JP2013537418A - ヒト化抗インターロイキン3レセプターα鎖抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年8月17日出願の「ヒト化抗インターロイキン3レセプターα鎖抗体(Humanized Anti−Interleukin 3 Receptor Alpha Chain Antibodies)」米国特許出願第61/374,489号、および「1型インターフェロン産生細胞を標的とするための組成物および方法(Compositions and Methods for Targeting Type 1 Interferon Producing Cells)」というタイトルの国際特許出願第PCT/AU2011/000155から優先権を主張する。これらの出願の全体的な内容は、参照によって本明細書に援用される。
本開示は、抗−インターロイキン3レセプターα鎖抗体およびその使用に関する。
機能的なインターロイキン3レセプターは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)およびインターロイキン5(IL−5)のレセプターと共有される、特異的なα鎖(IL−3Rα;CD123)および「共通の(common)」IL−3レセプターβ鎖(βc;CD131)を含むヘテロ二量体である。
本開示は、IL−3Rαに特異的に結合するヒト化抗体の本発明者の産生に基づく。ヒト化の後、本発明者は、IL−3Rαに対する抗体の親和性が減少したことを見出した。従って、本発明者は、IL−3Rαに対する抗体の親和性を改善するための親和性成熟を行った。予測できないほど、親和性成熟した抗体は、重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)のフレームワーク領域(FR)において、ならびに軽鎖のCDR1において、変異を含んだ。
(i)それぞれ、配列番号2、3および4に示されるCDR1、2および3を含んでいる軽鎖可変領域(VL);ならびに
(ii)それぞれ、配列番号5、6および7に示されるCDR1、2および3に示される重鎖可変領域(VH)。
(i)VLであって以下を含む:
a)配列番号2に示される配列を含んでいる(または配列番号14に示される配列によってコードされる)CDR1;
b)配列番号3に示される配列を含んでいる(または配列番号15に示される配列によってコードされる)CDR2;および
c)配列番号4に示される配列を含んでいる(または配列番号16に示される配列によってコードされる)CDR3;ならびに
(ii)VHであって以下を含む:
d)配列番号5に示される配列を含んでいる(または配列番号17に示される配列によってコードされる)CDR1;
e)配列番号6に示される配列を含んでいる(または配列番号18に示される配列によってコードされる)CDR2;および
f)配列番号7に示される配列を含んでいる(または配列番号19に示される配列によってコードされる)CDR3。
(i)ドメイン抗体(dAb);
(ii)Fv;
(iii)scFvまたはその安定化型(例えば、ジスルフィド安定化scFv);
(iv)二量体のscFvまたはその安定化型;
(v)二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体または高次の多量体;
(vi)Fabフラグメント;
(vii)Fab’フラグメント;
(viii)F(ab’)フラグメント;
(ix)F(ab’)2フラグメント;
(x)抗体のFc領域に融合される(i)〜(ix)のうちのいずれか1つ;
(xi)免疫エフェクター細胞に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントに対して融合される、(i)〜(ix)のいずれか1つ。
(i)KabatのEUナンバリングシステムによるS239D、A330LおよびI332E;または
(ii)KabatのEUナンバリングシステムによるS239DおよびI332E。
(i)KabatのEUナンバリングシステムによるS239D、A330LおよびI332E;ならびに
(ii)KabatのEUナンバリングシステムによるS239DおよびI332E.
