JP2014132036A - 治療薬の送達のための疎水性コアの担体組成物、及び同担体組成物の作製法及び使用法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、部分的には、担体と、前記ポリマ製担体に共有結合させた複数の疎水性基とを含んでおり、生体適合性の疎水性コアの担体に関するものである。前記疎水性基は治療薬などの装填分子に対して解離可能に連結させることが可能である。疎水性コアの担体はさらに保護側鎖、配向分子、及び標的決定分子を含んでいてもよい。
【選択図】図1
Description
本出願は、2005年12月19日に出願された米国特許出願第11/311,895号の改変で生じた米国仮出願第60/813,629号に依る米国特許法第119条(e)に基づく優先権を主張するものである。
ここに解説された研究は米国国立糖尿病・消化器病・腎疾患研究所により5 R43 DK069727-01の下で付与された政府支援を受けてなされた。米国政府はここに紹介する手段にお
ける特定の権利を有するであろう。
での活性を失うこともある。
、ある。第一に、ポンプを通じた、薬物の継続的全身輸注を利用することができる。この戦略は臨床の実際では効率的であることが立証されているが、高レベルの可動性を要すると共に、付随する生活レベル面での不都合や、静脈内(I.V.)系感染症の可能性のある外来患者にとっては実際的でない場合がある。
リマ製担体と、該ポリマ製担体に連結した保護鎖と、該担体又は該担体及び保護鎖に連結したレポータ基と、診断用に可逆的に連結したPt(II)化合物とを含む生体適合性の移植片コポリマ付加物を開示している。しかしながら、ボダノフらは、幅広い治療薬に有用であると共に放出速度を調節する手段を有するような治療薬送達組成物を開示してはいない。言及をもってここに援用することとするボロチンの米国特許第7,138,105号は、両側を2つの金属結合分子に挟まれた金属架橋を含む生体適合性ある移植片コポリマを開示しているが、このとき、該金属結合分子の一方は、治療薬の一部であるか、あるいは治療薬に共有結合させてある。該架橋は、担体と、金属を結合させることのできる治療薬との間の連結を提供する。
本発明の目的は、安全かつ生体適合性があり、公知の化学薬品及び化合物から容易に調製され、幅広い治療薬になじむ徐放性の治療薬送達系であって、当該送達系の物理的特徴を変更する簡単な機序により、放出速度を用意に調節できるような治療薬送達系を提供することである。
水性基は直線状アルキル、分枝状アルキル、フェニル、ナフチル、コレステロール、ビタミンD、及び/又はビタミンEである、疎水性基と、を含む生体適合性の疎水性コアの担体組成物に関する。
を有する、疎水性基と;(iii)複数のポリマ製保護側鎖であって、但しこの場合、各保護側鎖は前記担体に共有結合していると共に、それぞれ、前記担体重量とは独立に約400乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する、ポリマ製保護側鎖と、を含む生体適合性の
疎水性コアの担体組成物に関する。更なる実施態様では、前述の組成物は、共有結合した保護側鎖を持つ第二の組の疎水性基を更に含み、但しこの場合、前記疎水性基は第一及び第二端を有し、前記第一端は前記担体に共有結合しており、前記第二端は保護側鎖に共有結合しており、この第二の組の疎水性基は前記担体及び保護側鎖の重量とは独立に1,000
ダルトン未満の分子量を有し、そして該疎水性基に連結した保護側鎖は、該疎水性基の重量とは独立に400乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する。
有する、疎水性基と;(iii)共有結合した保護側鎖を持つ第二の組の複数の疎水性基であって、但しこの場合、該疎水性基は第一及び第二端を有し、前記第一端は前記担体に共有結合しており、前記第二端は保護側鎖に共有結合しており、該疎水性基は前記担体及び保護側鎖重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し、そして該疎水性基に連結
した前記保護側鎖は、該疎水性基重量とは独立に400乃至20,000ダルトンの間の分子量を
有する、疎水性基と、を含む生体適合性の疎水性コアの担体組成物に関する。
ダルトンの間の分子量を有する、疎水性基とを含む、生体適合性の疎水性のコアの担体組成物に関する。
作用するであろう。
、EGF、TGF-アルファ、ベータセルリン,ガストリン/コレシストキニン 受容体リガンド
、ガストリン、又はコレシストキニンである、ステップと、選択的に(ii)治療上有効量のプロトンポンプ阻害剤を投与するステップと、を含む、患者のインシュリン不足性糖尿病を治療する方法に関する。更なる実施態様では、前記プロトンポンプ阻害剤はオメプラゾールである。
(ii)治療上有効量のプロトンポンプ阻害剤を投与するステップ
と、を含む、患者のインシュリン不足性糖尿病を治療する方法に関する。(ii)上述の装填分子を持つ疎水性コアの担体組成物を治療上有効量、投与するステップであって、前記装填分子がガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、又はコレシストキニンである、ステップと、選択的に(iii)治療上有効量のプロトンポンプ阻害剤を投与するステップと、を含む、患者のインシュリン不足性糖尿病を治療する方法に関する。更なる実施態様では、前記プロトンポンプ阻害剤はオメプラゾールである。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
(i)担体;(ii)担体に共有結合していると共に、装填分子を結合させることができ、担体重量とは独立に約1,000ダルトン未満の分子量を有する、複数の第一疎水性基;及び(iii)それぞれが前記担体に共有結合しており、担体重量とは独立に約400 乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する、複数の第一保護側鎖、を含む組成物。
(項目2)
前記第一保護側鎖がポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマ、多糖、又はこれらのアルコキシ誘導体である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記アルコキシ誘導体がメトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのメトキシル化コポリマ、あるいはエトキシル化多糖である、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記第一保護側鎖がメトキシポリエチレングリコールである、項目1に記載の組成物。(項目5)
前記疎水性基に解離可能に連結されている装填分子を更に含む、項目1に記載の組成物。
(項目6)
前記装填分子が治療薬である、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、グルカゴン様ペプチド誘導体、エキセナチド、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、レプチン フラグメント、胃抑制ポリペプチド(GIP)、上皮成長因子(EGF)受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、リゾスタフィン、インターフェロン、インターフェロンガンマ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、インターロイキン-12、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、アウリスタチン、ナイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子、成長ホルモン、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子 VII、血液凝固因子VIII、顆粒球-マクロファージコロニ刺激因子 (GM-CSF)、顆粒球コロニ刺激因子 (G-CSF)、トロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン(PTH) 及びそのフラグメント、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン-放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バソプレッシン、テルリプレッシン、デスモプレッシン、クロモリナトリウム(ナトリウム又はジソジウムクロモグリケート)、血管作用性小腸ペプチド(VIP)、バンコマイシン、抗菌剤、ポリミキシンb、抗カビ剤、抗ウィルス剤、エンフビルティド、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、及びビタミンから成る群より選択される、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、上皮成長因子(EGF) 受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシス
トキニン、プロスタグランジン、インターフェロン、第VIII因子、テルリプレッシン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、血管作用性小腸ペプチド(VIP) 又はナイシンである、項目6に記載の組成物。.
(項目9)
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド1である、項目6に記載の組成物。
(項目10)
前記治療薬が上皮成長因子(EGF)受容体リガンドである項目6に記載の組成物。
(項目11)
前記治療薬が上皮成長因子(EGF)である、項目6に記載の組成物。
(項目12)
前記治療薬がトランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)である、項目6
に記載の組成物。
(項目13)
前記治療薬がベータセルリンである、項目6に記載の組成物。
(項目14)
前記治療薬がガストリン/コレシストキニン受容体リガンドである、項目6に記載の組成物。
(項目15)
前記治療薬がガストリンである、項目6に記載の組成物。
(項目16)
前記治療薬がコレシストキニンである、項目6に記載の組成物。
(項目17)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目1に記載の組成物。
(項目18)
前記配向分子が、ペプチド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、カルボキシレート、金属結合部分、アミノ基、リジン、及びアルギニンから成る群より選択される、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項17に記載の組成物。
(項目20)
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、項目1に記載の組成物。
(項目21)
前記標的決定分子が抗体、抗体のフラグメント、キメラ抗体、レクチン、受容体リガンド、タンパク質、酵素、ペプチド、糖、酵素の準基質、細胞表面結合性化合物、及び細胞外マトリックス結合性化合物から成る群より選択される、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目20に記載の組成物。
(項目23)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目20に記載の組成物。
(項目24)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項23に記載の組成物。
(項目25)
第二保護側鎖及び複数の第二疎水性基を更に含み、前記第二疎水性基は前記担体に共有結合した第一端と、前記第二保護側鎖に共有結合した第二端とを有し;
前記第二疎水性基は前記担体及び保護側鎖重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し;
前記疎水性基に共有結合した前記第二保護側鎖は前記疎水性基重量とは独立に400乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する、
項目1に記載の組成物。
(項目26)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目25に記載の組成物。(項目27)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目25に記載の組成物。
(項目28)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項27に記載の組成物。
(項目29)
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、項目25に記載の組成物。
(項目30)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目29に記載の組成物。(項目31)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目29に記載の組成物。
(項目32)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項31に記載の組成物。
(項目33)
(i)担体;及び
(ii)共有結合により連結した保護側鎖を持つ複数の第一疎水性基、
を含む組成物であって、
但し前記第一疎水性基は、前記担体に共有結合した第一端と、前記保護側鎖に共有結合した第二端とを有し;
前記第二疎水性基は前記担体及び保護側鎖重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し;
前記第一疎水性基は、前記担体及び保護側鎖重量とは独立に150乃至1000ダルトンの間の分子量を有し;
前記保護側鎖は前記担体及び疎水性基重量とは独立に約400乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する、
組成物。
(項目34)
前記保護側鎖がポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマ、又はそれらのアルコキシ誘導体である、項目33に記載の組成物。
(項目35)
前記アルコキシ 誘導体がメトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、又はポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのメトキシル化コポリマである、項目34に記載の組成物。
