JP2013528574A - 安定化ポリフェノール誘導体、その生産方法、及びその使用 - Google Patents

安定化ポリフェノール誘導体、その生産方法、及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2013528574A
JP2013528574A JP2013504348A JP2013504348A JP2013528574A JP 2013528574 A JP2013528574 A JP 2013528574A JP 2013504348 A JP2013504348 A JP 2013504348A JP 2013504348 A JP2013504348 A JP 2013504348A JP 2013528574 A JP2013528574 A JP 2013528574A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
preparation
polyphenol
derivatized
group
cosmetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013504348A
Other languages
English (en)
Inventor
ジャン−ルイ ペロン，
ジャン ニックリーザ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Berkem SA
Original Assignee
Berkem SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berkem SA filed Critical Berkem SA
Publication of JP2013528574A publication Critical patent/JP2013528574A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9755—Gymnosperms [Coniferophyta]
    • A61K8/9767—Pinaceae [Pine family], e.g. pine or cedar
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/30—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with trihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本発明は誘導体化ポリフェノール類に関し、全ての反応性のフェノール性ヒドロキシル官能基が完全にエステル化又はエーテル化されており、このことは、誘導体化生産物の赤外吸収スペクトルにおいてフリーのヒドロキシル基が存在しないことによって観察される。安定性が増加したため、誘導体化ポリフェノール類は化粧品及び医薬製剤においてより効果的に使用できる。このとき、天然の生物学的分解機構によって、標的部位において活性な抗酸化ポリフェノール類を標的とし、放出する。
【選択図】 図1

