JP2013543751A - 薬剤送達デバイスのための駆動機構および薬剤送達デバイス - Google Patents

Abstract

駆動機構は、ピストンロッド（７）、ボディ（１）の対応するねじ山と係合し、ボディに対する投与部材の螺旋運動を可能にするねじ山を有する投与部材（１２）、投与部材に回転連結させられる駆動スリーブ（１１）、そして、ボディに対する近位方向および遠位方向への駆動スリーブの動きを制限または阻止するように設けられた止め手段（１４、１６）を含んでなり、駆動スリーブおよびピストンロッドが一方向に結合させられる。

Description

本発明は、薬剤送達デバイスのための駆動機構およびこのような駆動機構を組み込んでいる薬剤送達デバイスに関する。

患者による自己投与に適している薬剤の投与のために携帯型薬剤送達デバイスが使われる。薬剤送達デバイスは、特に、取り扱い容易で、どこでも利用できるペンの形状であると有用である。或るタイプの薬剤送達デバイスは、再補充可能で何回も再使用可能であるように構成される。薬剤は、駆動機構により送達され、この駆動機構は、送達されるべき投与量を設定するのにも役立ち得る。

特許文献１が、複数回分の異なった処方の投与量を送達できる駆動機構を有する注射ペンの形をした薬剤送達デバイスを記載している。この駆動機構は、共通軸のまわりに互いに対して回転させられるエレメントを含んでなる。これらのエレメントは、一方向性ギアによって結合される。

ＤＥ１０２３７２５８Ｂ４

投与量を設定するのを可能にする薬剤送達デバイスのための新しい駆動機構を開示することが本発明の目的である。

この目的は、請求項１に記載の駆動機構によって達成される。さらなる目的は、従属請求項に記載の変形例および実施形態によって達成される。

薬剤送達デバイスのための駆動機構は、近位端および遠位端を有するボディ、回転軸に沿ってボディ内に配置されたピストンロッド、ねじ山を有する投与部材および駆動スリーブを含んでなる。投与部材のねじ山は、ボディの対応するねじ山と係合し、投与部材のボディに対する螺旋運動を可能にする。螺旋運動は、軸まわりの回転および軸に沿った同時シフトを含んでなる。駆動スリーブは、ボディ内に配置され、ボディに対して軸まわりに回転可能であり、投与部材に回転連結されている。近位方向および遠位方向におけるボディに対する駆動スリーブの動きを制限または阻止するために止め手段が提供される。駆動スリーブおよびピストンロッドは、軸まわりの回転に対して一方向性に結合される。

ボディは、たとえば、ハウジングの一部をなす任意のハウジングまたは任意のコンポーネントであり得る。ボディは、外部ハウジングと連結された或る種のインサートでもあり得る。ボディは、デバイスの安全な、正しいおよび／または簡単な取り扱いを可能にしおよび／または有害な液体、ダストまたは土砂から保護するように設計されてもよい。ボディは、管状または非管状形状の一体コンポーネントまたは複数パート・コンポーネントであり得る。ボディは、薬剤の投与量がそこから投薬され得るカートリッジを収納してもよい。ボディは、特に、注射ペンの形状を有し得る。「遠位端」という用語は、薬剤がそこから投薬される薬剤送達デバイスの一部に配置されることを意図されるボディまたはハウジングの一部に当てはまる。「近位端」という用語は、遠位端から遠くにあるボディまたはハウジングの一部に当てはまる。

「ピストンロッド」という用語は、特に薬剤を投薬するために動きをピストンへ伝えるように提供される任意のエレメントを含む。ピストンロッドは、可撓性であっても、可撓性でなくてもよい。ピストンロッドは、一体構造でも複数パート構造でもよく、特に単純なロッド、親ねじ、ラック・アンド・ピニオン、ウォーム歯車システムまたは同様のものであってもよい。

駆動機構の一実施形態において、投与部材は、円筒形状を有し、駆動スリーブを部分的に取り囲む。

駆動機構の一実施形態において、止め手段は、ボディのウェブまたはインタフェースによって提供される。

駆動機構の実施形態は、さらに、ボディ内に配置され、軸に対して回転可能にボディに錠止された止め部材、および、ボディ内に配置され、ピストンロッドに回転可能に錠止され、止め部材との接触状態に保持される駆動部材を含んでなり得る。第１のギアが、第１の回転の向きにおいてボディに対して一緒に回転できるように止め部材に駆動部材を錠止し、そして、第２のギアが、第１の回転の向きと逆の第２の回転の向きにおいて駆動スリーブがボディに対して回転するとき駆動スリーブに駆動部材を一緒に回転錠止する。

駆動機構のさらなる実施形態において、駆動スリーブは、投与部材に一緒に回転錠止される。

さらなる実施形態は、投与部材と駆動スリーブの間に配置されるクラッチスリーブを含んでなってもよい。クラッチスリーブは、解放自在にクラッチスリーブを投与部材と回転連結するクラッチを形成し、クラッチスリーブは駆動スリーブに一緒に回転錠止される。

