JP2014001208A - 二環性化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式(I)を有する化合物またはその塩を光学分割により製造する方法に用いる製造中間体である。
[式中、R1:水素原子又はC1−C6アルキル基、R2:水素原子又はカルボキシ基の保護基]
【選択図】なし
Description
(1)一般式(I)を有する化合物またはその塩を光学分割により製造する方法であり、
R1 : 水素原子またはC1−C6アルキル基
R2 : 水素原子またはカルボキシ基の保護基]
一般式(II)、(III)、(IV)及び(V)を有する化合物の混合物と光学活性有機酸を溶媒に溶解した後、
(2)R1が、水素原子、メチル基またはエチル基である、(1)に記載の一般式(I)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
(3)R2が、t−ブチル基である、(1)または(2)に記載の一般式(I)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
(4)光学活性有機酸が、以下の群から選択されるいずれかの光学活性有機酸である、(1)−(3)から選択されるいずれか1項に記載の一般式(I)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
D−マンデル酸、L−マンデル酸、Di−p−トルオイル−L−酒石酸、N−Boc−L−プロリン、(R)−α−メトキシフェニル酢酸、O−アセチル−L−マンデル酸、Di−ベンゾイル−L−酒石酸、O−アセチル−D−マンデル酸、N−Boc−L−アラニン、(S)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸、ジアセチル−L−酒石酸、L−酒石酸、L−リンゴ酸、L−ピログルタミン酸、(+)−カンファール酸、(S)−2−メチルグルタミン酸、(+)−3−ブロモカンファー−8−スルホン酸、(−)−メントキシ酢酸、(S)−2−フェノキシプロピオン酸
(5)溶媒が、以下の群から選択されるいずれかの溶媒である、(1)−(4)から選択されるいずれか1項に記載の一般式(I)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル
(6)一般式(X)を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
R1 : 水素原子またはC1−C6アルキル基]
(1)により製造された一般式(I)を有する化合物のカルボキシ基の保護基を脱保護し、または、さらに酸と塩を形成することによって、一般式(X)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
一般式(X)を有する化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
a)ヒトCacna2d1発現プラスミドpRK/hCacna2d1の構築
a−1)DNA断片の調製
ヒトCacna2d1遺伝子は前半断片と後半断片に2分割して取得した。cDNAライブラリー(QUICK-Clone cDNA Human Brain(Clontech Laboratories, Inc))を鋳型として酵素KODポリメラーゼ(TOYOBO)を用いて、この酵素添付のプロトコールに従い、PCRを行った。PCRプライマーとしては、前半断片には下記の配列を有するプライマー:
プライマー1:5’-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3’(配列番号:1)
プライマー2:5’-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3’(配列番号:2)
後半断片には下記の配列を有するプライマー:
プライマー3:5’-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3’(配列番号:3)
プライマー4:5’-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3’(配列番号:4)
をシグマ・ジェネシスから購入して使用した。PCR反応は前半、後半両断片とも、サーマルサイクラー(GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems))を用い、94℃で1分間加熱後、温度サイクル(94℃で15秒、60℃で30秒、68℃で2分)を35回繰り返した後、68℃で5分おき、4℃に冷却する、という過程で行った。
動物細胞用発現ベクターpRK5(Pharmingen)のマルチクローニングサイト(以下、MCSという)をベクターpBluescript 2(STRATAGENE)のMCSに変えたベクターを作製した。すなわち、pRK5をCla 1(TOYOBO)、およびHind 3(TOYOBO)で制限酵素処理を行った後、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化した。さらにウシ小腸アルカリホスファターゼ(以下、CIAPという:TAKARA)を用いて両末端を脱リン酸化した後、MiniElute Reaction Cleanup Kit(QIAGEN)で精製を行った。そして、この酵素処理したDNAを1.0%のアガロースゲルに電気泳動し、電気泳動後のゲルを臭化エチジウムで染色した後、紫外線照射下で約4.7kbpに相当するバンド部分を剃刀刃を用いて分離し、ゲル抽出精製キット(MiniElute Gel Extraction Kit(QIAGEN))を用い、このキットに添付のプロトコールに従って、DNAを抽出した。
