JP2013537205A - 2,2’−フロイン誘導体および皮膚を明るくするためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物の、チロシンキナーゼの阻害のためのおよび皮膚を明るくするための使用に関する。本発明はまた、皮膚の色素障害の予防、治療および進行制御における、式(I)で表される化合物の使用に関する。本発明はさらに、少なくとも1種のさらなる活性化合物を組み合わせた、式(I)で表される化合物を含む調製物に、および式(I)で表される化合物を、局所適用に生理学的に許容可能なビヒクルと混合することによる調製物の製造方法に関する。
R1は、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
R2は、H、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜10個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
m、n、pは、互いに独立して、0、1、2または3を示す、
で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物は、皮膚を明るくするために使用される。本発明の目的のために、皮膚を明るくすることは、好ましくは、非治療的用法を意味すると解される。
本発明のさらなる態様において、式(I)で表される化合物、上記のとおり、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物を、皮膚の色素障害の予防、治療および進行制御に使用する。
上記または下記において、ラジカルR1、R2、Y、alk、CycおよびArならびに添え字、m、n、およびpは、明確に示されない限り、式(I)について示した意味を有する。個々のラジカルが化合物またはラジカル内に複数回生じる場合には、明確に示されない限り、ラジカルは、互いに独立して示された意味を取る。例えば、ラジカルR4において複数回生じるラジカルYYは、同一または異なるが、好ましくはそれぞれの場合において、互いに独立して、明確に示されない限り、上記および/または下記に示された意味(例えばメチルおよび/またはエチル)から選択される。
本発明の意味における「アルキル」または「A」は、非分岐状(直鎖状)または分岐状であって、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18個のC原子を有する飽和または不飽和炭化水素ラジカル、すなわち、C1〜18−アルカニル、C2〜18−アルケニルおよびC2〜18−アルキニルを示す。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1、1−、1、2−または2、2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1、1、2−または1、2、2−トリメチルプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−、2−または3−メチルブチル、1、1−、1、2−、1、3−、2、2−、2、3−または3、3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、ヘキシル、ドデシルである。
本発明の意味における用語「アリール」、「カルボアリール」または「Ar」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14、15、16、17、18、19または20個の、好ましくは5〜14個の、特に好ましくは5〜10個のC原子を有する、単環式または多環式芳香族炭化水素系を示し、それらは任意に置換されてもよい。用語「アリール」は、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、一部飽和および/または芳香系の一部である系を含み、例えば芳香族環が、アリールラジカルのあらゆる所望の環原子を介して「アリール」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に縮合している場合である。式(I)の骨格への結合は、アリール基のあらゆる環原子を介して起こり得る。
ラジカルR2は、好ましくは、H、A、Cyc、F、OYまたはArを示し、特に好ましくは、H、Alk、Cyc、F、OHまたはArを示し、極めて特に好ましくは、Hを示す。
添え字m、nおよびpは、好ましくは、互いに独立して、0、1または2を示し、特に好ましくは、互いに独立して、0または1を示し、極めて特に好ましくは、互いに独立して、0を示し、最も好ましくは、互いに独立して、上記の意味の1つを示す。
式中、
R1は、A、Cyc、F、OYまたはArを示し、
R2は、Y、Cyc、F、OHまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、1〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、
Arは、5〜14個のC原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを示し、それは、非置換であるか、またはF、Alkまたは−(CY2)p−OYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0、1または2を示す、
で表される2,2’−フロイン誘導体および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物が、本発明の使用のために提供される。
式(I)
式中、
R1は、A、Cyc、F、OHまたはArを示し、
R2は、Hを示し、
Y、Aは、互いに独立して、Alkを示し、
Alkは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを示し、
Cycは、シクロプレニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはシクロオクタジエニルを示し、
