JP2014201550A

JP2014201550A - 新規なナフトピラン化合物、該化合物の製造方法及びその用途

Info

Publication number: JP2014201550A
Application number: JP2013078939A
Authority: JP
Inventors: 俊哉増田; Toshiya Masuda
Original assignee: University of Tokushima NUC
Current assignee: University of Tokushima NUC
Priority date: 2013-04-04
Filing date: 2013-04-04
Publication date: 2014-10-27

Abstract

【課題】本発明は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規なナフトピラン化合物及び該化合物の製造方法を提供することを課題とする。また、本発明は、痛風、高尿酸血症等の疾患の予防及び治療に有効なキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供することを課題とする。さらに、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する医薬及び食品を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する一般式（I）：【化１】［式中、R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］で表されるナフトピラン化合物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規なナフトピラン化合物、該化合物の製造方法及びその用途に関する。

キサンチンオキシダーゼは、生体内の尿酸合成において重要な役割をしている酵素である。このキサンチンオキシダーゼを阻害する薬剤は、痛風、高尿酸血症等の予防薬及び治療薬として有用である。

生活習慣病の一つとして知られている痛風は、プリン体の代謝異常による高尿酸血症を原因とし、足の親指等の関節に激しい痛みを伴う疾患である。このような痛みは、血液中で増加した尿酸が結晶化し、関節に沈着するために起こる。つまり、痛風は血液中の尿酸の増加によって起こる病気であることから、血液中の尿酸を正常値内にコントロールすることが、痛風、高尿酸血症等の病気に対する予防及び治療の基本である。

しかしながら、近年、食生活が急速に変化し、高カロリー、高タンパク、高脂肪の食事を摂る人の増加等に伴い、痛風の患者数は年々増加している。そこで、痛風及び高尿酸血症の予防及び治療に対する関心が非常に高まっている。

従来、血中尿酸値調整用薬剤としては、尿酸合成抑制剤「アロプリノール」等が提供されているが、キサンチンオキシダーゼ阻害活性が一過性であること、副作用を伴うこと等の問題点がある。また、フラボノイド配糖体を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤が報告されているが、前記アロプリノールに比して格段にキサンチンオキシダーゼ活性が弱いという問題点がある（特許文献１）。

特開平６−１７２１８５号公報

本発明は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規なナフトピラン化合物及び該化合物の製造方法を提供することを課題とする。

また、本発明は、痛風、高尿酸血症等の疾患の予防及び治療に有効なキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供することを課題とする。

さらに、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する医薬及び食品を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねてきた結果、下記の一般式（I）で表される新規なナフトピラン化合物を合成することに成功した。そして引き続く研究過程において、当該化合物が優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有していることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明は、下記項１〜７に示す新規化合物、該化合物の製造方法及びその用途を提供するものである。
項１．
一般式（I）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］
で表されるナフトピラン化合物。
項２．
一般式（II）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］
で表されるアルデヒド化合物に酸を作用させて、一般式（I）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、前記と同じ。］
で表されるナフトピラン化合物を製造する方法。
項３．
一般式（IA）：

［式中、R^1A、R^2A、R^3A及びR^4Aは、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ただし、R^1A、R^2A、R^3A及びR^4Aのうち、少なくとも一つは炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表されるナフトピラン化合物と、脱アルキル化試薬とを反応させて、
式（IB）：

で表されるナフトピラン化合物を製造する方法。
項４．
式（IB）：

で表されるナフトピラン化合物と、アシル化剤とを反応させて、
一般式（IC）：

［式中、R^1C、R^2C、R^3C及びR^4Cは、同一又は異なって、炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。ただし、R^1C、R^2C、R^3C及びR^4Cのうち、少なくとも一つは炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］
で表されるナフトピラン化合物を製造する方法。
項５．
項１に記載の一般式（I）で表される化合物を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
項６．
項１に記載の一般式（I）で表される化合物を含有する医薬。
項７．
項１に記載の一般式（I）で表される化合物を含有する食品。

本発明のナフトピラン化合物は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性に優れているため、痛風、高尿酸血症等の疾患に対する予防及び治療に極めて有効である。

図１は、本発明化合物（Ib）及びアロプリノールのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示す図である。縦軸はキサンチンオキシダーゼ阻害率を、横軸は濃度を表す。

以下、本発明の新規なナフトピラン化合物、該化合物の製造方法及びその用途について具体的に説明する。

本発明のナフトピラン化合物
本発明のナフトピラン化合物は、下記の一般式（I）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、前記と同じ］
で表される化合物である。