さらなる実施形態において、クラッチは、クラッチスリーブを一方向性回転可能に投与部材に錠止する。この一方向性回転錠止は、近位方向へのボディに対する投与部材の螺旋運動中クラッチスリーブの回転を発生させるように提供され得る。

さらなる実施形態は、さらに、クラッチスリーブおよび投与部材に作用する弾性エレメントを含んでなる。この弾性エレメントは、スプリングでもよく、たとえば、クラッチを係合させるに至たる。弾性エレメントは、投与部材を遠位方向へ動かすことがクラッチの係合を減らすかまたは除くように配置される。

さらなる実施形態において、投与部材は、クラッチスリーブを回転させることなく遠位方向へ螺旋状に移動し得る。

さらなる実施形態において、投与部材のねじ山は、ボディに対する投与部材の螺旋運動が、投与スリーブが近位端に向かって移動するときの第１の回転の向きを有する回転と、投与量スリーブが遠位端に向かって移動するときの第２の回転の向きを有する回転とを含んでなるように配置される。

さらなる実施形態において、ピストンロッドは、ピストンロッドがボディに対して第２の回転の向きに回転させられるときにピストンロッドが遠位端に向かって進むようにボディ内でピストンロッドを案内するねじ山を有する。

駆動機構の実施形態において、設定された操作が、ボディに対して近位方向への投与部材の螺旋運動によって行われてもよく、この螺旋運動は投与部材のねじ山によって案内される。投薬操作が、ボディに対して遠位方向への投与部材の螺旋運動によって行われてもよく、この螺旋運動は投与部材のねじ山によって案内され、同時に駆動スリーブが回転する。

駆動機構のさらなる実施形態において、設定修正操作が、ボディに対する遠位方向への投与部材の螺旋運動によって行われ、この螺旋運動は、投与部材のねじ山によって案内され、そして、駆動スリーブはボディに対して静止状態となる。

本発明は、さらに、実施形態の１つによる駆動機構を備える薬剤送達デバイスに関する。この薬剤送達デバイスは、特に、注射ペンの形をしたボディを有し得る。

薬剤送達デバイスは、薬剤、特に液体（たとえば、インスリン、成長ホルモン、ヘパリンまたはその類似化合物および／またはその派生物であり得る）の投与量を投薬するように設計された使い捨てまたは再使用可能なデバイスであり得る。デバイスは、薬剤の複数回分の一定投与量または可変投与量を投薬するように構成され得る。薬剤はニードルによって投与されてもよいし、デバイスがニードルなしであってもよい。デバイスは、さらに、たとえば、血糖値のような生理的特性をモニタするように設計され得る。

本発明のこれらおよびその他の特徴は、以下の図面の簡単な説明、詳細な説明および添付の特許請求の範囲および図面から明らかになろう。

駆動機構の一実施形態を含んでなるインジェクション・ペンの概略横断面を示す。 投与量を設定した後の図１に記載の横断面を示す。 何回かの投与量の送達後の図１に記載の横断面を示す。 駆動機構の一部の透視図を示す。 止め部材、駆動部材および駆動スリーブを含んでなる駆動機構の一実施形態の一部の詳細図を示す。 ボディ、ピストンロッドおよびピストンロッドを螺旋運動時に案内する手段を含んでなる駆動機構の一実施形態の一部の横断面を示す。 投与スリーブ、駆動スリーブ、駆動部材およびピストンロッドを含んでなる駆動機構の一実施形態の一部の透視図を示す。

異なった実施形態の同様のまたは対応するエレメントは、図において同一参照数字を持つ。

図１は、駆動機構の一実施形態を含んでなる注射ペンの概略横断面を示す。代わりに、薬剤送達デバイスは、他の適当な形を有し得る。デバイスは、ハウジングまたはボディ１を含んでなる。「ボディ」という用語は、主ハウジングまたはシェルのような任意の外部ハウジングならびに外部ハウジング内に配置されたインサートまたは内側ボディのような内部ハウジングを含む。ボディ１は、デバイスの再充填を可能にする少なくとも２つの取り付け可能および分離可能な部分から成り得る。図１に示す実施形態において、ボディ１は、細長く延びた形である。ボディは、近位端２および遠位端３を有する。遠位端３は、ニードル（図１に示さず）、または、たとえば、ニードル・ユニットを備え得る。代わりに、デバイスは、ニードルなしであってもよい。駆動機構は、近位端２にある投与ボタン２６によって作動させられ得る。デバイスは、使い捨てであっても再使用可能であってもよく、薬剤の複数回分の一定投与量または可変投与量を投薬するように構成されてもよい。

ボディ１は、薬剤のために提供される受け部４を含んでなる。薬剤は、液体、たとえば、特にインスリン、ヘパリンまたは成長ホルモン類であってもよい。ここに使われる「薬剤」という用語は、好ましくは、少なくとも１つの薬学的に活性がある化合物を含有している医薬製剤を意味する。