Description

本発明は、新規のポリフェノール類の安定化誘導体、その生産方法、及びその使用（例えば、化粧品、食品、機能性食品、及び医薬品への用途）に関する。
利用可能な文献によれば、フェノール化合物は、フェノール官能基があるために不安定であることが知られている。このフェノール官能基は、周辺環境に存在している様々な反応物（例えば、空気中の酸素、光（特に紫外線）、及びいくらかの金属元素）によって酸化することがある。又は、このフェノール官能基は、塩基性溶媒中で簡単にイオン化する。このときの酸化プロセスは、通常、以下に示すようなフリーラジカルの生成を伴う。
このメカニズムは、OH結合の均等開裂の1種であり、ヒドロペルオキシド（OOH）及びアルコキシド（RO）フリーラジカルを生じさせる。
フェノレートラジカル(I)は、ラジカル(II)を生じる共鳴状態を通じて安定化する。これらのラジカル種は反応性が大きいため、それら自身で、様々な位置において、多様な生成物を導くように連結可能である。その生成物のいくつかの例は以下の通りである。
このようなメカニズムはラジカル縮合生成物を導き、また、芳香環縮合ができないときにはキノンの誘導体を導く。
ポリフェノールの分解はpHの変化を生じさせることがある。塩基性溶媒中では、フェノール官能基の酸性の性質は、OH結合の均等開裂を通じてプロトンの交換を促進する。これは、キノンアニオンと平衡状態のフェノレートアニオンの形成を導く。
プロアントシアニジン類が酸性培地中に存在する場合、解重合がフラボン間結合（即ち2つのモノマー間）の切断によって発生する。これは、はじめにダイマーが存在した場合には、モノマーとカチオンを導く。カチオンはアントシアン類を生じるように酸化され得る。又は、キノンフォームの共鳴状態を通じてそれ自身を安定化する。
塩基性溶媒に例えばカテキンモノマーが存在するとき、プロトン交換、及びピラニック環の開環が可能である。フェノレートアニオン及びキノンフォームの両方は、カテキン酸に類似の構造を生じるような、骨格の転位を受ける（例えば、及び／又は、カテキンからエピカテキンへの変換によって生じる、C2炭素原子のエピマー化）。
そのため、ポリフェノール類の反応性は、幅広い誘導体を導くように思われる。この誘導体のほとんどは特徴的であり、その特徴は時間とともに変化する。また不安定な性質が原因で、いくつかの用途（例えば、化粧品製剤）での使用とは相性が悪い。
このタイプ（特に、ラジカル酸化、及び塩基性溶媒の反応）の分解は、水素原子を交換する傾向が強いため、芳香族ヒドロキシル（OH）基がフリーの官能基として存在しているときに顕著に増加する。
フェノール官能基が（例えば、エステル又はエーテルで）保護されている場合、この分解は事実上抑制される。
このスキームでは、Rは、Hとは異なり、例えば直鎖又は分岐鎖であり、飽和又は非飽和であり、アシル、又はアルキル基である。
フリーのフェノール官能基の別のデメリットは、合成物の親水性の増加である。それはしばしば、製剤の脂溶性が大抵重要となる化粧品製剤に使用される、いくつかの賦形剤とは相性が悪い。さらには、フリーのヒドロキシルポリフェノール官能基のエステル化又はエーテル化は、従来技術で知られているように、この問題の解決策となる。この点は、マイクロカプセル化と同様である。
ほとんどのポリフェノール類は、収斂性を有することが知られている。この収斂性は、ポリフェノール類が、経口摂取、又は粘膜に投与される組成物又は製剤として使用されるとき、マウスにおいて乾燥感を導くことがある。その結果、これらの製剤は消費者にうまく受け入れられない。文献「LESSCHAEVE I. & al, published in Am. J .Clin. Nutr., 81, 330S-335S, 2005,」の記事は、ポリフェノール類の多くにみられる収斂性について論じている。これはプロアントシアニジン類の事案であり、このときの収斂性は唾液蛋白質に対するポリフェノールの親和性の結果生じたものである。ポリフェノール類と蛋白質との間の相互作用は、いくつかの要因によって生じる。その一つは、フェノール性ヒドロキシル官能基と求核部位（即ち、蛋白質の窒素と硫黄）との間で形成する水素結合である。この錯体形成は、高分子（例えば、蛋白質）の吸収性と消化性の程度を下げる性質を有する。実際にいくつかの研究では、この性質が、人間や動物におけるポリフェノールの栄養阻害作用に関与することが示されている（例えば、「Haslam E., Plant polyphenols, Cambridge university press, 1989、 Mehansho, H. & al, J.Biol.Chem., 260, 4418-4423, 1985」、「Mitjavila, S. & al, J.Nutr., 107, 2113-2121, 1977」、「Chang M.J. & al, J.Nutr., 124, 283-288, 1994」、「Ahmed A.E. & al, Br J.Nutr., 65, 189-197, 1991」を参照）。他の栄養阻害作用は、鉄や銅のような金属イオンとポリフェノール類の結合又は錯体形成である。これにより、細胞内に放出するためのイオンの供給が減少する。
いくつかの研究で、カテキンポリフェノール類が顕著な抗酸化活性を有していることが示されている。これらの研究によれば、ポリフェノールの構造と抗ラジカル活性との間に関連性が見つかっている。フェノール性ヒドロキシル基が、抗酸化活性に関与すると考えられる。実際、環Ｂ（フラバン-3-オール骨格の下記スキーム参照）上のオルト位に2つのフリーの芳香族ヒドロキシル基が存在すること、又は利用できることは、必須条件のように見え、また、電子の非局在化を通じたフェノレートラジカルの安定性の増加、又は共鳴を通じた安定化を与える。このことは、炭素原子C4上のカルボニル基と共役した炭素原子C2とC3間の二重結合、環Aの位置3及び5の2つのヒドロキシル基、環Cの炭素原子C4のカルボニルについても同様である。それらの基準を満たす分子は、特にラジカルに対して活性を持つことがわかっている。（例えばルチンにみられるような）炭素原子C2とC3の間の二重結合の存在、及び（例えば炭素原子3にみられるような）非芳香族ヒドロキシル基は、分子の全体的な抗ラジカル活性に大きな影響を与えないようである。
抗ラジカル活性を得るためには、上述のように少なくとも1つのフリーのフェノール性ヒドロキシル基の機能を有することが必須のように見える。ポリフェノールが完全にエステル化した場合、プロトン交換が不可能と考えられるため、抗酸化活性が残らないことを合理的に想定できる。このため、過去の従来技術の解決法は、フェノール性ヒドロキシル官能基の不完全な保護を行っており、その結果、フェノール性ヒドロキシル官能基のいくつかはフリーの状態で残る。
その一例がWO 2007144368 (リブラジェン)に記載されている。この特許出願には、単糖の付加を可能にする、酵素的グリコシル化プロセスが記載されている（即ち、グルコース、非芳香族ヒドロキシル基、このケースでは炭素電子3。）。しかしながら、グリコシル化は付加される相手の親和性を強化することが知られている。そのため、生じた誘導体は、実質的に脂溶性の化粧品、又は食品調製物には向かない。フェノール基がフリーの状態で残るため、この特許出願の方法を経て得られた誘導体は、他のフェノールのように酸化可能であり、そのため時間の経過に伴う安定性の問題という弱点がある。同じような生産物がUS 2007184098 (コグニス)とEP 1950210 (ポラリス)に記載されている。これらの特許出願には、リパーゼ酵素と脂肪酸によって触媒されるエステル化プロセスが記載されている。この酵素は基質に非常に特異的であることが記載されているため、非芳香族ヒドロキシル基のみがエステル化される。また類似の結果が「PASSICOS E & al, Biotechnology Letters, 26, 1073-1076, 2004」と「TORRES DE PINEDO, A. & al, Tetrahedron, 61, 7654-7660, 2005」に記載されている。
これらの技術を使用すると、フェノール基に被酸化能が残り、またフェノール基は極性溶媒中の化合物の溶解性に関与する。しかしながら、その化合物には難脂溶性の性質が同様に残っており、さらに時間の経過に伴う不安定な性質があるため、化粧品の用途や脂溶性環境で使用する場合に相性が悪い。
従って本発明は、ポリフェノール誘導体とそのような誘導体化ポリフェノール類の生産方法を提供することによって、元の非誘導体化ポリフェノール類の好ましい特性（一例として、抗酸化能、コラーゲンに対する有益な作用、微小循環血流システム、GAGs (グリコサミノグリカン)、及び線維芽細胞におけるそれらの有益な作用）を維持しながら、従来技術の様々な問題を解決することを提案する。
本発明によれば、上記ポリフェノール類が有するフェノール官能基は、エステル化又はエーテル化のいずれかによって、その全て（即ち100％）が保護されており、この保護は、フリーのヒドロキシル基が存在しないことを表す赤外吸収スペクトルによって測定される。
好ましくは、上記ポリフェノール類は、
(a)ヒドロキシスチルベン類（例えば、モノマー又はオリゴマーレスベラトロール類、ラポンチン、デオキシラポンチン、ピセアタンノール等）、
(b)ヒドロキシケイ皮酸類（例えば、ロスマリン酸、クロロゲン酸類、コーヒー酸類、フェルラ酸類）、
(c)単純フェノール類及びフェノール類縁体（例えば、ヒドロキシチロソール, オレウロペイン, ベルバスコシド）、
(d)フラバン-3-オールモノマー類及びオリゴマー類（例えば、カテキン、エピカテキン、プロアントシアニジンオリゴマー類、ガロカテキン類、エピガロカテキン類等）、
(e)フラボノール類、ジヒドロフラバノール類、フラバノノール類、イソフラボン類、
(f)ヒドロキシカルコン類、及びその誘導体（例えば、アスパラチン）、
(g)加水分解性タンニン類（例えば、タンニン酸、ノボタンニン、ポテンチリン、ガルナットエキス等）、
から選択される。
好ましくは、上記ポリフェノールは、
(h)緑茶エキス、ブドウ種子エキス、松樹皮エキス、ポテンティラエキス、及びココア豆エキスからなる群から得られる、モノマー及び／又はオリゴマープロアントシアニジン(OPC)、
(i)未発酵ルイボス茶エキスから得られるカルコン、
(j)グレイプバインシュートエキスから得られるヒドロキシスチルベン、
の少なくとも1つである。
さらに好ましくは、上記ポリフェノールは、



及び

からなる群から選ばれる。
好ましくは、エステル基は、6-18個の炭素原子を含む、飽和及び不飽和脂肪酸ハロゲン化物から形成される。本発明において、好ましい脂肪酸ハロゲン化物の一例は、ヘキサノイルクロリド(C6)、オクタノイルクロリド(C8)、デカノイルクロリド(C10)、ウンデシレノイルクロリド(C11)、ラウロイルクロリド(C12)、ミリストイルクロリド(C14)、パルミトイルクロリド(C16)、及びオレオイルクロリド(C18)である。
他の好ましい実施形態では、エーテル基は、下記式（I）及び（II）によって定義されるシリルエーテルから形成される。

ここで、
(k)R1及びR2は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子に結合しており、
これらの基は、飽和又は不飽和であってもよく、置換又は非置換炭化水素であってもよく、且つ置換されている場合は1つ以上の官能基（例えば、立体的なヒンダードアルコキシ基）を含んでいても良く、
上記炭化水素は、炭素数1-30の炭素原子を含んでいてもよく、
(l)R3は、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、
このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
(m)n1及びn2は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、又は、