a−2)で得られたpRK-SKを制限酵素Xba1(TOYOBO)で処理し、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化し、さらに、平滑化したDNAを制限酵素Not 1(TOTOBO)で消化し、a−2)と同様の方法で精製を行った。この直鎖状にしたpRK-SKとa−1)で得られたヒトCacna2d1遺伝子前半部DNA断片について、1.0%のアガロースゲルで電気泳動を行い、a−2)と同様に約4.7kbpおよび約1.5kbpのDNAをゲルより抽出して精製した。得られた2つのDNAをa−2)と同様の方法でライゲーションし、大腸菌の形質転換を行った。得られた大腸菌のクローンからプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー(Model 3700 (Applied Biosystems))を用いて解析し、配列番号:6に示される配列が導入されていることを確認した。次に、得られたプラスミドを制限酵素Cla 1(TOYOBO)とBamH 1(TOYOBO)で処理し、a−2)と同様の方法で、CIAP処理、および精製を行った。この直鎖状にしたプラスミドDNAとa−1)で得られたヒトCacna2d1遺伝子後半部DNA断片について、1.0%のアガロースゲルで電気泳動を行い、a−2)と同様に約6.2kbpおよび約1.8kbpのDNAをゲルより抽出して精製した。得られた2つのDNAをa−2)と同様の方法でライゲーションし、大腸菌の形質転換を行った。得られた大腸菌のクローンからプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー(Model 3700 (Applied Biosystems))を用いて解析し、ベクターpRK-SKに配列番号:7に示される配列が導入されていることを確認した。得られたプラスミドをpRK/hCacna2d1と命名した。
a)で構築したヒトCacna2d1発現プラスミドpRK/hCacna2d1を293細胞に遺伝子導入し、ヒトCacna2d1タンパク質の発現を指標にヒトCacna2d1安定発現細胞株を取得した。具体的には、φ6cm dishに2×106cellsの293細胞を播種し、12時間培養後に遺伝子導入試薬LipofectaminePlus(Invitrogen)を用いて、試薬に添付のプロトコールに従って、5μgのpRK/hCacna2d1と0.5μgのneomycin耐性遺伝子発現プラスミドpSV2neo(Clontech)を同時に導入した。
b)で取得したヒトCacna2d1発現293細胞を10%牛胎児血清(Cansera International Inc.)および500μg/mlのG418(Invitrogen)を添加したDMEM(Invitrogen)で大量培養し、回収した。Binding Assay Buffer(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)にプロテアーゼ阻害剤(Comlpete EDTA free (Roche))を該試薬の推奨量添加し、膜画分調製バッファーとした。回収した細胞を膜画分調製バッファーで洗浄後、超音波破砕機を用いて細胞を破砕した。その後遠心機を用いて12,000rpm、4℃、1時間遠心分離を行い、上清を捨て膜画分調製バッファーで沈殿物を懸濁した。超音波破砕機を用いた超音波処理から遠心分離後の沈殿物の懸濁までをさらに3回繰り返して行い、得られた懸濁液をヒトCacna2d1発現細胞膜画分とした。波長280nmのUVの吸光度から膜画分に含まれる全タンパク質量を算出した。
a)Cacna2d1とGBPの結合反応の検出系構築
ヒトCacna2d1発現細胞膜画分および放射性同位体3Hにより標識されたGBP(以下3H-GBPとする:Tocris Cookson)をBinding Assay Buffer(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)で、全タンパク質量終濃度2.5mg/ml、3H-GBP終濃度4.5nMとなるように希釈して、反応液120μlを調製し、4℃にて3時間静置した。この反応物をフィルタープレート(UniFilter350 GF/B(Whatman))のウェルに添加してフィルター濾過を行った。その後350μlのBinding Assay Buffer(10mM MOPS(pH7.4)、10mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl)を添加してフィルター濾過を行う洗浄作業を3回繰り返した。フィルタープレートを十分に乾燥させ、底面をシールし、Microscint 20(PerkinElmer)を50μl添加後、上面もシールし、フィルターに残る放射性同位体3H由来の放射線をTopCount(PerkinElmer)でカウントした。得られた値から、本アッセイに終濃度20μMの非標識GBP(SIGMA-ALDRICH)を添加した際の値を非特異的吸着由来として差し引き、Cacna2d1に対する3H-GBPの特異的な結合量(単位は「count」)とした。