ここで、一実施形態において、薬学的に活性がある化合物は、１５００Ｄａまでの分子量を有するか、および／または、ペプチド、プロテイン、ポリサッカリド、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチドまたは上述の薬学的に活性がある化合物の混合物である。

さらに別の実施形態においては、薬学的に活性がある化合物は、糖尿病性網膜症のような糖尿病と関連した糖尿病または併発症、深静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症のような血栓塞栓症疾患、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性、炎症、花粉症、アテローム性動脈硬化症および／または慢性関節リウマチの治療および／または予防のために有用である。

さらなる実施形態においては、薬学的に活性がある化合物は、真性糖尿病または糖尿病性網膜症のような真性糖尿病と関連した併発症の治療および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含んでなる。

さらに別の実施形態においては、薬学的に活性がある化合物は、少なくとも１つのヒト・インスリンまたはヒト・インスリン類似物またはその派生物、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）またはその類似物または派生物またはエキセンジン−３またはエキセンジン−４またはエキセンジン−３またはエキセンジン−４の類似物または派生物を含んでなる。

インスリン類似化合物は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒト・インスリン、Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒト・インスリン、Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒト・インスリン、Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒト・インスリン、位置Ｂ２８のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａと置き換えられ、位置Ｂ２９において、ＬｙｓがＰｒｏと置き換えられている可能性のあるヒト・インスリン、Ａｌａ（Ｂ２６）ヒト・インスリン、Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒト・インスリン、Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒト・インスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリンである。

インスリン派生物は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリン、Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリン、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル・ヒト・インスリン、Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル・ヒト・インスリン、Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒト・インスリン、Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒト・インスリン、Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒト・インスリン、Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒト・インスリン、Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリン、Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリン、Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒト・インスリンおよびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒト・インスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、エキセンジン−４（１−３９）、次のシーケンス
Ｈ−Ｈｉｓ−ＧｌｙＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＡＩａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅｌｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＡＩａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２のペプチドを意味する。

エキセンジン−４派生物は、たとえば、以下の化合物リストから選ばれる。すなわち、
H−(Lys)4−des Pro36, des Pro37 エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−(Lys)5−des Pro36, des Pro37 エキセンジン−4(1−39)−NH2,
des Pro36 エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14, IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Trp(02)25, IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39);または
des Pro36 [Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14, IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Trp(02)25, lsoAsp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39),
des Pro36 [Met(0)14 Trp(02)25, IsoAsp28] エキセンジン−4(1−39)
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２は、エキセンジン−４派生物のＣ末端に結びつけられてもよい）；

またはシーケンス
des Pro36 エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2 (AVE0010),
H−(Lys)6−des Pro36 [Asp28] エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36, Pro38 [Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−Asn−(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36 [Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2,
H−des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36 [Met(O),14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−(Lys)6−desPro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−Asn−(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6NH2,
H−Lys6−des Pro36 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2,
H−des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2,
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(139)−NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2,
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(S1−39)(Lys)6−NH2,
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(0)14, Trp(02)25, Asp28] エキセンジン−4(139)−(Lys)6−NH2
のエキセンジン−４派生物;
または前述のエキセンジン−4派生物のうちの任意一つの薬理学的に許容される塩または溶媒和化合物。

ホルモン類は、たとえば、下垂体ホルモン類または視床下部ホルモン類または調節性活性ペプチドおよびゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレッシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンのような、Rote Liste、編集2008、第50章に挙げられるそれらの拮抗剤である。

ポリサッカリドは、たとえば、グルコサミノグルカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンまたはその派生物、または、硫酸処理形態、たとえば、ポリ硫酸処理形態の上述ポリサッカリドおよび／またはその薬理学的に許容される塩である。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬理学的に許容される塩の例としてはエノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状プラズマ・タンパク質（〜１５０ｋＤａ）である。抗体は、アミノ酸残基に加えられる砂糖連鎖を有するので、グリコプロテインである。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン（Ｉｇ）モノマー（１つのＩｇユニットのみを含有する）である。分泌された抗体は、ＩｇＡとして２つのＩｇユニットを備える二量体であってもよいし、硬骨類魚ＩｇＭのような４つのＩｇユニットを備えた四量体であってもよいし、哺乳類ＩｇＭのような５つのＩｇユニットを備えた五量体であってもよい。

Ｉｇモノマーは、４つのポリペプチド鎖からなる『Ｙ』形の分子である。２つの同一の重鎖および２つの同一の軽連鎖は、ジスルフィド結合によってシステイン残基の間に連結される。各重鎖は、長さ約４４０のアミノ酸であり、各軽鎖は、長さ約２２０のアミノ酸である。重鎖および軽鎖は、各々、それらの折りたたみを安定させる鎖内ジスルフィド結合を含有する。各鎖は、Ｉｇ領域と呼ばれる構造領域から成る。これらの領域は、約７０〜１１０のアミノ酸を含有し、それらのサイズおよび機能に従って異なったカテゴリ（たとえば、変数またはＶ、そして、定数またはＣ）に分類される。これらの領域は、２つのＲシートが保存されたシステインと他の帯電したアミノ酸の間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を創作する特性免疫グロブリン層を有する。