ここで、
(n) n1、n2、n3、n4、n5、及びn6は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、またそれらの異性体であってもよく、
(o) R1、R2、R4、R5、R7、R8は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子と結合しており、
それらは飽和又は不飽和であってもよく、置換又は非置換炭化水素であってもよく、且つ置換されている場合はいくつかの官能基（例えば、立体的なヒンダードアルコキシ基）を含んでいてもよく、
上記炭化水素は、炭素数1-30の炭素原子を含んでいてもよく、
(p) R3、R6、及びR9は、同一又は異なって、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
(q)式中pは、0-10の整数である。
本発明の化合物は、皮膚の細胞外マトリックスの保護のために有用であるだけでなく、フリーラジカル、又は膜蛋白質の糖化によって生じる様々な悪影響を防ぐ、又は治療するための用途として特に有用であることを確認した。また、上述のポリフェノール誘導体が、現在までに知られている他のポリフェノール誘導体の、悪い意味で有名な収斂性を、完全に減少又は抑制することを確認した。なお上記他のポリフェノール誘導体を、ヒト又は動物の食品、栄養的用途及び製剤に使用することは困難又は不可能であった。
上述の本発明は、新規の誘導体化ポリフェノール類とその調製方法の両方に関する。本出願人は、過去に使用した誘導体化条件は、時間の経過に伴う安定性が当初考えていたほど安定ではなかったことを最近発見した。エステル基による安定化の要因は、生産物の塩基性基又は酸性基の存在、及び／又は加水分解の発生とその後の開始物質の再生とを生じる温度の影響に通常リンクしている。ここで述べる不純物は、エステル化産物の分解を導く開始反応条件での典型的な結果である。これが出願人によって過去に得られた生産物に当てはまるかどうかを解明するために、本発明とは異なる従来法によって得られたブドウ種子OPC (オリゴマープロアントシアニジン)パルミテート類を保管中に分析した。出願人は驚くべきことに、分析した生産物では、残余のパルミチン酸の量の急激な増加が見られることを、長い期間をかけて発見した。この増加は、エステル誘導体が時間の経過に伴い加水分解しているためであると、端的に言えば説明できる。このとき、全てのフェノール性ヒドロキシル基が生産工程中にエステル化するわけではないので、不安定性の問題が残る。
過去の生産工程は酸性物質に依存しないため、加水分解反応の原因となる可能性は取り除かれる。ブドウ種子OPCパルミテート類のいくつかの試験群について、ガス相クロマトグラフィーを用いて、基準となる塩基としてのトリエチルアミンを追跡した。無視できない量（最大で2.5%）が、存在していることが確認された。また分解速度は、エステル化産物中のトリエチルアミンの残量に対して、比例していることに気づいた。いくつかの試みにおいて、トリエチルアミンを試験群から取り除いたが、望ましい結果をもたらさなかった。
そのため、本出願人はいくつかの基準（下記）を満たす、新規の生産方法を立案するという課題に直面した。
・有機塩基を、最終生産物（即ち、エステル化又はエステル化ポリフェノール）の分解を伴わずに、反応混合物から容易に除去できなければならない。
・溶媒は、実質的に非毒性でなければならず、発癌性、変異原性、又はヒトもしくは動物の繁殖に悪影響を実質的に有する公知の塩素系溶媒は除かれる。
従って本発明の他の実施形態は、有機塩基の存在下において、ポリフェノールとエステル形成又はエーテル形成官能基とを反応させる工程を含む、誘導体化ポリフェノール類の調製方法である。ここで、
ポリフェノールは、ヒドロキシスチルベン類（例えば、モノマー又はオリゴマーレスベラトロール類、ラポンチン、デオキシラポンチン、ピセアタンノール等）； ヒドロキシケイ皮酸類（例えば、ロスマリン酸、クロロゲン酸類、コーヒー酸類、フェルラ酸類）； 単純フェノール類及びフェノール類縁体（例えば、ヒドロキシチロソール, オレウロペイン, ベルバスコシド）； フラバン-3-オールモノマー類及びオリゴマー類（例えば、カテキン、エピカテキン、プロアントシアニジンオリゴマー類、ガロカテキン類、エピガロカテキン類等）； フラボノール類、ジヒドロフラバノール類、フラバノノール類、及びイソフラボン類； ヒドロキシカルコン類、及びその誘導体（例えば、アスパラチン）； 及び加水分解性タンニン類（例えば、タンニン酸、ノボタンニン、ポテンチリン、ガルナットエキス等）から選ばれ、
有機塩基は、水、エタノール、及びアセトン中に良好な溶解性を有していることが知られているイミダゾール誘導体からなる群から選ばれ、且つ
反応は非プロトン性溶媒中でなされる。
さらに好ましくは、上記ポリフェノールは、



及び

からなる群から選ばれる。
好ましくは、エステル形成基は、6-18個の炭素原子を含む、飽和及び不飽和脂肪酸ハロゲン化物からなる群から選ばれる脂肪酸ハロゲン化物由来である。
他の好ましい実施形態では、上記エーテル形成基は、下記式（I）及び（II）によって定義されるシリルエーテル由来である。

ここで、
(r)R1及びR2は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子に結合しており、
これらの基は、飽和又は不飽和であってもよく、置換又は非置換炭化水素であってもよく、この炭化水素は炭素数1-30の炭素原子を含み、且つ置換されている場合は1つ以上の官能基を含んでいても良く、
(s)R3は、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、
このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
(t)n1及びn2は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、又は、

