JP2014132077A - 高分子量ポリエチレングリコール化合物の精製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が220から4500である高分子量ポリエチレングリコール化合物から、高分子量ポリエチレングリコール化合物由来の不純物を除去する。水と、合計炭素数8以下の芳香族炭化水素溶剤と合計炭素数5以下のエステル化合物からなる群より選ばれた一種以上の有機溶剤との少なくとも一方に前記高分子量ポリエチレングリコール化合物が溶解している状態で、前記水と前記有機溶剤とを混合する。得られた混合物を有機層と水層とに分層させ、この有機層と水層とを分離する。
【選択図】 図1
Description
(A) 水と、合計炭素数8以下の芳香族炭化水素溶剤と合計炭素数5以下のエステル化合物からなる群より選ばれた一種以上の有機溶剤との少なくとも一方に前記高分子量ポリエチレングリコール化合物が溶解している状態で、前記水と前記有機溶剤とを混合する混合工程;および
(B) 得られた混合物を有機層と水層とに分層させ、この有機層と水層とを分離する分離工程を有することを特徴とする。
(2) 前記高分子量ポリエチレングリコール化合物が一般式[1]で表される、請求項1記載の方法。
Zは、2〜8価であり水素原子を除いた合計原子数が30以下の結合部位。PEG1、PEG2およびPEG3は結合部位および末端基を含むそれぞれ異なる構造のポリエチレングリコール鎖であり、それぞれPEG1、PEG2は直鎖状、PEG3は分岐状である。m1、m2、およびm3はそれぞれPEG1、PEG2およびPEG3のZと結合している本数を示し、0≦m1≦8、0≦m2≦8、0≦m3≦8かつ、2≦m1+ m2+ m3≦8である。
(3) 前記分離工程(B)にて分離した前記水層に対して、新たに有機溶剤を添加し、前記混合工程(A)および前記分離工程(B)を繰り返すことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
(4) 前記分離工程(B)にて分離した前記有機層に対して、新たに水を添加し、前記混合工程(A)および前記分離工程(B)を繰り返すことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
(5) 前記有機溶剤が、キシレン、トルエン、ベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルからなる群より選ばれた一種以上の溶媒である、請求項1〜4のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(6) 前記有機溶剤がトルエンまたは酢酸エチルである、請求項5記載の方法。
(7) ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N’-ジメチルホルムアミド、N,N’-ジメチルホルムスルホキシドおよびN,N’-ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれた一種以上の添加溶剤を前記有機溶剤に対して10質量%以下混合する、請求項1〜6のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(8) 前記添加溶剤が、メタノールおよびエタノールからなる群より選ばれた一種以上であることを特徴とする、請求項7記載方法。
(9) 前記水に対して有機塩と無機塩との少なくとも一方が溶解されている、請求項1〜8のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(10) 前記水に対して3〜20質量%のアルカリ金属無機塩またはアルカリ金属有機塩が溶解されていることを特徴とする、請求項9記載の方法。
(11) 前記混合工程(A)および前記分離工程(B)を50〜90℃で行なう、請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(12) 前記有機溶剤の合計量が前記高分子量ポリエチレングリコール化合物の1〜50質量倍であり、前記水の量、または前記水、前記有機塩および前記無機塩の合計量が前記高分子量ポリエチレングリコール化合物の0.1〜50質量倍である、請求項1〜11のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(13) 混合時の前記有機溶剤、前記水、前記有機塩および前記無機塩の合計質量を100としたときの前記高分子量ポリエチレングリコール化合物の量が2−50である、請求項1〜12のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(14) 前記高分子量ポリエチレングリコール化合物分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が440から3500である、請求項1〜13のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(15) 一般式[1]においてm1=1、m2=1、m3=0であり、PEG1が一般式 [2]
-(CH2CH2O)n1-(A1)a-R1 …[2]
PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b-X2 …[3]
で示される、請求項2〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(R1は炭素数1から7の炭化水素基、または炭素数4から9のアセタール基であり、X2は官
能基または官能基の保護基であり、R1とは異なる。n1 、n2はエチレンオキシドユニットの平均付加モル数で、220≦n1+n2≦4500である。A1、A2はそれぞれ個別に−CH2−CH2−O−を含まない−CH2−、−O−、−S−、−NH−、−CONH−、−NHCO−、−OCONH−、−NHOCO−、−COO−、−OCO−、−COS−、−SOC−、−S−S−、及びこれらからなる群から選ばれる基の組み合わせからなる、30個以下の炭素原子を持つ2価の結合部位基である。a、bはA1、A2のユニット数で0または1であ
