JP2013539868A - 多特異性捕捉試薬及び混合検出試薬を用いる膵臓患者の循環腫瘍細胞を検出する方法及びキット - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体の内容が参照として本明細書に組み込まれる、2010年10月14日出願の、米国特許仮出願第61/393,036号の優先権を主張する。
本発明は、腫瘍学及び診断検査の分野に関する。本発明は、癌スクリーニング、病期分類、化学療法の治療反応性、癌再発のモニタリングなどに有用である。より具体的には、本発明は、腫瘍細胞、又は生体サンプルから単離されたその他希少細胞の解析及び算出を容易にする試薬、方法、及び検査キットを提供する。
捕捉に用いる抗体は、組織培養腫瘍細胞による初期検査に基づいて選択した。発現量は分化状態に応じて変化するため、様々な分化状態を代表する細胞株標本を選択することを戦略とした。データは、ほとんどの原発部位細胞株の分化が乏しく、一方、腹水及び転移由来細胞株の分化は中程度から高度に分化されていることを示唆した。したがって、分化状態に基づいて、BxPC3(中程度)、Panc−1(低度)、CAPAN−1(高度)、及びCAPAN−2(高度)腫瘍細胞を抗体評価のために選択した。EpCAM、Mucin1、メソテリン、クローディン−4、EGFR1、及びCEACAM6を、捕捉抗原の標的と決定した。フローサイトメトリー解析戦略を用いて、抗原発現量及び陽性細胞集団数の割合を測定した。試験に用いた全ての抗体は一次抗体であり、蛍光染料に結合した抗マウス二次抗体を用いて染色をモニタリングした。図1(A)は、発現量を示す様々なマーカーによる細胞の染色強度を示す。図1(B)は、マーカーに対する陽性細胞の割合を示す。
腫瘍細胞の検出に関して、種々マーカーに対する抗体を検査した。検査したマーカーは、サイトケラチン7、8、17、18、19、及びc−Srcであった。これらマーカーを、フローサイトメトリーによって2μg/mLの濃度で、4種の細胞株全てについて検査した。図2(A)及び図2(B)にこれらの結果をまとめる。サイトケラチンファミリーは、全細胞株で普遍的に発現していた(集団の79%〜100%が、少なくとも1種の標的に対して陽性であった)。c−Srcファミリーも、検査した全ての細胞株において様々な発現量で発現していた(陽性集団66%〜100%)。全体的に、全てのサイトケラチン抗体が、同等の染色パターン及び結果を有して同じように良好に効果を表した。検出試薬として用いたFITC結合二次抗体が原因であると考えられるが、R&D Systemsのc−Srcは、結合が弱く、あまり光らないと思われる。しかしながら、抗サイトケラチン17及び抗c−Srcは、白血球(単球及び顆粒球)で陽性であった。このデータに基づき、サイトケラチン7、8、18、及び19を選択して混合検出抗体として用いた。
膵臓組織培養腫瘍細胞株における初期評価に基づき、抗EpCAM、抗EGFR1、抗Muc1、及び抗クローディン4を捕捉用に選択した。最大3種の抗体を、Veridex.LLCによる結合化学反応を用いていくつかの組み合わせでフェロフルードに結合したが、その組み合わせは以下のとおりである。
A.抗EpCAM/EGFR1/Muc1多特異性フェロフルード
B.抗EpCAM/EGFR1/クローディン4多特異性フェロフルード
C.抗EpCAM/Muc1/クローディン4多特異性フェロフルード
抗EpCAM抗体は全ての組み合わせで用いた。
抗サイトケラチン(サイトケラチ8及び18を認識するC11抗体)、抗サイトケラチン7、抗サイトケラチン18、及び抗サイトケラチン19を、Veridex LLCの標準的結合化学反応を用いてPEに結合した。PEに結合した全てのサイトケラチン抗体を抗CD45−APCと組み合わせて、混合染色試薬を作製した。
1−キット#1対照としてのCellSearch Epithelial Cell Kit:捕捉用EpCAM;検出用C11(CK8、18)及びCK 19。
2−キット#2多重捕捉かつ混合検出:捕捉用EpCAM/EGFR/Muc−1(E29);検出用C11(CK8、18)+CK19+CD7+CD18。
3−キット#3多重捕捉かつ混合検出:捕捉用EpCAM/EGFR/クローディン4;検出用C11(CK8、18)+CK19+CK7+CK18。
4−多重捕捉かつ混合検出:捕捉用EpCAM/Muc−1(E29)/クローディン4;検出用C11(CK8、18)+CK19+CK7+CK18。
上記キット構成について、組織培養膵臓腫瘍細胞を添加した正常血液サンプルについてまず評価し、その性能を確認した。膵臓腫瘍細胞(BxPC3及びCAPAN−1細胞株)を7.5mLのCellSaveドナー血液に添加した(n=2)。このサンプルをCellTracks AutoPrepで処理し、CellTracks Analyzer IIで解析した。