α、δ、ε、γおよびμによって表される５タイプの哺乳類Ｉｇ重鎖がある。このタイプの重鎖は、抗体のアイソタイプを定義する。これらの鎖は、それぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの抗体に見いだされる。

個々の重鎖は、サイズおよび組成物で異なっており、αおよびγは、ほぼ４５０のアミノ酸を含有し、δは、ほぼ５００のアミノ酸を含有し、一方、μおよびεは、ほぼ５５０のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち、一定領域（ＣＨ）および可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種においては、一定領域は、同じアイソタイプのすべての抗体においてほぼ同一であるが、異なったアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖γ、αおよびδは、３つの直列型Ｉｇ領域および可撓性を加えるためのヒンジ領域とから成る一定の領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン領域から成る一定領域を有する。重鎖の可変領域は、異なったＢ細胞により生成される抗体において異なるが、単一のＢ細胞またはＢ細胞クローンにより生成されるすべての抗体については同じである。各重鎖の可変領域は、単一のＩｇ領域から成る長さほぼ１１０のアミノ酸である。

哺乳類においては、λおよびκによって表される２タイプの免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は、２つの連続した領域、すなわち、１つの一定領域（Ｃｌ）および１つの可変領域（ＶＬ）を有する。近似長さの軽鎖は、２１１〜２１７のアミノ酸である。各抗体は、常に同じである２つの軽鎖を含有する。１つのタイプの軽鎖のみ、κまたはλが哺乳類では１抗体あたり存在する。

すべての抗体の全体的な構造はまったく同じであるが、所与の抗体の固有特性は、上述したように、可変（Ｖ）領域によって決まる。より詳しくは、可変ループ（各軽鎖（ＶＬ）で３つ、重鎖（ＶＨ）で３つ）は、抗原に結びつける原因であり、すなわち、その抗原特異性の原因となる。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨ、ＶＬ両領域からのＣＤＲが抗原結合部位に関与しているので、抗原結合部位は、最終的抗原特異性を決定する重鎖と軽鎖の組み合わせであり、どちらも単独であることはない。

「抗体フラグメント」は、上述したように少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含有し、フラグメントが導き出される完全な抗体としてほぼ同じ機能および特異性を呈する。パパインを備える限られたタンパク質分解消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。２つの同じアミノ末端フラグメント（各々１つの完全Ｌ鎖と約半分のＨ鎖を含有する）は、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズで同じであるが、鎖間ジスルフィド結合を備える両重鎖の半分がカルボキシル末端を含有する第３のフラグメントは、結晶化可能フラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、補完結合部位およびＦｃＲ結合性部位に炭水化物を含有する。限られたペプシン消化は、Ｈ−Ｈ鎖間ジスルフィド接合材を含む、Ｆａｂ片およびヒンジ領域の両方を含有する単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントを産する。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合について二価である。Ｆａｂ’を得るためにＦ（ａｂ’）２のジスルフィド結合が切断されてもよい。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、単一の鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために一緒に融合させることができる。

薬理学的に許容される塩類は、たとえば、酸添加塩類および塩基性塩である。酸添加塩類は、たとえば、ＨＣＩまたはＨＢｒ塩類である。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ性から選定される陽イオン、たとえば、Ｎａ＋またはＫ＋またはＣａ２＋を有する塩類、またはアンモニウム・イオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、（ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、互いに独立して、以下を意味する：すなわち、水素、随意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル基、随意に置換されたＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、随意に置換されたＣ６〜Ｃ１０−アリール基または随意に置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）である。薬理学的に許容される塩類のさらなる例は、「Remingtonの薬学」１７版、Alfonso R. Gennaro（編集）、Mark出版社、Easton、Pa.、U.S.A.、１９８５年および医薬技術の百科事典に記載されている。

薬理学的に許容される溶媒和化合物は、たとえば、水和物である。

受け部４は、薬剤を収容し、受け部４に挿入されているカートリッジ５により充填されるように設計されてもよい。いっぱいになったカートリッジ５は、好ましくは、薬剤の複数回分の投与量を収容する。カートリッジ５が空になったならば、それを取り外し、新しいカートリッジと交換できる。薬剤は、ピストン６によって、受け部の開口を通して投薬され、このとき、ピストンは、ピストンロッド７によって、受け部４内、特にカートリッジ５内で遠位端３に向かって前進させられる。ピストンロッド７がピストン６に対して動かされるようになっている場合、ベアリング（図１に概略的に示す）がピストン６とピストンロッド７の間に配置されて摩擦によって生じ得る損害を減らし得る。