(i)抗体であって、配列番号13に示される配列を含む軽鎖と、配列番号11に示される配列を含む重鎖とを含む抗体;
(ii)抗体であって、配列番号13に示される配列を含む軽鎖と、配列番号12に示される配列を含む重鎖とを含んでいる抗体。
(i)それぞれ、配列番号2、3および4に示されるCDR1、2および3を含んでいる軽鎖可変領域(VL);
(ii)それぞれ、配列番号5、6および7に示されるCDR1、2および3を含んでいる重鎖可変領域(VH);ならびに
(iii)KabatのEUナンバリングシステムによるアミノ酸置換S239DおよびI332Eを含んでいる重鎖定常領域、
を含んでいる抗体を提供する。
(i)VLであって:
a)配列番号2に示される配列を含んでいる(または配列番号14に示される配列によってコードされる)CDR1;
b)配列番号3に示される配列を含んでいる(または配列番号15に示される配列によってコードされる)CDR2;および
c)配列番号4に示される配列を含んでいる(または配列番号16に示される配列によってコードされる)CDR3;
を含むVLと;
(ii)VHであって:
d)配列番号5に示される配列を含んでいる(または配列番号17に示される配列によってコードされる)CDR1;
e)配列番号6に示される配列を含んでいる(または配列番号18に示される配列によってコードされる)CDR2;および
f)配列番号7に示される配列を含んでいる(または配列番号19に示される配列によってコードされる)CDR3;
を含むVHと;
(iii)KabatのEUナンバリングシステムによるアミノ酸置換S239DおよびI332Eを含んでいる重鎖定常領域と、
を含む、抗体を提供する。
(i)配列番号8によるアミノ酸配列を含む(または配列番号20に示される配列によってコードされる)VLおよび/または配列番号9によるアミノ酸配列を含む(または配列番号21に示される配列によってコードされる)VH;ならびに
(ii)KabatのEUナンバリングシステムによるアミノ酸置換S239DおよびI332Eを含む重鎖定常領域を含んでいる抗体を提供する。
(i)プロモーター
(ii)第一のポリペプチドをコードする核酸;
(iii)内部リボソーム進入部位;および
(iv)第二のポリペプチドをコードする核酸
(i)あるプロモーターに対して作動可能に連結されるポリペプチド(例えば、VHを含んでいる)をコードする核酸を含む、第一の発現構築物;および
(ii)あるプロモーターに対して作動可能に連結されるポリペプチド(例えば、VLを含んでいる)をコードする核酸を含む、第二の発現構築物。
(i)プロモーターに対して作動可能に連結されたポリペプチド(例えば、VHを含んでいる)をコードする核酸を含んでいる第一の遺伝子構築物;および
(ii)プロモーター対して作動可能に連結されたポリペプチド(例えば、VLを含んでいる)をコードする核酸を含んでいる第二の遺伝子構築物、を含み、ここで、この第一のおよび第二のポリペプチドは、本開示の免疫グロブリン、抗体または抗原結合フラグメントを形成する。
(i)本開示による発現ベクターを含んでいる宿主細胞を培養して、その結果上記組換えの免疫グロブリンまたは抗体をこの宿主細胞中で発現する工程と;
(ii)この組換えの免疫グロブリンを単離する工程と、を包含する方法を提供する。
配列表のキー
配列番号1−IL−3Rα鎖のアミノ酸配列
配列番号2−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のLCDR1およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号3−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のLCDR2およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号4−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のLCDR3およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号5−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のHCDR1およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号6−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のHCDR2およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号7−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のHCDR3およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号8−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362の軽鎖可変領域およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号9−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362の重鎖可変領域およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号10−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362およびCSL362Bの重鎖のアミノ酸配列
配列番号11−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362X1の重鎖のアミノ酸配列