(項目36)
前記保護側鎖がメトキシポリエチレングリコールである、項目33に記載の組成物。
(項目37)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目33に記載の組成物。
(項目38)
前記装填分子が治療薬である、項目37に記載の組成物。
(項目39)
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、グルカゴン様ペプチド誘導体、エキセナチド、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、レプチンフラグメント、胃抑制ポリペプチド(GIP)、上皮成長因子(EGF)受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、リゾスタフィン、インターフェロン、インターフェロンガンマ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、インターロイキン-12、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、アウリスタチン、ナイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子、成長ホルモン、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子VII、血液凝固因子VIII、顆粒球-マクロファージ コロニ刺激因子 (GM-CSF)、顆粒球コロニ刺激因子(G-CSF)、トロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン (PTH) 及びそのフラグメント、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン-放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バソプレッシン、テルリプレッシン、デスモプレッシン、クロモリンナトリウム(ナトリウム又はジソジウムクロモグリケート)、血管作用性小腸ペプチド(VIP)、バンコマイシン、抗菌剤、ポリミキシンb、抗カビ剤、抗ウィルス剤、エンフビルティド、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、及びビタミンから成る群より選択される、項目38に記載の組成物。
(項目40)
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、上皮成長因子
(EGF) 受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、プロスタグランジン、インターフェロン、第VIII因子、テルリプレッシン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、血管作用性小腸ペプチド(VIP)又はナイシンである、項目38に記載の組成物。
(項目41)
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド 1である、項目38に記載の組成物。
(項目42)
前記治療薬が上皮成長因子 (EGF)受容体リガンドである、項目38に記載の組成物。
(項目43)
前記治療薬が上皮成長因子(EGF)である、項目38に記載の組成物。
(項目44)
前記治療薬がトランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)である、項目38に記載の組成物。
(項目45)
前記治療薬がベータセルリンである、項目38に記載の組成物。
(項目46)
前記治療薬がガストリン/コレシストキニン受容体リガンドである、項目38に記載
の組成物。
(項目47)
前記治療薬がガストリンである、項目38に記載の組成物。
(項目48)
前記治療薬がコレシストキニンである、項目38に記載の組成物。
(項目49)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目33に記載の組成物。
(項目50)
前記配向分子が、ペプチド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、カルボキシレート、金属キレート部分、アミノ基、リジン、及びアルギニンから成る群より選択される、項目49に記載の組成物。
(項目51)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項49に記載の組成物。
(項目52)
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、項目33に記載の組成物。
(項目53)
前記標的決定分子が抗体、抗体のフラグメント、キメラ抗体、酵素、ペプチド、酵素の準基質、レクチン、受容体、及びレクチンの糖リガンドから成る群より選択される、請求項52に記載の組成物。
(項目54)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目52に記載の組成物。
(項目55)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目52に記載の組成物。
(項目56)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項55に記載の組成物。
(項目57)
複数の第二疎水性基を更に含み、但し前記第二疎水性基は前記担体に共有結合していると共に前記担体重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有する、項目33に記載
の組成物。
(項目58)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目57に記載の組成物。(項目59)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目57に記載の組成物。
(項目60)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項59に記載の組成物。
(項目61)
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、項目57に記載の組成物。
(項目62)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目61に記載の組成物。
(項目63)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目61に記載の組成物。
(項目64)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項63に記載の組成物。
(項目65)
(i)ポリリジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリシステイン、ポリグリセロール、ポリエチレンイミン、天然の糖、アミノ化多糖、アミノ化オリゴ糖、ポリアミドアミン、ポリアクリル酸、ポリアルコール、スルホン化多糖、スルホン化オリゴ糖、カルボキシル化多糖、カルボキシル化オリゴ糖、アミノカルボキシル化多糖、アミノカルボキシル化オリゴ糖、カルボキシルメチル化多糖、及びカルボキシルメチル化オリゴ糖から成る群より選択されるポリマ製担体と;(ii)装填分子に結合することができると共に前記担体に共有結合した複数の疎水性基であって、但し各疎水性基が前記担体重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し、そして各疎水性基が直線状のアルキル、分枝状アルキル、フェニル、ナフチル、コレステロール、ビタミンD、及びビタミンEから成る群より独立に選択される、複数の疎水性基と、を含む組成物。
(項目66)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目65に記載の組成物。
(項目67)
前記装填分子が治療薬である、項目66に記載の組成物。
(項目68)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目65に記載の組成物。
(項目69)
前記配向分子が、ペプチド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、カルボキシレート、アミノ基、金属結合分子、リジン、及びアルギニンから成る群より選択される、項目68に記載の組成物。
(項目70)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項68に記載の組成物。
(項目71)
前記装填分子が治療薬である、項目70に記載の組成物。
(項目72)
前記担体又は前記疎水性基に共有結合させた標的決定分子を更に含む、項目65に記
載の組成物。
(項目73)
前記標的決定分子が抗体、抗体のフラグメント、キメラ抗体、酵素、ペプチド、受容体、酵素の準基質、レクチン、及びレクチンの糖リガンドから成る群より選択される、請求項72に記載の組成物。
(項目74)
前記疎水性基に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、項目72に記載の組成物。(項目75)
前記装填分子が治療薬である、項目74に記載の組成物。
(項目76)
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、項目72に記載の組成物。
(項目77)
前記疎水性基及び/又は前記配向分子に解離可能に連結させた装填分子を更に含む、請求項76に記載の組成物。
(項目78)
前記装填分子が治療薬である、項目77に記載の組成物。
(項目79)
項目9乃至16及び41乃至48に記載の組成物から成る群より選択される第一組成
物を投与するステップを含む、哺乳動物の糖尿病を治療する方法。
(項目80)
項目14乃至16及び46乃至48に記載の組成物から成る群より選択される第二組
成物を投与するステップを更に含み、前記第一組成物が項目9に記載の組成物及び請求
項41に記載の組成物から成る群より選択される、項目79に記載の方法。
(項目81)
プロトン・ポンプ阻害剤を第三組成物として投与するステップを更に含む、項目80
に記載の方法。
(項目82)
プロトン・ポンプ阻害剤を第二組成物として投与するステップを更に含む、項目79
に記載の方法。
(項目83)
前記プロトン・ポンプ阻害剤がオメプラゾールである、項目82に記載の方法。
(項目84)
DPP4阻害剤を第三組成物として投与するステップを更に含む、項目82に記載の方法。(項目85)
DPP4阻害剤を第二組成物として投与するステップを更に含む、項目79に記載の方法。(項目86)
項目14乃至16及び46乃至48に記載の組成物から成る群より選択される第二組成物を投与するステップを更に含み、前記第一組成物が項目10乃至13及び42乃至45のいずれかに記載されている、項目79に記載の方法。
(項目87)
プロトン・ポンプ阻害剤を第三組成物として投与するステップを更に含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記プロトン・ポンプ阻害剤がオメプラゾールである、項目87に記載の方法。
(項目89)
プロトン・ポンプ阻害剤を第二組成物として投与するステップを更に含み、前記第一組成物が項目10乃至13及び42乃至45のいずれかに記載されている、項目79に
記載の方法。
(項目90)
前記プロトン・ポンプ阻害剤がオメプラゾールである、項目89に記載の方法。
定義
便宜上、本発明を更に説明する前に、本明細書、実施例及び付属の請求項で用いるいくつかの用語をここに集める。これらの定義は本開示の他の部分を参照して読まれ、当業者が理解する通りに理解されねばならない。そうでないと定義しない限り、ここで用いられた全ての技術的及び科学的用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有するものである。
ガンマ、インターフェロンベータ、インターフェロン アルファ、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、インターロイキン-12、アウリスタチン、ナイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子1、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン (GHRH)、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子VII、血液凝固因子VIII、顆粒球-マクロファージコロニ刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニ刺激因子(G-CSF)、スロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン(PTH)及びそのフラグメント、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン-放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジンs、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バソプレッシン、テルリプレッシン、デスモプレッシン、クロモリンナトリウム(ナトリウム又はジソジウムクロモグリケート)、血管作用性小腸ペプチド (VIP)、バンコマイシン、抗菌剤、ポリミキシン b、抗カビ剤、抗ウィルス剤、エンフビルティド、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、及びビタミンである。「薬物」とも言及される治療薬の更なるメルク・インデックス、メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノーシス・アンド・セラピー、ザ・フィジシャンズ・デスク・レファレンス、及びザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピューティックスなど、公知の文献に解説されており、その中には、限定はしないが、タンパク質、ペプチド、医薬;ビタミン;ミネラル・サプリメント;疾患又は疾病の治療、防止、診断、治癒又は緩和に用いられる物質;身体の構造又は機能に影響する物質;あるいは生理環境に置かれた後に生物学的に活性又はより活性になるプロドラッグ、がある。対象に投与すると近傍の組織又は流体に当該組成物から放出させることのできる多様な形の治療薬を用いてよい。例には、ステロイド類及びステロイド類のエステル(例えば、プロゲステロン、テストステロン、アンドロステロン、コレステロール、コレステロール、ノルエチンドロン、ジゴキシゲニン、コール酸、デオキシコール酸、及びケノデオキシコール酸)、含ホウ素化合物(例えばカルボラン)、化学療法的ヌクレオチド、薬物(例えば抗生剤、抗ウィルス剤、抗カビ剤)、エネジイン(例えばカリケアミシン、エスペラミシン、ジネミシン、ネオカルジノスタチン発色団、及びケダルシジン発色団)、重金属錯体(例えばシスプラチン)、ホルモンアンタゴニスト(例えばタモキシフェン)、非特異的(非抗体)タンパク質(例えば糖オリゴマ)、オリゴヌクレオチド(例えば標的核酸配列(例えばmRNA)に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド)、siRNA、ペプチド、たんぱく質、抗体、光力学的物質(例えばローダミン123)、放射性核種(例えば