る。)
(16) Zは−O−、X2は水酸基、a=0、b=1、A2=−CH2−CH2−である、請求項15記載の方法。
(17) R1がメチル基である、請求項16記載の方法。
(18)一般式[1]においてm1=2-7、m2=1、m3=0であり、PEG1が一般式 [2]
-(CH2CH2O)n1-(A1)a -R1 …[2]
PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b -X2 …[3]
で示される、請求項2〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(ただし:R1は炭素数1から7の炭化水素基、または官能基または官能基の保護基であり、X2は官能基または官能基の保護基でR1とは異なる。n1 、n2はエチレンオキシドユニットの平均付加モル数で220≦(n1×m1)+ n2≦4500である。A1、A2はそれぞれ個別に−CH2−CH2−O−を含まない−CH2−、−O−、−S−、−NH−、−CONH−、−NHCO−、−OCONH−、−NHOCO−、−COO−、−OCO−、−COS−、−SOC−、−S−S−、及びこれらからなる群から選ばれる基の組み合わせからなる、30個以下の炭素原子を持つ2価の結合部位基である。a、bはA1、A2のユニット数で0または1である。)
(19)一般式[1]においてm1=0、m2=1、m3=2-7であり、PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b -X2 …[3]
PEG3が一般式 [4]
-(CH2CH2O)n3-Z’-[(CH2CH2O)n4-(A3)c- R3]m4 …[4]
で示される、請求項2〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(ただしR3は炭素数1から7の炭化水素基、または官能基または官能基の保護基であり、X2は官能基または官能基の保護基でR3とは異なる。n2、n3、n4はエチレンオキシドユニットの平均付加モル数で、220≦n2 + (n3 + (n4×m4))×m3 ≦4500。A2、A3はそれぞれ個別に−CH2−CH2−O−を含まない−CH2−、−O−、−S−、−NH−、−CONH−、−NHCO−、−OCONH−、−NHOCO−、−COO−、−OCO−、−COS−、−SOC−、−S−S−、及びこれらからなる群から選ばれる基の組み合わせからなる、水素原子を除いた合計原子数が30以下である2価の結合部位基である。Z’は2〜9価である30個以下の炭素原子を持つ結合部位。m4は[(CH2CH2O)n4-(A3)c- R3]のZ’と結合している本数を示し、1≦m4≦8である。b、cはA2、A3のユニット数で0または1である。)
前記有機層から前記高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、請求項1〜18のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(20) 前記水層から前記高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、請求項1〜19のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(21) 前記有機層から前記高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、請求項1〜19のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(22) 有機層から、結晶化、または脱溶剤を含む工程によって高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、高分子量ポリエチレングリコール化合物の精製方法。
(23) 水層から、スプレードライ、乾燥、凍結乾燥、有機層への抽出、結晶化のいずれかを含む工程によって高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、高分子量ポリエチレングリコール化合物の精製方法。
PEG1、PEG2およびPEG3は結合部位および末端基を含むそれぞれ異なる構造のポリエチレングリコールセグメントであり、それぞれPEG1、PEG2は直鎖型、PEG3は構造中に一つ以上の分岐点を持つ分岐型である。m1、m2、およびm3は各ポリエチレングリコールセグメントの本数を示し、0≦m1≦8、0≦m2≦8、0≦m3≦8かつ、2≦m1+ m2+ m3≦8である。
-(CH2CH2O)n1-(A1)a-R1 …[2]
PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b-X2 …[3]
で表されるZが2価の直鎖型ポリエチレングリコール化合物である。
-(CH2CH2O)n3-Z’-[(CH2CH2O)n4-(A3)c- R3]m4 …[4]
で示されるZが3価以上でかつPEG3内にも分岐点を有する多分岐型ポリエチレングリコール化合物である。
(n4×m4))×m3が上記下限と上限との間にある。さらに好ましくは、m1=1、m2=1、m3=0の場合に、もしくはm1=2-7、m2=1、m3=0の場合には[PEG1]m1の部分のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数、つまりそれぞれ、n1、もしくはn1×m1が、上記定義のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数の下限より大きく、同様にm1=0、m2=1、m3=2-7の場合には[PEG3]m3の部分のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数、つまり(n3 + (n4×m4))×m3)が上記定義のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数の下限より大きい。
