JP2014058579A - 神経再生剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規な神経再生剤の提供。
【解決手段】アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分として含有して成る神経再生剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分として含有して成る神経再生剤に関する。
神経疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳変性症など）、筋萎縮性側索硬化症、多発ニューロパチー、脊髄損傷、脳血管障害など）は、加齢、環境、遺伝などの要因により脳や末梢の神経細胞（ニューロン）が退化、減少、細胞死し、または傷害、除外されることにより発症する。したがって、これら神経疾患の治療には、ニューロンの傷害により失われた神経伝達物質を補充するか、ニューロンを再生することが有効である。神経伝達物質の供給源としては、未分化の神経幹細胞や種々の細胞に分化しうるＥＳ細胞などがある。
しかし、神経に分化しうる内在性の神経幹細胞は極めて少なく、脳血管障害等により退化する細胞を十分に補充することができないので、外部からの入手（具体的には、胎児由来の神経幹細胞やヒトＥＳ細胞）に依存しなければならず、倫理性や移植抗原性といった問題がある。また、目的とするニューロンへ正確に分化させる技術が確立されておらず、機能の再生に至っていない。そして、中枢神経系を再生する再生医療についても、中絶胎児脳を用いる方法であることに起因する問題があり一般的な利用としては応用されていない。
近年、成体の脳でも海馬等において新しくニューロンが産生される（これを「神経新生」もしくは「ニューロン新生」と呼ぶ）ということが報告された。これにより、患者の脳内に内在する神経幹細胞を薬剤などで刺激して再生を誘導し、神経疾患を治療する方法が検討されている（例えば、線維芽細胞増殖因子−２（非特許文献１）、ＮＧＦ（非特許文献２）など）。しかし、いずれも蛋白質あるいは蛋白性の因子を脳内に注入することが必要であり、一般的な医療へと応用することが困難であることから、このような蛋白質に代わる低分子化合物としてサルビアノール酸Ｂ（特許文献１）やリチウムまたはその薬理学的に許容される塩（特許文献２）などが提案されている。
また、最近では、経口投与により母マウスにタウリンを負荷し、母乳を介して胎児マウスに負荷を与えた場合に、ＢｒｄＵの腹腔内投与によりニューロン発生を観察した結果、明らかに海馬のニューロンの新生の増強を認めたという報告もある（非特許文献３）。さらに、３世代に渡りDHA（ドコサヘキサエン酸）を欠乏させた老齢ラットに、DHAを投与することによって、海馬のニューロンの新生が更新することも報告されている（非特許文献４）。さらに、うつ病と神経新生の低下に関係があることが指摘されている。
一方、アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物については、脳機能低下に起因する症状の改善作用、具体的には、老齢動物をモリス型水迷路試験に供して、加齢に伴う学習能の低下をアラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を投与することに改善することが明らかにされている（特許文献３）。
特開2006-76948号公報 国際公開WO2004/91663号パンフレット 特開2003-48831号公報
Pro.Nat.Acad.Sci.USA, 5874-5879 (2001) Cell, 110, 429 (2002） 第173回必須アミノ酸研究協議会プログラム 第１頁 2003年 Neuroscience, 139, 991-997 (2006)
本発明の課題は、容易に利用可能な神経再生剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アラキドン酸を含有するトリグリセリド（構成脂肪酸の一部又は全部がアラキドン酸であるトリグリセリドを含有するトリグリセリドと同義）を経口投与により母ラットに負荷し、母乳を介して乳児ラットに負荷を与えたところ、乳児ラットにおいて海馬のニューロンの新生が増強されることを見出した。そして、この作用は、うつ病やアルツハイマー型認知症に効果があり、ニューロン新生効果もあると報告もされているDHAよりも顕著であることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明は、アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分として含有して成る神経再生剤を提供する。この神経再生剤は、例えば神経疾患の治療薬である。この神経疾患としては、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、脳血管障害、脳卒中、脊髄損傷、ハンチントン病、不安障害、統合失調症、うつ病、躁鬱病、発達障害、注意欠陥多動性障害、学習障害などが挙げられる。