1-131、Re-186、Re-188、Y-90、Bi-212、At-211、Sr-89、Ho-166、Sm-153、Cu-67及び Cu-64)、毒素(例えばリシン)、及び転写ベースの医薬がある。
部分的には、本発明は、(i)担体、(ii)前記担体に共有結合した疎水性基、(iii)前記担体又は疎水性基に共有結合した保護側鎖、及び(iv)前記疎水性基に結合した装填分子、を含む組成物に関する。更なる実施態様としては、前記担体は選択に応じて、前記担体又は保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を含有していてもよい。
vitro及びin vivoの標的組織及び/又は臓器への担体の局在化が容易になるように、共有結合した標的決定分子を含んでもよい。加えて、疎水性コアの担体組成物は、更に、疎水性コア内に装填分子がより良好に組織化するように、共有結合した配向分子を含んでいてもよい。特異的プロテアーゼ感受性末端を有する装填分子(例えばグルカゴン様ペプチドはジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)感受性のN末端を有する)には、配向が好ましい。配向分子を担体に沿って配置することにより、プロテアーゼ感受性末端を担体の近くに配置することができる。この配向分子は、言及をもってここに引用することとするBolotin(米国特許第7,138,105号)が解説した金属イオンの架橋であってもよい。加えて、装填分子を含有する疎水性の担体組成物には、更に、真皮下又は経口投与に向けて、装填分子を含有する疎水性担体組成物全体を包み込んだ半浸透性のメンブレンを含めることもできる。この半浸透性のメンブレンは、装填分子がこの半浸透性のメンブレンを通過できるように充分な大きさのポアを持つポリマ製シートから成っていてもよい。本発明のもう一つの目的は、多様な疾患の治療のための同組成物を作製及び使用する方法の提供である。
本発明の担体は、その後装填分子と相互作用させることのできる疎水性基を支援することができればいずれの物質であってもよい。本発明の担体は、疎水性基及び/又は保護鎖を付着させるために、複数の誘導体化可能又は修飾可能な官能基を有していなければならない。担体の非限定的な例には、ポリマ及びコポリマ、マイクロ粒子、ナノ粒子、及び固体表面がある。ある局面では、当該の担体は生体適合性である。
いくつかの実施態様では、例えば当該式のいずれかに示された反復要素を含むなど、本組成物のポリマ製又はコポリマ製担体は、約500 乃至約 1,000,000ダルトン以上、あるいは代替的には約5,000;10,000;20,000;30,000;40,000;又は50,000ダルトン、より具体的には少なくとも約100,000ダルトン、そして更により具体的には少なくとも約 250,000 ダルトン、又は更に少なくとも500,000ダルトンの分子量を有する。数−平均分子量(Mw) は幅広く様々であってよいが、一般的には約500乃至約200,000ダルトン、又は約 500 乃至約 100,000 ダルトンあるいは約 500 乃至約50,000 ダルトンの範囲内である。ある実施態様では、Mwは約8,000乃至45,000ダルトンの間で様々である。ある一つのポリマの一試料中でも、幅広い分子量が存在するであろう。例えば試料中の分子同士が、2、5、10、20、50、100以上の因数で異なるような分子量を有していたり、あるいは平均分子量から2、5、10、20、50、100以上の因数分、異なるような分子量を有していたりする場合がある。
本発明で担体として用いることのできるナノ粒子及びマイクロ粒子の例には、1.0 g/cm3未満、又は約 0.4 g/cm3未満の密度を有する多孔質粒子がある。この多孔質構造により、例えば平均直径が5ミクロンを越えるなどの比較的に大型の直径の治療用エーロゾルを肺内深部に送達することができる。これらの多孔質粒子を改良して、装填分子を結合させることのできる疎水性基を含有させることができる。
速度を有するように修飾してもよい。
とを有する。ポリ(乳酸)コポリマの使用は、それが乳酸及びリジンという、身体で処理可能な物質に生分解されるため、有利である。既存の骨格リジン基は、ポリ(アミノ酸)側鎖野成長を開始させる部位として用いられる。
いくつかの実施態様では、本発明で用いられる担体は、例えばWang樹脂など、ポリマ・ビーズ又は樹脂などの固体の支持体であってもよい。支持体は、珪素、プラスチック等、一定の剛性を有する固体であってもよい。また支持体は、例えばプラスチック又はその他の合成材料(例えばナイロン)、天然ポリマから作製された材料(セルロース又は絹など)あるいはこれらの誘導体(ニトロセルロースなど)など、可撓性材料であってもよい。いくつかの実施態様では、支持体は、剛性又は可撓性であってよい、織物を含む撚り合わされた繊維等、多孔質材料である。いくつかの実施態様では、固体の支持体は、多孔質であってもよいビーズ又はペレットである。
疎水性基及び保護基を付着させるために用いる化学的連結の種類は、錯体と、この錯体に結合した治療薬の所望の生物学的半減期に依るであろう。半減期が長い方がよいのであればエーテル又はアミド結合が好ましいが、生物学的流体又は組織中での半減期の短い担体にはエステル結合が用いられるであろう。両者の化学結合を混合させて用いて、特定の装填分子の所望の安定性を達成することができる。またS−S結合を用いても、特定の目的に合った所望の半減期を達成できよう。
もよく、そして更に、この疎水性基の他方の共有結合した保護基、それらの類似体又は誘導体を含んでいてもよい。この場合、アミノ基の修飾は、遊離アミノ基が全く残っていないような完全なものであっても、あるいは、修飾の程度が50乃至 100 %、より好ましくは90 乃至100 %で有り得るような部分的なものでもよい。更に、残ったアミノ基を更に修飾して、保護基のない疎水性部分を含有させることができる。その結果できる組成も、本発明の実施態様の一つである。
更に本発明は、装填分子を含む疎水性コアの組成物も含み、この場合の前記装填分子は以下:治療薬又は診断薬。治療用装填分子には、サイトカイン、リンホカイン、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、抗生物質、鎮痛剤、毒素、光毒素、細胞増殖抑制性物質、細胞障害性物質、向精神薬、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗カビ剤、キレータ、ビタミン、プロテアーゼ阻害剤、殺虫剤、アミノグリコシド、ポリミキシン、ACE阻害剤がある。これらの装填分子は、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、組換えペプチド、植物から単離されたペプチド、カビから単離されたペプチド、動物から単離されたペプチド、細菌から単離されたペプチド、ウィルスから単離されたペプチド、培養細胞から単離されたペプチド、合成ペプチド、ペプチドミメティック、有機化合物、合成有機化合物、植物から単離された有機化合物、カビから単離された有機化合物、動物から単離された有機化合物、細菌から単離された有機化合物、ウィルスから単離された有機化合物、培養細胞から単離された有機化合物、有機金属化合物、デオキシリボ核酸、リボ核酸、オリゴヌクレオチド、他の核酸、オリゴ糖、糖質;脂質;光感受性有機化合物、及びプロテオグリカンであってよい。
ファ(例えばインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2b)、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、インターロイキン-12、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、アウリスタチン、ナイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子、インシュリン様成長因子1、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子VII、血液凝固因子VIII、顆粒球-マクロファージ コロニ刺激因子 (GM-CSF)、
顆粒球コロニ刺激因子 (G-CSF)、トロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン(PTH) 及びそのフラグメント、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン-放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バソプレッシン、テルリプレッシン、デスモプレッシン、クロモリンナトリウム(ナトリウム又はジソジウムクロモグリケート)、血管作用性小腸ペプチド (VIP)、バンコマイシン、抗菌剤s、ポリミキシン b、抗カビ剤、抗ウィルス剤、フゼオン(原語:Fuzeon)(エンフビルティド)、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、ビタミン、ダプトマイシン、ジコノチド、テリパラチド、ヘマタイド、組織因子経路阻害剤(TFPI)、デスフェロキサミン(DFO)、オキシトシン、シクロスポリン、ヘマタイド、組織因子経路阻害剤(TFPI)、インテグリリン(エプチフィバチド)である。
当該の疎水性コアの担体組成物、並びに、同組成物を作製する方法及び使用する方法により、保護鎖により提供される数多くの所望の結果及び特徴が達成され、一つ以上の同保護鎖(存在する場合)は、本発明のいずれの特定の実施態様にも存在しよう。本組成物の保護鎖は、好ましくは、エチレンオキシド(ポリ(エチレングリコール)のポリマ、即ちポリ(エチレングリコール) のPEG 又はモノ-メトキシエーテル、即ちMPEGであるとよい。保護鎖は以下の理由から有用である。1)それは当該組成物の可溶性を確実にしながらも、薬物装填量を高く維持することができる。例えばGLP-1で、可溶性の低下が観察されるまでに重量の少なくとも30%が担体に装填された。2)保護鎖は装填分子(ペプチド、タンパク質及び他の治療薬)が身体中の他の巨大分子、酵素及び細胞と結合又は相互作用することを防ぐことのできる立体障害の形成に役立つ。3)保護鎖は装填分子(ペプチド及びタンパク質及び薬物)にinvivoでの長時間の循環時間又は生物学的半減期を提供し(例えば腎臓での糸球体濾過を減らす、腎臓及び肝臓での取り込みを減らす、マクロファージ取り込みを減らすため、等)循環貯蔵分を生じさせる。4)保護鎖は、担体や、ペプチド又はタンパク質薬物などのその装填分子の望ましくない免疫原性を低下させる。5)腫瘍血管の異常な浸透性は、装填分子や抗腫瘍性化合物を腫瘍に送達することにより、腫瘍又は炎症部位に装填分子を持つ担体を蓄積させることを促すため、腫瘍を治療するために特に有用である。6)保護鎖は更に、付加的な結合強度をもたらすと考えられる。そして7)保護鎖は粘膜と相互作用することにより、粘膜表面などの表面への結合に役立つと考えられる。
ブロックコポリマがあるが、この場合、これらのブロックは好ましくは交互になって、好ましくは直線状のブロックコポリマを生じているとよい。保護鎖の全体的分子量は好ましくは300より大きいと有利であるが、好ましくは10,000を越えないとよい。一本又は複数の保護鎖を前記ポリマ製担体に単結合で連結することが好ましい。
更に本発明は、ポリマ製担体か、又は、当該ポリマに沿って露出した修飾アミノ基を更に含む疎水性基又は分子を持つポリマ製担体を含む、疎水性コアの担体組成物にも関する。前記ポリマ製担体に沿ったアミノ基修飾の非限定的な一例は、アシルポリメトキシオキシエチレングリコールを含む保護鎖のアミド結合である。本発明の範囲を限定することは意図していない保護鎖の一例は、一般式:-CO(CH2)nCOOCH2CH2-A-OR3又は-COCH2-A-OR3(但し式中、n は2-22であり;Aは [OCH2CH2]x 又は[OCH2CH2]x又は [OCHCH3CH2]x((ただしこの式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2]、[OCH2CH2]、及び/又は[OCHCH3CH2]の多様な組合せであり、R3は H、(CH2)pCH3又は(CH2)pCOOHであり、そしてp は 0-7である)で表されるアシルPEG、その類似体又は誘導体である。
更に本発明は、ポリマ製担体か、又は、該ポリマに沿って露出した修飾カルボキシル基を更に含む疎水性基又は分子を持つポリマ製担体、を含む疎水性コアの担体組成物にも関する。前記ポリマ製担体中のカルボキシル基の修飾は、
アミノポリメトキシオキシエチレングリコールを含むアミノ基含有保護鎖のアミド共有結合である。本発明の範囲を制限することは意図していない一例として、保護鎖は、式-NH(CH2)nNHCOCH2-A-OR3、-NH(CH2)nNHCO(CH2)nCOOCH2CH2-A-OR3、(但し式中、nは2-22であり; Aは[OCH2CH2]x 又は [OCH2CH2]x又は[OCHCH3CH2]x((但し式中、xは 17-250である))、あるいは合計17-250単位の多
様な組合せの[OCH2CH2]、[OCH2CH2]、及び/又は[OCHCH3CH2]であり、R3はH、(CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、そしてpは0-7である)で表すことのできるアミノPEGであってよい。
更に本発明は、ポリマ製担体か、又は、該ポリマに沿って修飾ヒドロキシル基を更に含む疎水性基又は分子を持つポリマ製担体、を含む疎水性コアの担体組成物にも関する。前記ポリマ製担体中のヒドロキシル基の修飾は、アシルポリメトキシオキシエチレングリコールを含む保護基又は分子のエステル結合である。本発明の範囲を制限することは意図していない一例として、保護鎖は、