Arは、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントレニルを示し、それは、非置換であるか、またはF、Alkまたは−(CY2)p−OYにより一または二置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0または1を示す、
で表される2,2’−フロイン誘導体および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物が、本発明の使用のために提供される。
部分式(IB)
が、本発明に従って使用される。
式(I)で表される化合物およびまたそれらの調製のための出発物質を、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準書におけるもの)に記載され、および/または当業者に既知であるように、および該反応に対して既知であり、好適である反応条件下で、自体公知の方法により調製する。本明細書においてより詳細に言及されない自体公知の変法もまた、本明細書において使用することができる。
反応を、不活性溶媒中でおよび一般的には酸結合剤、好ましくは、有機塩基、DIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ピペリジンまたはジエタノールアミンなどの存在下で行う。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の別の塩もまた、好ましいものであり得る。好適な塩基は、金属酸化物、例えば、アルミニウム酸化物、アルカリ金属水酸化物(水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム)およびアルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド)などである。
で表されるフルフラール誘導体の、
式(II)
で表されるフルフラール誘導体との、
で表される化合物を得る反応、
および任意に
(b)式(I)で表される化合物の塩基または酸の、それらの生理学的に許容可能な塩への変換、
および/または
(c)式(I)で表される化合物またはそれらの生理学的に許容可能な塩の1種の、本願発明の使用のための明らかな準備(apparent making-ready)、
を有する。
・ サリシラート:Merckにより名称「Eusolex HMS」で市販されているホモサラート;サリチラートエチルヘキシル、例えば、Symriseにより名称「Neo Heliopan OS」で市販されている;ジプロピレングリコールサリチラート、例えば、Scherにより名称「Dipsal」で市販されている;TEAサリチラート、例えば、Symriseにより名称「Neo Heliopan TS」で市販されている。
・ フェニルベンゾトリアゾール誘導体:ドロメトリゾールトリシロキサン、例えば、Rhodia Chimieにより名称「Silatrizole」で市販されている;固体形態でのメチレンビス(ベンゾトリアゾリル)テトラメチルブチルフェノール、例えば、Fairmount Chemicalにより名称「MIXXIM BB/100」で、または水性分散体として微粉化された形態のものは、例えば、BASFにより名称「Tinosorb M」で市販されている;
・ イミダゾール誘導体:エチルヘキシルジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリン プロピオナート。
・ ベンズアルマロナート誘導体:機能性ベンズアルマロナート基を含有するポリオルガノシロキサン、例えば、ポリシリコーン−15などであり、例えば、Hoffmann LaRocheにより名称「Parsol SLX」で市販されている。
・ ベンゾオキサゾール誘導体:2,4−ビス[5−(1−ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール−2−イル(4−フェニル)イミノ]−6−(2−エチルヘキシル)イミノ−1,3,5−トリアジン、例えば、Sigma 3VによりUvasorb K2Aとして市販されているもの、またはこれを含む混合物。
式(I)で表される化合物および任意の他の有機UVフィルターの他に、上記のように、調製物は、さらに無機UVフィルター、いわゆる粒子状UVフィルターを含んでもよい。粒子状UVフィルターとのこれらの組み合わせは、粉末としても、およびまた以下のタイプの分散体またはペーストとしても、両方として可能である。好ましいのは、二酸化チタン類の群から選択されるもの、および例えば被覆された二酸化チタン(例えば、Eusolex(登録商標) T 2000, Eusolex(登録商標) T-AQUA, Eusolex(登録商標) T-AVO, Eusolex(登録商標) T-OLEO)、酸化亜鉛類(例えば、Sachtotec(登録商標))、酸化鉄類、またはまた酸化セリウム類および/または酸化ジルコニウム類の両方である。さらに、色素性(pigmentary)二酸化チタンまたは酸化亜鉛との組み合わせもまた可能であり、ここで、これらの色素の粒径は、200nm以上であり、例えば、Hombitan(登録商標) FGまたはHombitan(登録商標) FF-Pharmaである。
− 未処理の二酸化チタン類、例えば、Taycaからの製品Microtitanium Dioxide MT 500 B;Degussaからの二酸化チタンP25など;
− 酸化アルミニウムおよび二酸化ケイ素後処理で後処理され微粉化された二酸化チタン類、例えば、Taycaからの製品「Microtitanium Dioxide MT 100 SA」、またはUniqemaからの製品「Tioveil Fin」など;
− 酸化アルミニウムおよび/またはステアリン酸/ラウリル酸アルミニウム後処理で後処理され微粉化された二酸化チタン類、例えば、TaycaからのMicrotitanium Dioxide MT 100 T;MerckからのEusolex T 2000など;