RIX8、GPCカラムとしてはSHODEX KF801L、KF803L、KF804L(φ8mm×300mm)を3本直列に繋ぎ、カラムオーブンの温度を40℃とし、溶離液としてはテトラヒドロフランを用い、流速は1ml/分とし、試料の濃度は0.1質量%とし、抽入容量は0.1mlとして測定を行った。検量線は関東化学(株)製のエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ならびにPolymer Laboratory製の分子量600〜70000のポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドのGPC用Polymer Standardsを用いて作成したものを用いた。データの解析はBORWIN GPC計算プログラムを使用した。分子量の異なるポリエチレングリコール不純物の含有量は、RI検出器によって得られたクロマトグラムにおける不純物のピークとメインピークとの間の極小点より垂直に引いた直線でピーク面積を区切り、それより溶出時間の早い、つまりより高分子量側のピーク面積について全体の面積に対する割合、またはそれより溶出時間の遅い、つまりより低分子量側のピーク面積について全体の面積に対する割合を算出し、これを異なる分子量を持ったポリエチレングリコール不純物の含有量とした。不純物のピークが非常に小さいか、またはシャープでなく明確な極小点が得られない場合は、これに変わってクロマトグラムの変曲点より垂直に引いた直線でピーク面積を区切り、同様に算出した。また、分子量の異なるポリエチレングリコール不純物の含有量は、飛行時間型質量分析装置(TOF-MS)など、その他分子量分布を決定するに適した分析手段によっても同様に決定することが可能である。
実施例1-9において高分子ポリエチレングリコール化合物より除去されるポリエチレングリコール不純物は、目的物の約2倍の分子量を持つジオール体に起因する不純物である。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した300mLの4つ口フラスコに、式[4]で示されるメトキシポリエチレングリコール(分子量: 30,000、高分子量不純物量:2.81%):10gとトルエン:100gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、10質量%食塩水:100gを添加してゆっくりと攪拌し、68℃になるまで加温した。68℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて10分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(2.7g)。続いて、残った水層にトルエン100gを添加し、ゆっくりと攪拌し68℃になるまで加温し、68℃になってから、この溶液を30分攪拌、10分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(2.4g)以下同様の操作を繰り返し、フラクション3(2.0g)、フラクション4(1.0g)を回収した。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した300mLの4つ口フラスコに、メトキシポリエチレングリコール(分子量: 40,000、高分子量不純物量:2.80%):10gとトルエン:100gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、10質量%食塩水:50gを添加してゆっくりと攪拌し、68℃になるまで加温した。68℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて10分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(2.0g)。続いて、残った水層にトルエン100gを添加し、ゆっくりと攪拌し68℃になるまで加温し、68℃になってから、この溶液を30分攪拌、10分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(1.0g)以下同様の操作を繰り返し、フラクション3(1.0g)を回収した。
得られたフラクション1〜3の高分子量不純物量は、0.42%、0.17%、0.55%であった。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した100mLの4つ口フラスコに、メトキシポリエチレングリコール(分子量: 40,000、高分子量不純物量:2.80%):10gとトルエン:30gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、10質量%食塩水:30gを添加してゆっくりと攪拌し、68℃になるまで加温した。68℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて20分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(3.5g)。続いて、残った水層にトルエン30gを添加し、ゆっくりと攪拌し68℃になるまで加温し、68℃になってから、この溶液を30分攪拌、10分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(1.8g)以下同様の操作を繰り返し、フラクション3(0.8g)を回収した。
得られたフラクション1〜3の高分子量不純物量は、0.68%、0.37%、0.39%であった。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した200mLの4つ口フラスコに、メトキシポリエチレングリコール(分子量: 30,000高分子量不純物量:2.81%):10gとトルエン:25g、酢酸エチル:25gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、15質量%食塩水:50gを添加してゆっくりと攪拌し、53℃になるまで加温した。53℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(1.0g)。続いて、残った水層にトルエン:25g、酢酸エチル:25gを添加し、ゆっくりと攪拌し55℃になるまで加温し、55℃になってから、この溶液を30分攪拌、30分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(6.6g)。