−CO で表されると共に担体のヒドロキシル基のOに付着してエステルを形成することができるアシル又はカルボニルを持つPEGであってよい。このアシルPEG又はその誘導体は式-CO(CH2)nNHCOCH2-A-OR3、−COCH2CH2-A-OR3、又は−COCH2-A-OR3(但し式中、nは2-22であり;Aは[OCH2CH2]x 又は [OCH2CH2]x又は[OCHCH3CH2]x((但し式中、x は 17-250である)、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2],[OCH2CH2]、及び/又は[OCHCH3CH2]の多様な組み合わせである)であり、R3 は H、(CH2)pCH3 又は(CH2)pCOOHであり、そしてpは0-7である)で表すことができる。
本発明の更に別の目的は、担体に又は担体及び保護基に共有結合した疎水性基と、疎水性相互作用により疎水性分子に結合した装填分子と、前記担体に共有結合すると共に前記装填分子に結合して前記疎水性基内で装填分子を配向又は位置決めする配向分子と、を含む疎水性コアの担体を提供することである。該配向分子は、装填分子を認識する受容体又はペプチドであってもよく、あるいはそれは、Bolotin (公開番号NO.: US 200310224974 A1) が解説し、ここに言及をもって援用される金属イオン架橋を含む錯体であってもよいであろう。金属イオン架橋は、金属イオンに配位した第一金属結合ドメインを持つ担体を含む。この金属イオンは更に装填分子に、第二金属結合ドメインを介して配位している。また配向分子は前記ポリマ製担体に共有結合した一個のアミノ又はカルボキシル部分であってもよい。更に配向分子は、単に非限定的な例を挙げるのみだが、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート又はビスホスホネートを含有する分子、あるいはリジン、アルギニン、及びヒスチジンなどの含窒素化合物など、正の荷電を持っていても、あるいは負の荷電を持っていてもよい。
本発明の更に別の目的は、担体に又は担体及び保護基に共有結合した疎水性基と、疎水性相互作用により疎水性分子に結合した装填分子と、目的の組織への当該医薬組成物の位置決めを容易にするための標的決定分子とを含む、医薬組成物を提供することである。
症性応答のコンポーネント; (vii) IL-1、IL-la、IL-10、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、及び IL-8を含むインターロイキン;(viii)インターフェロンa及びインターフェロンyを含むインターフェロン;(ix)腫瘍壊死因子TNF-a;並びに(x)リポソーム、ポリエチレングリコールで被覆されたリポソーム、コレステロール、コレステロールのエステル、LDL、HDL、酸化LDLを含むリポタンパク質、及び脂質受容体、を含む脂質、がある。
装填分子を持つ疎水性コアの担体組成物の実施態様の一つを図1に挙げる。この図は本発明の範囲を制限することは意図しておらず、むしろ、本発明のいくつか重要な特徴を示すことを意図している。疎水性コアの担体組成物及び装填分子の成分の大きさの尺度は、当該組成物中に存在する化学結合の長さに基づいて推定されている。この図において、装荷分子は当該組成物の疎水性部分に吸着され、この担体から放射状に広がった直線状の保護鎖により保護されるであろう。保護鎖は独立に担体に付着させてもよく、あるいは、疎水性分子の末端に付着させてもよい。前者の場合、保護鎖は多様な方法で担体に付着させられようが、好ましくはアミド結合又はエステル結合によるとよい。後者の場合、保護鎖を疎水性基に、好ましくは疎水性基の末端部分に、付着させてよい。この疎水性基を更に担体に付着させるが、好ましくはアミド又はエステル結合によるとよい。装填分子は、水性環境では強くなる疎水性相互作用により、疎水性コアの担体の疎水性部分に可逆的に結合させる。疎水性コアの安泰にに対する装填分子の装填は、単に、約1:0.1 乃至 1:10の疎水性コアの担体、対、装填分子の重量対重量比で疎水性コアの担体に装填分子を混合することにより、達成することができる。この混合は、装填分子の特性に応じ、水中、又はリン酸緩衝生理食塩水中で行なわれることが好ましく、その後選択に応じては凍結乾燥が行なわれる。他の医薬品添加物も選択に応じてこの錯体に加え、pH、張性、及び粘性をコントロールすることができる。この錯体中の特定の装填分子による治療が必要な患者への投与に向け、この疎水性コアの担体−装填分子の錯体を既知の量の部分、凍結乾燥させることができる。例えばインシュリン欠乏性糖尿病、血管疾患、心疾患、脳卒中、血管内の血液凝固、癌、肝臓の癌、腎臓の癌、結腸の癌、膵臓の癌、肺の癌、内分泌線の癌、脳下垂体腫瘍、軟組織腫瘍、舌の癌、骨の癌、白血病、黒色腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肝炎、A型肝炎、B型肝炎、非A、非B、C型肝炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、分裂病、二極性障害、内分泌障害、高血圧、低血圧、凝固因子欠損症、寄生生物疾患、真菌感染症、細菌感染症、スタフィロコッカス感染症、バシラス感染症、壊死性感染症、壊疽、中毒、細菌毒素による中毒、及びヘビ毒による中毒など、疾患の治療のための患者への投与に向け、この凍結乾燥後の錯体を生理食塩水又は水に溶かして再構築することができる。本発明の疎水性コアの担体−装填分子という錯体を用いて治療することのできる疾患には、適した装填分子の選択がPDR即ちPhysician
Desk Reference (ニュージャージー州モントヴェール、MedicalEconomics Company, 社により2001年に発刊)で明示された「診断及び治療のメルク・マニュアル」(ニュージャージー州ラーウェイのMerck& Co.,社の一部門であるMerck Laboratoriesにより1992年に発刊)に解説されている。この「診断及び治療のメルク・マニュアル」及び「PDR」の開示を言及をもってここに援用することとする。ある特定の疾患に対する装填分子の適性は、「診断及び治療のメルク・マニュアル」又はPDRで調べることで確認することができる。
オン酸(HOOC(CH2)10COOH)、ウンデカンジオン酸 (HOOC(CH2)11COOH)、ドデカンジオン酸(HOOC(CH2)12COOH)、(HOOC(CH2)13COOH)、(HOOC(CH2)14COOH)、(HOOC(CH2)15COOH)、(HOOC(CH2)16COOH)、(HOOC(CH2)17COOH)、(HOOC(CH2)18COOH)、(HOOC(CH2)19COOH)、(HOOC(CH2)20COOH)、(HOOC(CH2)21COOH)、又は(HOOC(CH2)22COOH)、(HOOC(CH2)23COOH)、(HOOC(CH2)24COOH)、(HOOC(CH2)25COOH)、(HOOC(CH2)26COOH)、(HOOC(CH2)27COOH)、(HOOC(CH2)28COOH)、(HOOC(CH2)29COOH)、(HOOC(CH2)30COOH)、(HOOC(CH2)31COOH)、(HOOC(CH2)32COOH)、(HOOC(CH2)33COOH)、又は(HOOC(CH2)34COOH)のうちのいずれか一つの一端を担体に、そして他端をアミノ化PEG誘導体又は類似体のいずれかに付着させることにより、達成することができる。これは図2に概観した反応を用いて行なうことができる。二酸の両端がポリアミノ担体と反応することを防ぐために、ポリアミノ基の修飾中、過剰量の二酸を用いるべきである。アミノ化PEG、その類似体又は誘導体を添加する前に、未反応の二酸は取り除かねばならない。ジカルボン酸疎水性分子の両端にはアミド結合が形成されることとなるが、このとき一端は担体に付着し、他端は保護基に付着する。同様なプロセスは、疎水性基としてH2N(CH2)xNH2(但し式中、xは4-36である)などのジアミノアルカンを用いて達成することができる。ジアミノアルカンは、カルボキシル基を含有する担体に図2の反応を用いて付着させることができる。代替的には、HOOC(CH2)xNH2(但し式中、xは 4-36である)などのヘテロ二官能性の疎水性部分を用いて、疎水性基の両端が担体に対して潜在的な副反応を起こすことを避けることができる。この試薬を用いる場合、ポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸担体を予備活性化型に用いることができる。カルボキシル基による担体の予備活性化は図2の通りに行なうことができる。HOOC(CH2)xNH2(但し式中、xは4-36である)などのヘテロ二官能性疎水性基との反応の前に濾過又はゲル濾過・クロマトグラフィにより、過剰な活性化試薬を取り除くことができる。活性化剤を取り除くための膜濾過及びゲル濾過クロマトグラフィは当業で公知である。上記のヘテロ二官能性疎水性部分のいずれかを予備活性化後の担体に加えて、ポリグルタミン酸又はポリアスパラギン酸など、担体のアミノ基とカルボキシル基との間にアミド結合が形成できるようにすることができる。次に、この反応混合液を再度濾過して、過剰なヘテロ二官能性疎水性部分を取り除くことができる。その後、付着した疎水性部分のカルボキシル基を活性化し(担体の活性化と同様な態様で)、活性化しさえすれば、アミノ基を含有する保護基類似体又は誘導体を次に添加して、アミド結合を形成させることができる。その結果できる生成物は、担体の周囲に高密度の疎水性基を有するであろう。疎水性鎖が長い方が、担体周囲の疎水性基の密度や体積が大変高くなる。更に、担体に沿って修飾可能な官能基(例えばアミノ又はカルボキシル基)の数を増加させるような部分を担体に付着させ、上述したのと同じプロセスを行なうことによっても、密度を増すことができる。更に、分枝状疎水性分子を用いて、担体中で修飾可能な官能基一個当り二本の疎水性鎖が付着するように、担体を修飾することができる。所望の装填分子にとって親和性が高すぎれば、より短い疎水性鎖を用いて密度を減らすことができる。短い疎水性基を用い、密度を下げると、装填分子に対する疎水性コアの担体の親和性が低下するであろう。好適な疎水性基は脂肪酸を由来とする直線状の鎖であるが、それはなぜなら、これらが身体で非毒性であり、簡単に代謝されるからである。これらは更に非免疫原性でもある。
分子量が100kDaを越える疎水性コアの担体について解離定数を決定するには、100ul アリクォートの疎水性コアの担体(リン酸緩衝生理食塩水で1mg/ml、PBS;50mM リン酸、150 mMNaCl、pH 7.4) を、3重にした10本の試験管内に容れる。コントロールとして、疎水性コアの担体は加えずに100ulのPBSを容れて三重にしたもう一組の10本の試験管を用意する。三重にした100ulのアリクォートの1000nM、500 nM、100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、1 nM、0.5nM、0.1 nM、及び0 nM の装填分子リン酸緩衝生理食塩水溶液を、コントロールを含む全ての試験管内に容れる。ボルテックスで混合し、溶液を1時間、37℃でインキュベートした後、凍結乾燥させる。この乾燥した試料を200ul の蒸留脱イオン水で再構築し、すべての溶液を100 kDa カットオフ・メンブレン(マサチューセッツ州ベッドフォード、Millipore社製)を通した遠心分離により、ろ過する。フィルタを通過した装填分子は溶液中の遊離装填分子の濃縮物である。疎水性コアの担体のないコントロール試験管は、結合に向けることのできる装填分子量の総量であろう。結合した装填分子は、同じ装填分子濃縮物を容れた、しかし疎水性コアの担体は容れなかった対応するコントロールからの遊離物を減算することにより、計算することができる。結合/遊離装填分子をy軸に、対、結合装填分子(nM)をx軸にしたグラフを作製する。このグラフのy軸上の結合/遊離、対、結合(nM)x軸の傾斜は、-1/Kd となり、このとき Kdが解離定数とである。フィルタを通過した装填分子の定量は、 Elisa (酵素結合免疫吸着検定法)、 HPLC、又はHPLC/MSなどの手段により、行なうことができる。
経時的な遊離装填分子濃度は、遊離装填分子と、疎水性コアの担体に結合した装填分子との間の平衡定数から予測することができる。これは等張の生理食塩水で決定することができる。平衡定数は、担体内の疎水性部分の大きさ及び量と、保護基の大きさ及び量とを変更することにより、調節することができる。疎水性部分の大きさ及び量が低いほど、装荷分子の貯留分が枯渇するまでのいずれかの時点における遊離装填分子濃度は高くなる。疎水性部分の大きさ及び量が高いほど、装填分子の貯留分が枯渇するまでのいずれかの時点における遊離装填分子濃度は低くなる。後者のシナリオでは、貯留分が枯渇するまでの時間が長くなり、装填分子の放出は長引くであろう。このような放出プロファイルの結果、好適には、有効量(例えば約0.00001mg/kg/時間 乃至約 10 mg/kg/時間)の装填分子、又は、当該の生体適合性組成物に結び付けたいずれか他の物質、の送達が長引くであろう(例えば3 乃至約 4,000時間、あるいは約10 乃至約 1500 時間を越えるなど)。疎水性コアの担体及び装填分子は、親和定数(Ka)又は解離定数(Kd)により定義することのできる親和性を互いに対して有するであろうことに、留意されねばならない。この親和性は、担体内の疎水性部分の大きさ及び量を変更することにより、調節することができる。Kd又はKaは平衡定数を表すため、これらはいずれかの時点における遊離装填分子の量を定義するものである。身体による利用のために遊離装填分子の濃度が減少すると、担体から装填分子が自動的に放出されて、この平衡が取り戻されるであろう。放出速度は遊離装填分子の利用速度により決定されるであろう。担体の総収容力も、放出する装填分子がなくなるまでに担体が遊離装荷分子又は治療薬の一定の濃度を維持できる時間の長さを決定するであろう。
2 nM以下乃至約1000 nM 以上の濃度に活性薬剤を維持できることが示されるかも知れな
い。 あるいは、比較の結果、約 3、5、7、10、25、50、100、250、500 又は 750 nMの濃度差が明らかになるかも知れない。さらにより高い遊離装填分子濃度差も、本発明及びKdプロトコルの考察するところである。
本発明の組成物は、以下の方法のいずれか一つを用いて合成してもよい(図3)。ポリ-L-リジンをポリマ製担体として、MPEG を保護鎖として、そして疎水性基を用いた疎水性コアの担体組成物の合成の一例を提供する。この合成組成物は有機薬物、ペプチド/タンパク質治療薬、又は造影剤のための疎水性コアの担体として特に適している。
生物組織及び流体中に普通に存在するからである。