上記神経再生剤は、好ましくは経口投与用である。
前記アラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物は、例えば、アラキドン酸のアルコールエステル又は構成脂肪酸の一部もしくは全部がアラキドン酸である、トリグリセリド、リン脂質もしくは糖脂質である。
図１は、アラキドン酸不添加飼料摂取ラット（対照）とアラキドン酸添加飼料摂取ラットとドコサヘキサン酸添加飼料摂取ラットにおけるニューロンの新生を比較したグラフである。
本発明は、アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分として含有して成る神経再生剤に関するものである。
本発明の神経再生剤は、ヒトだけでなく非ヒト動物に対しても有用である。ここで、非ヒト動物とは、産業動物、ペットおよび実験動物を表し、より詳細には、産業動物とは、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の家畜や競走馬、猟犬等を表し、ペットとはイヌ、ネコ、マーモセット、ハムスター等を表し、実験動物とはマウス、ラット、モルモット、ビーグル犬、ミニブタ、アカゲザル、カニクイザル等の医学、生物学、農学、薬学等の分野で研究に共用される動物を表すがこれらに限定されない。好ましい非ヒト動物は、イヌ又はネコのようなペットとして飼育されるペット動物である。
本発明でいう神経再生剤とは、ヒト又は動物の脳内の神経幹細胞に作用してニューロン新生を促進し、脳内のニューロンを増加させる作用を有するものをいう（本明細書中、ニューロン新生促進剤と呼ぶこともある）。本発明の神経再生剤は、神経の変性又は損傷を伴う神経疾患の予防及び／又は治療剤として用いることができる。前記神経疾患としては、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、ポリグルタミン病（ハンチントン病、脊髄小脳変性症など）、筋萎縮性側索硬化症、多発ニューロパチー、脊髄損傷、脳血管障害、脳卒中などの神経変性を伴う疾患だけでなく、不安障害、統合失調症、うつ病および躁鬱病等の神経の変性を伴わない疾患や発達障害（広汎性発達障害（pervasive developmental disorders, PDD）、注意欠陥多動性障害（Attention Deficit / Hyperactivity Disorder, AD/HD）、学習障害（Learning Disorder, LD）など）なども挙げることができる。
本発明の神経再生剤は、アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物をそのまま単独で使用することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。医薬製剤として提供する場合には、薬理学的に許容される一種またはそれ以上の任意の成分と混合して製剤化することができる。製剤化の方法は、当該技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
医薬製剤として用いる場合、その投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用すればよく、経口または、例えば静脈内などの非経口を選択することができるが、経口による投与が最も好ましい。投与形態としては、経腸栄養剤、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、トローチ、内服液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤、注射剤などを適宜選択することができる。
本発明を医薬製剤として用いる場合、有効成分であるアラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物の配合量は、本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。そして、この医薬製剤の投与量は、年令、体重、症状、投与回数などにより異なるが、例えば、成人（約60kgとして）１日当たり本発明のアラキドン酸およびアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を、アラキドン酸量換算として、通常約0.001ｇ〜10ｇ、好ましくは約0.01ｇ〜1ｇ、より好ましくは約0.05〜0.5ｇ、最も好ましくは約0.1ｇ〜0.3ｇを１日１〜３回で投与するのがよい。
