JP2014133756A - 炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】炎症誘発性であり得るFOXP3−CD25+T細胞の成長/生存よりも、FOXP3+調節性T細胞(T−reg細胞)の成長/生存を優先的に促進する、IL−2の免疫抑制変異性改変体が、本明細書において提供される。他のT細胞に対するT−regの比を増加させることによっておよび/またはFOXP3−CD25+T細胞を活性化せずに、T−regにおけるFOXP3発現を増加させることによって、これらの改変体は、望ましくない炎症を抑制するはずである。
【選択図】なし
Description
IL−2は、IL−2結合に際して細胞内シグナル伝達事象を一緒に活性化するIL−2RβおよびIL−2Rγならびに他の2つの受容体サブユニットにIL−2を提示する役目をするCD25(IL−2Rα)の3つの膜貫通受容体サブユニットに結合する。IL−2Rβγによって伝えられるシグナルは、PI3−キナーゼ、Ras−MAP−キナーゼ、およびSTAT5経路のシグナルを含む。
炎症誘発性であり得るFOXP3−CD25+T細胞の成長/生存よりも、FOXP3+調節性T細胞(T−reg細胞)の成長/生存を優先的に促進する、IL−2の免疫抑制変異性改変体が、本明細書において提供される。他のT細胞に対するT−regの比を増加させることによっておよび/またはFOXP3−CD25+T細胞を活性化せずに、T−regにおけるFOXP3発現を増加させることによって、これらの改変体は、望ましくない炎症を抑制するはずである。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
被験体において炎症性障害を処置するための方法であって、治療有効量のIL−2改変体を炎症性障害の処置を必要とする被験体に投与するステップを含み、前記IL−2改変体は、
(a)配列番号1に少なくとも80%同一のアミノ酸の配列を含み、
(b)FOXP3陽性調節性T細胞においてSTAT5リン酸化を刺激し、および
(c)配列番号1として記載されるポリペプチドと比較して、FOXP3陰性T細胞においてSTAT5のリン酸化を誘発するための能力が低下している、方法。
(項目2)
前記炎症性障害は、喘息、糖尿病、関節炎、アレルギー、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記IL−2改変体は、配列番号1に少なくとも90%同一のアミノ酸の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記IL−2改変体は、配列番号1に少なくとも95%同一のアミノ酸の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記IL−2改変体は、配列番号1として記載されるポリペプチドよりも、IL−2Rαに対する高い親和性を有する、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記IL−2改変体は、インビトロにおいて、FOXP3陽性調節性T細胞の成長または生存を促進する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記IL−2改変体は、アミノ酸30、アミノ酸31、アミノ酸35、アミノ酸69、およびアミノ酸74からなる群より選択される位置に、配列番号1において記載されるポリペプチド配列において変異を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記30位の変異は、N30Sである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記31位の変異は、Y31Hである、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記35位の変異は、K35Rである、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記69位の変異は、V69Aである、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記74位の変異は、Q74Pである、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記IL−2改変体は、機能的IL−2受容体複合体を含むエクスビボFOXP3陽性T細胞においてSTAT5リン酸化を誘発するが、STAT5のリン酸化を誘発するための能力が低下している、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記IL−2改変体は、88位に、配列番号1において記載されるポリペプチド配列において変異を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記88位の変異は、N88Dである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記IL−2改変体は、インビボにおいて前記IL−2改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化される、項目1に記載の方法。
(項目17)
FOXP3陽性調節性T細胞の成長または生存を促進するための方法であって、FOXP3陽性調節性T細胞をIL−2改変体と接触させるステップを含み、前記IL−2改変体は、
(a)配列番号1に少なくとも80%同一のアミノ酸の配列を含み、