装填分子を含有する疎水性コアの担体組成物は、医薬品添加物又は希釈剤と一緒に患者に投与することができる。適した医薬品添加物又は希釈剤の非限定的な例には、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、緩衝水、リン酸緩衝生理食塩水等がある。これらの組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放調合物等の形を採ることができる。別の好適な実施態様では、いずれかの形の疎水性コアの組成物はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を含む適した医薬品添加物及び希釈剤を用いて更に調節できよう。当該調合物には更に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味料又は着香料を含めることができる。本発明の組成物を、患者への投与後、更により維持された又は遅らされた装填分子又は活性成分の担体からの放出を提供するように調合してもよい。本組成物は好ましくは、1ug乃至500 mg の装填分子又は活性成分を含有する約1 乃至約 1000 mg の疎水性コアの組成物をそれぞれの剤形が含有するような単位剤形で、調合されるとよい。しかしながら、投与される治療用投与量は、治療しようとする臨床状態や選択された投与経路を含む関連する状況を鑑みて、医師が決定するであろうことは理解されよう。従って、上記の投与量範囲はいずれの態様でも本発明の範囲を制限するものとは意図されてはいない。用語「単位剤形」とは、ヒト及び他の哺乳動物にとって単位投薬量として適した物理的に別個の単位であって、それぞれが、適した医薬用希釈剤又は添加物とあいまって所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を含有する、単位を言う。これらをヒト、家庭のペット、家畜、又は他の動物に、単位剤形にして薬学的に許容可能な希釈剤又は医薬品添加物と一緒に投与してよい。投与は局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、心室内、嚢内、髄腔内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エーロゾル、座薬により、又は経口投与であってよい。経口での使用用の調合物には、非毒性の薬学的に許容可能な医薬品添加物と混合した活性成分を含有する錠剤がある。これらの医薬品添加物は、例えば不活性の希釈剤又は充填剤(例えばスクロース又はソルビトール)、潤滑剤、推進剤、及び抗接着剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク)であってよい。
更に本発明は、式:
但し式中、基はいずれの順序で連結していてもよく、例えば疎水性基R1 単位は保護鎖R2
単位が始まる前に鎖内で数回、繰り返されていてもよく、その逆でもよく、但しk は 50-560である。
a)限定はしないが:
-(CH2)4NHCO(CH2)nCH3、
-(CH2)4NHCO(C6H4)(CH2)nCH3、
-(CH2)4NHCO(CH2)n(C6H5)、又は
-(CH2)4NHCO[CxHyOz]、
(但し式中、n は0-24であり;x は 6-36であり;y は 5-73であり;z は0-10である)
などのアミド結合で付着した疎水性分子を持つ修飾リジンR基;
b)限定はしないが:
-CH2CONH(CH2)nNHOC(CH2)nCH3、
-CH2CONH(CH2)nNHOC(C6H4)(CH2)nCH3、
-CH2CONH(CH2)nNHOC(CH2)n(C6H5)、
-CH2CONH(CH2)nOPO2OCH2CH[OOC(CH2)n(CHCH)(CH2)nCH3]CH
OOC(CH2)n(CHCH)(CH2)nCH3、
- CH2CONHCH[CH2OH]CHOHCHCH(CH2)nCH3、又は
- CH2CONH[CxHyOz]、
(但し式中、n は0-24であり;x は 6-36であり;yは 5-73であり;z は 0-10である)などのアミド結合で付着した疎水性分子を持つ修飾アスパラギン酸R基;
c)限定はしないが:
-(CH2)2CONH(CH2)nNHOC(CH2)nCH3、
-(CH2)2CONH(CH2)nNHOC(C6H4)(CH2)nCH3、
-(CH2)2ONH(CH2)nNHOC(CH2)n(C6H5)、
-(CH2)2CONH(CH2)nOPO2OCH2CH[OOC(CH2)n(CHCH)(CH2)nCH3]CH
OOC(CH2)n(CHCH)(CH2)nCH3、
- (CH2)2CONHCH[CH2OH]CHOHCHCH(CH2)nCH3、又は
-(CH2)2CONH[CxHyOz]、
(但し式中、n は0-24であり;x は 6-36であり;y は 5-73であり;z は0-10である)
などのアミド結合で付着した疎水性分子を持つ修飾グルタミン酸R基;
d)限定はしないが:
-CH2OOC(CH2)nCH3、
-CH2OOC(C6H4)(CH2)nCH3、
-CH2OOC(CH2)n(C6H5)、
-CH2OOC[CxHyOz]、
(但し式中、n は0-24であり;xは6-36であり;y は5-73であり;z は0-10である)
などのエステル結合で付着した疎水性分子を持つ修飾セリンR基;
e)限定はしないが:
-CH2[CH3]OOC(CH2)nCH3、
-CH2[CH3]OOC(C6H4)(CH2)nCH3、
-CH2[CH3]OOC(CH2)n(C6H5)、
-CH2[CH3]OOC[CxHyOz]、
(但し式中、nは 0-24であり;xは 6-36であり;y は 5-73であり;z は0-10である)
などのエステル結合で付着した疎水性分子を持つ修飾スレオニンR基;あるいは
f)限定はしないが:
-(C6H4)OOC(CH2)nCH3、
-(C6H4)OOC(C6H4)(CH2)nCH3、
-(C6H4)OOC(CH2)n(C6H5)、又は
-(C6H4)OOC[CxHyOz]、
(但し式中、n は0-24であり;xは6-36であり;y は 5-73であり;z は0-10である)
などのエステル結合で付着した疎水性分子を持つ修飾チロシンR基、
から成る群より選択される。
a)限定はしないが:
-(CH2)4NHCO(CH2)nOC-A-OR3、又は
-(CH2)4NHCOCH2-A-OR3、
(但し式中、n は2-22であり;R3 は H、 (CH2)pCH3 又は(CH2)pCOOHであり、pは 0-7
であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x
又は [OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の [OCH2CH2]、[OCH2C
H2]、及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのアミド結合で付着した保護基を持つ修飾リジンR基;
b)限定はしないが:
-CH2OOC(CH2)nOC-A-OR3、
-CH2OOCCH2-A-OR3、又は
-CH2OOCCH2CH2-A-OR3、
(但し式中、n は2-22であり;
R3はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;そして
A は[OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x
又は [OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の [OCH2CH2]、[OCH2C
H2]、及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのエステル結合で付着した保護基を持つ修飾セリンR基;
c)限定はしないが:
-CH(CH3)OOC(CH2)nOC-A-OR3、
-CH(CH3)OOCCH2-A-OR3、又は
-CH(CH3)OOCCH2CH2-A-OR3、
(但し式中、n は2-22であり;
R3 はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x 又は[OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))か、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2]、 [OCH2
CH2]、及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのエステル結合で付着した保護基を持つ修飾スレオニンR基;
d)限定はしないが:
-CH2COOC(CH2)nCO-A-OR3
(但し式中、n は2-22である;
R3 はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x
又は [OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2]、[OCH2CH2
]、 及び/又は[OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのエステル結合で付着した保護基を持つ修飾アスパラギン酸R基;
e)限定はしないが:
-CH2CONH(CH2)nNHCOCH2CH2-A-OR3、
-CH2CONH(CH2)nNHCOCH2-A-OR3、又は
-CH2CONH(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
(但し式中、n は2-22であり;
R3 はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;
y は 2-6であり;そして
A は[OCH2CH2]x又は[OCH2CH2]x又は[OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の [OCH2CH2]、[OCH2
CH2]、及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのアミド結合で付着した保護基を持つ修飾アスパラギン酸R基;
f)限定はしないが:
-(CH2)2COOC(CH2)nCO-A-OR3、
(但し式中、n は2-22であり;
R3 はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x
又は [OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の [OCH2CH2]、[OCH2C
H2]、及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのエステル結合で付着した保護基を持つ修飾グルタミン酸R基;
g)限定はしないが:
-(CH2)2CONH(CH2)nNHCOCH2CH2-A-OR3、
-(CH2)2CONH(CH2)nNHCOCH2-A-OR3、又は
-(CH2)2CONH(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3
(但し式中、nは2-22であり;
R3 はH、(CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;
y は 2-6であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x
、又は[OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2]、[OCH2CH
2]、 及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのアミド結合で付着した保護基を持つ修飾グルタミン酸R基;あるいは
h)限定はしないが:
-(C6H4)OCO(CH2)nCO-A-OR3、
-(C6H4)OOCCH2CH2-A-OR3、
-(C6H4)OOCCH2-A-OR3、又は
-(C6H4)OCO(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
(但し式中、n は2-22であり;
R3 はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;
y は 2-6であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x 又は [OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2]、[OCH2CH
2]、 及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである);
などのエステル結合で付着した保護基を持つ修飾チロシンR基;
から成る群より選択される。
を両側から挟んでいる有意な量の疎水性基をR2 が含有するときに、前記組成物がR2のみ
を有していてもよいことをも目的とする。また本発明は式:
但し式中、R2は、限定はしないが:
-(CH2)4NHCO(CH2)nOC-A-OR3、
-(CH2)4NHCO(CH2)n
NHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-CH2OOC(CH2)nOC-A-OR3、
-CH2OOC(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-CH(CH3)OOC(CH2)nOC-A-OR3、
-CH(CH3)OOC(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-CH2COOC(CH2)nCO-A-OR3、
-CH2COOC(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-CH2CONH(CH2)nNHCOCH2CH2-A-OR3、
-CH2CONH(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-(CH2)2COOC(CH2)nCO-A-OR3、
-(CH2)2COOC(CH2)n
NHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-(CH2)2CONH(CH2)nNHCOCH2CH2-A-OR3、
-(CH2)2CONH(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
-(C6H4)OCO(CH2)nCO-A-OR3、又は
-(C6H4)OCO(CH2)nNHCO(CH2)yCO-A-OR3、
(但し式中、nは 2-22であり;
R3 はH、 (CH2)pCH3 又は (CH2)pCOOHであり、pは 0-7であり;
y は 2-6であり;そして
A は [OCH2CH2]x又は [OCH2CH2]x
又は [OCHCH3CH2]x、