ピストンロッド７は、ボディ１内に、好ましくは近位端２の近くに置かれた駆動機構内に配置される。ピストンロッド７は、駆動スリーブ１１、クラッチスリーブ１８および投与部材１２によって、部分的に取り囲まれる。投与部材１２は、円筒形であり、ねじ山１５を備え、このねじ山は、ボディ１の内面にある対応するねじ山と係合する。投与部材１２は、ユーザが投与部材１２を回転させることができるようにボディ１外側にグリップ３０を有する。投与部材１２が回転させられると、ねじ山１５は、ボディ１に対する投与部材１２の螺旋運動を発生させる。以下、本明細書では、ボディ１に対する第１の回転の向きおよび第２の回転の向きは、ボディ１に対する投与部材１２の螺旋運動が、投与部材１２が近位方向へ動かされるときの第１の回転の向きを有する回転と、投与部材１２が遠位方向へ動かされるときの第２の回転の向きを有する回転と含んでなるとして定義される。

投与部材１２は、クラッチ１９によって、解放可能にクラッチスリーブ１８に結合させられる。クラッチ１９は、クラッチスリーブ１８および投与部材１２の近位端の近くに提供され得る。クラッチ１９は、クラッチスリーブ１８の表面領域および投与部材１２の対応する表面領域により形成される。これらの表面領域は、互いに接触し、摩擦によってクラッチスリーブ１８および投与部材１２を回転可能に結合する。代わりに、クラッチ１９は、クラッチスリーブ１８の構造化された表面領域（たとえば、ラチェット歯を備えた環状表面領域でもよい）と、投与部材１２の対応する構造化された表面領域とによって形成されてもよい。クラッチ１９が係合すると、クラッチスリーブ１８および投与部材１２は一緒に回転できるように互いに錠止される。投与部材１２になんら力が加えられていないときにクラッチ１９を係合状態に保持するためにスプリング２９が提供され得る。

クラッチスリーブ１８は、それがボディ１に関して軸方向に駆動スリーブ１１に相対的にシフトされ得るように駆動スリーブ１１に一緒に回転錠止される。これは、クラッチスリーブ１８および駆動スリーブ１１の相対的な動きを案内する溝またはトラックによって達成され得る。駆動スリーブ１１は、ボディ１に対して回転させられ得るが、遠位方向または近位方向における駆動スリーブ１１の動きは阻止されるかまたは少なくとも制限される。このために、ボディ１が止め手段を備えてもよい。この止め手段は、遠位方向および近位方向における駆動スリーブ１１のシフトを止める、たとえば、インタフェースまたはウェブ１４、１６であり得る。

図１に記載の実施形態は、さらに、スプリング８、止め部材９および駆動部材１０を含んでなる。駆動機構のこれらのコンポーネントは、ピストンロッド７を駆動スリーブ１１に結合させるが、他の実施形態においてはピストンロッド７を駆動スリーブ１１に結合させるために他の手段に換えてもよい。止め部材９および駆動部材１０は、好ましくは一方向ギアであり、ラチェットでもよい第１のギアによって回転連結される。駆動部材１０および駆動スリーブ１１は、好ましくは一方向ギアであり、ラチェットでもよい第２のギアによって回転連結される。この呼び方の範囲を制限することを意味するわけではないが、「ラチェット」という用語は、以下において、駆動機構において使用され得る一方向ギアを示すのに使われることになる。止め部材９は、ボディ１に一緒に回転錠止されるが、許された方向における回転の間、ラチェットが係合、分離するのを可能にする往復運動を実施するのは可能である。止め部材９、駆動部材１０および駆動スリーブ１１は、ボディ１のウェブ１４により支持されるスプリング８の作用によって接触状態に保持される。

ラチェットは、止め部材９に対する、そして、駆動スリーブ１１に対する駆動部材１０の一方向回転を可能にする。これらの相対的な動きの両方において、駆動部材１０は、近位方向に対して同じ回転の向きに回転する。これは、ボディ１に対する駆動スリーブ１１の回転の向きに依存してボディ１および止め部材９に対して駆動スリーブ１１と一緒に回転する駆動部材１０に駆動スリーブ１１が一緒に回転錠止されるか、または、駆動スリーブ１１がボディ１および止め部材９に一緒に回転錠止される駆動部材１０に対して回転することを意味する。上記の定義によれば、駆動スリーブ１１が第１の回転の向きにおいて、ボディ１に対して回転するとき駆動部材１０は止め部材９に一緒に回転錠止され、そして、駆動スリーブ１１が第２の回転の向きにおいて、ボディ１に対して回転するとき駆動部材１０は駆動スリーブ１１に一緒に回転錠止される。

駆動部材１０は、ボディ１内のその位置にほぼ留まり、一方、ピストンロッド７は、遠位方向または近位方向において、ボディ１に対して軸方向へ動くことが可能である。図６に関連して後に説明するようにピストンロッド７の動きがボディ１に対して案内されるので、駆動部材１０によるピストンロッド７の回転は、ボディ１に対するピストンロッド７の螺旋運動を発生させる。したがって、止め部材９によって可能とされる駆動部材１０の回転は、遠位方向へピストンロッド７をシフトするピストンロッド７の螺旋運動に変換される。