ここで、
(u) n1、n2、n3、n4、n5、及びn6は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、またそれらの異性体であってもよく、
(v) R1、R2、R4、R5、R7、R8は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子と結合しており、
それらは飽和又は不飽和であり、置換又は非置換炭化水素であり、その炭化水素は置換されている場合はいくつかの官能基を含み、その炭化水素は1-30の炭素原子を含み、
(w) R3、R6、及びR9は、同一又は異なって、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
(z)式中pは、0-10の整数である。
もっとも好ましくは、上記エーテル形成基はtertブチルジメチルクロロシラン由来である。
本発明に係る誘導体化ポリフェノール類の生産方法において使用される溶媒は、好ましくは、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、及びイソプロピルエーテルからなる非プロトン性溶媒から選ばれる。
本発明に係る誘導体化ポリフェノール類の生産方法において使用される塩基は、好ましくは、水、エタノール、及びアセトン中に良好な溶解性を有していることが知られているイミダゾール誘導体から選ばれ、特に好ましくは、1-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾール、2-エチルイミダゾール、1-エチルイミダゾール、1-プロピルイミダゾール、及び1-イソプロピルイミダゾールからなる群から選ばれる。
本発明のさらなる実施形態は、上記又は本発明の方法によって得られた有効量の誘導体化ポリフェノールと、化粧品製剤に適した一般的な賦形剤とを含む、化粧品製剤である。
類似の手法として、他の好ましい実施形態は、上記又は本発明の方法によって得られた有効量の誘導体化ポリフェノールと、医薬製剤に適した一般的な賦形剤とを含む、医薬製剤である。
それらのような製剤は、好ましくは、タブレット、ゲルカプセル、クリーム、エマルション、フェイスマスク、ローション、ウォッシュ、ゲル、又はソリューションからなる群から選ばれる。
さらなる好ましい実施形態は、上記又は本発明の方法によって得られた有効量の誘導体化ポリフェノールを含む、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物である。このとき、有効量とは、酸素系フリーラジカルの効果を弱めるのに十分な量である。
加えて、望ましくは又は好ましくは、上記又は本発明の方法によって得られた有効量の誘導体化ポリフェノールを含む、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物が提供される。このとき、有効量とは、皮膚の細胞外マトリックス中において、蛋白質の非酵素的グリコシル化の効果を弱めるのに十分な量である。
類似の様式として、他の好ましい実施形態は、上記又は本発明の方法によって得られた有効量の誘導体化ポリフェノールを含む、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物である。このとき、有効量とは、皮膚の細胞外マトリックスの構成要素の破綻の影響を弱めるのに十分な量である。
好ましくは、上記化粧品製剤は、ヒトの皮膚老化の兆候を治療するために、又はヒトの髪を再構成するためにデザインされる。
さらに好ましくは、上記製剤は、インビボでの酸化ストレスを弱めるようにデザインされる。
添付の図面を適宜参照しながら、本発明の詳細についてさらに説明する。
図1は、本出願人によって生産された過去の生産物と、本発明の新規の誘導体化ポリフェノール生産物について、時間の経過に伴う安定性の比較を表したものである。 図2は、本発明に係るブドウ種子ポリフェノールエステル誘導体の赤外吸収スペクトルである。 図3は、エステル化グレイプバインシュートポリフェノールのHPLCトレースである。 図4は、本発明に係るエステル化松樹皮ポリフェノールの赤外吸収スペクトルである。
上述の図1をみると、過去の生産物とは反対に、新規のブドウ種子ポリフェノールエステル誘導体は、有機塩基残基を含まないことが確認され、加えて、時間が経過しても全般的に安定であり、残余のパルミチン酸量は有意に存在しているといえる程度には検出されなかった。後述の実施例では、1つ以上の活性なフェノールが存在しているエキスが使用された。このとき、特定の反応物のモル量は、エキス（即ち、OPC類であるカテキン、緑茶ポリフェノール類であるエピガロカテキンガレート、グレイプバインシュート中に存在するヒドロキシスチルベン類であるトランス-レスベラトロール、及びルイボス茶エキス中に存在するカルコン類であるアスパラチン）の中に存在する大部分が1種の活性フェノールであると仮定して計算した。
＜実施例1＞エステル化ブドウ種子OPCの調製
コンデンサーと滴下漏斗とを備えた清潔で且つ乾燥した三つ口フラスコ内で、10gのブドウ種子OPC（カテキン34.48ミリモル当量に相当する）を、窒素雰囲気下、100 mlアセトンで溶解した。触媒量（0.6g (5ミリモル当量)）のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加え、さらに15 ml (188.41ミリモル当量)の1-メチルイミダゾールを加えた。混合物を、室温(20-25°C)で約15分間攪拌した。滴下漏斗を使用して、50 ml (164.23ミリモル当量)のパルミトイルクロリドをゆっくり加えた。加える作業は、約30分間続けた。撹拌中は、窒素雰囲気下で、約12時間、常温を維持した。
反応混合物をその後、50℃を超えない温度で、濃縮して乾燥させた。
乾燥残留物を100 mlの80%エタノールに溶かし、混合物を50℃で約1時間温め、その後常温(20-25°C)へ温度を下げた。上清を除去後、残りを同じ手順及び条件で2回以上洗浄した。
その後、洗浄後の固形部を100 mlアセトンで溶解させた。暖かいアセトン溶液に100 mlの純粋エタノールに注ぎ、常温(20-25℃)で約1時間撹拌後、10-15ミクロンの孔を有するナンバー4焼結ガラスで濾過し、約12時間温めずに真空乾燥させた。30gのベージュ色の粉末が得られた。この作業の質量収率は300%である。
ガス相クロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、且つパルミチン酸は残余量の0.5%が存在するだけであることを示した。同様に赤外線スペクトルでは、図2に示すように、フリーのヒドロキシル基の特性吸収帯である3000 cm-1を上回るバンドは見られなかった。これは、OH基の全てはエステル化プロセスによって保護されたことを意味している。それらのエステルは、図2のスペクトル上に1760 cm-1周辺の特性バンドとして見られる。
＜実施例2＞エステル化グレイプバインシュートエキスの調製
実施例1に記載の方法に、グレイプバインシュートから得られたポリフェノールエキス4g（トランス-レスベラトロール17.54ミリモル当量）を適用した。13gの安定化した生産物が、ペールベージュ色の粉末として得られた。質量収率は約325%であった。
順相HPLCによる分析では、図3に示すように、46.6%のトランス-レスベラトロルペルパルミテート、及び34.6%のイプシロンビニフェリンペルパルミテートを含む生産物が示された。ガスクロマトグラフィーの結果は、残余のパルミチン酸が1％以下であることと、1-メチルイミダゾールが完全に存在しないことを示した。
＜実施例3＞ルイボス茶エキス(アスパラタス・リネアリス)の調製
500gの非発酵の葉、及び2.5 Lの50% w/vエタノール（蒸留水中）を、冷水器で取り囲んだ反応フラスコに加えた。なおこのフラスコは機械式攪拌機を備えている。混合物を撹拌しながら1時間加熱還流させ、その後常温(約20-25°C)に冷やした。固相・液相分離を濾過によって行った。2回目の抽出を同じ条件下で行った。
2回の水エタノール混合濾液をプールし、クロロフィルを除くため活性炭で脱色した。処理後のきれいな濾液を、50℃を超えない温度下、減圧条件下で、全てのエタノールが除去されるまで濃縮した。懸濁液中に微量の物質を含み得る濃縮水を、噴霧化又は噴霧乾燥によって直接乾燥させた。約75gの乾燥品が、ベージュからオレンジブラウン色の粉末として得られた。抽出率は約15%であった。得られた生産物は、約280 nm（最大吸収）のUV光を吸収する。トータルのポリフェノール含有量は32%であった。
このエキスを、以下の実施例に記載のエステル化誘導体を生産するために使用した。
＜実施例4＞エステル化ルイボス茶エキスの調製
実施例1に記載の方法に、上記の実施例4で調製したエキス15g (アスパラチン34.48ミリモル当量)を適用した。
31gのベージュ色の脂っぽい粉末が得られた。質量収率は約200%であった。このエステル化ルイボス茶エキス誘導体は、例えばヘキサンのような非極性溶媒に対して溶解性を有していた。また、約270 nm（最大吸収）のUV光を吸収する。
＜実施例5＞エステル化松樹皮OPCの調製
実施例1に記載の方法に、松樹皮OPC 10g (カテキン34.48ミリモル当量)を適用した。この松樹皮OPCは、FR2092743の教示に従って得られたものである。25gのベージュ色の脂っぽい粉末が得られた。質量収率は約250%であった。このエステル化松樹皮OPCは、例えばヘキサンのような非極性溶媒に対して溶解性を有していた。また、約270 nm（最大吸収）のUV光を吸収する。
ガス相クロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールが存在せず、且つ残余量のパルミチン酸が0.4%であることを示した。図4の赤外線スペクトルでは、フリーのヒドロキシル基のバンドが特徴的に位置する3000 cm-1を上回るバンドは見られなかった。これは、OH基の全て（即ち100％）がエステル化によって保護されたことを意味している。エステルの特徴的バンドの1つが、おおよそ1760 cm-1のスペクトルとして見られている。
＜実施例6＞エステル化ポテンティラOPCの調製
実施例1に記載の方法に、P. トルメンチラ リゾームOPCエキス15g (カテキン51.72ミリモル当量)を適用した。この松樹皮OPCは、FR2749303又はUS5928646の教示に従って得られたものである。約49gの安定化した生産物が、きれいなベージュ色の粉末として得られた。質量収率は約325%であった。
ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは完全に存在しないことと、残余量のパルミチン酸0.4%を含む誘導体を示した。IRスペクトルでは、フリーのヒドロキシル基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られなかった。そのため、全てのOH基がエステル化プロセスによって保護された。1760 cm-1に特徴的なエステルバンドを伴っていた。
＜実施例7＞エステル化緑茶ポリフェノール類の調製
実施例1に記載の方法に、緑茶葉のポリフェノールエキス10g (エピガロカテキンガレート21.83ミリモル当量)を適用した。この松樹皮OPCは、FR2734478の教示に従って得られたものである。使用した有機塩基は1-エチルイミダゾールである。約35gの安定化した生産物が、ペールベージュ色の粉末として得られた。質量収率は約350%であった。ガスクロマトグラフィーは、1-エチルイミダゾールは存在しないことと、2％の残余量のパルミチン酸があったことを示した。IRスペクトルでは、フリーのヒドロキシル基の特徴的位置である3000 cm-1を上回るバンドは見られなかった。そのため、全てのOH基がエステル化プロセスによって保護された。
＜実施例8-13＞エステル化ブドウ種子OPCと中鎖脂肪酸(C6からC14)の誘導体の調製
後述の誘導体（ヘキサノイルクロリド(C6)、オクタノイルクロリド(C8)、デカノイルクロリド (C10)、ウンデシレノイルクロリド(C11)、ラウロイルクロリド(C12)、ミリストイルクロリド(C14)）は、ポリフェノールエキスを安定化するために使用した。
実験条件は、実施例1の条件を採用した。このとき、ポリフェノールエキスはブドウ種子OPCを使用し、アシル化剤としての上記酸塩化物のうちの1つと反応させた。
＜実施例8＞ブドウ種子OPCペルヘキサノエート.
10g (カテキン34.48ミリモル当量)のブドウ種子OPCから始め、18gのエステル化生産物が濃いブラウン色の液体として得られた。ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、ヘキサン酸が0.1％だけ存在していることを示した。IRスペクトルでは、フリーのヒドロキシル基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例9＞ブドウ種子OPCペルオクタノエート
10g (カテキン34.48ミリモル当量)のブドウ種子OPCから始め、23gのエステル化生産物を濃いブラウン色の液体として得ることができた。ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、オクタン酸が0.4％だけ存在していることを示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例10＞ブドウ種子OPCペルデカノエート
10g (カテキン34.48ミリモル当量)を開始物質とし、25gのエステル化生産物を濃いブラウン色の液体として得ることができた。ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、デカン酸が0.3％だけ存在していることを示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例11＞ブドウ種子OPCペルウンデシレネート
10g (カテキン34.48ミリモル当量)を開始物質とし、25gのエステル化生産物をブラウン色の糊状固体として得ることができた。ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、ウンデシレン酸が1％だけ存在していることを示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例12＞ブドウ種子OPCペルラウレート
10g (カテキン34.48ミリモル当量)を開始物質とし、28gのエステル化生産物をブラウン色の糊状固体として得ることができた。ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、ラウリン酸が0.5％だけ存在していることを示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例13＞ブドウ種子OPCペルミリステート
10g (カテキン34.48ミリモル当量)を開始物質とし、23gのエステル化生産物をブラウン色の糊状固体として得ることができた。ガスクロマトグラフィーによる分析は、1-メチルイミダゾールは存在せず、ミリスチン酸が0.5％だけ存在していることを示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例14＞ブドウ種子OPCペルオレエート
10g (カテキン34.48ミリモル当量)を開始物質とし、実施例1と全般的に同じ条件下で、有機塩基として2-エチルイミダゾール、及びアシル化剤としてオレオイルクロリドを用いて、36gのエステル化生産物を油分の多いライトブラウン色の液体として得ることができた。ガスクロマトグラフィーは、2-エチルイミダゾールは存在しないこと、及び3.5％の残余のオレイン酸を示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例15＞エステル化ココアOPCの調製
実施例1に記載の方法に、ココアOPC 10g (カテキン34.48ミリモル当量)を適用した。この松樹皮OPCは、FR2092743の教示に従って得られたものである。約33gの安定化した生産物が、ペールベージュ色の粉末として得られた。質量収率は約330%であった。ガスクロマトグラフィーは、1-メチルイミダゾールは存在しないこと、及び0.3％の残余量のオレイン酸を示した。IRスペクトルでは、フリーのOH基の特徴的位置である3000 cm-1を超えるバンドは見られず、エステルを表す1760 cm-1のバンドの存在が見られた。
＜実施例16＞ヒト皮膚における本発明のポリフェノール誘導体の抗リポペルオキシダント活性の実証
本発明に係る安定化ポリフェノール類の脂溶性は、天然のポリフェノール類と比べて比較的高い。加えて、蛋白質への親和性を欠いているため、経皮吸収のための皮膚上への直接的な局所的投与を検討することが可能になる。この方法では、安定化した生産物は皮膚に存在するエステラーゼと直接接触するようになる。脂質の場合と同じように、加水分解反応はポリフェノールと脂肪酸を再生成させる。そのため、フリーのポリフェノールの有利な生物学的性質（例えば、抗酸化、抗炎症、抗菌、抗糖化剤、血管保護剤、低コレステロール血症調整剤、抗有糸分裂剤等）が表面化する。
この現象を実証するために、本発明の安定化した誘導体化ポリフェノール類の抗ラジカル活性を、40才女性の腹部領域から得たヒト皮膚の組織片で実験した。
UV照射の結果、皮膚に多量の酸素系フリーラジカルが産生する。そのフリーラジカル種は、細胞の構成要素、及び特に膜脂質の様々な分解形態を生じさせる。後者は、様々なヒドロペルオキシド誘導体（例えば、マロニルジアルデヒド(MDA)、及び4-ヒドロノネナール(4-HNE)）に変換される。そのため、皮膚組織においてMDA量を決定することは、酸素系フリーラジカルの生成、及び膜脂質の過酸化の良い指標となる。従って、処理及び未処理検体間におけるMDAレベルの比較は、投与した生産物が抗リポペルオキシダント活性を有しているかどうかの指標となる。
（実験条件）
この実験で用いたモデルは、ヒト皮膚組織片の1つである。このヒト皮膚組織片は、37°C、湿気のある環境、及び5%CO2の生命保存に適した状態で維持させている。皮膚組織片を以下の3つに分ける。
・未処理コントロール群
・ビタミンE (2 mg／組織片)で処理したポジティブコントロール群
・処理群である、本発明に係る生産物
被検生産物を2%濃度のワセリンオイルに溶解する。この溶液を、皮膚組織片に、5日間毎日、組織片当たり1回30 μLを局所的に投与する。
5日目、被検生産物を投与後、被検組織片にUV A及びUV B光を2時間照射する。
組織片中の(pmol MDA/ml溶媒で表される) MDAのレベルを、処理及び未処理群の両方について測定する。
下記表は、非処理組織片と比較したときの、処理済組織片のMDAの減少割合を示している。
この実験は、本発明に係る安定化した誘導体化ポリフェノール類が、顕著な抗リポペルオキシダント活性を有することを示す。全てのエステルは、ビタミンE（コントロール）よりも良い結果を残す。このビタミンEは、化粧品用途において公知で且つ評判の良い抗酸化物質である。
抗ラジカル活性は、フリーのフェノール性ヒドロキシル基の存在にリンクしている。このことは、本発明に係る安定化した誘導体化ポリフェノール類は皮膚バリアを通過し、その後エステラーゼによって加水分解されることを示す。またその結果、（始めにエステルで保護された）フェノール性ヒドロキシル基はフリーになっている。他の興味深い結論は、上記エステル誘導体が、ポリフェノール類のためのベクターとして使用可能であり、且つ体内におけるポリフェノール類のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）を増加させるためのベクターとして使用可能であるよいうことである。
＜実施例17-20＞細胞外皮膚マトリックス構成要素の保護の実証
皮膚において、細胞外マトリックスは高分子（蛋白質様、又はグリカン様）から事実上形成される。通常、高分子の4つのメインカテゴリーは、コラーゲン類、エラスチン、プロテオグリカン類（別名グリコサミノグリカン類として知られている）、及び構造糖蛋白質（ラミニン類、フィブリリン類、フィブロネクチン糖）と考えることができる。
コラーゲンの役割は、皮膚組織に機械抵抗性を与えることである。エラスチンは、皮膚組織の弾力性の原因である。グリコサミノグリカン類は、水和に対応する。構造糖蛋白質は、組織の形成及び結合の原因である。
年齢を重ねると、細胞外マトリックスのそれら高分子エレメントの大部分が交換される速度は、急激に減少する。そのため、皮膚はその硬さと弾力性を失い、結果的に不快な症状（例えば、しわ類）が現れる。皮膚の細胞外マトリックスのそれら高分子の合成を促進させることによって、皮膚を正常状態に維持することが可能となる。
そのため、本発明の生産物が、細胞外マトリックスにおいて活性を有しているかどうかをみるために、エクスビボで試験した。この試験は、生存状態を維持したヒト皮膚の、組織片で実施した。
組織片の調製
直径約10 mmの組織片を、46才の女性から得られた腹部検体から調製した。組織片は、37°C、湿気のある環境、及び5% CO2で満たした状態で生存を維持させた。
生産物の投与
各被検誘導体化生産物について、3つの濃度（ワセリンオイル内で各0.5、0.25、及び0.1%）を調製した。被検生産物は、0、2、3、及び6日に、円盤状の濾紙上で、30 μL／組織片の容量で局所的に投与した。コントロールの組織片は全く処理しなかった。
サンプリング