((但し式中、x は17-250である))、あるいは合計17-250単位の[OCH2CH2]、[OCH2CH
2]、 及び/又は [OCHCH3CH2]
の多様な組合せである)
から成る群より選択される疎水性基及び保護基の組合せを表す。
細胞表面が高濃度の装填分子に暴露することを防止するには、疎水性のコアに対して高い結合親和性を持つ装填分子を用いることで達成され、その結果、いずれかの瞬間における遊離装填分子の濃度が僅かにナノモル乃至ピコモルとなる。
るであろう。これにより、遊離抗原が遥かに高い濃度(マイクログラム乃至ミリグラム/ml)のときに起きる免疫応答の刺激が妨げられるであろう。PEGによる保護により、疎水
性コアの担体と、抗原提示貪食細胞などのオプソニン認識可能な細胞との結合、あるいは、免疫コンピテントな抗原提示貪食細胞との結合、あるいは休止期B細胞などの免疫コン
ピテントな血球との結合、はない。その結果、装填分子自体に対する免疫応答の可能性は低く、装填分子に対するホスト抗体の産生を防ぐことができる。これにより、本組成物を、必要時に繰り返し使用することができる。
本発明のいずれかの化合物の投与量は、症状、患者の年齢及び体重、治療又は防止しようとする障害の性質及び重篤度、投与経路及びサプリメントの形状に応じて様々であろう、当該調合物のいずれも、一回分の用量にして投与しても、あるいは分割された用量にして投与してもよい。本発明の化合物の投与量は当業者に公知の技術により、あるいはここで教示するように、容易に決定できよう。更に、本発明は、2種以上の当該化合物や他の治療薬の混合も考察するものである。
体的には体重1kg当り約 100 ng 乃至約 10 mg の範囲内であろう。
本発明の疎水性コアの担体組成物を、当業で公知のように、それらの目的の用途に応じて多様な手段により投与してもよい。例えば本発明の組成物を経口投与する場合、これらを錠剤、カプセル、顆粒、粉末又はシロップとして調合してもよい。代替的には、本発明の調合物を、注射(静脈内、筋肉内又は皮下)、点滴製剤又は座薬として非経口投与してもよい。眼粘膜経路による適用の場合、本発明の組成物を目薬又は目用軟膏として調合してもよい。これらの調合物を従来の手段により調製してもよく、また、必要に応じ、本組成物を例えば医薬品添加物、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、安定化剤、懸濁補助剤、乳化剤、又はコーティング剤などのいずれか従来の添加剤に混合してもよい。
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシアゴムなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保水剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、いも又はタピオカでんぷん、アルギン酸、特定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶解遅延剤;(6)4級アンモニウム化合物などの吸収加速剤;(7)アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤;(8)カオリン及びベントナイト・クレイなどの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤;及び(10)着色剤。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、当該の疎水性の担体−装填分子組成物に更に緩衝剤を含めてもよい。同様な種類の固形組成物を、例えばラクトース即ち乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等の医薬品添加物を用いた軟質及び硬質充填ゼラチン・カプセルの充填剤としても用いてよい。
又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤などを用いて調製できよう。成型錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた本組成物の混合物を適した機械で成型することにより、作製できよう。錠剤、並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形には、選択に応じて切れ目を入れたり、あるいは、腸溶コーティングや製薬−処方業で公知の他のコーティングなど、コーティング及びシェルと一緒に調製してもよい。
ブミン、 ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝
剤、塩類、糖類又は糖アルコールがある。エーロゾルは一般的には等張の溶液から調製される。
インシュリン欠乏性糖尿病は、血糖を調節するホルモンであるインシュリンを身体が産生しないか、あるいは適切に用いない疾患である。インシュリン欠乏性糖尿病は北アメリカでは三番目に最も普通の疾患、かつ四番目の死因であり、米国内では推定182万人(人口の6.3%)が罹患している。米国内におけるインシュリン欠乏性糖尿病の毎年の経済的コストは1000億ドルもであると推定されており、この疾患が重要な臨床上及び公共の保健上の問題となっている(レビューについてはEttaro、L.、 et al.、 Cost-of-illness studiesin
diabetesmellitus. Pharmacoeconomics、 2004. 22(3):
p. 149-64を参照されたい)。
(Shapiro, A.M.,S.A. Nanji, and J.R. Lakey, Clinical islet transplant: currentandfuturedirections towards tolerance. Immunol Rev, 2003. 196: p. 219-36) のだが、移植片に対する持続的な寛容が報告されている。他に方法が見つからなければこの移植というアプローチは、慢性の免疫抑制計画に見られる毒性にもかかわらず、臨床上の標準的処置となると期待されている。
Greig, Theglucagon-like peptides: adouble-edgedtherapeutic sword? TrendsPharmacol Sci, 2003. 24(7): p. 377-83) により再生させることができるという最近の発見により、島の移植の必要やそれに伴う合併症を避ける新しい処置法という興奮すべき可能性が持ち上がった。GLP-1はinvivoでは大変短い半減期しか有さないため、効験の評価には、長期の半減期を持ち、免疫原性の可能性のある類似体を用いる必要がある。実際、GLP-1 (エキセナチド)の類似体が現在、NIH支援の1段階臨床治験で、T1Dの逆行のための免疫抑制剤と組み合わせて評価を受けている。しかしながらエキセナチドを投与された2型糖尿病患者の38%でGLP-1類似体に対する抗体が生じたため、将来的にはこのホルモンの効験には限界があるであろう。本発明は、天然GLP-1の循環中半減期を5分間乃至驚くべきことに24時間を越えるまでに延長した(図44)ことから、中和化抗体の発生のない島再生研究を行なうための可能性が提供された。本発明は、ベータ細胞を再生するため、及び/又は、インシュリン欠乏性糖尿病を治療するための長期作用性天然GLP-1の開発を促すものである。
在、2型糖尿病に認められている。しかしながら、これらの非天然のペプチドの長期にわたる全身投与の効果は不明である。持続的投与の副作用は胃腸管及び心臓血管の副作用に至るようであり(Nielsen,L.L. and A.D. Baron, Pharmacologyof exenatide(synthetic exendin-4) for thetreatment of type 2 diabetes. CurrOpin InvestigDrugs, 2003. 4(4): p.401-5)、低血糖発症を防ぐために用量を慎重にコントロールしなければならない。更に、エキセナチドなどの非天然GLP-1類似体の投与は今、治療を受けた2型糖尿病患者の38
%で抗体発生を起こすことが文献化されている。発生した抗体が、おそらくはN末端ではなくC末端への選択性が原因で非中和化性であることは示されてはいるが、そのうちにN末端中和化抗体も生ずる可能性は高い。
mice withdisruption of GLP-1 receptor signaling. Diabetes, 1998. 474): p.632-9)。GLP-1や他のGLP-1受容体アゴニストによる島細胞の再生と膵臓ベータ細胞質量の増加が動物モデルで実証されており (Xu, G., etal., Exendin-4stimulates bothbeta-cell replication and neogenesis, resulting inincreasedbeta-cell massand improved glucose tolerance in diabetic rats.Diabetes,1999. 48(12):p. 2270-6)、更に、GLP-1は部分的膵臓切除術後のインシュリン欠乏性糖尿病発生を減衰することが示されている(Xu,G., et al., Exendin-4stimulates bothbeta-cell replication and neogenesis,resulting in increasedbeta-cell massand improved glucose tolerance in diabeticrats. Diabetes,1999. 48(12):p. 2270-6)。従って、GLP-1 治療はT1Dにおいて破壊された島を再生することができると考えられる。残念ながら、薬物としての天然GLP-1は本発明なしでは商業上の価値はない。本発明は多くの人が長らく求めてきた数多くの利益を提供することができる。
合物はプロテアーゼ耐性 GLP-1類似体(FDAの認可を受けたエキセナチド; t1/2 = 4時間、1日に二回投与)又は非プロテアーゼ耐性リラグルチド(脂肪酸をGLP-1に連結してアルブミンに結合させたもの;t1/2= 10 時間、一日に一回、投与されるよう計画されている)で達成されたものよりも遥かに長い半減期を有する。我々の天然GLP-1が、エキセナチド(Byetta社)で治療された患者で見られた抗体形成を起こす可能性がないことに注目することが重要である。加えて、調合された天然GLP-1の循環中半減期が長いために、投与の頻度が少なくなると予測される。長期作用性エキセナチド(Byetta-LAR社) が開発されつつあるが、我々のアプローチはByetta-LAR社とは異なる。Byetta-LAR社は皮下で溶解して遊離GLP-1類似体をゆっくりと放出させるポリマ(時間と共に分解するポリ乳酸)を用いる。我々の調合物は皮下に注射されるが、血中の結合及び遊離GLP-1の我々の測定値を証左とするように、当該担体はGLP-1と一緒に血中を循環し、このとき総GLP-1の87.5%は血中を循環している担体に結合しており、残りの12.5%が遊離している。これは本発明の有用性の実証のうちのごく一例であり、本発明の範囲を制限することは意図していない。
, et al.,Transgenic expression of epithelial growth factor andkeratinocytegrowth factorin beta-cells results in substantial morphologicalchanges. JEndocrinol,1999. 162(2): p. 167-75,Cras-Meneur,C., et al., epithelialgrowth factor increases undifferentiated pancreaticembryonic cells in vitro:abalance betweenproliferation and differentiation. Diabetes, 2001. 50(7): p.1571-9, Huotari,M.A., J.Palgi, and T.Otonkoski, growthfactor-mediatedproliferationand differentiation of insulin-producing INS-1 andRINm5F cells:identificationof beta cellulin as a novel beta-cellmitogen.Endocrinology,1998. 139(4): p.1494-9,Yamamoto, K., et al.,recombinanthumanbetacellulin promotes the neogenesis of beta-cells andamelioratesglucoseintolerance in mice with diabetes induced by selectivealloxanperfusion.Diabetes, 2000. 49(12):p. 2021-7)。加えて、慢性ストレプトゾトシン誘導性糖尿病ラットをEGF及びガストリン
の全身投与により薬理学的に治療すると、糖の正常化が起き、糖耐性が向上する (Brand,S.J., etal.pharmacologicaltreatment ofchronic diabetes by stimulating pancreatic beta-cellregenerationwith systemicco-administration of EGF and gastrin. PharmacolToxicol,2002. 91(6): p.414-20)。組織分析ではベータ細胞質量の増加が示され、新生の指標であるBrdU標識の増加もある。重要なことに、エビデンスは、EGFなどの成長因子も、新たに再生したベータ細胞に対する免疫寛容の誘導を起こすことを示している(Suarez-Pinzon,W.L.,et al., Combinationtherapy withepithelial growth factor and gastrin increasesbeta-cell mass andreverses hyperglycemiain diabetic NOD mice. Diabetes, 2005.54(9): p. 2596-601)。短い生物学的半減期しか有さない天然ガストリン及び天然EGFの限界を克服するために(両者とも、数分の半減期しか有さない)(Hansen, C.P.,et al.pharmacokinetics and organmetabolism ofcarboxyamidated andglycine-extended gastrins in pigs. Am JPhysiol, 1996.271(1 Pt 1): p.G156-63,Lev-Ran, A., etal., Origin of urinaryepithelialgrowth factor in humans:excretion of endogenous EGF and infused[131I]-humanEGF and kidney histochemistry.ClinExp Pharmacol Physiol,1992. 19(10): p.667-73,Senekowitsch-Schmidtke,R., etal., In vivoevaluation ofepithelial growth factor (EGF) receptor density onhuman tumorxenograftsusing radiolabeled EGF and anti-(EGF receptor) mAb 425.CancerImmunolImmunother, 1996. 42(2): p.108-14, Feng,J., et al.,Tissuedistributionand plasma clearance of heparin-binding EGF-like growthfactor(HB-EGF) inadult and newborn rats. Peptides, 2005)、腹腔内注射により一日二回投与される、EGF及びガストリンの類似体が用いられた(米国特許第6,992,060号、Suarez-Pinzon,W.L., etal., Combination therapy with epithelial growthfactor andgastrinincreases beta-cell mass and reverses hyperglycemia indiabetic NODmice.Diabetes, 2005. 54(9):