(1) 混合細胞集団中の希少細胞を検出し、数え上げる方法であって、前記集団中の前記希少細胞の存在が病態を示しており、前記方法が、
a)被験者から生体試料を得ることであって、前記試料が、前記希少細胞を含有すると考えられる混合細胞集団を含む、ことと、
b)前記生体試料が、他のサンプル構成成分を実質的に除外して、前記希少細胞と特異的に反応する多特異性リガンドに結合される磁性粒子と混合される、免疫磁性サンプルを調製することと、
c)前記免疫磁性サンプルを、前記希少細胞を標識する少なくとも1種の多特異性試薬と接触させることと、
d)前記標識化希少細胞を解析し、前記免疫磁性サンプル中の任意の希少細胞の存在及び数を決定することであって、前記サンプル中に存在する希少細胞数が多いほど前記病態の重症度が高い、ことと、を含む、方法。
(2) 前記免疫磁性サンプルを調製することと、前記免疫磁性サンプルを少なくとも1種の多特異性試薬と接触させることとの間の中間工程として、前記免疫磁性サンプルが磁場に曝されて、前記免疫磁性サンプルとして希少細胞濃縮化細胞懸濁液を生じる、実施態様1に記載の方法。
(3) 前記希少細胞濃縮化細胞懸濁液を含有する前記免疫磁性サンプルの量を少なくする、実施態様2に記載の方法。
(4) 解析前に、前記免疫磁性サンプルを標識化希少細胞含有画分と非標識画分に分離する、実施態様1に記載の方法。
(5) 前記磁性粒子がコロイド状であり、前記免疫磁性サンプルを磁場勾配(magnetic gradient field)に曝すことにより分離が行われる、実施態様4に記載の方法。
(7) 混合細胞集団中の癌細胞を検出し、数え上げる方法であって、
a)被験者から生体試料を得ることであって、前記試料が、前記癌細胞を含有すると考えられる混合細胞集団を含む、ことと、
b)前記生体試料が、他のサンプル構成成分を実質的に除外して、前記癌細胞と特異的に反応する多特異性リガンドに結合される磁性粒子と混合される、免疫磁性サンプルを調製することと、
c)前記免疫磁性サンプルを、前記癌細胞を標識する少なくとも1種の多特異性試薬と接触させることと、
d)前記標識化癌細胞を解析し、前記免疫磁性サンプル中の任意の癌細胞の存在及び数を判定することであって、前記サンプル中に存在する癌細胞数が多いほど前記癌の重症度が高い、ことと、を含む、方法。
(8) 前記磁性粒子がコロイド状であり、解析前に、前記免疫磁性サンプルを標識化癌細胞含有画分と非標識画分に分離する、実施態様7に記載の方法。
(9) 前記コロイド状磁性粒子と前記少なくとも1種の多特異性試薬が連続して前記生体試料と混合され、中間工程として、前記免疫磁性サンプルが磁場に曝されて、前記免疫磁性サンプルとして癌細胞濃縮化細胞懸濁液を生じる、実施態様7に記載の方法。
(10) 解析前に、前記免疫磁性サンプルを標識化癌細胞含有画分と非標識画分に分離する、実施態様9に記載の方法。
(12) 循環希少細胞の存在について患者サンプルをスクリーニングするための検査キットであって、
a)磁性コア材料と、タンパク質ベースコーティング材料と、2種以上の抗体と、を含む、コーティングされた磁性ナノ粒子であって、各抗体が特異的に前記希少細胞の特徴決定因子に結合し、前記抗体が前記ベースコーティング材料に直接的又は間接的に結合されている、コーティングされた磁性ナノ粒子と、
b)前記希少細胞の第2の特徴決定因子に対する結合特異性を有する少なくとも1種の抗体と、
c)前記希少細胞以外のサンプル構成成分を解析から除外するための細胞特異的染料と、を含む、キット。
(13) 非標的細胞に対する結合親和性を有する抗体と、生物学的緩衝液と、透過化緩衝液と、手順書と、任意に情報シートと、を更に含む、実施態様12に記載のキット。
(14) 前記希少細胞が、内皮細胞、母体循環中胎児細胞、細菌細胞、心筋細胞、上皮細胞、及びウイルス感染細胞からなる群から選択される、実施態様12に記載のキット。
(15) 循環腫瘍細胞の存在について患者サンプルをスクリーニングするためのキットであって、
a)磁性コア材料と、タンパク質ベースコーティング材料と、前記ベースコーティング材料に直接的又は間接的に結合されている様々な種類の上皮細胞特異的抗体と、を含む、コーティングされた磁性ナノ粒子と、
b)癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する少なくとも1種の抗体と、
c)前記腫瘍細胞以外のサンプル構成成分を解析から除外するための細胞特異的染料と、を含む、キット。
(17) 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、乳癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、MUC−1、エストロゲン、プロゲステロンレセプター、カテプシンD、p53、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、上皮成長因子、上皮成長因子レセプター、BRCA1、BRCA2、CA27.29、CA15.5、前立腺特異的抗原、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、及びHer2−neuからなる決定因子群から選択される、乳癌について患者をスクリーニングするための実施態様15に記載のキット。