得られたフラクション1〜2の高分子量不純物量は、0.46%、2.08%であった。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した200mLの4つ口フラスコに、式[5]で示されるα-ジエトキシプロパノキシ-ω-メチル-ポリエチレングリコール(分子量: 30,000高分子量不純物量:3.26%):10gと酢酸エチル:50gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、13質量%食塩水:50gを添加してゆっくりと攪拌し、54℃になるまで加温した。54℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(2.5g)。
得られたフラクション1の高分子量不純物量は、0.33%であった。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した200mLの4つ口フラスコに、式[6]で示されるα−ベンジロキシポリエチレングリコール(分子量: 30,000高分子量不純物量:3.29%):10gとトルエン:70gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、10質量%食塩水:70gを添加してゆっくりと攪拌し、68℃になるまで加温した。68℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(1.2g)。続いて、残った水層にトルエン66.5g、エタノール3.5gを添加し、ゆっくりと攪拌し69℃になるまで加温し、69℃になってから、この溶液を30分攪拌、10分静置
した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(2.6g)。以下同様の操作を繰り返し、フラクション3(2.1g)、フラクション4(1.2g)を回収した。。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した3,000mLの4つ口フラスコに、メトキシポリエチレングリコール(分子量:40,000、高分子量不純物量:2.80%):200gとトルエン:1,000gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、1,000g の10質量%食塩水を添加してゆっくりと攪拌し、68℃になるまで加温した。68℃になってから、この溶液を10分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した上層のトルエン層をガラス管とシリコンチューブを通して真空下のベルジャー中に置いた2,000mLナスフラスコに回収した。トルエン溶液はエバポレーターにて80℃で500gまで濃縮し、硫酸マグネシウム:10gを入れてマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら50℃にて脱水を行い、硫酸マグネシウムをろ過にて除去した後、25℃まで冷却した後これにヘキサンを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を500gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1(108g)を回収した。続いて、残った水層にトルエン800gを添加し、ゆっくりと攪拌し68℃になるまで加温し、68℃になってから、この溶液を30分攪拌、20分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、脱水、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2(24g)を回収した。
得られたフラクション1〜2の高分子量不純物量は、1.01%、0.58%であった。
機械式攪拌装置と温度計を装着した100Lのステンレス密閉容器に、メトキシポリエチレングリコール(分子量:40,000、高分子量不純物量:2.80%):5kgとトルエン:20kgを入れ、窒素下で攪拌しながら60℃で溶解した。これに、25kg の10質量%食塩水を添加してゆっくりと攪拌し、70℃になるまで加温した。70℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて3時間静置して分層させた。まず分層した下層の水層を底栓よりステンレス容器に取り出し、次に上層のトルエン層を底栓よりもう一つのステンレス容器に回収した。トルエン溶液はエバポレーターにて70℃で3.8kgまで濃縮し、再度15kgのトルエンで溶解し、硫酸マグネシウム:500gを入れて攪拌しながら60℃にて脱水を行い、硫酸マグネシウムをろ過にて除去した後、25℃まで冷却した後これにヘキサン5kgを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を8kgのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1(1.7kg)を回収した。続いて、残った水層にトルエン15kgを添加し、ゆっくりと攪拌し70℃になるまで加温し、70℃になってから、この溶液を30分攪拌、4時間静置した。以後、試料6と同様にトルエン層回収、濃縮、脱水、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2(0.9kg)を回収した。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した200mLの4つ口フラスコに、式[7]で示されるα−t-ブトキシ-ポリエチレングリコール(分子量: 40,000高分子量不純物量:6.08%):10gとトルエン:66.5g、エタノール3.5gを添加し、ゆっくりと攪拌し69℃になるまで加温し、69℃になってから、この溶液を30分攪拌、10分静置した。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(0.8g)。続いて、残った水層にトルエン:66.5g、エタノール3.5gを添加し、ゆっくりと攪拌し70℃になるまで加温し、70℃になってから、この溶液を30分攪拌、30分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(3.0g)。
