトロアリールを還元することにより合成される。ニトロアリールはLiAlH等の強水素化物源を用いて、又はFe、Sri又はCa等の0価金属をしばしば酸性溶媒中で用いて直接的に還元されてもよい。ニトロアリール合成のためには多くの方法が存在する。
Med. Chem. 1999, 42, 805-818及びJ. Med. Chem. 2004, 47, 600-611)。又は、一般的に塩化シアヌルのGrignard試薬との反応では2,4−ジクロロ−6−R1−1,3,5−トリアジンを高収率で製造できる。トリアジン誘導体類は置換アミン(HNRaRb)の反応と、続くアリールアミン(Ar2−L−Ar1−NH2)との反応からも生成できる。
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン等のケトン類;ニトロエタン及びニトロベンゼン等の、ニトロアルカン類又はニトロアレン(nitroarane)類であってもよいニトロ化合物類;アセトニトリル及びイソブチロニトリル等のニトリル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等の、脂肪酸アミド類であってもよいアミド類;並びにジメチルスルホキシド及びスルホランの等のスルホキシド類が挙げられる。
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、又は移植したリザーバーを介して、投与し得る。本明細書中で使用する場合、用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射方法又は注入方法を含める。好ましくは当該組成物は、経口、腹腔内又は静脈内で投与される。
ン酸マグネシウム等の滑剤;コロイド状二酸化珪素等の流動促進剤;及び蔗糖又はサッカリン等の甘味剤;或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等のフレーバー剤等の追加の成分を含有してもよい。単位用量形態がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体担体を更に含有してもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理的形態を変更する、例えば被覆剤等の他の種々の物質を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック、又は他の腸溶被覆剤で被覆されてもよい。シロップ剤は有効成分のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有してもよい。これらの種々の組成物を調製するのに用いられる物質は、医薬的又は獣医学的に純粋なもので、且つ使用される量において無毒であるべきである。
せたひまし油とエチレンオキシドの縮合生成物;液体の酸、低級アルカノール;トウモロコシ油等の油;脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリド又はホスファチド(例、レシチン)等の乳化剤を伴うピーナツ油及びゴマ油等;グリコール類、ポリアルキレングリコール類;懸濁化剤(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム)が存在する水性溶媒;アルギン酸ナトリウム;ポリ(ビニルピロリドン)等(単独又はレシチン;ステアリン酸ポリオキシエチレン等などの好適な分散剤を伴う)が挙げられる。担体は、浸透促進剤と一緒に保存剤、安定化剤(preserving stabilizing)、湿潤剤、及び乳化剤等の佐剤を含有してもよい。述べたように、あらゆる場合において、最終的な形態は無菌でなければならず、中空針等の注射機器も容易に通過できなくてはならない。適切な溶媒又は賦形剤を選択することにより、適切な粘性を達成及び維持してもよい。その上、レシチン等の分子又は粒子コーティング剤の使用、分散剤中の粒子サイズの適切な選択、又は界面活性剤の性質を持つ物質の使用が利用されてもよい。
のためにも好適である。
性ポリマーからのナノ粒子調製が教示されている。従って本発明によれば、溶媒蒸発法により、高剪断力(例、超音波破砕、又は高圧ホモジェナイゼーション等)条件下で調製された水中油型乳剤から本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。
筋肉腫(leiomysosarcoma)、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞状軟
部肉腫が挙げられる)、中枢神経系の腫瘍(特に脳腫瘍)及びリンパ腫(ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びT細胞未分化大細胞リンパ腫が挙げられる)を治療するために用いられてもよい。
延型過敏症、及びグルテン感受性腸疾患(セリアック病)を含むT細胞介在性過敏性疾患;I型糖尿病;乾癬;接触性皮膚炎(ツタウルシ起因のものを含む);橋本甲状腺炎;シェーグレン症候群;グレーブス病等の自己免疫性甲状腺機能高進症;アジソン病(副腎の自己免疫疾患);多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる);自己免疫性脱毛症;悪性貧血;白斑;自己免疫性下垂体機能低下症(hypopituatarism);ギ
ラン・バレー症候群;他の自己免疫疾患;結腸癌及び胸腺腫等の、Srcファミリーキナーゼ等のキナーゼが活性化又は過剰発現されたものを含む癌、又はキナーゼ活性が腫瘍増殖又は生存を促進する癌;糸球体腎炎、血清病;蕁麻疹(uticaria); 呼吸アレルギー(喘息、花粉症、アレルギー性皮膚炎)又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患;菌状息肉腫;(急性又は成人呼吸窮迫症候群及び虚血再灌流傷害(ischemialreperfusion)等の)急性炎症反応;皮膚筋炎;円形脱毛症;慢性光線過敏性皮膚炎;湿疹;ベーチェット病;掌蹠膿疱症(Pustulosis palmoplanteris);壊疽性膿皮症(Pyoderma gangrenum);
セザリー症候群;アトピー性皮膚炎;全身性硬化症(systemic schlerosis);限局性強
皮症;周辺肢虚血及び虚血肢疾患;骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能高進症、パジェット病、及び腎性骨ジストロフィー等の骨疾患;化学療法又はIL−2等の免疫刺激剤により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群;脊髄及び脳障害又は外傷;緑内障;黄斑変性症を含む網膜疾患;硝子体網膜疾患;膵臓炎;血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及びベーチェット病を含む血管炎(vasculatides);強皮症;子癇前症;地中海貧血;カポジ肉腫;及びフォン・ヒッペル・リンドウ病等を含むがこれらに限定されない種々の疾患の治療にも有用である。
胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられてもよい。
ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;金(Au 198);ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−□a;インターフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフ
ェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール(Safmgol);塩酸サフィンゴール;セムスチン
;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;塩化ストロンチウム(Sr 89);スロフェヌル;タリソマイシン;タキサン;タキソイド;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;塩酸トポテカン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及び塩酸ゾルビシン等の細胞毒性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