(b)前記FOXP3陽性調節性T細胞においてSTAT5リン酸化を刺激し、および
(c)配列番号1として記載されるポリペプチドと比較して、FOXP3陰性T細胞においてSTAT5のリン酸化を誘発するための能力が低下している、方法。
(項目18)
前記FOXP3陽性調節性T細胞は、インビトロにおいて接触させられる、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記IL−2改変体は、インビボにおいて前記IL−2改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化される、項目18に記載の方法。
(項目20)
炎症性疾患の処置のための医薬の調製におけるIL−2改変体の使用であって、前記IL−2改変体は、
(a)配列番号1に少なくとも80%同一のアミノ酸の配列を含み、
(b)FOXP3陽性調節性T細胞においてSTAT5リン酸化を刺激し、および
(c)配列番号1として記載されるポリペプチドと比較して、FOXP3陰性T細胞においてSTAT5のリン酸化を誘発するための能力が低下している、使用。
(項目21)
前記IL−2改変体は、インビボにおいて前記IL−2改変体の血清半減期を延長する化学物質またはポリペプチドに結合体化される、項目20に記載の方法。
FOXP3+調節性T細胞(T−reg細胞)は、正常な免疫恒常性および自己組織に対する免疫寛容を維持するのにならびに望ましくない炎症を抑制するのに不可欠である。T−reg細胞は、おそらく一時的な因子および環境因子によって調節されるであろう複数のメカニズムを通してそれらの抑制因子および調節機能を働かせる。現在の免疫抑制治療薬は、一般に、個々の炎症誘発性の経路を標的にし、そのため、部分的な効能を示すかまたは特異疾患に適用可能であることが多い。代替の免疫抑制様式は、天然の抑制細胞が炎症の部位に適切な抑制分子/活性を伝えることをより可能にするために、天然の抑制細胞の数および活性化状態の上昇を含んでいてもよい。
免疫抑制IL−2改変体は、免疫賦活IL−2改変体を産生するための米国特許第6,955,807号(参照によって本明細書において組み込まれる)において記載されるものを含む、当技術分野において公知の任意の適した方法を使用して産生することができる。そのような方法は、IL−2改変体をコードするDNA配列を構築するステップおよび適切に形質転換された宿主においてそれらの配列を発現するステップを含む。この方法は、本発明の組換え改変体を産生する。しかしながら、改変体はまた、化学合成または化学合成および組換えDNA技術の組み合わせによって産生されてもよい。バッチ式産生方法または灌流産生方法は、当技術分野において公知である。Freshey, R. I.(編)、「Animal Cell Culture: A Practical Approach」、第2版、1992年、IRL Press. Oxford、England;Mather, J. P.「Laboratory Scaleup of Cell Cultures (0.5−50 liters)」、Methods Cell Biolog 57巻:219〜527頁(1998年);Hu, W. S.およびAunins, J. G.、「Large−scale Mammalian Cell Culture」、Curr Opin Biotechnol 8巻:148〜153頁(1997年);Konstantinov, K. B.、Tsai, Y.、Moles, D.、Matanguihan, R.、「Control of long−term perfusion Chinese hamster ovary cell culture by glucose auxostat.」、Biotechnol Prog 12巻:100〜109頁(1996年)を参照されたい。
疾患、障害、または状態は、T−reg選択的IL−2改変体の被験体への投与による処置が適用可能であってもよく、またはその投与によって予防されてもよい。そのような疾患、障害、および状態は、炎症、自己免疫疾患、腫瘍随伴性自己免疫疾患、軟骨の炎症、線維性疾患および/または骨分解、関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性の腸疾患に基づく関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群(juvenile Reter’s Syndrome)、SEA症候群(血清陰性、腱付着部症、関節症症候群)、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性血管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身型関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患に基づく関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、SEA症候群(血清陰性、腱付着部症、関節症症候群)、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性エリテマトーデス、血管炎、脊髄炎(myolitis)、多発性筋炎(polymyolitis)、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎(polyarteritis