(18) 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、前立腺癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、チモシンb−15、p53、HPC1基礎前立腺遺伝子、クレアチンキナーゼ、及び前立腺特異的膜抗原からなる決定因子群から選択される、前立腺癌について患者をスクリーニングするための実施態様15に記載のキット。
(19) 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、結腸癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、癌胎児性抗原、Cタンパク質、APC遺伝子、p53、及びマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP−9)からなる決定因子群から選択される、結腸癌について患者をスクリーニングするための実施態様15に記載のキット。
(20) 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、膀胱癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、核マトリックスタンパク質(NMP22)、Bard膀胱腫瘍抗原(BTA)、及びフィブリン分解産物(FDP)からなる決定因子群から選択される、膀胱癌の患者をスクリーニングするための実施態様15に記載のキット。
Claims (21)
- 混合細胞集団中の希少細胞を検出し、数え上げる方法であって、前記集団中の前記希少細胞の存在が病態を示しており、前記方法が、
a)被験者から生体試料を得ることであって、前記試料が、前記希少細胞を含有すると考えられる混合細胞集団を含む、ことと、
b)前記生体試料が、他のサンプル構成成分を実質的に除外して、前記希少細胞と特異的に反応する多特異性リガンドに結合される磁性粒子と混合される、免疫磁性サンプルを調製することと、
c)前記免疫磁性サンプルを、前記希少細胞を標識する少なくとも1種の多特異性試薬と接触させることと、
d)前記標識化希少細胞を解析し、前記免疫磁性サンプル中の任意の希少細胞の存在及び数を決定することであって、前記サンプル中に存在する希少細胞数が多いほど前記病態の重症度が高い、ことと、を含む、方法。 - 前記免疫磁性サンプルを調製することと、前記免疫磁性サンプルを少なくとも1種の多特異性試薬と接触させることとの間の中間工程として、前記免疫磁性サンプルが磁場に曝されて、前記免疫磁性サンプルとして希少細胞濃縮化細胞懸濁液を生じる、請求項1に記載の方法。
- 前記希少細胞濃縮化細胞懸濁液を含有する前記免疫磁性サンプルの量を少なくする、請求項2に記載の方法。
- 解析前に、前記免疫磁性サンプルを標識化希少細胞含有画分と非標識画分に分離する、請求項1に記載の方法。
- 前記磁性粒子がコロイド状であり、前記免疫磁性サンプルを磁場勾配に曝すことにより分離が行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記希少細胞が、内皮細胞、母体循環中胎児細胞、細菌細胞、心筋細胞、上皮細胞、及びウイルス感染細胞からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 混合細胞集団中の癌細胞を検出し、数え上げる方法であって、
a)被験者から生体試料を得ることであって、前記試料が、前記癌細胞を含有すると考えられる混合細胞集団を含む、ことと、
b)前記生体試料が、他のサンプル構成成分を実質的に除外して、前記癌細胞と特異的に反応する多特異性リガンドに結合される磁性粒子と混合される、免疫磁性サンプルを調製することと、
c)前記免疫磁性サンプルを、前記癌細胞を標識する少なくとも1種の多特異性試薬と接触させることと、
d)前記標識化癌細胞を解析し、前記免疫磁性サンプル中の任意の癌細胞の存在及び数を判定することであって、前記サンプル中に存在する癌細胞数が多いほど前記癌の重症度が高い、ことと、を含む、方法。 - 前記磁性粒子がコロイド状であり、解析前に、前記免疫磁性サンプルを標識化癌細胞含有画分と非標識画分に分離する、請求項7に記載の方法。
- 前記コロイド状磁性粒子と前記少なくとも1種の多特異性試薬が連続して前記生体試料と混合され、中間工程として、前記免疫磁性サンプルが磁場に曝されて、前記免疫磁性サンプルとして癌細胞濃縮化細胞懸濁液を生じる、請求項7に記載の方法。