及びgpn39(即ち、CD154)に特異的な抗体等の、CD40とgp39との間の相互作用を阻害する剤、CD40及びgp39から構築された融合タンパク質(CD40Ig及びCD8gp39)、デオキシスペルグアリン(DSG)等の核移行阻害剤等のN
F−κB機能の阻害剤、HM:G CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン及びシムバスタチン)等のコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン及びロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤等の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プレドニソン又はデキサメタゾン等のステロイド、金化合物、メトトレキセート等の抗増殖剤、FK506(タクロリムス、プログラフ)、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬、テニダプ、抗TNF抗体、可溶性TNF受容体等のTNF−a阻害剤、並びにラパマイシン(シロリムス又はラパミューン)或いはそれらの誘導体が挙げられる。
及び/又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はホスホモリブデン酸浸漬により可視化して実施した。
リウム(10.26g、74.29mmol)及び塩化チオニル(25mL、343mmol)の混合物を2時間還流し、蒸発させて塩化β−エトキシアクリロイルの粗精製生成物を得、精製せず用いた。塩化3−エトキシアクリロイルの冷却攪拌THF(100mL)溶液中に2−クロロ−6−メチルアニリン(6.2mL、50.35mmol)及びピリジン(9ml、111mmol)を加えた。次いで混合物を加温し、室温で一晩攪拌した。0〜10℃で水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をCuSO4(3×50mL)で洗浄し結果生じる溶液をシリカゲルのパッドを通し、真空下濃縮して固体を得た。固体をトルエンで希釈し0℃で維持した。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄、乾燥し、5.2g(収率43%)の化合物1、(E)−N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−3−エトキシアクリルアミド)を得た。1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 1.26 (t, 3H,
J=7 Hz), 2.15 (s, 3H), 3.94 (q, 2H, J=7 Hz), 5.58 (d, 1H, J=12.4 Hz), 7.10-7.27
(m, 2H, J=7.5 Hz), 7.27-7.37 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.45(d, 1H, J=12.4 Hz); ESI-MS:
(Cl2H14C1NO2)の計算値 239, 実測値 240 MH+)。
(s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.52 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), ESI-MS : (C21H25ClN8O2S)の計算値 488, 実測値 489
(MH+)。
測値 347 (MH+)。
2.21 (s, 3H). ESI-MS: (C22H25ClN6O2)の計算値 440, 実測値 441 (MH+)。
6.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02-6.98 (m, 4H), 6.84 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS: (C25H24ClN7O)の計算値 473, 実測値 474 (MH+)。
実測値 669 (MH+)。
切な酵素濃度を決めるために、Srcキナーゼ(Upstate Cat # 14-326, Lot 28234AU)
を滴定して25μMのSrctideペプチド基質(
、ここで太字のチロシンはリン酸化されたアミノ酸を指す)及び50μMのATPと30℃で60分間インキュベートした。リン酸化生成物をHitHunter p34cdc2 EFC kinase assay(DiscoveRx、Product Code 90-0062、Lot 06G2408)を用いて検出した。
図1:化合物5によるSrcキナーゼの阻害。
。端的には、細胞(5000細胞/ウェル)を10%FBSで補完したRPMI1640培地中に96ウェルマイクロタイタープレート上でプレーティングし、加湿、5%CO2雰囲気中、37℃でインキュベートした。24時間後、細胞をDMSO中の様々な濃度の化合物に曝露し、更に72時間培養した。100ulの培地を除去し、20ulのPromega CellTiter Blue試薬をそれぞれのウェルに加え震盪して混合した。37℃で、加湿、5%CO2雰囲気中で4時間インキュベートした後、プレートを544ex/620emで読み取った。生成した蛍光は生細胞数に比例する。生成した蛍光を薬物濃度に対してプロットした後、IC50を結果生じる非線形回帰の半減期として計算した。データを表2中に示す。
Claims (27)
- 式
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを表し、
R2は:
(ii)アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ;
(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル;
(iii)複素環、ヘテロアリール;及び
(iv)式(Ia)の基
から選ばれ、
R3は水素、C1−C4アルキル、オキソであり;
R4は、(a)それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−COOH及びオキソから独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換される水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10アリール又はヘテロアリール、(C3−C7シクロアルキル)C1−C4アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C2−C6アルカノイル、C1−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−(C3−C8シクロアルキル)アミノC0−C4アルキル、(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド、及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニルから選ばれ;
LはAr1及びAr2を連結するためのO、CO、(CH2)m、m=0〜3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p、p=1〜3、(CH2)qO、n=1〜3、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選ばれ、
Ar1及びAr2は独立に、それぞれが;
(1)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−SO2NH2、オキソ、ニトロ、及びアルコキシカルボニル;並びに