p. 2596-601)。やはり、これも天然ガストリン及び天然EGFの使用を離れた当業の一例である。
t al., Studieson the mechanism of action of omeprazole. BiochemPharmacol,1985.34(16): p. 2967-73)。プロトン・ポンプが阻害されると、血清中ガストリン・レベルが15pg/ml から 200pg/mlを越えるまで増加することのある高ガストリン血症が起きたり(Lamberts,R., et al., Long-termomeprazole treatmentin man: effects on gastric endocrinecell populations.Digestion,1988. 39(2): p. 126-35)、そして既にガストリンが高レベルである場合(Zollinger-Ellisonsyndrome)には、オメプラゾールはそれを更に700pg/ml にまで増加させたりすることがある(Cadranel,J.F., et al.,[Long-termefficacy andtolerability ofomeprazole in 20 patients with severe Zollinger-Ellisonsyndrome].GastroenterolClin Biol, 1989. 13(8-9): p. 654-62)ことが長く知られている。オメプラゾールは20年以上も用いられてきており、その安全性は、胃食道逆流性疾患(GERD)及び他の消化疾患の治療について経時的に検査されてきた(LD50> 4g/Kg)。H2受容体遮断剤などの他のプロトン・ポンプ阻害剤も、同じ適応症に用いられている(Schentag, J.J.and T.F.Goss, Pharmacokineticsandpharmacodynamics of acid-suppressive agents inpatients withgastroesophagealreflux disease. Am J Hosp Pharm, 1993. 50(4 Suppl1): p. S7-10)。オメプラゾールによる処置で、ガストリン・レベルは通常の少なくとも3倍、そして大半の場合には10倍に上昇するはずである(Halter, F., et al., Effectof acidinhibition on the growth of parietal cells.Scand J GastroenterolSuppl, 1986.125: p. 9-13, Hakanson,R., et al.,Evidencethat gastrinenhances 45Cauptake into bone through release of a gastric hormone.RegulPept, 1990.28(1): p. 107-18, VanNieuwenhove,Y., et al., gastrinstimulatesepithelialcell proliferation in the oesophagus of rats.Virchows Arch,1998. 432(4):p.371-5, Koop,H., M. Klein, and R. Arnold, Serumgastrin levelsduring long-termomeprazole treatment. Aliment PharmacolTher, 1990.4(2): p. 131-8, Larson,G.M.,H.W.Sullivan, and P. Rayford, omeprazole-induced hypergastrinemia: role ofgastricacidity. J Surg Res,1986. 40(5): p.504-9, Larson, G.M.,H.W. Sullivan,andP.L. Rayford, Relationshipofomeprazole-induced hypergastrinemia to gastric pH.Surgery, 1986. 100(2): p. 175-80,Creutzfeldt, W. andR. Lamberts,Ishypergastrinaemiadangerous toman? Scand J Gastroenterol Suppl, 1991. 180: p.179-91), and this elevation issustained (Klinkenberg-Knol,E.C., The roleofomeprazole in healingand preventionof reflux disease. Hepatogastroenterology,1992. 39 Suppl 1: p. 27-30)。オメプラゾールの他の誘導体もあるが、オメプラゾールは長らく検査されてきており、その結果としての血清中ガストリンの増加は大変一致している。オメプラゾール及びその誘導体は新世代のプロトン・ポンプ阻害剤の比較の際に未だに基準であり、プロトン・ポンプ阻害剤の有効性の証左は血清中ガストリン・レベルの増加である(Yu, K.S., et al.pharmacokineticandpharmacodynamic evaluation of a novel protonpump inhibitor, YH1885, inhealthyvolunteers. J Clin Pharmacol, 2004. 44(1): p.73-82)。本発明の別の実施態様は、本発明の疎水性コアの担体組成物と一緒に調合された天然GLP-1又は天然EGFをプロトン・ポンプ阻害剤と併用して、血中のガストリン・レベルを上昇させることで、ベータ島細胞再生を誘導することによりインシュリン結合性糖尿病を治療することに関する。
ガンドである上述の疎水性コアの担体組成物のいずれかを治療上有効量、これを必要とする患者に投与するステップを含む、患者のインシュリン欠乏性糖尿病を治療する方法に関する。
る疎水性コアの担体組成物の組合せにより、ガストリンを含有する疎水性コアの担体組成物の必要な用量が減少するであろう。
合成法の概観
本発明の疎水性コアの担体は、中心の担体鎖、疎水性基、保護基、及び選択的に標的決定基を含む。各基は互いに連結されており、当該の疎水性基は薬物、治療薬、又は診断薬などの装填分子と可逆的な連結を形成することができる。疎水性コアの担体と装填分子との間のこの可逆的な連結は疎水性相互作用を含む。
脂肪酸及び芳香族アルキルカルボン酸のN-ヒドロキシスクシンアミドエステルは、当該担体に沿ったアミノ基と容易に反応するため、これらは本発明の疎水性コアの担体の合成を容易にするであろう。以下の方法はLapidotet al.から採られた [Lapidot,Y., Rappoport,S. and Wolman, Y. (1967) J. Lipid Res., 8,142]: (i)共栓した250ml入りガラス製コニカルフラスコ内で、分子ふるいペレットで乾燥させた30mlの酢酸エチルに3.45g(30nmol)を溶解させることにより、230mMのN-ヒドロキシスクシンイミド溶液を調製する;(ii)上記の溶液に30nmolの所望の脂肪酸を加える;(iii)30 mmol (6.18gのジシクロヘキシルカルボジイミドを10mlの酢酸エチルに溶かした溶液)を
含有する溶液を調製し、それを脂肪酸溶液に加える;(iv)室温で反応を一晩、進行させる;(v)沈殿したジシクロヘキシルウレアを吸引タップを用いたろ過により除去する;(vi)濾過物を回転蒸発器で乾燥するまで蒸発させて、エタノールにより再結晶化でそれを精製する;及び(vii)以下の溶媒系:(a)クロロホルム、(b)石油(b.p.40-60oC)-ジエチルエーテル、8:2、を用いてTLCにより純度を確認する。10%ヒドロキシアミンの0.1 MNaOH溶液を噴霧した後、5%FeCl3の1.2 M HCl溶液を2分間噴霧してN-ヒドロキシスクシンイミド及びエステル(赤色)について染色する。80-90% の収率を得ることができる。
5回、水を替えながら100 kDa カットオフのフィルタ・メンブレン(マサチューセッツ州ウェストボロー、AmershamBiosciences 社)を通す濾過で洗浄した。その結果のPLPEG錯体を凍結乾燥させ、計量すると860mgの収量が得られた。結果的に、生成物は、MPEGで誘導体化したアミノ基の数に基づくと730kDaの分子量を有すると推定される。最終生成物1g当りの遊離アミノ基の数は0.43umole/mgである(図9)。あまりないことだが、用いられたMPEG-スクシンイミジル-スクシネートに遊離スクシネートが混入していれば、PEGの量はアミノ基解析から推定されたよりも少なく、最終生成物1mg当りのアミノ基量と一致しないであろうことに留
意されたい。
試薬であるMPEG-スクシンイミジル-スクシネート及びポリリジンは市販されており、それらの合成は当業で公知である。ポリ-L-リジン (200 mg; ポリリジンヒドロブロミド;Sigmachemical 社;DPvis:264; MWvis: 55,200; DPmalls:190;MWmalls:39,800;0.7 mmoles のアミノ基、TNBSassaySparado et al.Anal Biochem 96:317, 1979による) を10 ml の0.1 M 炭酸緩衝液 pH 8.35 に溶解させ、900mgのMPEG-スクシンイミジル-スクシネートを加え、ボルテックスし、室温で一晩、インキュベートした。翌日にアリクォートを採取し、残ったアミノ基の量をトリニトロベンゼンスルホン酸(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)を用いて定量した。その結果、55% のアミノ基がMPEGに結合したことが示された。次の反応(疎水性基の添加)に干渉しかねないポリリジンのカルボキシル末端にキャップをするために、600ul のエチレンジアミン及び100mgのEDCを加え、混合し、室温で1時間、インキュベートした。この溶液(200 ml) を、5回、水を替えながら100kDa カットオフのフィルタ・メンブレン(マサチューセッツ州ウェストボロー、AmershamBiosciences 社)を通す濾過で洗浄した。その結果のPLPEG錯体を凍結乾燥させ、計量すると860mgの収量が得られた。結果的に、生成物は、MPEGで誘導体化したアミノ基の数に基づくと560kDaの分子量を有すると推定される。最終生成物1g当りの遊離アミノ基の数は0.795umole/mgである(図9)。用いられたMPEG-スクシンイミジル-スクシネートに遊離スクシンイミジル-スクシネートが混入していれば、PEGの量はアミノ基解析から推定されたよりも少なく、最終生成物1mg当りのアミノ基量と一致しないであろうことに留意されたい。
試薬であるMPEG-スクシンイミジル-スクシネート及びポリリジンは市販されており、それらの合成は当業で公知である。ポリ-L-リジン (200 mg; ポリリジンヒドロブロミド;Sigmachemical 社;DPvis:264; MWvis: 55,200; DPmalls:190;MWmalls:39,800;0.7 mmoles のアミノ基、TNBSassaySparado et al.Anal Biochem 96:317, 1979による) を10 ml の0.1 M 炭酸緩衝液 pH 8.35 に溶解させ、600mgのMPEG-スクシンイミジル-スクシネートを加え、ボルテックスし、室温で一晩、インキュベートした。翌日にアリクォートを採取し、残ったアミノ基の量をトリニトロベンゼンスルホン酸(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)を用いて定量した。その結果、22% のアミノ基がMPEGに結合したことが示された。次の反応(疎水性基の添加)に干渉しかねないポリリジンのカルボキシル末端にキャップをするために、600ul のエチレンジアミン及び100mgのEDCを加え、混合し、室温で1時間、インキュベートした。この溶液(200 ml) を、5回、水を替えながら100kDa カットオフのフィルタ・メンブレン(マサチューセッツ州ウェストボロー、AmershamBiosciences 社)を通す濾過で洗浄した。その結果のPLPEG錯体を凍結乾燥させ、計量すると320mgの収量が得られた。結果的に、生成物は、MPEGで誘導体化したアミノ基の数に基づくと250kDaの分子量を有すると推定される。最終生成物1g当りの遊離アミノ基の数は1.14umole/mgである(図9)。用いられたMPEG-スクシンイミジル-スクシネートに遊離スクシンイミジル-スクシネートが混入していれば、PEGの量はアミノ基解析から推定されたよりも少なく、最終生成物1mg当りのアミノ基量と一致しないであろうことに留意されたい。