- 解析前に、前記免疫磁性サンプルを標識化癌細胞含有画分と非標識画分に分離する、請求項9に記載の方法。
- 前記標識化癌細胞含有画分が、多パラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡法、レーザー走査サイトメトリー、明視野に基づく画像解析、キャピラリー容積測定法、スペクトル画像解析、手動細胞解析、及び自動細胞解析からなる群から選択される方法によって解析される、請求項10に記載の方法。
- 循環希少細胞の存在について患者サンプルをスクリーニングするための検査キットであって、
a)磁性コア材料と、タンパク質ベースコーティング材料と、2種以上の抗体と、を含む、コーティングされた磁性ナノ粒子であって、各抗体が特異的に前記希少細胞の特徴決定因子に結合し、前記抗体が前記ベースコーティング材料に直接的又は間接的に結合されている、コーティングされた磁性ナノ粒子と、
b)前記希少細胞の第2の特徴決定因子に対する結合特異性を有する少なくとも1種の抗体と、
c)前記希少細胞以外のサンプル構成成分を解析から除外するための細胞特異的染料と、を含む、キット。 - 非標的細胞に対する結合親和性を有する抗体と、生物学的緩衝液と、透過化緩衝液と、手順書と、任意に情報シートと、を更に含む、請求項12に記載のキット。
- 前記希少細胞が、内皮細胞、母体循環中胎児細胞、細菌細胞、心筋細胞、上皮細胞、及びウイルス感染細胞からなる群から選択される、請求項12に記載のキット。
- 循環腫瘍細胞の存在について患者サンプルをスクリーニングするためのキットであって、
a)磁性コア材料と、タンパク質ベースコーティング材料と、前記ベースコーティング材料に直接的又は間接的に結合されている様々な種類の上皮細胞特異的抗体と、を含む、コーティングされた磁性ナノ粒子と、
b)癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する少なくとも1種の抗体と、
c)前記腫瘍細胞以外のサンプル構成成分を解析から除外するための細胞特異的染料と、を含む、キット。 - 非腫瘍細胞に対する結合親和性を有する抗体と、生物学的緩衝液と、透過化緩衝液と、手順書と、任意に情報シートと、を更に含む、請求項15に記載のキット。
- 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、乳癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、MUC−1、エストロゲン、プロゲステロンレセプター、カテプシンD、p53、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、上皮成長因子、上皮成長因子レセプター、BRCA1、BRCA2、CA27.29、CA15.5、前立腺特異的抗原、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、及びHer2−neuからなる決定因子群から選択される、乳癌について患者をスクリーニングするための請求項15に記載のキット。
- 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、前立腺癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、チモシンb−15、p53、HPC1基礎前立腺遺伝子、クレアチンキナーゼ、及び前立腺特異的膜抗原からなる決定因子群から選択される、前立腺癌について患者をスクリーニングするための請求項15に記載のキット。
- 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、結腸癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、癌胎児性抗原、Cタンパク質、APC遺伝子、p53、及びマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP−9)からなる決定因子群から選択される、結腸癌について患者をスクリーニングするための請求項15に記載のキット。
- 癌細胞決定因子に対する結合特異性を有する前記少なくとも1種の抗体が、膀胱癌細胞決定因子に特異的に結合し、前記決定因子が、核マトリックスタンパク質(NMP22)、Bard膀胱腫瘍抗原(BTA)、及びフィブリン分解産物(FDP)からなる決定因子群から選択される、膀胱癌の患者をスクリーニングするための請求項15に記載のキット。
- 前記少なくとも1種の抗体が、異なる癌細胞特徴決定因子に対する結合特異性をそれぞれが有する抗体のパネルを含む、請求項15に記載のキット。
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