また、本発明の一般式（I）で表されるナフトピラン化合物は、下記一般式（IA）、（IB）及び（IC）で表されるナフトピラン化合物を包含する。

［式中、R^1A、R^2A、R^3A、R^4A、R^1C、R^2C、R^3C及びR^4Cは、前記と同じ。］。

前記一般式（I）、（IA）及び（IC）において示される各基は、具体的に次のとおりである。

炭素数１〜６のアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。

より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル基等が挙げられる。

炭素数２〜７のアルカノイル基としては、炭素数２〜７の直鎖状又は分岐鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が挙げられる。

本発明のナフトピラン化合物の製造方法
上記一般式（I）及び（IA）〜（IC）で表されるナフトピラン化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば、以下の反応式で示される方法により製造される。

［反応式−１］
一般式（I）で表されるナフトピラン化合物は、一般式（II）で表されるアルデヒド化合物から製造される。

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。）。

一般式（II）で表されるアルデヒド化合物を環化させて、一般式（I）で表されるナフトピラン化合物を製造する反応は、適当な溶媒中、酸の存在下で行われる。

本反応に用いられる溶媒としては、酸を用いる反応に使用するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。中でも、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類が好ましい。

溶媒の使用量は原料の一般式（II）で表される化合物１質量部に対して、通常１０００質量部以下、好ましくは３００質量部以下、さらに好ましくは２００質量部から５質量部とするのがよい。

酸としては、特に限定はないが、例えば、ルイス酸を用いることができる。

ルイス酸としては、特に限定はなく、公知のルイス酸を使用することができる。例えば、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化ケイ素、四臭化ケイ素、塩化第二スズ、臭化第二スズ、五塩化リン、五臭化リン、四フッ化チタン、四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二鉄、フッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二水銀、臭化第二水銀、ヨウ化第二水銀等が挙げられる。これらルイス酸は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。本反応において使用されるルイス酸としては、好ましくは、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられ、より好ましくは三臭化ホウ素が挙げられる。

酸の使用量は、原料の一般式（II）で表される化合物１モルに対して、通常０．１〜２０モル当量程度、好ましくは０．５〜１０モル当量程度、さらに好ましくは１〜５モル当量程度とするのがよい。

本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行なうことができ、また加圧下でも行なうことができる。

該反応における反応温度は、通常、−２０〜１００℃であり、好ましくは、０℃〜室温付近である。

該反応における反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１〜６０分であり、好ましくは、５〜３０分である。

上記反応式−１において、出発原料として用いられる一般式（II）で表される化合物は、例えば、後記の反応式−４に示す方法に従い製造される。

［反応式−２］
式（IB）で表される化合物は、上記一般式（IA）で表される化合物と、脱アルキル化剤とを反応させることにより製造される。

（式中、R^1A、R^2A、R^3A及びR^4Aは前記に同じ。）。

一般式（IA）で表される化合物と脱アルキル化剤との反応は、適当な溶媒中、脱アルキル化剤の存在下で行われる。

本反応に用いられる溶媒としては、脱アルキル化剤を用いる反応に使用するものであれば特に限定はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。中でも、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類が好ましい。

溶媒の使用量は原料の一般式（IA）で表される化合物１質量部に対して、通常２０００質量部以下、好ましくは１０００質量部以下、さらに好ましくは５００質量部から５質量部とするのがよい。

脱アルキル化剤としては、特に限定はなく、公知のルイス酸が使用できる。例えば、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化ケイ素、四臭化ケイ素、塩化第二スズ、臭化第二スズ、五塩化リン、五臭化リン、四フッ化チタン、四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二鉄、フッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二水銀、臭化第二水銀、ヨウ化第二水銀等が挙げられる。これらルイス酸は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。本反応において使用されるルイス酸としては、好ましくは、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素が挙げられ、より好ましくは三臭化ホウ素が挙げられる。

脱アルキル化剤の使用量は、原料の一般式（IA）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１００モル当量程度、好ましくは４〜５０モル当量程度、さらに好ましくは４〜２０モル当量程度とするのがよい。

該反応における反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは、３〜２４時間である。

また、上記反応式−２において使用する溶媒及びルイス酸が、上記反応式−１と同じ種類である場合は、上記反応式−１において得られる、一般式（IA）で表される化合物を一旦取り出して精製を行うことなく、次の反応式−２における脱アルキル化反応にそのまま供することができる。

その場合、例えば、一般式（IA）で表される化合物に、塩化メチレン中、三臭素化ホウ素を０℃で作用させ、その後精製することなく、その混合物を室温下まで温度を上昇させることにより、脱アルキル化した式（IB）で表される化合物を製造できる。