試薬であるMPEG-スクシンイミジル-スクシネート及びポリリジンは市販されており、それらの合成は当業で公知である。ポリ-L-リジン (200 mg; ポリリジンヒドロブロミド;Sigmachemical 社;DPvis:264; MWvis: 55,200; DPmalls:190;MWmalls:39,800;0.7 mmoles のアミノ基、TNBSassaySparado et al.Anal Biochem 96:317, 1979による) を10 ml の0.1 M 炭酸緩衝液 pH 8.35 に溶解させ、300mgのMPEG-スクシンイミジル-スクシネートを加え、ボルテックスし、室温で一晩、インキュベートした。ポリ-L-リジン (200 mg; ポリリジンヒドロブロミド;Sigmachemical社; DPvis:264; MWvis: 55,200; DPmalls:190;MWmalls:39,800;0.7 mmoles のアミノ基、TNBSassaySparado et al.Anal Biochem 96:317, 1979による) を10 ml の0.1 M 炭酸緩衝液 pH 8.35 に溶解させ、600mgのMPEG-スクシンイミジル-スクシネートを加え、ボルテックスし、室温で一晩、インキュベートした。翌日にアリクォートを採取し、残ったアミノ基の量をトリニトロベンゼンスルホン酸(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)を用いて定量した。その結果、9% のアミノ基がMPEGに結合したことが示された。次の反応(疎水性基の添加)に干渉しかねないポリリジンのカルボキシル末端にキャップをするために、600ul のエチレンジアミン及び100mgのEDCを加え、混合し、室温で1時間、インキュベートした。この溶液(200 ml) を、5回、水を替えながら100kDa カットオフのフィルタ・メンブレン(マサチューセッツ州ウェストボロー、AmershamBiosciences 社)を通す濾過で洗浄した。その結果のPLPEG錯体を凍結乾燥させ、計量すると300mgの収量が得られた。結果的に、生成物は、MPEGで誘導体化したアミノ基の数に基づくと125kDaの分子量を有すると推定される。最終生成物1g当りの遊離アミノ基の数は1.5umole/mgである(図9)。用いられたMPEG-スクシンイミジル-スクシネートに遊離スクシンイミジル-スクシネートが混入していれば、PEGの量はアミノ基解析から推定されたよりも少なく、最終生成物1mg当りのアミノ基量と一致しないであろうことに留意されたい。
ロクロリド;イリノイ州ロックフォード、Pierce社)を加えた。この溶液を滴下でPLPEG-IIIの2mlの溶液に加え、室温でインキュベートした。その翌日にアリクォートを採取し、残ったアミノ基の量をトリニトロベンゼンスルホン酸(NBS)(Sparado et al. Anal Biochem 96:317,1979)を用いて定量した。その結果、遊離アミノ基は何ら残っていないことが示された。50%アセトニトリル水で平衡させた2mlの陰イオン交換樹脂(カリフォルニア州ヘラクレス、Mono-Q,Bio-Rad社)にこの溶液を通過させることで、残った可溶性の脂肪酸及びNHSSを取り除いた。その後、50%のアセトニトリル/水で平衡させた20mlSuperdex 200 (マサチューセッツ州ウェストボロー、AmershamBiosciences Corp社)上でその溶出物を脱塩し、PLPEG-III-C12を含有するボイド容量を凍結乾燥させ、計量すると12mgの収量が得られた。
-1用のElisaキット(ミズーリ州セントチャールズ、Linco社)を用いて確認することができる。
フ・フィルタを通す限外濾過による洗浄前(図32のパネルA)及び洗浄後(図32のパネルC)にサイズ排除クロマトグラフィで解析し、コポリマの直径を判定した(図33)。洗浄後の試料を凍結乾燥させ(8グラム;20PLPEG5-55と呼称)、乾燥した最終生成物1mg当りのアミノ基の量をTNBS検定(Sparado et al. Anal Biochem 96:317, 1979)で判定した。上記の等式を用いてPEG飽和度が55%であることを確認した(図31)。他にもいくつかの合成を行い、その理論を実験と比較した(図31)。
.6;276 mg;0.75mmol) を活性化させ、 NHS (86mg; Mw=115; 0.75mmol)の2.7 ml DMF溶液により安定化させた。活性化したC24を20PLPEG5-55溶液に加え、反応させた。2時間後にこのプロセスを繰り返し、攪拌しながら一晩かけてインキュベートした。総体積は70 ml だった。この反応混合液の23ulを1 mlの水に希釈し、150ul のアリクォートをアミノ基(1mg/ml)について検定すると6uMの水ブランクよりも僅かに上である8uM を含有していることが見出された。不溶性のウレアを1番Whatmanフィルタ・ペーパを用いてろ過した。その濾過物を回転蒸発法で濃縮し、4Lの70%エタノールで一晩、続いて1Lの水を加えた100kDa分子量カットオフ・フィルタを通した限外濾過で一晩、洗浄した。この試料を0.2 um フィルタを通して濾過滅菌し、凍結乾燥させた (1.9g)。
(アセトン bp=57oC;
アセトニトリルbp=80oC;
メタノールbp=65oC;
エタノールbp=78oC)。装填比はペプチドや所望の血中濃度に依るであろうが、通常は担体重量に対して2-20%ほどである。GLP1 ペプチドの場合、僅かに4-5% が高親和部位(nM)で結合し、残りの6 % は低親和部位(uM)で結合する。我々は血中のGLP1濃度を低く維持したかったため、我々は高親和部位のみを用い、従って我々は通常、担体重量の2% を装填した。
い親和性を有するからである。
おり、pH 2 のクロマトグラフィ条件では電荷も小さい)は遅い時点で溶出する(左を向いた矢印)。その他のピークはDPP4 ピーク(及びプロテアーゼ阻害剤(3-4分ピーク))である。PGC-HC18担体の存在下では、DPP4によるGLP-1の分解は著しく遅れるが、他方、GLP1のみと、PGC(脂肪酸のない担体)のあるGLP-1は同様な程度まで分解する。この解析は何度も行なわれたが結果は大変決定的である。
ム、及び50 uM2-メルカプトエタノールを含有する200ul培地中で37oC/5% CO2/100% の相対湿度で一晩、付着させた。.翌日、培地を2%FBS、11.1 mM グルコース及び0.5ug/ml Fura 2 (オレゴン州ユージーン、MolecularProbes社)を加えた20ulのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に取り替えた。30分後、2%
FBS 及び11.1 mM グルコースを加えた180ul PBS 並びにウェルをバックグラウンドの蛍光(励起 340nm; 放出 510nm)について、Chemeleon(ワシントンDC、BioScan社)を用いて観察した。10g秒後、300 nM GLP1か、あるいは、300 nMGLP1 と150 nMPGC-HC18又は150 nM PGC-HC18、を加えた、又は加えていない20 ul の PBSをそれぞれウェル(n=5) に注入し、各ウェルの蛍光を60秒間観察した(励起340nm;放出 510nm)。図40に示すように、PGC-HC18を調合されたGLP-1はINS-1島細胞のカルシウム・インフラックスを刺激したことから、GLP-1受容体に結合して活性化するのに充分なGLP-1を放出するその能力が確認された。
はGLP-1の生物学的半減期を延長する。 このin vivo プロトコルには、体重約25gのメスの Balb/cマウス(引退したブリーダー、CharlesRiver氏)を用いた。GLP-1分析に干渉するであろう高脂血症を避けるために、使用前に動物を絶食(16時間)させた。イソフランによる麻酔下で断頭することで、採血時に1群当り7匹のマウスをと殺した。薬物が投与されていないt=-1 の時点で7匹のマウスをと殺して群毎の基線を判定した。 t=0 にマウスに、調合されていない50pmolのGLP-1か、又は50pmolのGLP-1を25pmolのPGC-HC18を調合物の100ul生理食塩水溶液に入れたものを注射した。この注射は尾の側脈注射による大量注射として行なわれた。同一の実験は、尾の基部近傍の背側皮下に薬物を投与することでも行なわれた。これは二つの異なる投与経路を用いたときのGLP-1調合物の薬物動態変化を判定するために必須であった。これにより、皮膚組織への投与が調合されたGLP-1の血中半減期を更に延長することを我々は確認でき
た。1群当り7匹のマウスを投与後様々な時点で断頭によりと殺し、メーカ(ミズーリ州セントチャールズ、LincoResearch社)の指示通りに用いられたDPP4阻害剤を容れたマイクロ遠心管にその血液試料を採集した。血清中の総GLP-1をLinco社(ミズーリ州セントチャールズ、LincoResearch社)のGLP-1ELISA検定キットを用いて測定した。担体に結合したGLP-1に比較したときの血中の遊離GLP-1の量を判定するために、希釈した血清を100kDa分子量カットオフの再生セルロース・フィルタ(マサチューセッツ州ベッドフォード、Millipore社)を通してろ過し、この濾過物中の遊離GLP-1を上述したLinco検定キットを用いて判定した。図42及び43は両者とも、PGC-HC18が GLP-1のin vivo での半減期を延長すること、そして皮下投与によりGLP-1の半減期が更に向上することを示している。その上、皮下投与により、図43に示すように、遊離GLP1が血清中の総GLP-1よりも遥かに少ない場所である皮膚からのPGC-HC担体の放出が可能である(y軸が対数尺度であることに注目された)。同様な実験をラットで行なった。簡単に説明すると、このin vivoプロトコルでは、予め頚部にカニューレを挿入してある体重350-370gのオスのSpragueDawley(HSD) ラットを用いた。GLP-1分析に干渉するであろう高脂血症を避けるために使用前に動物を絶食(16時間)させた。GLP-1(50 nmol) 又はPGC:GLP-1調合物投与前の t = -1 分の時点で血液試料(250ul)を採取した。 t = 0分の時点でGLP-1 (50 nmol) 又は GLP-1 (50nmol) をPGC-HC18 (25nmol)に入れて含有する1mlのリン酸緩衝生理食塩水を側方尾静注により大量注射として与えた。カニューレ挿入した頚部静脈から、様々な時点で血液試料を採取した。96時間目の終わりに動物に過量のペントバルビタール(200mg/kg)を静脈注射してと殺した。この実験の結果から、PGC-HC18で調合されたGLP-1は、未調合のGLP-1よりも長い生物学的半減期を有することが確認できた(図44)。
2時間の明暗サイクルで収容し、適宜食餌と水を与えた(ウィスコンシン州マジソン、Teklad社、飼料LM-485)。全てのラットは実験開始前に体重測定し、全てが240-260グラムであることを見出した。ストレプトゾトシン(STZ; 100mg/kg) をpH 4.5の200 ul 50 mM ナトリウム-クエン酸緩衝液に入れたものの側方尾の静脈注射により、これらのラットのうちの20匹で糖尿病を誘発した。尾の先端のスニップ血採取(5ul)により2日目から毎日、非絶食時血糖レベルを観察したが、血糖レベルはGlucometer(インディアナ州ミシャワカ、Bayer社、AscensiaElite) 及び検査片(インディアナ州ミシャワカ、Bayer社)を用いて測定された。10日後、340-380mg/dlの平均非絶食時血糖レベルに基づき、ベータ細胞塊の95%の破壊があった動物(19)を研究用に選抜した。これらの動物を四つの群に分けた:STZ処置(n=4)、STZ-処置後にGLP-1なしのPGC-HC18のみによる処置(n=5)、STZ処置後にGLP-1処置(n=5)、及びSTZ-処置後にPGC-HC18 調合物に入れたGLP-1による処置(n=5)。糖尿病誘発後の処置は2日毎(月曜日、水曜日、金曜日)に4週間、皮下的に施された。処置用量は
リン酸緩衝生理食塩水、GLP-1 (20ug)、PGC-HC18 (1mg)に入れた GLP-1(20ug) 、PGC-HC18(1mg)を含んでいた。GLP-1、PGC-HC18、及びPGC-HC18調合物に入れたGLP-1を1mlのリン酸生理食塩水で再構築し、2日毎(月曜日、水曜日、金曜日)に4週間、背側肩の皮膚に皮下注射して投与し、グルコース測定に向けて尾の採血をした。最後の注射又は処置及び採血終了時にラットを体重測定して糖尿病の重篤度を判定した(実験開始からの総体重消失分)。なぜならこれらは全てほぼ同じ重量で開始したからである。その後ラットを16時間、翌日の腹腔内糖耐性検査に向けて絶食させた。糖耐性検査には絶食が必要であった。ラットに麻酔をした後、2ml のグルコース (1.0 mg/体重1g) と、島細胞新生マーカとして5’-ブロモ-2’-デオキシウリジン (BrdU) (50 mg/体重1kg) を腹腔内注射した。インシュリン及びグルコース測定に向けて、血液(250ul) は尾の静脈からグルコース/BrdU注射から-2、0、2、5、10、20、30、及び60 分の時点で採取されるであろう。60分間の最後に動物にイソフラン麻酔をし、下大静脈を切断して瀉血させることで動物をと殺してから、免疫化学検査に向けて膵臓を取り出した。この膵臓は、BrdU取り込み、アポトーシス、インシュリンの免疫組織化学的解析やベータ細胞塊の判定に向けて取り出された。PGC-HC18で調合されたGLP-1で処置されたラットは、コントロール群よりも低い平均蓄積血糖を有しており、PGCHC18に調合されたGLP-1はこれらのラットで糖尿病の重篤度を軽減する上で正の影響力を有することが示された(図45)。その上、糖尿病に関連する重篤な体重減少が、コントロール群に比較してPGC-HC18で調合されたGLP-1による処置で妨げられた(図46)。これらの動物由来の膵臓をBrDUについて染色して、島細胞中の分裂細胞の数を判定した(図47)。
Aを加えた水に対してアセトニトリルを25-50%の勾配にして5分間かけて溶出させ、溶出物を220 nmで観察した。遊離ドキソルビシンを総ドキソルビシンから減算して結合分を得た(図48)。ろ過に用いられた再生セルロース・フィルタはこの解析に干渉するほど有意な量のドキソルビシンを結合させない。結合/遊離値を計算し、結合値に対する表にした(図49)。直線状の領域の回帰直線の傾斜は-1/Kd を表し、ここからKdsを計算した。ドキソルビシンは PGC-HC18に315nMのKdで相互作用することが見出された。
ここに引用した特許及び公開文献のすべてを、引用をもってここに援用することとする。
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに解説した本発明の具体的な実施例の均等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は以下の請求項の包含するところと意図されている。
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- 本願明細書に記載の組成物。
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