配列番号12−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362X2の重鎖のアミノ酸配列
配列番号13−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362の軽鎖およびその修飾型のアミノ酸配列
配列番号14−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のLCDR1およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号15−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のLCDR2およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号16−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のLCDR3およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号17−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のHCDR1およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号18−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のHCDR2およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号19−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362のHCDR3およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号20−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362の軽鎖可変領域およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号21−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362の重鎖可変領域およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
配列番号22−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362およびCSL362Bの重鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号23−ヒト化抗−IL−3Rα鎖抗体CSL362の軽鎖およびその修飾型をコードするヌクレオチド配列
本明細書全体にわたって、別段言及しないか、または文脈上他が必要とされない限り、単一の工程、物質組成、工程の群、または物質の組成の群に対する言及は、1つおよび複数の(すなわち、1つ以上)のこれらの工程、物質組成、工程の群、または物質の組成の群を包含するものととるべきである。
本明細書において用いる場合、「免疫グロブリン」という用語は、免疫グロブリンアイソタイプIgA、IgD、IgM、IgG、およびIgEならびにその抗原結合フラグメントを含めて、免疫グロブリン遺伝子複合体の任意の抗原結合タンパク質生成物を包含する。例示的な免疫グロブリンは抗体である。例示的な免疫グロブリンは、モノクローナルである。「免疫グロブリン」という用語に含まれるのは、適切に脱免疫され、それによって哺乳動物に投与された免疫グロブリンに対するその哺乳動物による免疫応答を減少または排除する任意の免疫グロブリンである。ヒトの処置の場合、適切な免疫グロブリンとしては、キメラ、ヒト化またはヒトの免疫グロブリンが挙げられる。また、「免疫グロブリン」という用語内に含まれるのは、改変、突然変異された、キメラのおよび/またはヒト化の免疫グロブリンであって、これは、天然に存在するか、またはヒト介入によって産生されるか(例えば、組換えDNA技術による)にかかわらず、変更されたまたは改変体のアミノ酸残基、配列またはグリコシル化を含む。例示的なタンパク質は、Fcレセプター結合部分を含む。例えば、「免疫グロブリン」という用語によって包含されるタンパク質としては、ドメイン抗体、ラクダ科(camelid)抗体および軟骨魚類由来の抗体が挙げられる(すなわち、免疫グロブリン新抗原レセプター(IgNAR))。一般には、ラクダ科の抗体およびIgNARはVHを含むが、VLは欠き、重鎖免疫グロブリンと呼ばれる場合が多い。他の「免疫グロブリン」としては、T細胞レセプターおよび他の免疫グロブリン様ドメイン含有タンパク質(例えば、可変領域を含む抗原結合部位のおかげで抗原に結合し得る)が挙げられる。
高ストリンジェンシー条件に対する本明細書の言及は、以下を包含し、かつ網羅している:
(i)42℃でのハイブリダイゼーションに関して、少なくとも約31%(v/v)〜少なくとも約50%(v/v)のホルムアミドおよび少なくとも約0.01M〜少なくとも約0.15Mの塩、ならびに42℃での洗浄に関して、少なくとも約0.01M〜少なくとも約0.15Mの塩;
(ii)65℃でのハイブリダイゼーションに関して、1%のBSA、1mMのEDTA、0.5MのNaHPO4(pH7.2)、7%のSDS、および約1時間の65℃を超える温度での洗浄に関して、(a)0.1×SSC、0.1%のSDS;または(b)0.5%のBSA、1mMのEDTA、40mMのNaHPO4(pH7.2)、1%のSDS;ならびに
(iii)約20分間、68℃以上の洗浄に関して、0.2×SSC、0.1%のSDS。