上記反応式−２において、出発原料として用いられる一般式（IA）で表される化合物は、上記の反応式−１に示す方法に従い製造される。

また、上記反応式−２において、得られた式（IB）で表される化合物を原料として、次の反応式−３に示す方法に使用することができる。

［反応式−３］
一般式（IC）で表されるナフトピラン化合物は、式（IB）で表される化合物とアシル化剤とを反応させることにより製造される。

（式中、R^1C、R^2C、R^3C及びR^4Cは前記に同じ。）。

式（IB）で表される化合物のアシル化は、無溶媒下又は溶媒中、アシル化剤を用いて行なわれる。

本反応において溶媒を用いる場合は、アシル化剤を作用させる場合に用いる溶媒であれば特に限定はなく、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、ピリジン等又はそれらの混合溶媒が挙げられる。

溶媒の使用量は原料の式（IB）で表される化合物１質量部に対して、通常１０００００質量部以下、好ましくは５０００質量部以下、さらに好ましくは２０００質量部から５質量部とするのがよい。

本反応は、塩基、酸、縮合剤等の存在下で行うことができ、また無触媒下で行うこともできる。用いられる塩基としては、有機塩基又は無機塩基を使用することができる。無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム等を、有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等を挙げることできる。

酸としては、無機酸又は有機酸を使用することができる。無機酸としては、塩酸、硫酸等を、有機酸としては、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。

縮合剤としては、公知のものを使用でき、例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩（EDC）等を挙げることができる。

塩基、酸又は縮合剤の使用量は、式（IB）で表される化合物１モルに対して、少なくとも０．５モル当量以上で用いられるが、一般には等モル〜大過剰量用いるのがよい。有機塩基として、ピリジンを使用する場合、ピリジンが溶媒としても兼用できることから、本反応において、ピリジンを大過剰量加えて用いることができる。

本反応に用いられるアシル化剤としては、特に限定はなく、公知のアシル化剤を使用することができる。アシル化剤としては、例えば、炭素数２〜７のアルカン酸、それらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等）等が挙げられる。

具体的には、アセチルクロライド、プロピオニルクロライド等の炭素数２〜７のアルカノイルハライド、酢酸、プロピオン酸等の炭素数２〜７のアルカン酸、無水酢酸等の炭素数２〜７のアルカン酸無水物等が挙げられる。

アシル化剤として、酸ハライドを用いる場合、ハロゲン化水素が副生するので、通常反応系内にハロゲン化水素捕捉剤を共存させておくのが好ましい。該捕捉剤は特に限定されず、公知のものを使用することができる。一般に使用される該捕捉剤としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、ナトリウムアルコラート、炭酸ナトリウム等の塩基が挙げられる。

アシル化剤として、酸無水物を用いる場合、ナトリウムｔ−ブトキシド等のアルコラートを添加することができる。

アシル化剤として、炭素数２〜７のアルカン酸を用いる場合は、酸触媒又は縮合剤を用いることができる。

アシル化剤の使用量は、原料の式（IB）で表される化合物１モルに対し、通常０．５〜１０モル当量程度、好ましくは１〜３モル当量程度、さらに好ましくは１．１〜２モル当量程度とするのがよい。

該反応における反応温度は、通常、−２０〜１００℃であり、好ましくは、０〜４０℃である。

該反応における反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは、１〜２４時間である。

［反応式−４］
反応式−１において出発原料として用いられる一般式（II）で表されるアルデヒド化合物は、一般式（III）で表されるアルコール化合物を酸化させることにより製造される。

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。）。

本反応は、溶媒中、一般式（III）で表されるアルコール化合物に、酸化剤を作用させることにより行われる。

本反応に使用される溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等又はそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、より好ましくは、ジクロロメタンである。

溶媒の使用量は原料の一般式（III）で表される化合物１質量部に対して、通常１０００質量部以下、好ましくは３００質量部以下、さらに好ましくは１００質量部から５質量部とするのがよい。

本反応に使用される酸化剤としては、アルコールをアルデヒドへと酸化させる反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等のクロム酸類；ＤＣＣ、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）等のオキソアンモニウム類；テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）、二酸化マンガン等の金属及び金属錯体類；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン、デス・マーチン試薬）、ｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）等の酸化剤が挙げられる。好ましくは、ＰＣＣ、ＰＤＣ等が挙げられる。

酸化剤の使用量は、原料の一般式（III）で表されるアルコール化合物１モルに対し、通常０．１〜２０モル当量程度、好ましくは０．５〜１０モル当量程度、さらに好ましくは１〜３モル当量程度とするのがよい。

本反応における反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃であり、好ましくは、−１０℃〜３０℃である。

本反応における反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１分間〜６時間であり、好ましくは、５分間〜３時間である。