本発明の神経再生剤は、経口投与によりその効果が発揮されるものであるから、アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を単独で、あるいはアラキドン酸を実質的に含有しない、あるいは含有していても僅かな飲食品原料とともに配合して、神経疾患の予防又は改善作用を有する飲食品としても提供することもできる。
ここで、飲食品とは、一般食品の他、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、未熟児用調製乳、乳児用調製乳、乳児用食品、妊産婦食品又は老人用食品、ペット用サプリメント（動物栄養補助食品）を包含する動物用飲食品等を挙げることができる。また、該飲食品には、神経疾患の予防及び／又は改善作用、具体的には感情障害（例えば、うつ病など）や知的障害（例えば、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症）の予防・改善、物忘れ予防、認知症予防、脳内年齢の若返りなどの作用を有することを該食品組成物の包装用容器及び／又は該食品組成物の販売を促進するためのツール（例えばパンフレット等）に記載又は表示するなどして販売するものも含むものとする。
前記飲食品は、油脂を含む食品、例えば、肉、魚、またはナッツ等の本来油脂を含む天然食品、スープ等の調理時に油脂を加える食品、ドーナッツ等の熱媒体として油脂を用いる食品、バター等の油脂食品、クッキー等の加工時に油脂を加える加工食品、あるいはハードビスケット等の加工仕上げ時に油脂を噴霧または塗布する食品等として用いることもできるし、さらに、油脂を含まない、農産食品、醗酵食品、畜産食品、水産食品、または飲料に添加することもでき、その使用形態に何ら制限されるものではない。したがって、通常各種食品に使用される添加剤等を含むこともできる。特に本発明の有効成分の酸化劣化を防ぐ目的で抗酸化剤を含むことが望ましい。
抗酸化剤として、例えば、トコフェロール類、フラボン誘導体、フィロズルシン類、コウジ酸、没食子酸誘導体、カテキン類、フキ酸、ゴシポール、ピラジン誘導体、ゴマリグナン類（セサミン、エピセサミン、セサミノール、セサモールなど）、グァヤコール、グァヤク脂、p-クマリン酸、ノールジヒドログァヤテチック酸、ステロール類、テルペン類、核酸塩基類、カロテノイド類、リグナン類などのような天然抗酸化剤およびアスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、モノ−ｔ−ブチルヒドロキノン（TBHQ）、4-ヒドロキシメチル-2,6-ジ−ｔ−ブチルフェノール（HMBP）に代表されるような合成抗酸化剤を挙げることができる。
トコフェロール類では、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ε−トコフェロール、ζ−トコフェロール、η−トコフェロールおよびトコフェロールエステル（酢酸トコフェロール等）等を挙げることができる。さらに、カロテノイド類では例えば、β−カロテン、カンタキサンチン、アスタキサンチン等を挙げることができる。
上記抗酸化剤のほか、溶解補助剤、緩衝剤、溶解促進剤、ゲル化剤、懸濁化剤、小麦粉、米粉、でん粉、コーンスターチ、ポリサッカライド、ミルクタンパク質、コラーゲン、米油、レシチンや各種添加剤（例えば、ビタミン類、甘味料、有機酸、着色剤、香料、湿化防止剤、ファイバー、電解質、ミネラル、栄養素、抗酸化剤、保存剤、芳香剤、湿潤剤、天然の食物抽出物、野菜抽出物）などを挙げることができるが、これらに限定しているわけではない。
アラキドン酸およびアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物の主薬効成分はアラキドン酸にある。アラキドン酸の１日当たりの食事からの摂取量は関東地区で0.14g、関西地区で0.19〜0.20gとの報告があり（脂質栄養学4, 73-82, 1995）、高齢者は油脂の摂取量が低下する点、膵リパーゼ活性が低下する点などから相当量、さらにはそれ以上のアラキドン酸を摂取する必要がある。したがって、本発明のアラキドン酸およびアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物の成人（例えば、体重60kgとして）１日当たりの摂取量は、アラキドン酸量換算として、0.001g〜10g、好ましくは0.01g〜1g、より好ましくは0.05〜0.5g、最も好ましくは0.1g〜0.3gとする。