a)で構築したCacna2d1/GBP結合反応の検出アッセイに被検化合物を様々な濃度で添加し、結合量をa)に記載の方法で測定した。その後、化合物をx nM添加した際のCacna2d1/GBP特異的結合量を「結合量[x]」、そのときのCacna2d1/GBP結合阻害率を「阻害率[x]」とし、下記式:
阻害率[x](%)=(1-(結合量[x]/結合量[0]))×100
(式中、結合量[0]とは、化合物を添加しない場合の3H-GBPの結合量を表す)
に基づいて阻害率(%)を求め、濃度に対し阻害率をプロットした。この結果からCacna2d1/GBP結合を50%阻害するのに必要な被検化合物の濃度、「IC50値」を算出した。
[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸
4−ペンテナール(4.45g、51.4mmol)およびマロン酸(6.41g、61.6mmol)をピリジン(9.9mL)に溶解し、そこにピペリジン(1.9mL)を加えた後90℃で5時間攪拌した。放冷後、2N塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留し、目的物を無色油状物質として得た(3mmHg、110−116℃、3.27g、50%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: 2.21-2.26 (2H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 5.01-5.08 (2H, m), 5.75-6.87 (2H, m), 7.03-7.11 (1H, m).
(2E)−ヘプタ−2,6−ジエン酸(3.27g、25.9mmol)のトルエン溶液(60mL)に塩化オキザリル(10mL)を氷冷下で滴下した。20分攪拌後、氷水浴をはずして徐々に室温まで昇温させた。50分攪拌した後、反応液を加熱還流下で1時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、さらにトルエンを加えた後、再び溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン(20mL)に溶解させ、これをあらかじめ90℃に加熱しておいたトリエチルアミン(9.19g、91mmol)のトルエン溶液(20mL)に1時間かけて滴下し、滴下終了後さらに2時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水、水で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を有機層と水層に分離した後、有機層を1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。このろ液をジメトキシホスホリル酢酸tert−ブチル(5.98g、25.9mmol)のジメトキシエタン溶液(20mL)と水素化ナトリウム(>65%油性、986.7mg、25.9mmol)より予め調製した反応液に加え、1時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水、水を順次加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物を淡黄色油状物質として得た(1.73g、32%、E/Z体混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.45 (9H, S), 2.29-2.35 (1H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.92 (1H, broad), 5.47-5.49 (1H, m), 5.80-5.87 (2H, m).
Minor isomer: 1.49 (9H, s), 2.42-2.48 (1H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 4.34-4.36 (1H, m), 5.37-5.38 (1H, m), 5.61-5.64 (2H, m).
ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イリデン酢酸tert−ブチル(1.73g、8.39mmol)をニトロメタン(10mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.3mL、8.4mmol)を加え、1時間室温で攪拌した後、50−60℃で5時間加熱攪拌した。放冷後、1N塩酸、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た(1.98g、89%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.53 (1H, dd, J=7.5, 12.9Hz), 2.17 (1H, d, J=15.2Hz), 2.31 (1H, ddd, J=2.4, 8.6, 12.1Hz), 2.47 (2H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.87 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.25-2.66 (1H, m), 4.78 (1H, d, J=11.4Hz), 4.87 (1H, d, J=11.4Hz), 5.65-5.67 (1H, m), 5.95 (1H, dd, J=1.6, 5.9Hz).