(2)それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びC1−C4ハロアルキルから独立に選ばれる0〜4個の二次置換基で置換されるC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルカノイル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルスルホニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)スルホンアミド並びにモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル;フェニルC0−C4アルキル及び(4〜7員の複素環)C0−C4アルキル
から独立に選ばれる0〜4個の置換基で置換されるヘテロアリール又はアリールである)の化合物又は医薬上許容されるそれらの塩。 - Ar1がチオアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がピリジルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がピラジニルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がイミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がベンゾチオアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がベンゾ[1,2,4]トリアジニルである、請求項1に記載の化合物。
-
- 請求項1の化合物又は医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、結晶型塩及びそれらの個々のジアステレオマーを作製するための方法。
- 少なくとも1種の請求項Iの化合物又は医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、結晶型塩及びそれらの個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 経口、非経口、静脈内、及びそれらの組み合わせより成る群から選択される投与経路を介する送達に適した組成物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適した組成物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適した組成物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 望ましくない細胞増殖又は過剰増殖の特徴がある哺乳動物における疾患又は状態を治療するための方法であって、当該疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
- 疾患又は状態が癌、脳梗塞、鬱血性心不全、虚血又は再灌流傷害、関節炎又は他の関節症、網膜症又は硝子体網膜症、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、浮腫、移植片拒絶反応、火傷、或いは急性又は成人呼吸窮迫症候群である、請求項15に記載の方法。
- 疾患又は状態が癌である、請求項16に記載の方法。
- 疾患又は状態が自己免疫疾患である、請求項16に記載の方法。
- 疾患又は状態が脳梗塞である、請求項16に記載の方法。
- 疾患又は状態が関節炎である、請求項16に記載の方法。
- 疾患又は状態が炎症性疾患である、請求項16に記載の方法。
- 疾患又は状態がキナーゼに関係する、請求項16に記載の方法。
- キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項22に記載の方法。
- キナーゼがセリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼである、請求項22に記載の方法。
- キナーゼがSrcファミリーのキナーゼである、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、肝臓及び胆道系の癌、小腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫(rhabdomysocarcoma)、平滑筋肉腫(leiomysosarcoma)、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞状軟部肉腫、中枢神経系の腫瘍、脳腫瘍、及びホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びT細胞未分化大細胞リンパ腫を含むリンパ腫並びにそれらの組み合わせよりなる群から選ばれる、請求項17に記載の方法。
- 前記罹患哺乳動物に、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン(AcrQnine);アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィド ジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロランブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クリスナトール メシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニン メシレート;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセー
ト;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;ヨード化ケシ油エチルエステル(I 131);エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファ
ザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;金(Au 198);ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−Ia;インターフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール(Safimgol);塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;塩化ストロンチウム(Sr 89);スロフェヌル;タリソマイシン;タキサン;タキソイド;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;塩酸トポテカン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及び塩酸ゾルビシンよりなる群から選ばれる前記第二活性薬剤を投与することを更に含む、請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87505706P | 2006-12-15 | 2006-12-15 | |
US60/875,057 | 2006-12-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009541616A Division JP5622393B2 (ja) | 2006-12-15 | 2007-12-14 | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014221771A true JP2014221771A (ja) | 2014-11-27 |
Family
ID=39168056
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009541616A Active JP5622393B2 (ja) | 2006-12-15 | 2007-12-14 | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