脳のリン脂質膜の主要な脂肪酸としてアラキドン酸並びにドコサヘキサエン酸であることが知られている。ドコサヘキサエン酸はアルツハイマー型認知症に効果のあるとの報告もなされており、また動物試験においてはドコサヘキサエン酸摂取によるニューロン新生効果も報告されている（非特許文献４）。しかしながらその動物試験結果は３世代にも渡り、ドコサヘキサエン酸欠乏飼料で飼育した後、ドコサヘキサエン酸投与の結果を観察したもので観察される現象であり、通常の状態とは言い難い。しかし、本発明者らは、生後間も無い幼若ラットを用いた通常の飼育条件下でアラキドン酸を配合した飼料、ドコサヘキサエン酸を配合した飼料を用い、それぞれを母乳を介して幼若ラットに摂取させたところ、アラキドン酸を配合した飼料を摂取させた幼若ラットにおいて、その脳内（海馬）で顕著なニューロンの新生作用を有することを見出した。
本発明のニューロン新生促進作用および神経疾患治療効果は、以下のニューロン検出方法を用いて評価することができる。
増殖細胞を標識することができるブロモデオキシウリジン（BrdU）、又はGreen Fluorescent Protein（GFP）やベータガラクトシダーゼ等の細胞標識可能な遺伝子を発現できるレトロウイルスベクターを該物質の最初の投与と同時、投与前または投与後に該実験動物に投与した後、該物質を一日一回ないし数回投与して７〜２８日間飼育する。その後、該実験動物を灌流固定後に脳を摘出し、脳の凍結切片を調製して蛍光顕微鏡を用いて観察し、例えば増殖細胞を標識する薬剤としてＢｒｄＵを用いた場合は、単位面積当たりのＢｒｄＵ陽性細胞数およびＢｒｄＵ陽性細胞数に対するニューロンマーカーであるNeuN, Calretinin, Calbindin, Tuj1陽性細胞数の割合を、陰性コントロールと比較する。
次に、実施例により、本発明をさらに具体的に説明する。しかし、本発明は、下記の実施例に限定されない。
参考例１．アラキドン酸を含有するトリグリセリドの製造
アラキドン酸生産菌としてモルティエレラ・アルピナ（Mortierella alpina）CBS754.68を用いた。グルコース1.8%、脱脂大豆粉3.1%、大豆油0.1%、KH2PO4 0.3%、Na2SO4 0.1%、CaCl2・2H2O 0.05%及びMgCl2・6H2O 0.05%を含む培地6kLを、10kL培養槽に調製し、初発pHを6.0に調整した。
前培養液30Lを接種し、温度26℃、通気量 360m3/時間、槽内圧200kPaの条件で8日間の通気撹拌培養を行った。なお、攪拌数は溶存酸素濃度を10〜15ppmを維持するように調整した。さらに、グルコース濃度を４日目までは流加法によって培地中のグルコース濃度が1〜2.5%の範囲内となるように、それ以降は0.5〜1%を維持した（上記の%は、質量(w/v)%を意味する）。培養終了後、ろ過、乾燥によりアラキドン酸を含有するトリグリセリドを含有する菌体を回収し、得られた菌体からヘキサンで油脂を抽出し、食用油脂の精製工程（脱ガム、脱酸、脱臭、脱色）を経て、アラキドン酸含有トリグリセリド（アラキドン酸はトリグリセリドの任意な位置に結合）150kgを得た。
得られた油脂（トリグリセリド）をメチルエステル化し、得られた脂肪酸メチルエステルをガスクロマトグラフィーで分析したところ、全脂肪酸に占めるアラキドン酸の割合は40.84質量%であった。なお、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、γ-リノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸などが、それぞれ、11.63、7.45、7.73、9.14、2.23、3.27質量%であった。さらに、上記アラキドン酸含有油脂（トリグリセリド）をエチルエステル化し、アラキドン酸エチルエステルを40質量%含む脂肪酸エチルエステル混合物から、定法の高速液体クロマトグラフィーによって、99質量%アラキドン酸エチルエステルを分離・精製して、アラキドン酸を含有するトリグリセリド（SUNTGA40S）を製造した。
実施例１．幼若動物の海馬神経細胞新生におけるアラキドン酸含有油脂摂取の効果
幼若動物として、生後２日目のラットを用いた。幼若ラット30匹を対照飼料摂取群（10匹；Control）とアラキドン酸配合飼料摂取群（10匹；ARA）とDHA配合飼料摂取群（10匹；DHA）の３群に分け、それぞれの群に、表１に示した対照飼料、SUNTGA40S配合飼料（実施例１製造品）、DHA含有油脂配合飼料を与え、４週間に渡って飼育した。アラキドン酸配合飼料中のアラキドン酸量及びDHA配合飼料中のDHA量は同量となるように配合した。なお、生後３週目までは子獣が飼料を直接食することができないため、母獣に飼料を投与（自由摂取）し、母乳を介して子獣（幼若ラット）にアラキドン酸を摂取させた。
４週間飼育後に、幼若ラットの腹腔内にBrdU（ブロモデオキシウリジン）50mg/kgを一日３回投与した。翌日に脳を摘出して吻尾側方向に海馬全範囲の凍結切片を作製し、抗BrdU抗体を用いて免疫染色を行い蛍光顕微鏡で観察した。全凍結切片のうち1/6を均等に抜き出して海馬歯状回神経新生領域のBrdU標識細胞数をカウントし、その合計を6倍することにより海馬全体に含まれるBrdU標識細胞数を算出し、神経幹細胞および神経前駆細胞の増殖能力を調べた。