上記反応式−４において、出発原料として用いられる一般式（III）で表される化合物は、例えば、後記の反応式−５に示す方法に従い製造される。

［反応式−５］
一般式（III）で表される化合物は、一般式（IVA）で表される化合物に脱保護剤を作用させることにより製造される。

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。R⁵は、水酸基の保護基を示す。）。

本反応は、溶媒中、一般式（IVA）で表される化合物と脱保護剤とを反応させることにより行なわれる。

本反応に使用される溶媒は、特に制限はなく、脱保護反応に使用される溶媒が使用できる。例えば、水、酢酸、アルコール類、エーテル類又はそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、水、メタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、さらにより好ましくは、水又はメタノールである。

溶媒の使用量は原料の一般式（IVA）で表される化合物１質量部に対して、通常１０００質量部以下、好ましくは２００質量部以下、さらに好ましくは５０質量部から５質量部とするのがよい。

水酸基の保護基R⁵としては、フェノール性水酸基の公知の保護基が挙げられる。好ましくは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、アセチル基である。

使用される脱保護剤は、通常の水酸基の脱保護に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、酸又は塩基を使用することができる。酸としては、無機酸又は有機酸が挙げられる。無機酸としては、塩酸、フッ化水素酸等が挙げられる。有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。塩基としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、フッ化カリウム等が挙げられる。有機塩基としては、アルキルアンモニウムフルオライド、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート、テトラブチルアンモニウムフルオライド等が挙げられる。好ましくは、塩酸、酢酸である。

脱保護剤の使用量は、原料である一般式（IVA）で表される化合物１モルに対して、通常２〜５０モル当量、好ましくは５〜２０モル当量程度とするのがよい。

本反応における反応温度は、通常、０〜２００℃であり、好ましくは、２０〜１００℃である。

本反応における反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１〜４８時間であり、好ましくは、３〜２４時間である。

上記反応式−５において、出発原料として用いられる一般式（IVA）で表される化合物は、例えば、後記の反応式−６に示す方法に従い製造される。

［反応式−６］
一般式（IVA）で表される化合物又は一般式（IVB）で表される化合物は、一般式（V）で表される化合物を脱水させることにより製造される。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。）。

一般式（V）で表されるアルコール化合物に脱水剤を作用させる反応は、無溶媒下又は溶媒中、適当な塩基の存在下、脱水化剤を用いて行なわれる。

本反応においては、異性体として、一般式（IVA）で表される化合物と一般式（IVB）で表される化合物が製造されるが、次の反応には、一般式（IVA）で表される化合物を用いることができる。一般式（IVA）で表される化合物を単離精製して、次の反応に使用することができる。また、一般式（IVA）で表される化合物及び一般式（IVB）で表される化合物の混合物として、次の反応に用いることもできる。

本反応において、溶媒を使用する場合にその溶媒としては、特に制限はなく、不活性な溶媒が使用される。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。より好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフランであり、さらにより好ましくは、ジクロロメタンである。

溶媒の使用量は原料の一般式（V）で表される化合物１質量部に対して、通常１０００質量部以下、好ましくは３００質量部以下、さらに好ましくは１００質量部から５質量部とするのがよい。

使用される脱水剤は、アルコールを脱水させてアルケンを生成させる際に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、硫酸、塩化チオニル、塩化ホスホリル等が挙げられる。

脱水剤の使用量は、原料の一般式（V）で表されるアルコール化合物１モルに対し、通常０．１〜２０モル当量程度、好ましくは０．５〜１０モル当量程度、さらに好ましくは１〜３モル当量程度とするのがよい。

本反応における反応温度は、通常、−８０〜１００℃であり、好ましくは、０〜３０℃である。

本反応における反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１０分間〜６時間であり、好ましくは、３０分間〜３時間である。

上記反応式−６において、得られた一般式（IVA）で表される化合物又は一般式（IVB）で表される化合物は、精製せずに次の反応に用いることができる。

また、上記反応式−６において、出発原料として用いられる一般式（V）で表される化合物は、例えば、後記の反応式−７に示す方法に従い製造される。

［反応式−７］
一般式（V）で表される化合物は、一般式（VI）で表されるケトン化合物とγ−ブチロラクトンのリチウムエノラートとを反応させて、次いで、酸を作用させることにより製造される。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵は前記に同じ。）。

一般式（VI）で表されるケトン化合物とγ−ブチロラクトンのリチウムエノラートとを反応させ、次いで、酸を作用させることにより、一般式（V）で表される化合物を製造する反応は、適当な溶媒中で行われる。

本反応において用いられるγ−ブチロラクトンのリチウムエノラートは、公知の調製方法によって製造される。例えば、−７８℃で１Mのリチウムジイソプロピルアミドの無水テトラヒドロフラン溶液へ、γ−ブチロラクトンの無水テトラヒドロフランを徐々に加え調製される。