− 二酸化ケイ素、酸化アルミニウムおよびシリコーン後処理で後処理され微粉化された二酸化チタン類、例えば、Taycaからの製品「Microtitanium Dioxide MT 100 SAS」など;
− ナトリウムヘキサメタホスファートで後処理され微粉化された二酸化チタン類、例えば、Taycaからの製品「Microtitanium Dioxide MT 150 W」など;である。
− オクチルトリメトキシシラン類、例えば、Degussaからの製品Tego Sun T 805など;
− 二酸化ケイ素;例えば、DSMからの製品Parsol T Xなど;
− 酸化アルミニウムおよびステアリン酸;例えば、Sachtlebenからの製品UV-Titan M160など;
− アルミニウムおよびグリセリン;例えば、Sachtlebenからの製品UV-Titanなど;
− ナトリウムヘキサメタホスファートおよびポリビニルピロリドン、
− ポリジメチルシロキサン類、例えば、Cardreからの製品70250 Cardre UF TiO2SI3など;
− ポリジメチルヒドロゲノシロキサン類、例えば、Color Techniquesからの製品Microtitanium Dioxide USP Grade Hydrophobicなど;
で後処理されてもよい。
− 未処理の酸化亜鉛類、例えば、BASF (Sunsmart)からの製品Z Cote、ElementisからのNanoxなど;
− 後処理された酸化亜鉛類、例えば、以下の製品など;
○ Toshibiからの「Zinc Oxide CS-5」(ポリメチルヒドロゲノシロキサンで後処理されたZnO);
○ Nanophase TechnologiesからのNanogard Zinc Oxide FN;
○ Shin-Etsuからの「SPD-Z1」(シリコーングラフトされたアクリルポリマーで後処理されたZnO、シクロジメチルシロキサン類中に分散されたもの);
○ Fuji Pigmentからの「Fuji ZNO-SMS-10」(二酸化ケイ素およびポリメチルシレスキオキサン(polymethylsilesquioxane)で後処理されたZnO);
○ 未処理の酸化セリウムマイクロ色素、例えば、Rhone Poulencからの「Colloidal Cerium Oxide」の名称であるもの;
○ ArnaudからのNanogarの名称である未処理のおよび/または後処理された酸化鉄類、である。
UVフィルター作用を有する該化合物の1種または2種以上の組み合わせにより、UV放射の有害性に対する保護作用を、最適化することができる。
R1は、C(O)CH3、CO2R3、C(O)NH2または−C(O)N(R4)2を示し、
Xは、OまたはNHを示し、
R2は、1〜30個のC原子を有する直鎖状のまたは分岐状のアルキルを示し、
R3は、1〜20個のC原子を有する直鎖状のまたは分岐状のアルキルを示し、
R4は、Hまたは1〜8個のC原子を有する直鎖状のまたは分岐状のアルキルを示し、
R5は、H、1〜8個のC原子を有する直鎖状のまたは分岐状のアルキルまたは1〜8個のC原子を有する直鎖状のまたは分岐状のアルコキシを示し、および
R6は、1〜8個のC原子を有する直鎖状のまたは分岐状のアルキルを示す。
− 鉱油、ミネラルワックス;
− オイル、例えば、カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリドなど、さらに天然油、例えばヒマシ油など;
− 脂肪、ワックスならびに他の天然および合成脂肪物質、好ましくは、低炭素数を有するアルコールと、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールまたはグリセロールと脂肪酸とのエステル、あるいは低炭素数を有するアルカン酸と、または脂肪酸と脂肪族アルコールとのエステル;
− シリコーン油、ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、およびそれらの混合形態など、
から選択してもよい。
好ましくは、いわゆるカーボポール、例えば、カーボポール等級980、981、1382、2984、5984の群からのポリアクリレートの群から選択してもよい、1種または2種以上の増粘剤などを、各場合において、個々にまたは組み合わせて含む。特に、上記で言及した溶媒の混合物を使用する。アルコール性溶媒の場合には、水が、さらなる構成成分であり得る。
使用することができる乳化剤は、例えば、既知のW/OおよびO/W乳化剤である。本発明の好ましいO/W乳化剤において、さらなる慣用の共乳化剤を使用することが有利である。
エトキシ化ステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール(セテアリルアルコール)の群から、脂肪アルコールエトキシラートを選択することが有利である。
本発明はまた、製造方法および任意に本発明の調製物の準備に関し、以下のステップ:(a)式(I)、部分式(IA)、(IB)、(IC)で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物を、少なくとも1種のさらなる活性化合物および局所適用に好適な少なくとも1種のビヒクルと、任意に生理学的に許容可能な助剤および/または充填剤と混合すること、任意に(b)式(I)で表される化合物の明らかな準備、を有する。
R1は、A、Cyc、OHまたはArを示し、
R2は、Y、Cyc、OHまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、5〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、
Arは、5〜14個のC原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを示し、それは、非置換であるか、またはF、Alkまたは−(CY2)p−OYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、pは、互いに独立して、0、1または2を示し、