[6−(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル酢酸]tert−ブチル(1.98g、7.41mmol)をエタノール(20mL)および水(10mL)に溶解させ、鉄粉末(2.07g、37.0mmol)、塩化アンモニウム(392.7mg、7.41mmol)を加え、加熱還流下4時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的物を淡黄色固体として得た(1.99g、精製せずそのまま次反応に使用)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.39-1.49 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.97 (1H, ddd, J=2.8, 9.0, 11.7Hz), 2.14 (1H, dd, J=2.3, 16.8Hz), 2.25 (1H, d, J=13.7Hz), 2.32 (1H, d, J=13.7Hz), 2.47-2.55 (1H, m), 2.75 (1H, quint, J=7.4Hz), 2.88 (2H, s), 2.98-2.99 (1H, m), 5.77-5.79 (1H, m), 5.87-5.89 (1H, m).
[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸tert−ブチル(0.99g、4.17mmol)に4N塩酸 酢酸エチル溶液(10mL)を加え室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。得られた粉末をジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥して目的物を白色粉末として得た(211.6mg、35%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.49 (1H, dd, J=7.6, 12.5Hz), 2.06 (1H, ddd, J=2.6, 7.6, 12.5Hz), 2.17 (1H, dd, J=2.6, 16.8Hz), 2.49 (2H, s), 2.48-2.56 (1H, m), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.15-3.16 (1H, m), 3.18 (1H, d, J=12.7Hz), 3.22 (1H, d, J=12.7Hz), 5.75-5.78 (1H, m), 5.91-5.93 (1H, m).
[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸 塩酸塩
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.51 (1H, dd, J=7.6, 12.7Hz), 2.16 (1H, ddd, J=2.8, 7.6, 15.6Hz), 2.19 (1H, dd, J=2.2, 16.8Hz), 2.51 (2H, s), 2.53-2.59 (1H, m), 2.89 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.18-3.19 (1H, m), 3.33 (1H, d, J=13.3Hz), 3.37 (1H, d, J=13.3Hz), 5.70-5.73 (1H, m), 5.97-6.00 (1H, m).
[6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.51 (1H, dd, J=7.4, 12.7Hz), 2.12-2,21 (2H, m), 2.51 (2H, s), 2.51-2.59 (1H, m), 2.89 (1H, quint , J=7.4Hz), 3.17-3.18 (1H, m), 3.32 (1H, d, J=13.3Hz), 3.36 (1H, d, J=13.3Hz), 5.69-5.71 (1H, m), 5.97-6.00 (1H, m), 7.40-7.46 (3H, m), 7.80-7.84 (2H, m).
[6−アミノメチル−3−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6−イル]酢酸
3−オキソペンタン酸メチル(5.10g、39.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に水素化ナトリウム(>63%油性、1.64g、43.1mmol)を氷冷下加え、そのまま10分攪拌した。反応液にn−ブチルリチウム(1.66Mヘキサン溶液、25.9mL、43.1mmol)を滴下し、さらに氷冷下で10分攪拌した後、臭化アリル(5.18g、43.1mmol)を加え、そのまま30分攪拌した後、室温でさらに一晩攪拌した。反応液に1N塩酸、飽和食塩水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(100mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.89g、50mmol)を加え、そのまま一時間半攪拌した。2N塩酸(50mL)を加えて30分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(5.72g、85%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.89-0.94 (3H, m), 1.58-1.75 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.43-2.56 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.84-4.00 (1H, m), 5.01-5.07 (2H, m), 5.74-5.84 (1H, m).
4−メチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸メチル(5.72g、33.2mmol)を2N水酸化カリウム メタノール溶液(50mL)に溶解させ室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を黄色油状物質として得た(2.21g、42%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.90-0.94 (3H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.45-2.61 (2H, m), 3.87-4.03 (1H, m), 5.03-5.08 (2H, m), 5.75-5.83 (1H, m).