投与部材１２がボディ１に対する第１の回転の向きにおいてねじ山１５に従う近位方向へ螺旋状に動かされるとき、クラッチスリーブ１８および投与部材１２は、係合したクラッチ１９によって一緒に回転錠止される。クラッチスリーブ１８が駆動スリーブ１１に一緒に回転錠止されるので、駆動スリーブ１１も第１の回転の向きに回転する。したがって、駆動部材１０は、止め部材９に一緒に回転錠止され、そして、駆動スリーブ１１の回転は、駆動スリーブ１１および駆動部材１０を結合させているラチェットを乗り越える。その結果、ピストンロッド７は回転しない。

図２は、投与量を設定した後の図１に記載の駆動機構の横断面を示す。グリップ３０に加えて、今や、投与部材１２の一部がボディ１から突出する。クラッチスリーブ１８は、投与部材１２と一緒に動かされたが、クラッチ１９はまだ係合している。設定された投与量の修正は、投与部材１２をボディ１に対して遠位方向において、戻すように、すなわち、第２の回転の向きに動かすことによって容易に可能となる。この動きは、ここでも螺旋状であり、ねじ山１５によって案内される。これは、反対方向にグリップ３０を回すことによって達成され得る。スプリング２９の作用に抗して遠位方向において投与部材１２に加えられる軽微な圧力がクラッチ１９を分離させ、その結果、投与部材１２が回転すると共に、クラッチスリーブ１８がボディ１に対して回転することなく軸方向にのみ動かされる。投与部材１２が遠位方向へ動かされるときにクラッチ １９を分離させるために、クラッチスリーブ１８の動きが摩擦により阻止される場合有利あるかも知れない。これは、スプリング２９を支持している、たとえば、ボディ１の内壁上を摺動するリムのようにクラッチスリーブ１８の部分を突出させることにより達成され得る。その結果、駆動部材１１は、設定修正操作中に回転せず、そして、ピストンロッド７は動かされない。したがって、投与部材１２の所望の位置が得られるまで投与部材１２は動かされる。設定された投与量の正しい値は、投与部材１２に適用されるスケールまたは番号付けにより示され得る。可聴手段および／または触覚手段も、投与量を設定するときにユーザを案内するために提供され得る。

選定された投与量は、遠位方向へ投与ボタン２６をプレスすることによって送達される。投与ボタン２６は、クラッチスリーブ１８に作用するが、遠位方向におけるクラッチスリーブ１８のシフトが投与部材１２を同時にシフトするように配置される。クラッチ１９は、係合状態に留まり、クラッチスリーブ１８は、ボディ１に対する投与部材１２の螺旋運動に続く。投与ボタン２６は、好ましくはクラッチスリーブ１８に対して回転可能であり、その結果、投与ボタン２６の回転なしにクラッチスリーブ１８の回転が可能となる。駆動スリーブ１１に一緒に回転錠止されたクラッチスリーブ１８は、第２の回転の向きにおける駆動スリーブ１１の回転を発生させ、これは駆動部材１０に、したがって、ピストンロッド７に伝えられる。ピストンロッド７は、遠位端３に向かって螺旋状に進み、選定された投与量が放出されるまでピストン６をシフトする。

図３は、何回分かの投与量の送達の後の駆動機構の横断面を示す。ここでは、投与部材１２は、再び、デバイスが図１に示される初期状態にあるときに占有する位置にある。今や、ピストンロッド７が送達操作の過程で数回遠位方向にシフとされているので、ピストンロッド７の位置は変えられている。駆動機構の他のコンポーネントは、図１に示す状態に従って配置され、そして、投与部材１２を回すことによって、さらなる設定操作が実施され得る。

投与部材１２が、投与量の設定中に第１の回転の向きに回転させられるのに対して、送達操作中の駆動スリーブ１１の回転は、ボディ１に対して第２の回転の向きにおいて起こり、そして、駆動部材１０ならびにピストンロッド７が回転させられる。設定修正操作中、クラッチ１９が分離されて第２の回転の向きにおける駆動スリーブ１１の回転を避ける。ピストンロッド７は、遠位方向へ投与ボタンをプレスすることによってクラッチ１９が係合状態に保持されるとき、送達操作においてのみ動かされる。

図４は、駆動機構の一実施形態の一部の透視図を示す。止め部材９、駆動部材１０および駆動スリーブ１１は、駆動部材１０および止め部材９を結合させるラチェットによって、そして、駆動部材１０および駆動スリーブ１１を結合させるラチェットによって係合させられる。ラチェットおよびそれらの機能を以下により詳しく説明する。駆動スリーブ１１は、ねじ山１５を備える投与部材１２内に配置される。駆動スリーブ１１および投与部材１２は一緒に回転錠止されるが、これは、たとえば、駆動スリーブ１１の軸方向溝２５によって達成され得る。駆動スリーブ１１は、投与部材１２に対して軸方向に動かされ得るが、投与部材１２に対して回転させられ得ない。投与部材１２は、投与ボタン２６を備える。図４に記載の実施形態においては、クラッチスリーブ１８はなく、投与部材１２が駆動スリーブ１１と直接係合させられる。