0日目に、T0群の3つの組織片をサンプリングし、緩衝化ホルモルの中に準備した。8日目に、各群の組織片をサンプリングし、同じように処理した。その後、組織片の免疫染色と特異的な着色を行った。活性は、光学顕微鏡と画像解析を通じて形態的に観察した。
＜実施例17＞コラーゲンIにおけるポテンティラOPCエステル及び松樹皮OPCエステルの挙動
濃度0.5%のときのポテンティラOPCエステルは、真皮乳頭層において12％のコラーゲンIの増加を誘発した。
濃度0.5%のときの松樹皮OPCエステルは、真皮乳頭層において20％のコラーゲンIの増加を誘発した。
＜実施例18＞コラーゲンIIIにおけるポテンティラOPCエステル及び松樹皮OPCエステルの挙動
それぞれ濃度0.5％、及び0.1%のときのポテンティラOPCエステルは、真皮乳頭層において、それぞれ33％、及び38％のコラーゲンIIIの増加を誘発した。
それぞれ濃度0.5％、及び0.1%のときの松樹皮OPCエステルは、真皮乳頭層において、それぞれ21％、及び30％のコラーゲンIIIの増加を誘発した。
＜実施例19＞コラーゲンIVにおけるエステル化ポテンティラOPC及びエステル化緑茶ポリフェノール類の挙動
それぞれ濃度0.25％、及び0.1%のときのエステル化緑茶エキスは、表皮真皮接合部において、それぞれ40％、及び18％のコラーゲンIVの増加を誘発した。
濃度0.1%のときのエステル化ポテンティラOPCは、皮真皮接合部において、26％のコラーゲンIVの増加を誘発した。
＜実施例20＞フィブリリン−1におけるエステル化緑茶ポリフェノール類の挙動
濃度0.5%、及び0.25％のときのエステル化緑茶ポリフェノール類は、表皮真皮接合部において、それぞれ21％、及び13％のフィブリリン−1の増加を誘発した。
老化は、文献でたくさん解説されている複雑なプロセスである。また、いくつかの要因にリンクされている。この要因は、遺伝的要因に加え、環境要因（例えば、酸素系フリーラジカル、いくつかのホルモン類レベルの低下、汚染、タバコ及びアルコール摂取、太陽由来のUV光等）を挙げることができる。太陽光は、例えば、MMPとして知られているマトリックスメタロプロテイナーゼの生産を促進する。MMPは、皮膚の結合組織の細胞外マトリックスを壊す酵素である。またMMPは、いくつかのタイプが知られており、その1つはMMP1として知られている間質コラゲナーゼであり、コラーゲンを破壊する。他のMMPとしては、エラスチン、ゼラチナーゼを破壊するストロメライシン又はMMP3、又は主にタイプIコラーゲンを破壊するMMP2が挙げられる。そのため、太陽光への暴露は、コラーゲン及びエラスチンファイバー類の構築を変化させる。そしてこれは、しわの原因となる、皮膚の緊張と弾力性の損失を導く。他にも、太陽光のUV構成要素の非常に悪い影響は知られている（例えば、免疫力の低下、メラニン形成の変化、酸素系フリーラジカルの産生、皮膚がんの形成）。ポリフェノール類は、吸収放射をフィルタリングすることで抗ラジカル剤として機能するため、太陽への暴露の影響に対抗することを助けるためにポリフェノール類を使用することが記載されている。ここでポリフェノール類は、フリーラジカルの発生又は伝搬を、補足又は阻害するが、一方でそれらは酵素阻害において役割を果たし、また上記に見られるように、コラーゲン及びエラスチンの合成を促進させる。
酸素系フリーラジカルは高反応種であり、動物やヒトの生活中に存在する。また、生物の正常機能（例えば、呼吸器システム）にも参加する。また、健康な生物内（特にミトコンドリア内）で恒常的に産生される。この産生物は、内因性の抗酸化物質、酵素（スーパーオキシドジズムターゼ(SOD)、カタラーゼ、及びグルタチオンペルオキシダーゼ）に取り込まれることによって、通常バランスがとれている。しかしながら、いくつかの条件下では、このバランスは乱れ、酸化ストレスとして知られる状態が作り上げられる。このストレスは、UV光、大気汚染物質（例えば、NO及びNO2）、有機溶媒、殺虫剤、高酸素血症等を含む、多くの因子によって生じ得る。またこの酸化ストレスは、多くの病態を伴うことが知られており、その中の1つとしては、神経変性の病態（例えば、アルツハイマー、パーキンソン病）、心臓血管疾患（例えば、虚血）、腫瘍及び他の奇形の発生を導く有糸分裂障害、細胞の老化、高分子の酸化分解、不飽和脂肪酸の酸化や膜脂質の過酸化によって生じる毒性のある中間体の蓄積等を挙げることができる。
通常、連鎖反応を生じる、上述のラジカルのメカニズムは下記のように表される。
発生 (I):
RH ====> R・
この発生ステップは、いくつかの因子（例えば、UV光）によって触媒される。
伝播 (II):
R・ + O2 ====> ROO・
ROO・ + RH ====> ROOH + R・
停止 (III):
ROO・ + ROO・ ====> 不活性産物 (不均化)
R・ + R・ ====> 不活性産物 (不均化)
ROO・ + R・ ====> 不活性産物
好気性生物（例えば、動物及びヒト）のフリーラジカルは、基本的には、細胞の構成要素（例えば、糖、脂質、蛋白質、及びDNA）の過酸化を導き、非常に不安定な産生物を生じさせる、酸素系ラジカルである。このラジカルの生成プロセスは、上に示したような安定な最終産生物に到達するまで、又は発生又は伝搬ステージにおいて、フリーラジカル吸収物質がラジカルを捕捉するときまで、自続する。
本発明の結果は、本発明の誘導体化ポリフェノール類がオリジナル（非修飾ポリフェノール類）に付随する有益な性質の全てを保有することを示す。そのため、本発明の誘導体化ポリフェノール類は、例えば、皮膚老化の影響を防止又は修復することを目的とした化粧品製剤として使用できる。
細胞の老化、特に皮膚に関連した老化の他の原因は、高度に糖化した最終産物として知られているものの中に見られる。これらの産物は、自然反応（即ち、グルコースと分子（例えば、コラーゲン及びエラスチン）との間における、酵素からの要求を除く反応）の結果である。この最終産物は、蛋白質分解に対してより多くの抵抗性を有する。そのため、細胞外マトリックスの構成要素の再生は遅くなる。従って、この最終産物は、コラーゲンファイバー間の網目化を誘導する。これは、コラーゲンファイバーの溶解性を減少させ、マトリックス中の組織を乱す。この全体的な不均衡は、真皮において緊張及び弾力性の低下を導く。また、この全体的な不均衡は、しわの発生の原因となる因子の1つである。本発明の誘導体化ポリフェノール類が経皮的なバリアを通過するときに、活性な形態がエステラーゼ類のアクションによって再構築される。そしてこの活性な形態は、上述の糖化反応によって生じた老化の影響を治療するために使用できる。
＜実施例21＞ヒト皮膚における本発明のエーテル化ポリフェノール類の抗リポペルオキシダント活性の実証
実施例17に記載の方法と同じようにして、抗ラジカル活性を測定した。FR2781675に記載されているものと類似で、式（I）と（II）に示される化合物に対応する、エーテル化(シリルエーテル)OPCを使用した。
本発明の誘導体化生産物を用いて得られた結果は、下記の通りである。
上記の結果から分かるように、本発明に係る生産物の活性は、この分野における標準的な参考品であるビタミンEと同じであった。このことは、エーテル結合が、必須のポリフェノールと付属のシラノールを再生成するために、加水分解され得ることを示している。この実験は、本発明のポリフェノールシリルエーテル類、特にフラバン-3-オールモノマー類又はオリゴマー類が、ポリフェノール類とシリコンとの利点を兼ね揃えた付加的な長所を備える化粧品製剤に、使用可能であることを実証している。加水分解時、シリコン原子はシラノールを形成する。これは、インビボにおけるシリコンの生物学的に活性な形態の1つであることが知られている。
＜実施例22＞誘導体ポリフェノール類の細胞毒性試験
この試験は、テトラゾリウム塩(MTT)を用いた比色反応によって、細胞の生存能力の測定を行う。当初黄色のテトラゾリウム基は、活性な生存細胞内に存在するミトコンドリアコハク酸デヒドロゲナーゼの挙動によって、還元され、青紫色のホルマザン基を形成する。そのため、培地の色は黄色から青紫色に変化する。光学密度540 nmによって測定された色の強度は、代謝活性のある生存細胞数に比例する。この実験は、腹部生検から得られた皮膚組織片を用いて行った。この組織片は、直径8 mmの断片にカットし、37°Cで生存を維持させた。試験に用いる生産物をワセリンオイルに溶解し、この溶液を1回5mg溶液／cm2組織片で局所的に投与した。濃度は、0.02-5%の範囲で行った。
この試みは3回行われる。生産物と組織片の接触時間は24時間である。
組織片を下記の3種に分ける。
・未処理コントロール群
・ワセリンオイルのみで処理したコントロール群
・本発明の生産物で処理した群
得られた結果を以下に示す。
これらの結果は、試験に用いた生産物は、未処理群に比べて毒性がないことを示している。このことは、多くの用途（これらに限定されないが、ヒト及び動物の栄養摂取のための医薬品、化粧品、及び食品の用途）で、本発明に係る誘導体化ポリフェノール類が使用できることを支持する。本発明のポリフェノール誘導体類は、脂溶性の特徴を有する傾向にあり、もはや蛋白質との複合体を形成しないため、消化管を通じたそれらの吸収を容易にする。吸収されると、それらは、エステラーゼ及びそこに存在する他の酵素によって加水分解される。そのため、加水分解産物（即ち、ポリフェノール類、脂肪酸類、又はシラノール類）が、それらの影響力と、多数の有利な特性を発揮することが可能となる。
従って、本発明の誘導体ポリフェノール類は任意の適切な形態（例えば、タブレット、ゲルカプセル、クリーム、エマルション、フェイスマスク、ローション、洗浄剤、ゲル、又は溶液）で使用できる。また、併用可能な賦形剤は、所望の形態の製剤に依存する。例えば、タブレットでは、デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、微結晶性セルロース、コロイド状シリカ、ステアリルフマル酸ナトリウム、マンニトール、アラビアガム、滑石、及び／又は蜜ろうを必要に応じて使用してもよい。ゲルカプセルでは、カプセルでコートした賦形剤は、ゼラチン及び二酸化ケイ素であってもよい。クリーム、ゲル、及びローションでは、賦形剤は通常、外用として知られているもの（例えば、コロイド状シリカ、水酸化ナトリウム、脱塩水、カーボポール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ブチレングリコール、グリセロールステアレート、グリセリン、アラビアガム、キサンタンゴム、ミリスチン酸イソプロピル、イソノナン酸イソノニル、カプリリック／カプリックトリグリセリド、シクロメチコン、ジメチコン等）であってもよい。
これらに限定されないが、さらなる製剤の実施例は以下の通りである。量の表示はウエイト／ウエイトである。製剤は通常の化粧品製剤の手順に従って調製される。