mおよびnが、同時に0を示す場合には、YおよびArは、R2について除かれる、
で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物に関する。
R1は、A、Cyc、OHまたはArを示し、
R2は、Y、Cyc、OHまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、5〜8個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、
Arは、5〜14個のC原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを示し、それは、非置換であるか、またはF、Alkまたは−(CY2)p−OYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、pは、互いに独立して、0、1または2を示し、
mが、0を示す場合には、YおよびArは、R2について除かれる、
で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物に関する。
R1は、A、CycまたはArを示し、
R2は、Cycを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、5〜8個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−CH=CH−または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、
Arは、5〜14個のC原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを示し、それは、非置換であるか、または、FまたはOYにより一または二置換されていてもよく、および
mは、0、1または2を示し、
で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物が調製される。
(a)式(II)
で表されるフルフラール誘導体のベンゾイン付加により、
で表される化合物を得ること、
および任意に
(b)部分式(IC)で表される化合物の塩基または酸の、それらの塩の1種への変換、
を有する。
医学的効果を補助するために、医薬組成物はまた、本発明の態様において、1種または2種以上のさらなる活性化合物を含んでもよく、ここで、同時または連続投与が考えられる。本発明の医薬組成物の治療的効果は、例えば、所望の副作用としてのチロシナーゼの阻害によるより良好な作用を有する特定のスキンライトナーに、およびこれらの薬剤の副作用の数が、用量の低減により減少されることに存し得る。式(I)で表される化合物の、さらなる活性化合物との組み合わせおよびこのタイプの調製物に関する本発明の従来の教示およびそれらの態様は、有効であり、適切であると思われる場合には、部分式(IC)で表される化合物との組み合わせ調製物およびそれらの調製物を制限することなく、適用することができる。
本発明の化合物は、ベンゾイン縮合により、対応する非置換の、または置換フルフラール誘導体から可能である。この反応は、化学文献に広く記載されてきた。特定の場合においては、合成を、例えば、DE-A-19704273に記載されたように行うことができる:
スキンライトナーとしての、式(I)を有する化合物の作用を、酵素チロシナーゼを阻害し、これによりメラニン合成を抑制するそれらの能力を試験する。式(I)またはその部分式で表される化合物の、チロシナーゼに対する阻害作用を、菌類からのチロシナーゼおよび基質としてのL−DOPAを使用して評価する。化合物およびL−DOPAを、25℃で10分間、リン酸緩衝液(pH 6.8)中で予備インキュベートし、菌類からのチロシナーゼ(16U)(Fluka)を続いて添加する。サンプルの光学濃度を、470nmで、陰性対照(活性化合物なしのもの)に対して測定する。コウジ酸を、同様にチロシナーゼ参照、すなわち、陽性対照として試験する。
B16Vマウスメラノーマ細胞(製造業者:DSMZ、品番:ACC370)を、10%のFBS(ウシ胎児血清;Invitrogen、品番:10499044)、2mM L−グルタミン(Invitrogen、品番:25030)および1mM ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、品番:11360)がさらに添加された、RPMI培地(Invitrogen、品番:31870)中に移植し、37℃および5% CO2で、72時間インキュベートする。培地を分離し、細胞を1回10mlのDPBS(Dulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水;Invitrogen、品番:14190)で洗浄し、培地を続いて吸引により除去する。1mlのHyQtase細胞分離溶液(Hyclone、品番:SV30030.01)を細胞に添加する。ビンを、何度も回転させ、HyQtase細胞分離溶液を、続いて吸引により除去する。細胞を、次いでインキュベーター中で、37℃でおよび5% CO2で、5分間インキュベートする。細胞を、修正したRPMI培地(上記参照)中に取り込み、細胞計数を決定する。この目的を達成するために、細胞をトリパンブルーで染色し、ノイバウェル血球計算盤(Neubauer counting chamber)中で計数する。細胞を、続いて修正したRPMI培地(上記参照)に、ウェル(6ウェルクリアプレート、TCT、PS(Nunc))毎に、定義された細胞計数80,000細胞で再び播種する。
正常ヒト表皮メラノサイト(NHEM、Promocell)のアンプルを解凍し、それらの二重測定の数に応じてさらなるボトルに分割する。2〜3週間後、750,000〜百万個の細胞をT25ボトル中に、5mlの完全培地(full medium)で移す。24時間後、培地を除去し、対応する物質希釈または対照により置き換える。細胞上の種々の試験物質のインキュベーションの全体の継続時間は、10日間である。これらの10日間の間、物質希釈または対照を、2〜3日ごとに置き換える。