4−メチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸(2.21g、13.9mmol)を無水酢酸(14mL)に溶解し、酢酸カリウム(3.29g、33.4mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応液を110−120℃に加熱し3時間半攪拌した後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一時間攪拌した。飽和食塩水、トルエンを加え分液後、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸tert−ブチル(3.24g、14.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に氷冷下で水素化ナトリウム(>63%油性、533.3mg、14.0mmol)を加えて調製した反応液に加え、さらに1時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(1.21g、40%、E/Z体混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.45 (9H, s), 2.11-2.22 (4H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.87 (1H, broad), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.49 (9H, s), 2.11-2.21 (4H, m), 2.43-2.46 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 4.29 (1H, broad), 5.36 (1H, s), 5.59 (1H, s).
3−メチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イリデン酢酸tert−ブチル(1.21g、5.50mmol)をニトロメタン(7mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.91mL、6.0mmol)を加え、50−60℃で6時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た(1.14g、74%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.53 (1H, dd, J=7.6, 12.9Hz), 1.80 (3H, s), 2.04 (1H, d, J=16.4Hz), 2.29 (1H, ddd, J=2.8, 7.6, 12.9Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, H=7.6, 16.4Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, J=11.7Hz), 5.25 (1H, s).
[3−メチル−6−(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸tert−ブチル(1.12g、3.99mmol)をエタノール(20mL)および水(10mL)に溶解させ、鉄粉末(892.8mg、15.9mmol)、塩化アンモニウム(211.5mg、3.99mmol)を加え、加熱還流下4時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に4N塩酸 酢酸エチル溶液(5mL)を加え室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た(105.8mg、28%)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.40 (1H, dd, J=7.6, 12.3Hz), 1.79 (3H, s), 2.02-2.08 (2H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.45 (1H, d, J=16.2Hz), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.05-3.12 (1H, m), 3.13 (1H, d, J=13.0Hz), 3.17 (1H, d, J=13.0Hz), 5.36 (1H, t, J=1.6Hz).
[6−アミノメチル−3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸
3−オキソヘキサン酸エチル(7.91g、50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に水素化ナトリウム(>63%油性、2.09g、55mmol)を氷冷下加え、そのまま10分攪拌した。反応液にn−ブチルリチウム(1.58Mヘキサン溶液、34.8mL、55mmol)を滴下し、さらに氷冷下で10分攪拌した後、臭化アリル(4.7mL、55mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した後、室温でさらに4時間攪拌した。反応液に1N塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、n−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール(80mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.51g、40mmol)を加え、そのまま2時間攪拌した。1N塩酸(50mL)を加えて30分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(3.64g、37%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.98-2.28 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.75-5.86 (1H, m).
4−エチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸エチル(3.64g、18.2mmol)を2N水酸化カリウム メタノール溶液(120mL)に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た(3.14g、<100%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91-0.96 (3H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.74-5.86 (1H, m).
4−エチル−3−ヒドロキシへプタ−6−エン酸(3.13g、18.2mmol)を無水酢酸(15mL)に溶解し、酢酸カリウム(4.27g、43.6mmol)を加え室温で1時間40分攪拌した。反応液を加熱還流し3時間半攪拌して、反応液中に「3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6−オン」を生成させた後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水(50mL)、トルエン(20mL)を加え分液後、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸tert−ブチル(4.48g、20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に氷冷下で水素化ナトリウム(>65%油性、761.9mg、20mmol)を加えて調製した反応液に加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(1.32g、31%、E/Z体混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 2.07-2.22 (3H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (1H, ddt, J=8.6, 18.4, 2.7Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.21 (3H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
[3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イリデン酢酸tert−ブチル(1.32g、5.63mmol)をニトロメタン(7mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.2mL、7.3mmol)を加え、50−60℃で7時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た(1.39g、84%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 2.06(1H,d, 16.6Hz), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.30 (1H, ddd, J=2.4, 7.6, 13.2Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, J=7.6,16.6Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, d, J=11.7Hz), 5.27 (1H, s).
[3−エチル−6−(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸tert−ブチル(1.09g、4.71mmol)をエタノール(10mL)および水(5mL)に溶解させ、鉄粉末(1.32g、23.5mmol)、塩化アンモニウム(249.6mg、4.71mmol)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に4N塩酸 酢酸エチル溶液(20mL)を加え室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た(425.1mg、43%)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (1H, dd, J=7.5, 12.5Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.46 (1H, d, J=16.2Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.09-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.18 (1H, d, J=13.0Hz), 5.38 (1H, dd, J=1.7, 3.7Hz).