得られたフラクション1〜2の高分子量不純物量は、それぞれ0.96%、0.16%であった。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した300mLの4つ口フラスコに、式[8]で示される分岐型ポリエチレングリコール(分子量: 40,000低分子量不純物量:2.36%):10gとトルエン:100gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、10質量%食塩水:100gを添加してゆっくりと攪拌し、68℃になるまで加温した。68℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(3.0g)。続いて、残った水層にトルエン100gを添加し、ゆっくりと攪拌し68℃になるまで加温し、68℃になってから、この溶液を30分攪拌、30分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(1.0g)。以下フラクション2と同様の操作を繰り返し、フラクション3(1.5g)を回収した。またフラクション3の処理が終了した水層に対しトルエン100gを添加し、70℃で20分攪拌、20分静置し、濃縮、酢酸エチル:20gへの溶解、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション4を回収した(1.2g)。
得られたフラクション1〜4の低分子量不純物量は、5.36%、4.17%、1.59%、0.00%であった。
機械式攪拌装置、ジムロート冷却管、温度計、窒素吹き込み管を装着した300mLの4つ口フラスコに、式[9]で示される分岐型ポリエチレングリコール(分子量: 42,000、n’=約45、低分子量不純物量:2.55%):10gとトルエン:100gを入れ、窒素下で攪拌しながらマントルヒーターを用いて50℃で溶解した。これに、10質量%食塩水:100gを添加してゆっくりと攪拌し、67℃になるまで加温した。67℃になってから、この溶液を30分攪拌し、攪拌を停止して同温度にて30分間静置して分層させた。分層した上層の有機層を駒込ピペットを用いて300mLナスフラスコに回収した。このトルエンを主成分とする有機層はエバポレーターにて80℃で20gまで濃縮し、マグネチックスターラーを用いて攪拌しながら25℃まで冷却した後これにヘキサン20gを加えて結晶を析出させた。このスラリーを30分攪拌し、ろ過し、残渣を20gのヘキサンにて洗浄した後、真空にて乾燥を行いフラクション1を回収した(4.2g)。続いて、残った水層にトルエン100gを添加し、ゆっくりと攪拌し70℃になるまで加温し、70℃になってから、この溶液を30分攪拌、30分静置した。以後、フラクション1と同様にトルエン層回収、濃縮、ヘキサン晶析、乾燥を行いフラクション2を回収した(3.8g)。
得られたフラクション1〜2の低分子量不純物量は、5.02%、0.14%であった。
Claims (21)
- 分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が220から4500である高分子量ポリエチレングリコール化合物から、分子量の異なるポリエチレングリコール不純物を除去する精製方法であって、
(A) 水と、合計炭素数8以下の芳香族炭化水素溶剤と合計炭素数5以下のエステル化合物からなる群より選ばれた一種以上の有機溶剤との少なくとも一方に前記高分子量ポリエチレングリコール化合物が溶解している状態で、前記水と前記有機溶剤とを混合する混合工程;および
(B) 得られた混合物を有機層と水層とに分層させ、この有機層と水層とを分離する分離工程を有することを特徴とする、高分子量ポリエチレングリコール化合物の精製方法。 - 前記分離工程(B)にて分離した前記水層に対して、新たに有機溶剤を添加し、前記混合工程(A)および前記分離工程(B)を繰り返すことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記分離工程(B)にて分離した前記有機層に対して、新たに水を添加し、前記混合工程(A)および前記分離工程(B)を繰り返すことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記有機溶剤が、キシレン、トルエン、ベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルからなる群より選ばれた一種以上の溶媒である、請求項1〜4のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記有機溶剤がトルエンまたは酢酸エチルである、請求項5記載の方法。
- ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N’-ジメチルホルムアミド、N,N’-ジメチルホルムスルホキシドおよびN,N’-ジメチルアセトアミドからなる群より選ばれた一種以上の添加溶剤を前記有機溶剤に対して10質量%以下混合する、請求項1〜6のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記添加溶剤が、メタノールおよびエタノールからなる群より選ばれた一種以上であることを特徴とする、請求項7記載の方法。