Figure 2014058579
図１に幼若ラットそれぞれの測定結果を示す。対照飼料摂取群（Control）、DHA配合飼料摂取群（DHA）と比べ、アラキドン酸配合飼料摂取群（ARA）でニューロンが新生されている（ニューロン新生が増強されている）ことが明らかとなった。各群の平均値を求めた結果、対照飼料摂取群のBrdU取り込みを100%とすると、アラキドン酸配合飼料摂取群では133%と有意に増加した。
産業上の効果
本発明の神経再生剤又は神経幹細胞のニューロン新生促進剤は、経口投与を特徴とするものである。従来のような、脳内注入といった外科的行為を必要としないことから、容易に利用することができる。また、経口投与という形態から、神経疾患の対症療法としての治療薬としてだけではなく、予防医療の観点からも効果を発揮し、神経疾患予防のための新たな組成物を提供することが可能となる。

Claims (17)

  1. アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分として含有して成る神経再生剤。
  2. 神経疾患の治療薬である請求項１記載の神経再生剤。
  3. 神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、脳血管障害、脳卒中、脊髄損傷、ハンチントン病、不安障害、統合失調症、うつ病、躁鬱病、発達障害、注意欠陥多動性障害、学習障害からなる群より選ばれる神経疾患である請求項２記載の神経再生剤。
  4. 経口投与用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の神経再生剤。
  5. アラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物が、アラキドン酸のアルコールエステル又は構成脂肪酸の一部もしくは全部がアラキドン酸である、トリグリセリド、リン脂質もしくは糖脂質である請求項１〜４のいずれか１項に記載の神経再生剤。
  6. アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を有効成分として含有して成る神経再生作用を有する飲食品。
  7. 神経再生剤の製造のためのアラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物の使用。
  8. 神経疾患の治療薬である請求項７記載の使用。
  9. 神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、脳血管障害、脳卒中、脊髄損傷、ハンチントン病、不安障害、統合失調症、うつ病、躁鬱病、発達障害、注意欠陥多動性障害、学習障害からなる群より選ばれる神経疾患である請求項８記載の使用。
  10. 経口投与用である請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
  11. アラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物が、アラキドン酸のアルコールエステル又は構成脂肪酸の一部もしくは全部がアラキドン酸である、トリグリセリド、リン脂質もしくは糖脂質である請求項７〜10のいずれか１項に記載の使用。
  12. 神経再生作用を有する飲食品の使用のためのアラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物の使用。
  13. アラキドン酸及び／又はアラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物を投与することを含んで成る神経再生方法。
  14. 神経疾患の治療薬である請求項13記載の方法。
  15. 神経疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、脳血管障害、脳卒中、脊髄損傷、ハンチントン病、不安障害、統合失調症、うつ病、躁鬱病、発達障害、注意欠陥多動性障害、学習障害からなる群より選ばれる神経疾患である請求項14記載の方法。
  16. 経口投与用である請求項13〜15のいずれか１項に記載の方法。
  17. アラキドン酸を構成脂肪酸とする化合物が、アラキドン酸のアルコールエステル又は構成脂肪酸の一部もしくは全部がアラキドン酸である、トリグリセリド、リン脂質もしくは糖脂質である請求項13〜16のいずれか１項に記載の方法。
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