γ−ブチロラクトンのリチウムエノラートの使用量は、原料の一般式（VI）で表されるケトン化合物１モルに対し、通常０．１〜２０モル当量程度、好ましくは０．５〜１０モル当量程度、さらに好ましくは０．８〜３モル当量程度とするのがよい。

本反応における溶媒としては、特に制限はなく、γ−ブチロラクトンのリチウムエノラートを調製する際の不活性な溶媒が使用される。好ましくは、炭化水素類又はエーテル類であり、より好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、さらにより好ましくは、テトラヒドロフランである。

溶媒の使用量は原料の一般式（VI）で表される化合物１質量部に対して、通常１０００質量部以下、好ましくは２００質量部以下、さらに好ましくは５０質量部から５質量部とするのがよい。

本反応において使用される酸は、リチウムエノラートをクエンチさせる際に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、塩酸が挙げられる。

本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行なうことができ、また加圧下でも行なうことができる。
本反応における反応温度は、通常、−８０℃〜１００℃であり、好ましくは、−１０℃〜３０℃である。

なお、一般式（V）で表される化合物は、立体異性体を含むものである。

上記反応式−７において、出発原料として用いられる一般式（VI）で表されるケトン化合物は、公知の製造方法によって製造することができる。例えば、B. J. Donnelly, D. M. X. Donnelly, and A. M. O’Sullivan, Dalbergia Species-VI The Occurrence of Melannein in the Genus Dalbergia, Tetrahedron, 24, 2617-2622 (1968)に開示される製造方法を採用することができる。

上記各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も含まれる。

上記各反応式において示された原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。塩としては、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭化水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。

上記核反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、ろ過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。

キサンチンオキシダーゼ阻害剤
本発明におけるキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、ヒポキサンチンを酸化してキサンチンに、キサンチンを酸化して尿酸に変換するキサンチンオキシダーゼを阻害するものをいう。

また、キサンチンオキシダーゼの作用により尿酸が生成する過程で発生するスーパーオキシドは、関節リウマチ、心筋梗塞、脳卒中、白内障、シミ、ソバカス等も生じると考えられている。

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、一般式（I）で表されるナフトピラン化合物のみで使用することができる。また、一般式（I）で表されるナフトピラン化合物とその他の添加剤又は配合剤を加えて、医薬品、食品及び化粧品等に調製してもよい。

本発明でいう、医薬品、食品及び化粧品用の添加剤又は配合剤とは、希釈剤、賦形剤、色素、酸化防止剤、香料等の、医薬品、食品及び化粧品用として通常用いられる添加剤又は配合剤をいう。

添加剤もしくは配合剤を用いる場合の医薬品、食品及び化粧品等への配合量は、特に限定されないが、本発明の化合物を基準として例えば、約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜８０重量％の範囲で適宜設定できる。

医薬
本発明の一般式（I）で表されるナフトピラン化合物を含有する医薬は、上記キサンチンオキシダーゼを阻害することにより、尿酸の生成を抑制し、尿酸の代謝異常に起因する疾患、例えば、痛風、高尿酸血症、血管障害、腎障害、関節障害、痛風結節又は尿路結石の予防又は治療を行うものをいう。なお、本発明における治療には、症状の緩和や改善効果も含まれる。

本発明の一般式（I）で表されるナフトピラン化合物は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（I）で表されるナフトピラン化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約０．１〜７０重量％、好ましくは約０．１〜３０重量％とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

本発明化合物は、他の薬剤、例えば、アロプリノール等の尿酸合成抑制剤、プロベネシド等の尿酸排泄剤等の公知の血中尿酸値調整用薬剤と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。

食品
本発明の一般式（I）で表されるナフトピラン化合物は、痛風及び高尿酸血症改善剤含有食品として製造することができる。

例えば、本発明の化合物を単独で、あるいは必要に応じて澱粉分解物やデキストリン等の賦形剤を併用して錠剤化することで、錠剤型食品が製造可能である。

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて又は配合して製造する食品としては、飴、トローチ、ガム、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン、ゼリー、水ようかん、アルコール飲料、コーヒー飲料、ジュース、果汁飲料、炭酸飲料、清涼飲料水、牛乳、乳清飲料、乳酸菌飲料等に対して、本発明の化合物を適量含有させて、飲食品として提供することができる。これらの飲食品は、必要により各種添加剤を配合し、常法に従って得ることができる。

これらの食品を調製する場合には、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェノール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルアラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB 類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等、通常の食品原料として使用されている添加剤を適宜配合して、常法に従って製造することができる。