JP2014121825A Pending JP2014221771A (ja) | 2006-12-15 | 2014-06-12 | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009541616A Active JP5622393B2 (ja) | 2006-12-15 | 2007-12-14 | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7858782B2 (ja) |
EP (3) | EP2425840B1 (ja) |
JP (2) | JP5622393B2 (ja) |
CN (1) | CN101583365B (ja) |
AU (1) | AU2007333925B2 (ja) |
CA (1) | CA2672893C (ja) |
ES (1) | ES2699585T3 (ja) |
WO (1) | WO2008076883A2 (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008076883A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abraxis Bioscience, Inc. | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
CA2723358A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Allison B. Reiss | Method for improving cardiovascular risk profile of cox inhibitors |
MX346801B (es) | 2009-03-13 | 2017-03-31 | Agios Pharmaceuticals Inc | Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular. |
JP2012529512A (ja) * | 2009-06-08 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
KR20120034726A (ko) * | 2009-06-08 | 2012-04-12 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
US20120238576A1 (en) * | 2009-06-08 | 2012-09-20 | California Capital Equity, Llc | Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications |
CN102573480B (zh) * | 2009-06-09 | 2015-06-10 | 加利福尼亚资本权益有限责任公司 | 三嗪衍生物及其治疗应用 |
KR20120016676A (ko) * | 2009-06-09 | 2012-02-24 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
CA2765047A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | California Capital Equity, Llc | Pyridyl-triazine inhibitors of hedgehog signaling |
EP2440053A4 (en) * | 2009-06-09 | 2012-10-31 | California Capital Equity Llc | BENZYL SUBSTITUTED TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF |
KR101850813B1 (ko) | 2009-06-29 | 2018-04-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료용 화합물 및 조성물 |
ES2594402T3 (es) | 2009-10-21 | 2016-12-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular |
JP5607241B2 (ja) | 2010-05-21 | 2014-10-15 | ケミリア・エービー | 新規ピリミジン誘導体 |
AU2012230229A1 (en) | 2011-03-24 | 2013-10-10 | Noviga Research Ab | Novel pyrimidine derivatives |
US8916557B2 (en) * | 2011-04-19 | 2014-12-23 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines |
ME03074B (me) | 2011-05-03 | 2019-01-20 | Agios Pharmaceuticals Inc | Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji |
CN102250065B (zh) * | 2011-05-20 | 2015-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途 |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
HUE038403T2 (hu) | 2012-01-06 | 2018-10-29 | Agios Pharmaceuticals Inc | Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
WO2013133367A1 (ja) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規トリアジン誘導体 |
RU2509770C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
AU2013331626B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-08-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
US9365526B2 (en) | 2012-12-31 | 2016-06-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of dasatinib and its intermediates |
MX2016000336A (es) | 2013-07-11 | 2016-08-08 | Agios Pharmaceuticals Inc | Compuestos de n,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diamina como inhibidores de idh2 mutantes para el tratamiento de cancer. |
CA2917671A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer |
WO2015003360A2 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003355A2 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015047124A1 (ru) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных |
US9968595B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-05-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
JP7320339B2 (ja) | 2015-06-11 | 2023-08-03 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピルビン酸キナーゼ活性化因子を使用する方法 |