[6−アミノメチル−3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸 p−トルエンスルホン酸塩
1H-NMR(400MHz,CD3OD) :δ ppm: 1.11(3H, t, J=7.4Hz), 1.51(1H, dd, 7.4, 12.7Hz), 2.06-2,20 (4H, m), 2.37(3H, s), 2.49-2.56(1H, m), 2.51(2H,s), 2.87(1H, quint , J=7.4Hz), 3.12-3.14(1H, m), 3.28(1H, d, J=13.5Hz), 3.33(1H, d, J=13.5Hz), 5.31-5.32(1H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.69-7.72(2H, m).
[6−(アミノメチル)−3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6−イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR(400MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.11 (3H,t, J=7.4Hz), 1.50 (1H, dd, J=7.5, 12.6Hz), 2.08 (1H, d, 16.5Hz), 2.10-2.20 (3H, m), 2.46-2.56 (3H, m), 2.87 (1H, quint. J=7.5Hz), 3.12-3.13 (1H, m), 3.28 (1H, d, J=13.4Hz), 3.33 (1H, d, J=13.4Hz), 5.31 (1H, d, J=1.8Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.80-7.85 (2H, m).
(ニトロ基の還元工程)
[6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル
[3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル709.0 g(Net :681.8 g, 2.31 mol, 85:15のジアステレオマー混合物)にラネー ニッケル102.3 g(0.15 w/w)、ならびに、エタノール 5.5 L(8.0 v/w)を加え攪拌した。反応液にヒドラジン1水和物458.0 ml(9.23 mol, 4.00 eq.)を加え40度にて2時間攪拌した。室温まで冷却しラネー ニッケルをろ去した後、溶媒を留去し茶色油状物として目的物637.0 g(Net :552.3 g, 収率 :90.2%)を得た (85:15のジアステレオマー混合物) 。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δppm: 1.05-1.10 (each t), 1.44-1.61 (m), 1.86-2.38 (m), 2.42-2.55 (m), 2.73-3.05 (m), 5.40-5.48 (m).
(ii)
[3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル59 mg(85:15のジアステレオマー混合物)にラネー ニッケル96 mg(0.16w/w)、ならびに、エタノール 200 μLを加え水素雰囲気か室温で12時間攪拌した。ラネー ニッケルをろ去した後、溶媒を留去し茶色油状物として目的物49 mg( 収率 :92%, 85:15のジアステレオマー混合物)を得た。
[6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル
薄層クロマトグラフィー展開液:ヘキサン:酢酸エチル=9:1
ニトロ体Rf値0.7、還元体Rf値0.1テーリンク゛
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δppm: 1.44-1.51 (m), 1.93-2.17 (m), 2.23-2.35 (m), 2.48-2.60 (m), 2.70-2.90 (m), 2.95-3.30 (m), 5.75-5.80 (m), 5.83-5.90 (m).
[6-アミノメチル-3-メチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル
薄層クロマトグラフィー展開液:ヘキサン:酢酸エチル=9:1
ニトロ体Rf値0.7、還元体Rf値0.1テーリンク゛
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δppm: 1.44-1.61 (m), 1.80-1.90 (m), 1.93-2.06 (m), 2.10-2.20 (m), 2.23-2.38 (m), 2.40-2.60 ( m), 2.73-2.90 (m), 2.92-3.30 (m), 5.40-5.45 (m).
(ジアステレオマーを分割する工程)
[(1R*,5S*,6S*)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル p−トルエンスルホン酸塩
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31-1.40 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.98-2.15 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.25-2.50 (3H, m), 2.76 (1H, quint, J=7.4 Hz), 3.05-3.18 (3H, m), 3.35 (1H, br s), 5.20 -5.22 (1H, m), 7.10 -7.12 (2H, m), 7.4 5 -7.48 (2H, m), 7.74 (1H, br s).