化粧品
本発明の一般式（I）で表されるナフトピラン化合物は、化粧品として製造することができる。本発明でいう化粧品とは、化粧品や香料製品と称される製品を含むが、これらを提供する場合、化粧水、化粧クリーム、乳液、ファンデーション、口紅、整髪料、ヘアトニック、育毛料、シャンプー、リンス、入浴剤といった非口中用の香粧品や、歯磨き類、洗口液、うがい薬、口腔香料といった口中用の香粧品に対して、本発明の化合物を適量含有させて、香粧品を調製することができる。

これらの化粧品は、例えば、植物油等の油脂類、ラノリン、ミツロウ等のロウ類、炭化水素類、脂肪酸、高級アルコール類、エステル類、種々の界面活性剤、色素、香料、ビタミン類、植物・動物抽出成分、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐・殺菌剤、保湿剤（例えば尿素、ヒアルロン酸）等、通常の香粧品原料として使用されている添加剤を適宜配合して、常法に従って得ることができる。

また、本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて化粧品を調製する場合には、他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤やメラニン産生抑制剤、例えば、アスコルビン酸、ハイドロキノン、コウジ酸、プラセンタエキス、アルブチンや、あるいは、火棘、キョウニン、カリン、ヒノキ、ジャスミン、ヤワーピリーピリ等の植物の抽出成分等とあわせて用いることができる。このような植物抽出成分と本発明の化合物の配合割合は、特に限定はないが、重量割合で通常約１：９〜９：１である。

以下に、参考例、製造例及び薬理試験例を掲げて、本発明をよりいっそう明らかにする。本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

参考例１
化合物（VII）の製造
１，２，４−トリメトキシベンゼン（１０．０ｇ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍL）中に、塩化アルミニウム粉末（２３．８ｇ）を加え、その後０℃で攪拌下、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１４．４ｇ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍL）溶液を加えた。２３℃で４４時間攪拌した後、氷をその混合物へ加え反応を停止させた。次に、その混合物をクロロホルムで３回抽出した。そして、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、その残渣をメタノールで結晶化させて、化合物（VIIa）を得た（１５．５ｇ、収率４２％）。

化合物（VIIa）
黄色結晶
融点 147.5−148.0℃
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：12.50 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J=8.4 and 1.7 Hz), 7.28 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.11 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.57 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.94(3H, s), 3.76 (3H, s)。

参考例２
化合物（VI）の製造
窒素雰囲気下、化合物（VIIa）（５．０ｇ）と、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（０．５８ｇ）に、テトラヒドロフラン（１３０ｍL）を加えた。その混合物へ２３℃で攪拌下、メトキシメチルクロライド（１．６ｍL）を加えた。１時間攪拌後、酢酸（１ｍL）を加えた。その溶液を飽和NaHCO₃溶液へ注ぎ、その残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶させ、化合物（VIa）を得た（５．３ｇ、収率９９％）。

化合物（VIa）
淡黄色
融点 106.5−107.0℃
HR-ESIMS found, 381.1245 [M+Na]⁺; Calcd for C₁₉H₂₂O₇Na, 385.1263
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：7.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.0 and 1.8 Hz), 6.92 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.81 (1H, s), 4.98 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.94 (6H, s), 3.85 (3H, s), 3.35 (3H, s)
IR (KBr) 1655 (C=O), 1269 (C-O) cm^-1。

参考例３
化合物（V）の製造
−７８℃で１Mのリチウムジイソプロピルアミド（８．３ｍL）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍL）溶液へ、γ−ブチロラクトン（１．３ｍL）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍL）をゆっくり加え、γ−ブチロラクトンのリチウムエノラートを調製した。これに化合物（VIa）（３．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍL）を滴下し、−７８℃で３０分攪拌した。その混合物を−７８℃で１時間３０分攪拌した後、酢酸（３ｍL）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍL）へ滴下し加えた。その溶液を無水NaHCO₃水溶液へ注ぎ、クロロホルムで２回抽出した後、無水Na₂SO₄で乾燥させた。そして、濃縮後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製し、主異性体（Va）（２．１ｇ、収率５３％）と副異性体（Vb）（０．２４ｇ、収率１４％）を得た。なお、未反応の化合物（VIa）を０．３３ｇ（収率２９％）回収した。

主異性体（Va）
白色結晶
融点 147.0℃
HR-ESIMS found, 453.1525 [M+Na]⁺; Calcd for C₂₃H₂₈O₉Na, 453.1525
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：7.11 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J=8.0 and 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.71 (1H, s), 4.83 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.81 (1H, brs), 4.67 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.26 (1H, dt, J=15.3 and 8.6 Hz), 4.15 (1H, dd, J=15.3 and 8.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (6H, s), 3.64 (1H, brt, J=8.6 Hz), 3.81 (3H, s , 3.25 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.01 (1H, m)
IR (KBr) 1736 (C=O), 1255, 1217, 1148 (C-O) cm^-1。