Claims (23)

  1. 誘導体化ポリフェノールであって、
    全ての反応性のフェノール性ヒドロキシル官能基が完全にエステル化又はエーテル化されており、このことは、誘導体化生産物の赤外吸収スペクトルにおいてフリーのヒドロキシル基が存在しないことによって観察される、
    誘導体化ポリフェノール。
  2. 請求項１に記載の誘導体化ポリフェノールであって、
    前記ポリフェノールは、
    (a)ヒドロキシスチルベン類（例えば、モノマー又はオリゴマーレスベラトロール類、ラポンチン、デオキシラポンチン、ピセアタンノール等）、
    (b)ヒドロキシケイ皮酸類（例えば、ロスマリン酸、クロロゲン酸類、コーヒー酸類、フェルラ酸類）、
    (c)単純フェノール類及びフェノール類縁体（例えば、ヒドロキシチロソール, オレウロペイン, ベルバスコシド）、
    (d)フラバン-3-オールモノマー類及びオリゴマー類（例えば、カテキン、エピカテキン、プロアントシアニジンオリゴマー類、ガロカテキン類、エピガロカテキン類等）、
    (e)フラボノール類、ジヒドロフラバノール類、フラバノノール類、及びイソフラボン類、
    (f)ヒドロキシカルコン類、及びその誘導体（例えば、アスパラチン）、
    (g)加水分解性タンニン類（例えば、タンニン酸、ノボタンニン、ポテンチリン、ガルナットエキス等）、
    から選択される、誘導体化ポリフェノール。
  3. 請求項１又は２に記載の誘導体化ポリフェノールであって、
    前記ポリフェノールは、
    (h)緑茶エキス、ブドウ種子エキス、松樹皮エキス、ポテンティラエキス、及びココア豆エキスからなる群から得られる、モノマー及び／又はオリゴマープロアントシアニジン(OPC)、
    (i)未発酵ルイボス茶エキスから得られるカルコン、
    (j)グレイプバインシュートエキスから得られるヒドロキシスチルベン、
    の少なくとも1つである、誘導体化ポリフェノール。
  4. 請求項１〜３いずれかに記載の誘導体化ポリフェノールであって、
    前記ポリフェノールは、