投与部材１２を近位方向へ動かすことは、送達されるべき投与量を設定し、そして、投与部材１２を遠位方向へ動かすことは設定された投与量の送達を遂行する。投与部材１２は、ボディ１に対する螺旋運動の際にねじ山１５によって案内される。投与部材１２の動きの近位端位置および遠位端位置は、ボディ１のところで提供されるそれぞれの止め特徴によって決定され得る。

図５は、止め部材９、駆動部材１０、駆動スリーブ１１間の一方向ギアを示す。駆動スリーブ１１は、駆動部材１０にラチェットによって結合されるが、このラチェットは、駆動スリーブ１１が第１の回転の向きにおいてボディ１に対して回転するときに駆動部材１０に対する駆動スリーブ１１の回転を可能にする。ラチェットは、駆動スリーブ１１が第２の回転の向きにおいて、ボディ１に対して回転するときに駆動部材１０に対する駆動スリーブ１１の回転を阻止する。したがって、駆動部材１０は、送達操作中の、第２の回転の向きにおける駆動スリーブ１１の回転に追従する。

駆動部材１０は、コンポーネントの周縁に沿って方位角的に配列されており、駆動部材１０および止め部材９を結合させる第１のギア２１および駆動部材１０および駆動スリーブ１１を結合させる第２のギア２２を形成する歯を含んでなる。第１ギア２１のランプ２３および第２ギア２２のランプは、ギアの１つによって、直接結合される２つのコンポーネントの相対的な回転が１つの回転の向きにおいて、可能となると共に、これら２つのコンポーネントの相対的な回転が逆の回転の向きにおいて、阻止されるように配列される。したがって、上述した回転連結が達成される。止め部材９は、ボディ１との止め部材９の回転錠止を可能にするための図５に示す歯２８のような突出部分を備え得る。歯２８がボディ１の軸方向溝内で案内される場合、止め部材９は軸方向に動かされ得るが、ボディ１に対して回転させることはできない。これは、駆動部材１０が回転に対して固定された止め部材９と係合しているので、第１の回転の向きにおける駆動スリーブ１１の回転が、駆動部材１０の回転なしに起こり、そして、第２の回転の向きにおける駆動スリーブ１１の回転が、駆動部材１０を止め部材９に対して同時に回転させるということを明瞭に示す。投与量の設定中、駆動部材１０は、回転せず、そして、投与量の送達中、駆動部材１０は、回転して、図６、７に関連して以下に説明するさらなる機構に従ってピストンロッド７の同時回転を発生させる。

図６は、ボディ１に対して螺旋運動でピストンロッド７を案内する手段を有する駆動機構の一実施形態の一部の横断面を示す。この駆動機構は、駆動部材１０との接触状態に止め部材９を保持するために提供されるスプリング８を含んでなる。図６は、ボディ１の内部インタフェースまたはウェブ１４で支えられているスプリング８の可能な配置を示す。ウェブ１４は、ピストンロッド７の動きを案内するガイド手段を備える開口を有する。このために、ピストンロッド７は、ピストンロッド７がウェブ１４の開口を通して動かされるときにボディ１に対するピストンロッド７の螺旋運動を発生させるねじ山１３を備える。

止め部材９は、ボディ１の内面に形成された軸方向ガイド２０内を案内される歯２８を有するものとして示されている。これは、軸方向の相対的な動きを可能にする、止め部材９とボディ１との回転連結の一例である。

止め部材９が遠位方向へシフトされる場合、スプリング８は圧縮される。スプリング力は近位方向へ止め部材９を駆動し、その結果、止め部材９が、駆動スリーブ１１との接触状態に留まる隣接する駆動部材１０との接触状態に保持される。したがって、スプリング８は、駆動スリーブ１１に対する止め部材９および駆動部材１０の小さな軸方向の動きを可能にしてランプ２３、２４上の摺動運動を伴う相対的な回転を促進する。

図７は、ピストンロッド７がどのように駆動部材１０に回転連結され得るのかを示す。このために、ピストンロッド７は、図５からわかるように、ピストンロッド７のねじ山を軸方向に切断する少なくとも１つの軸方向溝１７または係合トラックを含んでなる。駆動部材１０の軸方向ねじ山２７は、ピストンロッド７の軸方向溝１７と係合し、したがって、駆動部材１０に対するピストンロッド７の相対的な軸方向の動きを可能にすると共に、駆動部材１０およびピストンロッド７を回転連結させる。図７は、駆動部材１０および駆動スリーブ１１を結合する第２のギア２２を示す。この実施形態において、駆動スリーブ１１は、図４にも示す軸方向溝２５を備える。

本発明およびその利点を詳細に説明してきたが、種々の修正、代替および変更が、以下の特許請求の範囲により定義されるような発明の精神および範囲から逸脱することなくここでなされ得ることは了解されるべきである。