nodossa)、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛(ploymyalgia rheumatica)、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、プラーク乾癬、滴状乾癬、逆型乾癬、膿胞性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、スティル病、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症(multiple schlerosis)(MS)、喘息、COPD、ギラン−バレー疾患、I型糖尿病、甲状腺炎(たとえばグレーブス病)、アジソン病、レーノー現象、自己免疫性肝炎、GVHD、移植拒絶反応、ならびにその他同種のものを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、治療有効量のT−reg選択的IL−2改変体を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、および/または補助剤と一緒に、治療有効量の1つまたは複数の、本発明のT−reg選択的IL−2改変体を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、そのような医薬組成物を投与することによって患者を処置するための方法を提供する。用語「患者」は、ヒトおよび動物被験体を含む。
さらなる実施形態では、T−reg選択的IL−2改変体は、患者が罹患している状態を処置するのに有用な他の作用物質と組み合わせて投与される。そのような作用物質の例は、タンパク質性および非タンパク質性薬物の両方を含む。複数の治療薬が共投与(co−administer)される場合、投薬量は、関連技術において認識されるように、それに応じて調節されてもよい。「共投与」および組み合わせ療法は、同時の投与に限定されず、さらに、少なくとも1つの他の治療剤を患者に投与することを含む処置の経過の間にT−reg選択的IL−2改変体が少なくとも一度投与される処置レジメンを含む。
(実施例1:IL−2変異体のパネル)
T−regではなく、FOXP3−CD25+「エフェクター」T細胞(T−eff)を刺激する能力が低下したIL−2改変体を生成する可能性を試験するために、IL−2Rβ鎖および/またはIL−2Rγ鎖と相互作用することが予測されるアミノ酸が改変された一連のIL−2変異体を生成した。これらの改変体はまた、CD25に対する高い親和性を付与した1組の以前に記載された変異を含有した(Raoら、Biochemistry 44巻、10696〜701頁(2005年)における改変体「2〜4」)。この一連の改変体を図1に示す。改変体haWTは、CD25に対する高い親和性に寄与する変異のみを含有した。改変体haD、haD.1、haD.2などはまた、IL−2Rβおよび/またはIL−2Rγとの相互作用を改変することが予測される変異を含有した。すべてのアッセイにおいて、改変体haD.11は、いかなるシグナルをも誘発することができず、いかなる細胞表現型をも改変することができず、そのため、IL−2Rシグナル伝達を伴わないCD25結合についての対照として役立った。すべてのIL−2改変体は、製造しやすさの改善のためにC125S変異を含有し、FLAGおよびHISタグ配列(DYKDDDDKGSSHHHHHH)(配列番号11)で終結した。
1.T細胞サブセットの成長および生存ならびにFOXP3発現の測定
2.細胞シグナル伝達(たとえばフローサイトメトリー法およびELISAベースの方法を使用する、リン酸化STAT5およびAKTの検出)
を検出するためのアッセイを含んだ。
全PBMCを、100ng/ml抗CD3(OKT3)を用いてウェル当たり4×106細胞で24ウェルプレート中で活性化した。培養の3日目に、細胞を3回洗浄し、3日間新鮮な培地中に置いた。次いで、細胞を洗浄し、10nMまたは100pMのIL−2改変体を有する96ウェル平底プレート中に接種した。3日後、細胞は、フローサイトメトリーによってカウントし、分析した(図2A)。
IL−2改変体を、T細胞サブセットにおいて、AKTおよびSTAT5のリン酸化を刺激するそれらの能力についてスクリーニングした。いくつかのIL−2改変体は、刺激の10分後のFOXP3+T細胞におけるSTAT5の刺激において、wt IL−2と同じくらい強力であったか、またはほぼ同じくらい強力であった。培地からIL−2を洗い流してから3時間後に、いくつかのIL−2改変体(haD、haD.1、haD.2、haD.4、haD.6、およびhaD.8)は、wt IL−2で見られたものよりも高いレベルで持続性のSTAT5シグナル伝達を刺激し続けた。対照的に、FOXP3−T細胞について、10分間の刺激後、haD改変体に対するSTAT5およびAKTの反応は、wt IL−2またはhaWTによって刺激されたものに比べれば全く高くなかった。3時間後に、wt IL−2で見られたものに類似する弱いSTAT5およびAKTのシグナルが、T−effにおいて観察されたが、この後期の時点で、wt IL−2シグナル伝達は大幅に小さくなった。FOXP3+T細胞において、AKTシグナル伝達は、IL−2によって通常刺激されない(Zeiser Rら、2008年 Blood 111巻:453頁)、したがって、全T細胞溶解物において観察されたホスホ−AKTシグナルは、T−effに起因し得る。
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