適切には、本開示の免疫グロブリンまたは抗体は、選択的にIL−3Rα鎖に結合し、このことは、この免疫グロブリンまたは抗体とIL−3Rα鎖との間の結合相互作用が、免疫グロブリンによって結合されるIL−3Rα鎖の抗原決定基またはエピトープの存在に依存することを意味する。従って、この免疫グロブリンまたは抗体は、IL−3Rα鎖の抗原決定基またはエピトープに対して、他の分子の混合物または生物体中に存在する場合でさえ、優先的に結合するかまたは認識する。
一実施例では、任意の実施例による、本明細書に記載の免疫グロブリンは、例えば、本明細書に記載のCDRおよび/または1つ以上の可変領域を含んでいる、抗体である。
(i)VLであって:
a)配列番号2に示される配列を含んでいる(または配列番号14に示される配列によってコードされる)CDR1;
b)配列番号3に示される配列を含んでいる(または配列番号15に示される配列によってコードされる)CDR2;および
c)配列番号4に示される配列を含んでいる(または配列番号16に示される配列によってコードされる)CDR3;
を含むVLと;
(ii)VHであって:
d)配列番号5に示される配列を含んでいる(または配列番号17に示される配列によってコードされる)CDR1;
e)配列番号6に示される配列を含んでいる(または配列番号18に示される配列によってコードされる)CDR2;および
f)配列番号7に示される配列を含んでいる(または配列番号19に示される配列によってコードされる)CDR3、
を含むVH。
単一ドメイン抗体
いくつかの実施例では、本開示の抗体の抗原結合フラグメントは、単一ドメイン抗体(これは「ドメイン抗体」または「dAb」という用語と相互交換可能に用いられる)であるか、またはそれを含む。単一ドメイン抗体とは、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部を含んでいる単一のポリペプチド鎖である。
いくつかの実施例では、本開示の抗原結合フラグメントは、WO98/044001および/またはWO94/007921に記載されるもののような、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体またはより高次のタンパク質複合体であるか、またはそれらを含む。
当業者は、scFvsが、単一ポリペプチド鎖中にVHおよびVL領域、ならびにVHとVLとの間のポリペプチドリンカーを含み、これによって、scFvが抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる(すなわち、Fvを形成するようにお互いと会合する単一ポリペプチド鎖のVHおよびVLについて)ことを承知する。例えば、このリンカーは、12を超えるアミノ酸残基を含み、ここで(Gly4Ser)3はscFvについてさらに好ましいリンカーの1つである。
本開示はまた、以下のような他の抗体および抗体フラグメントも考慮する:
(i)米国特許第5,731,168号に記載の「キー・アンド・ホール(カギと鍵穴)(key and hole)」二重に特異的なタンパク質;
(ii)例えば、米国特許第4,676,980号に記載のようなヘテロコンジュゲートタンパク質;
(iii)例えば、米国特許第4,676,980号に記載のような化学的架橋を用いて産生されたヘテロコンジュゲートタンパク質;および
(iv)Fab3(例えば、欧州特許第19930302894号に記載のような)。
本開示は、抗体の定常領域および/または抗体のFc領域を含んでいる、免疫グロブリンおよび抗体および抗原結合フラグメントを包含する。
適切には、本開示の抗−IL−3Rα免疫グロブリン、抗体または抗原結合フラグメントは、IL−3Rα+細胞の少なくとも部分的な欠失、実質的な欠失または排除を容易にするかまたは可能にするエフェクター機能を有するかまたは示す。このようなエフェクター機能は、Fcレセプターに対する結合親和性、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)、抗体依存性細胞媒介性食作用(ADCP)および/または補体依存性細胞毒性(CDC)を増強し得る。
(i)配列番号11に示される配列を含む重鎖と配列番号13に示される配列を含む軽鎖とを含む抗体;
(ii)配列番号12に示される配列を含む重鎖と配列番号13に示される配列を含む軽鎖とを含む抗体;および
(iii)配列番号10に示される配列を含む重鎖と配列番号13に示される配列を含む軽鎖とを含み、ここでこの重鎖定常領域がアフコシル化されている抗体。
(i)この抗体の先行技術の投与の哺乳動物におけるNK細胞数;
(ii)配列番号10に示される配列を含む重鎖と配列番号13に示される配列を含む軽鎖とを含む抗体であって、ここでこの重鎖定常領域がアフコシル化されている抗体を投与された哺乳動物におけるNK細胞数(例えば、投与後同じ日に評価した)
;および
(iii)IL−3Rα鎖に特異的に結合し、かつヒトIgG1定常領域を有する抗体を投与された哺乳動物におけるNK細胞数(例えば、投与後同じ日に評価した)。
本開示はまた、免疫グロブリンに対するさらなる改変を考慮する。
本開示の別の実施例では、本開示の免疫グロブリンまたは抗体(この免疫グロブリンまたは抗体のフラグメント、改変体および誘導体を含む)をコードする単離された核酸を提供する。
組換え発現
一実施例では、任意の実施例による本明細書に記載の免疫グロブリンまたは抗体は組換え体である。
(i)1つ以上の調節性ヌクレオチド配列(例えば、プロモーター)に対して作動可能に連結された、開示の単離された核酸を含む発現構築物を調整すること;
(ii)適切な宿主細胞を、発現構築物を用いてトランスフェクトまたは形質転換すること;
(iii)この宿主細胞において組換えの免疫グロブリンまたは抗体を発現すること;および