例1の化合物を含む化粧用調製物の処方箋を、例(表3〜5)により以下に示す。さらに、商業的に入手可能な化合物のINCI名を示す。UV-Pearl、OMCは、INCI名での調製物を意味する:水(water)(EUのために:水(aqua))、エチルヘキシルメトキシシンナマート、PVP、クロルフェネシン、BHT;この調製物は、Merck KGaA、 Darmstadtにより名称Eusolex(登録商標)UV Pearl(登録商標) OMCで商業的に入手可能である。表に示した他のUV-Pearlは、各々類似の組成を有し、OMCは、示したUVフィルターにより置き換えられている。
Claims (15)
- 少なくとも1種の式(I)
R1は、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
R2は、H、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、1〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜10個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Arは、3〜20個のC原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭素環を示し、それは、非置換であるか、またはF、A、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0、1、2または3を示す、
で表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物の、皮膚を明るくするための使用。 - 少なくとも1種の式(I)
R1は、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
R2は、H、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、1〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜10個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Arは、3〜20個のC原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭素環を示し、それは、非置換であるか、またはF、A、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0、1、2または3を示す、
で表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物の、チロシナーゼの阻害のための使用。 - 少なくとも1種の式(I)
R1は、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
R2は、H、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、1〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜10個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Arは、3〜20個のC原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭素環を示し、それは、非置換であるか、またはF、A、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0、1、2または3を示す、
で表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物の、皮膚の色素障害の予防、治療および/または進行制御のための使用。 - 色素障害が、過度の着色、小斑点、加齢性しみおよび黒点から選択される、請求項3に記載の使用。
- 少なくとも1種の化合物が、部分式(IA)
を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。 - 式(I)
R1は、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
R2は、H、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、1〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜10個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Arは、3〜20個のC原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭素環を示し、それは、非置換であるか、またはF、A、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0、1、2または3を示す、
式(I)で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物の準備方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
で表されるフルフラール誘導体の、
式(II)
で表されるフルフラール誘導体との、
ベンゾイン付加における、式(I)
で表される化合物を得る反応、
および任意に
(b)式(I)で表される化合物の塩基または酸の、それらの生理学的に許容可能な塩への変換、
および
(c)式(I)で表される化合物またはそれらの生理学的に許容可能な塩の1種の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための明らかな準備、
を有する、前記準備方法。 - 少なくとも1種の式(I)
R1は、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