副異性体（Vb）
白色結晶
融点 130.0−131.0℃
HR-ESIMS found, 453.1539 [M+Na]⁺; Calcd for C₂₃H₂₈O₉Na, 453.1525
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：7.27 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.4 and 2.2 Hz, 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.68 (1H, s), 4.66 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.60 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.27 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.00(1H, brt, J=9.0 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (1H, brs), 3.84 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.15 (1H, m)
IR (KBr) 1767 (C=O), 1263 (C-O) cm^-1。

参考例４
化合物（III）の製造
化合物（Va）（１．０ｇ）の無水ピリジン（３０ｍL）溶液へ、０℃でチオニルクロライド（０．１９ｍL）を滴下し加えた。０℃で１時間攪拌した後、その混合物を飽和NaHCO₃水溶液の中に注いだ。そして、クロロホルムで３回抽出した後、無水Na₂SO₄で乾燥させた。そして、濃縮後、化合物（IVa）及び（IVb）の混合物を得た。

化合物（IVa）
¹H-NMR (CDCl₃) δppm：6.50 (1H, s), 4.94 (2H, brs), 4.30 (2H, t, J=7.2 Hz , 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=7.2 Hz)。

化合物（IVb）
¹H-NMR (CDCl₃) δppm：6.49 (1H, s), 4.96 (2H, brs), 4.31 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.90 (2H, brt, J=6.3 Hz)。

そして、この混合物を精製せずに、酢酸−水（１：１、５０ｍL）へ溶解した。その溶液を８０℃で１１時間保持した後、真空下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２）で精製し、アルコール化合物（IIIa）（０．６１ｇ、収率７０％）を得た。

アルコール化合物（IIIa）
白色結晶
融点 201.5−202.0℃
HR-ESIMS found, 409.1257 [M+Na]⁺; Calcd for C₂₁H₂₂O₇Na, 409.1263
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：7.02 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.89 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J=7.6 and 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.42 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.79 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.70 (2H, m)
IR (KBr) 1676 (C=O), 1252 (C-O) cm^-1。

参考例５
化合物（II）の製造
アルコール化合物（IIIa）（２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍL）溶液へ、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）（２１ｍｇ）を２３℃で攪拌下加えた。１０分後、その混合物にジエチルエーテルを加えた後、得られた沈殿物を小さいシリカゲルカラムで炉別し、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルTLC（酢酸エチル-ヘキサン＝１：１）で精製し、アルデヒド化合物（IIa）（１４ｍｇ、収率７０％)を得た。

化合物（IIa）
白色固体
HR-ESIMS found, 407.1104 [M+Na]⁺; Calcd for C₂₁H₂₀O₇Na, 407.1107
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：9.75 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.4 and 1.4 Hz), 6.75 (1H, d, J=1.4 Hz), 6.51 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.58 (1H, brd, J=17.0 Hz), 3.48 (1H, brd, J=17.0 Hz)
IR (KBr) 2837 (CHO), 1701 (C=O), 1254 (C-O) cm^-1。

製造例１
化合物（IA）の製造
化合物（IIa）（８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍL）溶液へ、１MのBBr₃（０．１ｍLの塩化メチレン溶液）を０℃で加えた。１５分攪拌後、その混合物を無水NaHCO₃水溶液へ注ぎ、クロロホルムで３回抽出した後、無水Na₂SO₄で乾燥させた。そして、濃縮した後、その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％メタノールを含むクロロホルム溶液）で精製し、化合物（Ia）（５ｍｇ、収率６６％）を得た。

化合物（Ia）
白色粉末
融点 253.5−254.5℃
HR-ESIMS found, 389.1016 [M+Na]⁺; Calcd for C₂₁H₁₈O₆Na, 389.1001
^１H-NMR (CDCl₃) δppm：8.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.19 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.01 (1H, s), 4.09 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.00 (6H, s)
IR (KBr) 1724 (C=O), 1248 (C-O) cm^-1。

製造例２
化合物（IB）の製造
窒素雰囲気下、２３℃で、１MのBBr₃（０．１８ｍLの塩化メチレン溶液）を化合物（Ia）（３．８ｍｇ）の塩化メチレン（０．８ｍL）溶液へ加えた。その混合物を２３℃で１２時間キャップしたスクリュー管内で攪拌した。その混合物へ、水を加え、その後メタノールを加えて溶解させた。そのメタノール溶液は、分取HPLC (Column, Cosmosil C18 AR-II, 250x20 mm i.d.; CH₃CN-1% CH₃COOH in H₂O=3:7; Flow rate, 10 mL/min; Detection, 330 nm)でリテンションタイムが１４分のピークを集めて精製され、溶媒を除去することによって化合物（Ib）を得た（２．８ｍｇ、収率６６％）。