(iv)この宿主細胞から組換えの免疫グロブリンまたは抗体を単離すること。
免疫グロブリンまたは抗体を精製するための方法は、当該分野で公知であるか、および/または本明細書に記載される。
本開示の免疫グロブリンまたは抗体は、例えば、下に記載されるように、生物学的活性について容易にスクリーニングされる。
このようなアッセイの1形態は、例えば、Scopesに記載されるような抗原結合アッセイである(Protein purification:principles and practice,第三版,Springer Verlag,1994)。このような方法は一般には、免疫グロブリンまたは抗体を標識すること、およびこれを固定された抗原と接触させることを包含する。非特異的な結合タンパク質を除去するための洗浄後、標識の量、および結果として、結合されたタンパク質が検出される。当然ながら、この免疫グロブリンまたは抗体は固定されて、抗原が標識され得る。パニング型のアッセイ、例えば、本明細書に記載または例示されるアッセイもまた用いられてもよい。
本開示のいくつかの実施例では、免疫グロブリンまたは抗体は、IL−3シグナル伝達を中和できる。
ADCC活性を評価するための方法は、当該分野で公知である。
本明細書において考察されるように、本開示の免疫グロブリンおよび/または抗体は、哺乳動物におけるNK細胞数に影響し得る。哺乳動物におけるNK細胞数を評価するための方法は、当業者には明らかである。
必要に応じて、IL−3Rαまたはそのエピトープに対するタンパク質の解離定数(Kd)または会合定数(Ka)または平衡定数(KD)を決定する。免疫グロブリンまたは抗体についてのこれらの定数は、一実施例では、放射性標識されるか、または蛍光標識されたIL−3Rα−結合アッセイによって測定される。このアッセイは、このタンパク質を、標識されたIL−3Rα(またはその可溶型、例えば、Fc領域に融合されたIL−3Rαの細胞外領域を含んでいる)の最小濃度と、未標識のIL−3Rαの一連の滴定の存在下で、平衡にする。未結合のIL−3Rαを除去するための洗浄後、標識の量を決定する。
インビトロアッセイ
本明細書に記載の疾患または状態を処置する免疫グロブリンまたは抗体の能力を評価するには、種々のインビトロのアッセイが利用可能である。
一実施例では、ある疾患または状態を処置するための免疫グロブリンの有効性を、インビボアッセイを用いて評価する。
適切には、哺乳動物に対する抗−IL−3Rα免疫グロブリンまたは抗体の投与のための組成物または方法において、この免疫グロブリンまたは抗体は、当該分野で理解されるように、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤と組み合わせられる。従って、本開示の一実施例は、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤と組み合わせて、本開示の免疫グロブリンまたは抗体を含んでいる医薬組成物を提供する。別の実施例では、本開示は、哺乳動物に対する投与前に免疫グロブリンまたは抗体と組み合わせるかまたは混合するために適切な、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤を備えるキットを提供する。本実施例では、このキットはさらに、使用説明書を備えてもよい。
一実施例では、本開示の免疫グロブリンまたは抗体は、ある疾患または状態を処置するために有用な別の化合物または治療的な処置と組み合わせて投与される。
疾患もしくは状態またはその再発の予防または処置のために、適切な用量の活性剤(すなわち、本開示の免疫グロブリンまたは抗体)は、処置されるべき疾患の種類、その疾患の重篤度および経過(その免疫グロブリンまたは抗体が予防的な目的で投与されるかまたは治療的な目的で投与されるかにかかわらず)、事前の処置、患者の臨床的な病歴および免疫グロブリンに対する応答、ならびに担当医の裁量に依存する。特定の投薬計画、すなわち、用量、タイミングおよび反復は、特定の個体、および医師が評価するその個体の病歴に依存する。典型的には臨床医は、所望の結果を達成する投薬量が達成されるまで免疫グロブリンを投与する。
実施例1:ヒト化抗体
IL−3活性のアンタゴニストとして作用するヒトIL−3Rα鎖に対して特異的に結合するヒト化抗体を産生した。このヒト化抗体は、Tanら、(J Immunol.169,1119−1125,2002)の手順に従って、ドナーおよびアクセプターCDRの標準的構造に基づいて選択されるヒト可変フレームワーク生殖細胞系列配列に対してアンタゴニストのマウス抗体(7G3)のCDR配列をグラフトすることによって産生された;時には「超ヒト化(スーパーヒト化)(superhumanization)」と呼ばれる。この作業は、scFv形式の抗体を用いて行った。次いで、このアプローチは、ドナー抗体のCDR残基と、可変のフレームワークの生殖細胞系列のアクセプター配列の残基とを比較して、CDR残基の最高の相関を有する残基をアクセプター配列として選択する。しかし、本発明の場合、CDRとの相関のレベルがより低い重鎖アクセプター配列を選択した。ヒト化プロセスの結果として全体的なヒト可変フレームワーク配列を含んだ、得られたヒト抗体はしかし、IL−3Rαに対する親和性が、親のマウス抗体と比較して低下していた。
全長mAbの反応速度論:
全長抗体を分析するために、表面プラズモン共鳴(Biacore)アッセイを、捕獲形式で行い、ここでは、化学的に固定された抗ヒトまたは抗マウスのFc特異的な抗体(抗ヒトヤギ抗ヒトIgG(γ)マウス吸着(Invitrogen,Cat No.H10500)または抗マウスFc特異的な抗体(Jackson Immuno Research Labs inc.Cat No.515−005−071)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてCM−5センサー表面上に化学的に固定し、溶液からmAbを捕獲するために用いた。次いで、可溶性のヒトIL−3Rαを、捕獲された抗体の上に種々の濃度で注入した。応答は、抗体が捕獲されないが、そうでなければ同一に処理された、参照フローセル由来の応答から差引きした。次いで、参照の差引きされた応答を、ブランク注入由来の応答から差引きした。