US10588985B2 (en) | 2015-09-02 | 2020-03-17 | Wayne State University | Compositions and methods relating to RAD6 inhibition |
KR20180067658A (ko) | 2015-10-15 | 2018-06-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법 |
MX2018004587A (es) | 2015-10-15 | 2018-08-14 | Agios Pharmaceuticals Inc | Terapia de combinacion para tratar tumores malignos. |
EP4006038A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-06-01 | Cadent Therapeutics, Inc. | Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof |
JP7071917B2 (ja) | 2015-12-09 | 2022-05-19 | カデント セラピューティクス,インコーポレーテッド | ヘテロ芳香族nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
RU2650518C2 (ru) * | 2016-04-01 | 2018-04-16 | Общество с ограниченной ответственностью Фирма "ОЛБО" | Бесцветные органические люминофоры |
CN107304189A (zh) * | 2016-04-18 | 2017-10-31 | 北京大学 | 一种三嗪化合物及其制备方法和应用 |
JP7332472B2 (ja) | 2016-12-22 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | Nmda受容体モジュレーターおよびその使用 |
RU2683327C1 (ru) * | 2018-04-05 | 2019-03-28 | Общество с ограниченной ответственностью Фирма "ОЛБО" | Бесцветные люминофоры ряда фенилбензазолов |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
CN112513047B (zh) | 2018-08-03 | 2023-10-20 | 诺华股份有限公司 | 芳香杂环nmda受体调节剂及其用途 |
CN114874107B (zh) * | 2022-07-12 | 2022-11-29 | 中山大学附属第七医院(深圳) | 一种氨基脂质及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002083653A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Amgen Inc. | Triazinyl acrylamide derivatives as kinase inhibitors |
JP2003511378A (ja) * | 1999-10-07 | 2003-03-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | トリアジン系キナーゼ阻害薬 |
JP5622393B2 (ja) * | 2006-12-15 | 2014-11-12 | アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3041330A (en) * | 1960-06-29 | 1962-06-26 | American Cyanamid Co | Cellulosic derivatives of triazinylbenzophenones |
NL280661A (ja) * | 1961-07-07 | 1900-01-01 | ||
JP3170697B2 (ja) * | 1992-08-27 | 2001-05-28 | 山陽色素株式会社 | 顔料分散剤 |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
US6150362A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Henkin; Jack | Triazine angiogenesis inhibitors |
TR200002618T2 (tr) | 1997-12-22 | 2001-04-20 | Bayer Corporation | Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi |
MXPA01010292A (es) | 1999-04-15 | 2002-10-23 | Squibb Bristol Myers Co | Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa. |
US6340683B1 (en) | 1999-04-22 | 2002-01-22 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (triazines) |
JP2003523942A (ja) | 1999-06-30 | 2003-08-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Srcキナーゼ阻害剤化合物 |
DE10021246A1 (de) | 2000-04-25 | 2001-10-31 | Schering Ag | Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
EP1303495B1 (en) | 2000-07-24 | 2010-05-26 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity |
BR0113358A (pt) | 2000-08-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável |
GB0119474D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
BR0212510A (pt) | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Methylgene Inc | Inibidor de histona desacetilase, composto e composição |
WO2003026666A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors |
CN1625410A (zh) * | 2002-02-05 | 2005-06-08 | 山之内制药株式会社 | 2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪衍生物 |
GB0230089D0 (en) | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2005003103A2 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Astrazeneca Ab | 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases |
US20050009891A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
CN1820001A (zh) | 2003-07-10 | 2006-08-16 | 神经能质公司 | 经取代的杂环二芳基胺类似物 |