Anal. calcd for C23H35NO5S: C, 63.13; H, 8.06; N, 3.20; S, 7.33; Found C, 63.10; H, 8.14; N, 3.29; S, 7.30.
GC分析条件(ジアステレオマー比測定)
カラム:CP-Sil 8 CB for Amine (GL Science, 30 m×0.25 mm, 0.25μm)
検出器:FID
温度:column oven (130 ℃), injection (250 ℃), detector (250 ℃)
温度条件:(i)130 ℃ (5.5 min), (ii)130-270 ℃ (10 ℃/min), (iii)270 ℃ (4.5 min)
流速:1.5 ml/min (平均線速度:38cm/sec)
スプリット比:1/10
キャリアーガス:ヘリウム
分析時間:25 min
ピークカット:0.0-2.0 min
保持時間:13.8 min, 14.0 min
(製造例12)
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル 光学活性カルボン酸塩
HPLC分析条件(光学純度測定、3,5-Dinitrobenzoyl体へ誘導後分析実施)
カラム:CHIRALPAK AS-RH×2 (Daisel, 4.6 mm×150 mm, 5 μm)
検出:220 nm、カラム温度:40 ℃、流速:0.8 ml/min
移動相:MeCN / 5 mM リン酸緩衝液(pH 7.0) = 55 / 45
保持時間: 29.6 min, 31.8 min, 36.1min
(実施例1)
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.96-2.11 (4H, m), 2.28 (1H, d , J=15.6 Hz), 2.33 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.72 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.31(1H, br s), 4.54 (1H, s), 5.21 -5.23 (1H, m), 7.13 -7.25 (3H, m), 7.35 -7.37 (2H, m).
[α]20 D -104.4°(C=0.108, MeOH).
Anal. calcd for C24H35NO5: C, 69.04; H, 8.45; N, 3.35; Found C, 69.15; H, 8.46; N, 3.46.
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル (S)-Oアセチル-マンデル酸塩
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm: 1.44-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s), 2.08-2.22 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.42 (2H, s), 2.50-2.57 (1H, m), 2.86 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.06 -3.16 (1H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 5.65-5.70 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.95-5.99 (1H, m), 7.25 -7.34 (3H, m), 7.47 -7.51 (2H, m).
[α]20 D -18.9°(C 0.095, MeOH).
IR (KBr): cm-1: 3046, 2977, 1726, 1584, 1235, 1144, 1028, 752.
MS (FAB+): m/z: 238 (free+H)+, MS (FAB+NaI): m/z: 260 (free+Na)+, 217 (O-acetyl-mandelic acid+Na)+.
Anal. calcd for C24H33NO6: C,66.80; H,7.71; N,3.25; Found C,66.60; H,7.72; N,3.36.
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-メチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩
[6-アミノメチル-3-メチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル(90:10ジアステレオマー混合物) 237 mg(1 mmol) に溶媒2.5mL(10 v/w)を加え、D-マンデル酸 (0.5当量)を添加して氷冷下にて2時間攪拌した。析出した結晶をろ過した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、下記表2の収率、光学純度にてD-マンデル酸塩を得た。なお、光学純度は得られた塩を炭酸水素ナトリウム水溶液でフリー化した後、3,5-Dinitrobenzoyl体へ誘導後分析実施した。
カラム:CHIRALPAK AS-RH×2 (Daisel, 4.6 mm×150 mm, 5 μm)
検出:220 nm、カラム温度:40 ℃、流速:0.8 ml/min
移動相:MeCN / 5 mM リン酸緩衝液(pH 7.0) = 55 / 45
保持時間: 28.0 min, 23.6 min, 26.0min
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ ppm: 1.45-1.51 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.82 (3H, s), 2.02-2.14 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.42-2.55 (1H, m), 2.85 (1H, quint, J=7.2 Hz), 3.06 -3.13 (1H, m), 3.23 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.26 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.84 (1H, s), 5.25 -5.28 (1H, m), 7.19 -7.30 (3H, m), 7.44 -7.47 (2H, m).
