JP2014189559A - 生分解性ポリオキシエチレン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 下記式(1)で示される生分解性ポリオキシエチレン化合物(以下、化合物(1)という)と、下記式(I)で示される化合物(以下、化合物(I)という)とを酢酸ナトリウム存在下で、トルエンを溶媒とし60〜120℃にて反応させることを特徴とする、下記式(2)で示される生分解性ポリオキシエチレン誘導体(以下、化合物(2)という)の製造方法。
[3] nが1〜4である、上記[1]又は[2]記載の製造方法。
m×kは20〜1000が好ましく、100〜500が特に好ましい。
(A) 反応液を濾過し、酢酸ナトリウムを除去した後の溶液を、そのまま冷却するか、あるいは濾過後の溶液に少なくとも1種の溶媒、すなわち、良溶媒である酢酸エチル、アセトン、トルエン等を加えて溶解した後、冷却することにより目的物である化合物(2)を析出させる。
但し、この方法の場合、溶媒の種類や化合物(1)の分子量が3000以下であるような場合には、化合物(2)が十分に結晶化しない場合がある。
1H−NMR分析では、日本電子データム(株)製JNM−ECP400及びJNM−ECA600を用いた。後述のNMR測定における積分値には、理論値を記載した。
イオン交換HPLC分析では、HPLCシステムとしてWaters Allianceを用いて下記条件にて測定を行った。
Waters Alliance
展開溶媒:20mMギ酸アンモニウム緩衝液(pH8.0)
流速:1.0mL/min
カラム:Asahipak ES−502N(旭化成)
カラム温度:30℃
検出器:RI
サンプル量:10mg/g、20μL
ペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチドの合成(Z=ペンタエリスリトール脱水酸基残基、m=約56、n=約3(平均重合度)、分子量約10000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Dean−stark管、及び冷却管を付した5L丸底フラスコへ、ペンタエリスリトール ポリオキシエチレン1200g(SUNBRIGHT PTE−10000(0.12mol,日油製))、トルエン1200gを仕込み、加熱還流させ、トルエン180gと水分を共沸除去した。反応液を50℃に降温し、28% 2−エチルヘキサン酸錫13.7g、3,6−ジメチル−1,4−ジオキサン−2,5−ジオン103g(0.72mol)を加え、110℃に昇温後5時間反応させた。反応終了後、反応液を30℃に降温し、トルエン3600gで希釈した後、不溶物をろ過し、ヘキサン3600gを加え結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、結晶に酢酸エチル7200gを加えて加温溶解後、ヘキサン3600gを加えて再度結晶化させた。この晶析操作を合計2回繰り返した。結晶をヘキサン7200gにて洗浄し、濾取、乾燥し、下記に示すペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド(p1)を得た。なお、ポリ乳酸の平均重合度nについては、δ3.40-3.90(ppm)のピーク積分値を理論値と一致させ、δ1.45-1.61(ppm)のピーク積分値を12で割ることにより求めることができる。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm):
1.45-1.61(36H,m,-CH(CH 3 )O-)、3.40-3.90(899H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-,-C-CH 2 -O-)、4.20-4.40(12H,m,-CH 2 OC(=O)-,-CH(CH3)-OH)、5.08-5.23(8H,m,-CH(CH3)O-)
ペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド−テトラグルタレートの合成(Z=ペンタエリスリトール脱水酸基残基、m=約56、n=約3(平均重合度)、分子量約10000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Dean−stark管、及び冷却管を付した500mL丸底フラスコへ、製造例1で得られたペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド(p1)60g(57mmol)、トルエン150gを仕込み、加熱還流させ、トルエン30gと水分を共沸除去した。反応液を45℃に降温し、酢酸ナトリウム5.6g(68mmol)、無水グルタル酸13g(0.11mol)を加え、110℃に昇温後、3、6、9時間それぞれ反応させた。反応終了後、反応液を40℃に降温し、トルエン120gで希釈した後、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチル120gで希釈した後、ヘキサン240gを加え結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、結晶に酢酸エチル360gを加えて加温溶解後、ヘキサン180gを加えて再度結晶化させた。この晶析操作を合計3回繰り返した。結晶をヘキサン360gにて洗浄し、濾取、乾燥し、下記に示すペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド−テトラグルタレート(p2)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm):
1.45-1.61(36H,m,-CH(CH 3 )O-)、1.97(8H,quint,-C(=O)CH2CH 2 CH2C(=O)-)、2.47(16H,m,-C(=O)CH 2 CH2CH 2 C(=O)-)、3.40-3.90(899H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-,-C-CH 2 -O-)、4.20-4.40(8H,m,-CH 2 OC(=O)-)、5.08-5.23(12H,m,-CH(CH3)O-)
ペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド−テトラグルタレートの合成(Z=ペンタエリスリトール脱水酸基残基、m=約56、n=約3(平均重合度)、分子量約10000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Dean−stark管、及び冷却管を付した100mL丸底フラスコへ、製造例1で得られたペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド(p1)10g(1.0mmol)、トルエン35gを仕込み、加熱還流させ、トルエン15gと水分を共沸除去した。反応液を45℃に降温し、炭酸カリウム11g(76mmol)、無水グルタル酸3.0g(26mmol)を加え、110℃に昇温後、3、6、9時間それぞれ反応させた。反応終了後、反応液を40℃に降温し、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチル10gで希釈した後、ヘキサン50gを加え結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、結晶に酢酸エチル50gを加えて加温溶解後、ヘキサン50gを加えて再度結晶化させた。この晶析操作を合計2回繰り返した。結晶をヘキサン50gにて洗浄し、濾取、乾燥し、ペンタエリスリトール ポリオキシエチレン−ポリラクチド−テトラグルタレート(p2)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS): 実施例1に同じ。
実施例1及び比較例1の各反応時間において得られた化合物(p2)について、イオン交換HPLCを測定した。得られたクロマトグラムにおける、総ピーク面積に対する保持時間約14分のピークエリア比%によって純度(4官能導入率)を算出した。それぞれの測定結果を表1に示す。
Claims (3)
- 下記式(1)
下記式(I)
- tが2である、請求項1記載の製造方法。
- nが1〜4である、請求項1または2記載の製造方法。
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