scFvを分析するため、可溶性のヒトIL−3Rαを、標準的なアミンカップリング化学を用いてCM−5センサー上に化学的に固定して、scFvを種々の濃度で注入した。応答は、IL−3Rαが固定されないが、それ以外は同一に処理された、参照フローセル由来の応答から差引きした。次いで、参照の差引きされた応答を、ブランク注入由来の応答から差引きした。
ナイーブなサル(非ヒト霊長類;NHP)に、静脈内注入によって単回用量のCSL362BまたはCSL362X1を投与した。別の研究では、ナイーブなサルに、ヒト化抗体(7G3)を産生するために用いたマウス抗体の可変領域と、ヒトIgG1定常領域とを含んでいるキメラ抗体の反復用量(毎週×4)を投与した。末梢血を種々の時点で収集して、NHP NK細胞の分析をフローサイトメトリーによって行った。
ヒトPBMCまたはNK細胞を、単離して、種々の濃度のCSL362X1の存在下でTF−1細胞とともにインキュベートした。エフェクター細胞(E;PBMC)および標的細胞(T;TF−1細胞)を、組み合わせて、50:1という比(E:Tの比)を得るか、またはエフェクターとして精製されたNK細胞を用いる場合は、この比は20:1であった。細胞溶解は、LDH CytoTox 96 Non−Radioactive Cytotoxicityキット(Promega)を用いて測定した。
特異的溶解=[サンプル溶解−自然な溶解]/[最大溶解−自然な溶解]×100%。
Claims (16)
- 単離されるかまたは組換えの抗体であって、インターロイキン(IL)−3Rα鎖に特異的に結合し得:
(i)それぞれ、配列番号2、3および4に示されるCDR1、2および3を含む、軽鎖可変領域(VL);
(ii)それぞれ、配列番号5、6および7に示されるCDR1、2および3を含む、重鎖可変領域(VH);ならびに
(iii)KabatのEUナンバリングシステムによるアミノ酸置換S239DおよびI332Eを含む重鎖定常領域、
を含む、抗体。 - 単離されるかまたは組換えのヒト化抗体であって、インターロイキン(IL)−3Rα鎖に特異的に結合し得、かつ:
(i)配列番号8によるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、および配列番号9によるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)KabatのEUナンバリングシステムによるアミノ酸置換S239DおよびI332Eを含む重鎖定常領域、
を含む、抗体。 - 前記重鎖定常領域定常領域が、配列番号11の残基121〜450(inclusive(その前後値も包含する))の間に示される配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 単離されるかまたは組換えのヒト化抗体であって、前記抗体は、IL−3Rα鎖に特異的に結合し得、かつ配列番号13に示される配列を含む軽鎖、および配列番号11に示される配列を含む重鎖を含む、抗体。
- 裸の(naked)抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗体、またはその重鎖もしくは軽鎖をコードする核酸。
- プロモーターに対して作動可能に連結された請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体の重鎖をコードする核酸と、プロモーターに対して作動可能に連結された請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体の軽鎖をコードする核酸とを含む、遺伝子構築物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗体を発現する単離された細胞、または請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗体を発現するように遺伝子操作された細胞。
- 請求項7に記載の核酸または請求項8に記載の遺伝子構築物を含む、請求項9に記載の細胞。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体、または請求項6に記載の組成物をそれを必要とする哺乳動物に対して投与することを包含する、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体、または請求項6の組成物の医薬における使用。
- 哺乳動物における疾患または状態の処置のための薬剤の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 哺乳動物における疾患または状態の処置における使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体、または請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患または状態がIL−3Rα−媒介性疾患または状態である、請求項11に記載の方法、または請求項12もしくは13に記載の使用、または請求項14に記載の抗体もしくは組成物。
- 前記疾患または状態が癌または自己免疫状態または炎症性状態である、請求項15に記載の方法、使用、抗体または組成物。
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