参照数字
１ ボディ
２ 近位端
３ 遠位端
４ 受け部
５ カートリッジ
６ ピストン
７ ピストンロッド
８ スプリング
９ 止め部材
１０ 駆動部材
１１ 駆動スリーブ
１２ 投与部材
１３ ピストンロッドのねじ山
１４ ウェブ
１５ ねじ山
１６ ウェブ
１７ ピストンロッドの軸方向溝
１８ クラッチスリーブ
１９ クラッチ
２０ ボディにおける軸方向ガイド
２１ 駆動部材および止め部材を結合させるラチェット
２２ 駆動部材および駆動スリーブを結合させるラチェット
２３ ラチェットのランプ
２４ ラチェットのランプ
２５ 駆動スリーブの軸方向溝
２６ 投与ボタン
２７ 駆動部材の軸方向ねじ山
２８ 止め部材の歯
２９ スプリング
３０ グリップ

Claims (14)

1. −近位端（２）および遠位端（３）を有するボディ（１）、
   −ボディ内で回転軸に沿って配置されたピストンロッド（７）、
   −ねじ山（１５）を有する投与部材（１２）［ねじ山は、ボディの対応するねじ山と係合し、ボディに対する投与部材の螺旋運動を可能にし、この螺旋運動は、軸まわりの回転および軸に沿った同時シフトを含む］、
   −ボディ内に配置され、軸まわりにボディに対して回転可能であり、投与部材（１２）に回転連結される駆動スリーブ（１１）、
   −ボディに対する近位方向および遠位方向への駆動スリーブの動きを制限または阻止するように設けられた止め手段（１４、１６）、
   −ボディ（１）内に配置され、軸に対してボディに回転錠止される止め部材（９）、
   −ボディ内に配置され、ピストンロッド（７）に回転錠止され、止め部材に接触して保持される駆動部材（１０）、
   −駆動部材を止め部材に、ボディに対して第１の回転の向きに回転錠止する第１のギア（２１）、および
   −駆動スリーブがボディに対して第１の回転の向きと逆の第２の回転の向きに回転したとき、駆動部材を駆動スリーブ（１１）に回転錠止する第２のギア（２２）、
   を含んでなる薬剤送達デバイスのための駆動機構。
2. 投与部材（１２）のねじ山（１５）は、 ボディ（１）に対する投与部材の螺旋運動が、投与部材が近位端（２）に向かって移動するときの第１の回転の向きを有する回転と、投与部材が遠位端（３）に向かって移動するときの第２の回転の向きを有する回転とを含んでなるように、配置される、
   請求項１に記載の駆動機構。
3. ピストンロッド（７）は、それがボディに対して第２の回転の向きに回転するときピストンロッドが遠位端（３）に向かって進むようにボディ（１）内でピストンロッドを案内するねじ山（１３）を有する、
   請求項１または２に記載の駆動機構。
4. 駆動スリーブ（１１）は、投与部材（１２）に回転錠止される、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の駆動機構。
5. さらに、投与部材（１２）と駆動スリーブ（１１）との間に配置されたクラッチスリーブ（１８）を含んでなり、
   クラッチスリーブは、それを解放自在に投与部材と回転連結するクラッチ（１９）を形成し、クラッチスリーブは、駆動スリーブに回転錠止される、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の駆動機構。
6. クラッチ（１９）は、クラッチスリーブ（１８）を投与部材（１２）に一方向に回転錠止する、請求項５に記載の駆動機構。
7. 一方向回転錠止は、ボディ（１）に対して近位方向への投与部材（１２）の螺旋運動中、クラッチスリーブ（１８）の回転を発生させる、請求項６に記載の駆動機構。
8. さらに、クラッチスリーブ（１８）および投与部材（１２）に作用し、クラッチ（１９）を係合させる傾向のある弾性エレメント（２９）を含んでなり、この弾性エレメントは、投与部材（１２）を遠位方向へ動かすことがクラッチの係合を減らすかまたは除去するように配置される、
   請求項５〜７のいずれか１項に記載の駆動機構。
9. 投与部材（１２）は、クラッチスリーブ（１８）を回転させることなく遠位方向へ螺旋状に移動し得る、請求項５〜８のいずれか１項に記載の駆動機構。
10. 設定操作が、ボディ（１）に対して近位方向への投与部材（１２）の螺旋運動により行なわれ、この螺旋運動が、投与部材のねじ山（１５）により案内される、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の駆動機構。
11. 投薬操作が、ボディ（１）に対して遠位方向への投与部材（１２）の螺旋運動により行なわれ、この螺旋運動が、投与部材のねじ山（１５）により案内されそして駆動スリーブ（１１）が同時に回転する、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の駆動機構。
12. 設定修正操作が、ボディ（１）に対して遠位方向への投与部材（１２）の螺旋運動により行なわれ、この螺旋運動が、投与部材のねじ山（１５）により案内され、そして駆動スリーブがボディに対して静止している、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の駆動機構。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の駆動機構を含んでなる薬剤送達デバイス。
14. ボディ（１）が注射ペンの形状を有する、請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。

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