[α]20 D -97.4°(C 0.102, MeOH).
IR (KBr): cm-1: 3424, 2974, 2929, 1722, 1571, 1366, 1152, 1060, 755, 701.
MS (FAB+): m/z: 252 (free+H)+, MS (FAB+NaI): m/z: 274 (free+Na)+, 175 (mandelic acid+Na)+.
(実施例4)
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸 p-トルエンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩4.17 g (10 mmol)をトルエン21mlに懸濁させ、トリエチルアミン2.09mlを添加してさらに水21mlを加え、室温下で撹拌した。20分後有機層を分離抽出し、水10mlで再度有機層を洗浄した後、減圧濃縮してフリー体の[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチルを油状物として得た。このものにトルエン16mlを加え、p-トルエンスルホン酸一水和物2.28 gを加え、70度で撹拌した。途中トルエン15 mlを追加し3時間後に放冷した。析出した固体をろ過し、トルエンで洗浄した後、減圧乾燥して[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸p-トルエンスルホン酸塩を白色粉末3.90 gとして得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49 (1H, dd, J=7.4, 12.4 Hz), 2.06-2.20 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.49 -2.55 (1H, m), 2.51 (2H, s), 2.87 (1H, quint, J=7.4 Hz), 3.12 (1H, br S), 3.29 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.33 (1H, d, J=13.3 Hz), 5.31 -5.32 (1H, m), 7.22 -7.25 (2H, m), 7.69 -7.72 (2H, m).
[α]20 D -56.1°(C 0.108, MeOH).
IR (KBr): cm-1: 3149, 2962, 1708, 1498, 1237, 1164, 1038, 1011, 813, 680, 566.
MS (FAB+): m/z: 210 (free+H)+, 412 (2Mfree+H)+.
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル (S)-Oアセチル-マンデル酸塩116 mg (0.269 mmol)をアニソール0.58 mlに懸濁させ、水0.6 mlを加え、さらにトリエチルアミン0.045 mlを添加して室温下で撹拌した。15分後有機層を分離抽出し、水300 mlで再度有機層を洗浄した後、減圧濃縮してフリー体の[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチルのアニソール溶液を得た。このものにベンゼンスルホン酸46 mgを加え、70度で1.25時間撹拌し、放冷した。析出した固体をろ過し、ろ過した粉末に再度アセトンでかけ洗いし、減圧下乾燥して[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸 ベンゼンスルホン酸塩を白色粉末55.5 mgとして得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm: 1.51 (1H, dd, J=7.6, 12.4 Hz), 2.12-2.20 (2H, m), 2.51 (2H, s), 2.51-2.57 (1H, m), 2.88 (1H, quint, J=7.4 Hz), 3.17-3.18 (1H, m), 3.32 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.36 (1H, d, J=13.3 Hz), 5.69-5.71 (1H, m), 5.97-5.99 (1H, m), 7.39 -7.44 (3H, m), 7.81-7.84 (2H, m).
[α]20 D -99.7°(C 0.09, MeOH).
IR (KBr): cm-1: 3125, 3054, 2988, 1705, 1515, 1412, 1237, 1163, 1121, 1016, 730, 689, 621, 563.
MS (FAB+): m/z: 182(free+H)+, m/z: 363(2Mfree+H)+.
Anal. calcd for C16H21NO5S: C,56.62; H,6.24; N,4.13; Found C,56.19; H,6.21; N,4.13.
配列番号2はヒトCacna2d1前半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号3はヒトCacna2d1後半のPCRセンスプライマーである。
配列番号4はヒトCacna2d1後半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号5はベクターpBluescript 2のマルチクローニングサイトである。
Claims (2)
- 3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6−オン
- 4−エチル−3−ヒドロキシへプタ−6−エン酸を、無水酢酸と酢酸カリウムの存在下、過熱することによって、3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6−オンを製造する方法。
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CA2499863A1 (en) | Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids |
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