- 前記水に対して有機塩と無機塩との少なくとも一方が溶解されている、請求項1〜8のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記水に対して3〜20質量%のアルカリ金属無機塩またはアルカリ金属有機塩が溶解されていることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 前記混合工程(A)および前記分離工程(B)を50〜90℃で行なう、請求項1〜10のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記有機溶剤の質量または前記有機溶剤と前記添加溶剤との合計質量が前記高分子量ポリエチレングリコール化合物の1〜50質量倍であり、前記水の質量、または前記水、前記有機塩および前記無機塩の合計質量が前記高分子量ポリエチレングリコール化合物の0.1〜50質量倍である、請求項1〜11のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 混合時の前記有機溶剤および前記水の合計質量、前記有機溶剤、前記水、前記有機塩および前記無機塩の合計質量、または前記有機溶剤、前記添加溶剤、前記水、前記有機塩および前記無機塩の合計質量を100としたときの前記高分子量ポリエチレングリコール化合物の質量が2−50である、請求項1〜12のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記高分子量ポリエチレングリコール化合物分子内のエチレンオキシドユニットの合計平均付加モル数が440から3500である、請求項1〜13のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 一般式[1]においてm1=1、m2=1、m3=0であり、PEG1が一般式 [2]
-(CH2CH2O)n1-(A1)a-R1 …[2]
PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b-X2 …[3]
で示される、請求項2〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(R1は炭素数1から7の炭化水素基または炭素数4から9のアセタール基であり、X2は官能基または官能基の保護基であり、R1とは異なる。n1 、n2はエチレンオキシドユニットの平均付加モル数で、220≦n1+n2≦4500である。A1、A2はそれぞれ個別に−CH2−CH2−O−を含まない−CH2−、−O−、−S−、−NH−、−CONH−、−NHCO−、−OCONH−、−NHOCO−、−COO−、−OCO−、−COS−、−SOC−、−S−S−、及びこれらからなる群から選ばれる基の組み合わせからなる、30個以下の炭素原子を持つ2価の結合部位基である。a、bはA1、A2のユニット数で0または1である。) - Zは−O−、X2は水酸基、a=0、b=1、A2=−CH2−CH2−である、請求項15記載の方法。
- R1がメチル基である、請求項15または16記載の方法。
- 一般式[1]においてm1=2-7、m2=1、m3=0であり、PEG1が一般式 [2]
-(CH2CH2O)n1-(A1)a -R1 …[2]
PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b -X2 …[3]
で示される、請求項2〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(ただし、R1は炭素数1から7の炭化水素基または官能基または官能基の保護基であり、X2は官能基または官能基の保護基でR1とは異なる。n1 、n2はエチレンオキシドユニットの平均付加モル数で220≦(n1×m1)+ n2≦4500である。A1、A2はそれぞれ個別に−CH2−CH2−O−を含まない−CH2−、−O−、−S−、−NH−、−CONH−、−NHCO−、−OCONH−、−NHOCO−、−COO−、−OCO−、−COS−、−SOC−、−S−S−、及びこれらからなる群から選ばれる基の組み合わせからなる、30個以下の炭素原子を持つ2価の結合部位基である。a、bはA1、A2のユニット数で0または1である。) - 一般式[1]においてm1=0、m2=1、m3=2-7であり、PEG2が一般式 [3]
-(CH2CH2O)n2-(A2)b -X2 …[3]
PEG3が一般式 [4]
-(CH2CH2O)n3-Z’-[(CH2CH2O)n4-(A3)c - R3]m4 …[4]
で示される、請求項2〜14のいずれか一つの請求項に記載の方法。
(ただしR3は炭素数1から7の炭化水素基、または官能基または官能基の保護基であり、X2は官能基または官能基の保護基でR3とは異なる。n2、n3、n4はエチレンオキシドユニットの平均付加モル数で、220≦n2 + (n3 + (n4×m4))×m3 ≦4500。A2、A3はそれぞれ個別に−CH2−CH2−O−を含まない−CH2−、−O−、−S−、−NH−、−CONH−、−NHCO−、−OCONH−、−NHOCO−、−COO−、−OCO−、−COS−、−SOC−、−S−S−、及びこれらからなる群から選ばれる基の組みわせからなる、水素原子を除いた合計原子数が30以下である2価の結合部位基である。Z’は2〜9価である30個以下の炭素原子を持つ結合部位。m4は[(CH2CH2O)n4-(A3)c- R3]のZ’と結合している本数を示し、1≦m4≦8である。b、cはA2、A3のユニット数で0または1である。) - 前記水層から前記高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、請求項1〜19のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記有機層から前記高分子量ポリエチレングリコール化合物を回収する、請求項1〜19のいずれか一つの請求項に記載の方法。
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