R2は、H、A、Cyc、F、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、1〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜10個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−および/または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Arは、3〜20個のC原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族炭素環を示し、それは、非置換であるか、またはF、A、−(CY2)p−OY、−(CY2)p−NYY、−(CY2)p−COOY、−(CY2)p−CO−NYY、(CY2)p−NY−COYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、n、pは、互いに独立して、0、1、2または3を示す、
で表される化合物および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物を含む調製物であって、
酸化防止剤、ビタミン、UVフィルター、美白活性化合物、セルフタンニング物質、抗菌活性化合物、皮膚の水分調節剤、抗炎症活性化合物、抗老化活性化合物、抗セルライト活性化合物、皮膚の水分含有量を改善する活性化合物、しわ取り活性化合物およびフケ防止活性化合物の群から選択される、少なくとも1種のさらなる活性化合物と組み合わせる、前記調製物。 - 1種または2種以上の酸化防止剤、1種または2種以上のビタミンおよび/または1種または2種以上のUVフィルターが存在する、請求項7に記載の調製物。
- 1種または2種以上のセルフタンニング物質が存在し、好ましくは、DHA、DHA rapid、DHA plusまたはエリトルロースである、請求項7または8に記載の調製物。
- 美白活性を有する、少なくとも1種のさらなる活性化合物または抽出物が存在し、好ましくは、ヒドロキノン、ナイアシンアミド、アスコルビン酸、アスコルビン酸の生理学的に許容可能な塩、コウジ酸、アルブチン、アロエシン、アゼライン酸、エラグ酸およびルシノールまたはリコリス抽出物、マルベリー抽出物またはエンブリカの群から選択される、請求項7〜9のいずれか一項に記載の調製物。
- 化粧的、薬学的または皮膚への適用に好適なビヒクル、および任意に生理学的に許容可能な助剤および/または充填剤が存在する、請求項7〜10のいずれか一項に記載の調製物。
- 請求項7〜11のいずれか一項に記載の調製物の製造方法であって、ここで、少なくとも1種の式(I)および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物を、少なくとも1種のさらなる活性化合物および局所適用に好適な少なくとも1種のビヒクルと、任意に生理学的に許容可能な助剤および/または充填剤と混合する、前記製造方法。
- 部分式(I)
R1は、A、Cyc、OHまたはArを示し、
R2は、Y、Cyc、OHまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、5〜18個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜12個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、
Arは、5〜14個のC原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを示し、それは、非置換であるか、またはF、Alkまたは−(CY2)p−OYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、pは、互いに独立して、0、1または2を示し、
mおよびnが、同時に0を示す場合には、YおよびArは、R2について除かれる、
で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物。 - 部分式(IC)
R1は、A、Cyc、OHまたはArを示し、
R2は、Y、Cyc、OHまたはArを示し、
Yは、HまたはAlkを示し、
Aは、5〜8個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−、−CH=CH−または−C=C−基により置き換えられていてもよく、
Alkは、1〜4個のC原子を有する非分岐状または分岐状のアルキルを示し、
Cycは、3〜8個のC原子を有する環状アルキルを示し、ここで、互いに独立して、1〜3個のH原子は、Fにより置き換えられていてもよく、および/または、互いに独立して、1個または2個の隣接するCH2基は、−O−、−N(Alk)−または−CH=CH−基により置き換えられていてもよく、
Arは、5〜14個のC原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを示し、それは、非置換であるか、またはF、Alkまたは−(CY2)p−OYにより一、二または三置換されていてもよく、および
m、pは、互いに独立して、0、1または2を示し、
mが、0を示す場合には、YおよびArは、R2について除かれる、
で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
で表されるフルフラール誘導体のベンゾイン付加により、
部分式(IC)
で表される化合物を得ること、
および任意に
(b)部分式(IC)で表される化合物の塩基または酸の、それらの塩の1種への変換、
を有する、前記製造方法。 - 請求項13に記載の少なくとも1種の式(I)で表される化合物、および/またはこれらの生理学的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体および/または溶媒和物、全ての比率でのこれらの混合物を含む医薬。
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