化合物（Ib）
淡黄色粉末
融点(in sealed tube) > 195℃gradually decomposed
HR-ESIMS found, 309.0339 [M-H]⁺; Calcd for C₁₇H₉O₆, 309.0399
^１H-NMR (CD₃OD) δppm：8.26 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, s), 6.87 (1H, s)
IR (KBr) 1684 (C=O), 1245 (C-O) cm^-1。

製造例３
化合物（IC）の製造
化合物（Ib）（０．２ｍｇ）のピリジン（０．２ｍL）溶液中で、無水酢酸（０．２ｍL）を加え、２時間攪拌した。その後、濃縮して、化合物（Ic）をほぼ定量的に得た（０．２ｍｇ）。

化合物（Ic）
¹N-NMR (CD₃OD) δppm：8.60 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, s), 7.38 (1H, s), 2.30 (6H,s), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s)
ESI-MS (positive) m/z 479 [M+H]⁺; ESI-MSE m/z 437 [M-(CH₃CO)+H]⁺, 395 [M-2(CH₃CO)+H]⁺, 353 [M-3(CH₃CO)+H]⁺, 311 [M-4(CH₃CO)+H]⁺。

薬理試験
キサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
化合物（Ib）のキサンチンオキシダーゼ阻害活性の濃度依存性を調べた。

測定は，Nagaoらの方法［Nagao, A.; Seki, M.; Kobayashi, H. Inhibition of xanthine oxidase by flavonoids. Biosci., Biotechnol., Biochem.63, 1787-1790 (1999)］を一部変更し行った。マイクロチューブに１２．５ｍMリン酸緩buffer （pH ７．８）８０μL、１１１μM キサンチン溶液９０μL、及びサンプル（in EtOH）１０μLを加え撹拌後、３７℃で１０分間プレインキュベーションした。

そこに、０．０２７ units／mLキサンチンオキシダーゼ溶液（和光純薬−オリエンタル酵母社製）を２０μL加えてよく撹拌後、３７℃でインキュベーションした。１０分後、HClO₄（３％）２５μLを加え撹拌後、生成した尿酸の量を下記条件のHPLC分析で測定した。サンプルを加えずEtOHのみを用いたものをコントロール実験とした。

［HPLC Conditions: column, DAISOPAK SP−120−5−ODS−BP (150×4.6mm i. d.); solvent, CH₃OH:0.1% phospharic acid in H₂O =5:95 (v/v); flow rate, 0.5 mL/min; injected volume, 20L; detection, 290 nm］。

阻害率（％）=［（コントロール実験の尿酸ピーク面積−サンプル実験の尿酸ピーク面積）×100］／コントロール実験の尿酸ピーク面積。

キサンチンオキシダーゼ阻害活性の結果は表１及び図１に示す。

なお、比較例として、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である痛風治療薬アロプリノールのデータを示した。

キサンチンオキシダーゼ阻害率のドーズレスポンスカーブより製造例２の化合物（Ib）のIC₅₀は、０．０６μMと求められた。

一方、アロプリノールのIC₅₀は１．０μMであることから、本化合物は、アロプリノールと比較して、約１５倍の強い活性を示すことが分かった。

したがって、本発明化合物は、格段に優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することが明白である。

以上の結果から、本発明化合物は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性、及び痛風、高尿酸血症等の疾患の改善又は予防の効果を有する。

Claims

一般式（I）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］
で表されるナフトピラン化合物。
一般式（II）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］
で表されるアルデヒド化合物に酸を作用させて、一般式（I）：

［式中、R¹、R²、R³及びR⁴は、前記と同じ。］
で表されるナフトピラン化合物を製造する方法。
一般式（IA）：

［式中、R^1A、R^2A、R^3A及びR^4Aは、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。ただし、R^1A、R^2A、R^3A及びR^4Aのうち、少なくとも一つは炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表されるナフトピラン化合物と、脱アルキル化試薬とを反応させて、
式（IB）：

で表されるナフトピラン化合物を製造する方法。
式（IB）：

で表されるナフトピラン化合物と、アシル化剤とを反応させて、
一般式（IC）：

［式中、R^1C、R^2C、R^3C及びR^4Cは、同一又は異なって、炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。ただし、R^1C、R^2C、R^3C及びR^4Cのうち、少なくとも一つは炭素数２〜７のアルカノイル基を示す。］
で表されるナフトピラン化合物を製造する方法。
請求項１に記載の一般式（I）で表される化合物を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
請求項１に記載の一般式（I）で表される化合物を含有する医薬。
請求項１に記載の一般式（I）で表される化合物を含有する食品。