US7566712B2 (en) | 2003-07-16 | 2009-07-28 | Neurogen Corporation | Biaryl piperazinyl-pyridine analogues |
WO2005011703A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Akzo Nobel N.V. | 2-cyano-1,3,5-triazine-4,6-diamine derivatives |
US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
US7335770B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
NZ588139A (en) | 2004-04-08 | 2012-02-24 | Targegen Inc | 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives |
WO2005111017A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazine compounds as inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems |
-
2007
- 2007-12-14 WO PCT/US2007/087576 patent/WO2008076883A2/en active Application Filing
- 2007-12-14 US US11/956,883 patent/US7858782B2/en active Active
- 2007-12-14 CA CA2672893A patent/CA2672893C/en active Active
- 2007-12-14 AU AU2007333925A patent/AU2007333925B2/en active Active
- 2007-12-14 JP JP2009541616A patent/JP5622393B2/ja active Active
- 2007-12-14 EP EP11007839.1A patent/EP2425840B1/en active Active
- 2007-12-14 CN CN2007800498388A patent/CN101583365B/zh active Active
- 2007-12-14 EP EP15162488.9A patent/EP2923703B1/en active Active
- 2007-12-14 EP EP07865684A patent/EP2120964A2/en not_active Withdrawn
- 2007-12-14 ES ES15162488T patent/ES2699585T3/es active Active
-
2010
- 2010-12-17 US US12/971,786 patent/US8580786B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121825A patent/JP2014221771A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003511378A (ja) * | 1999-10-07 | 2003-03-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | トリアジン系キナーゼ阻害薬 |
US20040116388A1 (en) * | 1999-10-07 | 2004-06-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
WO2002083653A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Amgen Inc. | Triazinyl acrylamide derivatives as kinase inhibitors |
JP5622393B2 (ja) * | 2006-12-15 | 2014-11-12 | アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7858782B2 (en) | 2010-12-28 |
JP5622393B2 (ja) | 2014-11-12 |
AU2007333925A1 (en) | 2008-06-26 |
WO2008076883A3 (en) | 2008-10-16 |
EP2425840B1 (en) | 2015-04-08 |
EP2120964A2 (en) | 2009-11-25 |
CA2672893A1 (en) | 2008-06-26 |
US8580786B2 (en) | 2013-11-12 |
EP2923703B1 (en) | 2018-09-19 |
EP2425840A1 (en) | 2012-03-07 |
CA2672893C (en) | 2016-02-23 |
JP2010513313A (ja) | 2010-04-30 |
US20110150763A1 (en) | 2011-06-23 |
WO2008076883A2 (en) | 2008-06-26 |
US20080176853A1 (en) | 2008-07-24 |
CN101583365A (zh) | 2009-11-18 |
CN101583365B (zh) | 2012-09-26 |
AU2007333925B2 (en) | 2013-10-31 |
ES2699585T3 (es) | 2019-02-11 |
EP2923703A1 (en) | 2015-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5622393B2 (ja) | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 | |
JP2012529512A (ja) | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 | |
KR101460095B1 (ko) | 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 | |
JP2012529513A (ja) | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 | |
KR20120016676A (ko) | 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 | |
AU2010258964B2 (en) | Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications | |
JP5785940B2 (ja) | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 | |
RU2718915C2 (ru) | Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназ и их терапевтические применения | |
JP2012529519A (ja) | スチリル−トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 | |
AU2014200528B2 (en) | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20150428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150428 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150727 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150828 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151124 |