    及び

    からなる群から選ばれる、誘導体化ポリフェノール。
  5. 請求項１〜４いずれかに記載の誘導体化ポリフェノールであって、
    前記エステル基は、6-18個の炭素原子を含む、飽和及び不飽和脂肪酸ハロゲン化物から形成される、
    誘導体化ポリフェノール。
  6. 請求項１〜５いずれかに記載の誘導体化ポリフェノールであって、
    前記エーテル基は、下記式（I）及び（II）によって定義されるシリルエーテルから形成される、誘導体化ポリフェノール：

    ここで、
    (r)R1及びR2は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子に結合しており、
    これらの基は、飽和又は不飽和であってもよく、置換又は非置換炭化水素であってもよく、この炭化水素は炭素数1-30の炭素原子を含み、且つ置換されている場合は1つ以上の官能基を含んでいても良く、
    (s)R3は、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、
    このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
    (t)n1及びn2は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、又は、

    式II
    ここで、
    (u) n1、n2、n3、n4、n5、及びn6は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、またそれらの異性体であってもよく、
    (v) R1、R2、R4、R5、R7、R8は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子と結合しており、
    それらは飽和又は不飽和であり、置換又は非置換炭化水素であり、その炭化水素は置換されている場合はいくつかの官能基を含み、その炭化水素は1-30の炭素原子を含み、
    (w) R3、R6、及びR9は、同一又は異なって、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
    (z)式中pは、0-10の整数である。
  7. 誘導体化ポリフェノールの調製方法であって、
    有機塩基の存在下において、ポリフェノールとエステル形成又はエーテル形成官能基とを反応させる工程を含み、
    前記ポリフェノールは、ヒドロキシスチルベン類（例えば、モノマー又はオリゴマーレスベラトロール類、ラポンチン、デオキシラポンチン、ピセアタンノール等）； ヒドロキシケイ皮酸類（例えば、ロスマリン酸、クロロゲン酸類、コーヒー酸類、フェルラ酸類）； 単純フェノール類及びフェノール類縁体（例えば、ヒドロキシチロソール, オレウロペイン, ベルバスコシド）； フラバン-3-オールモノマー類及びオリゴマー類（例えば、カテキン、エピカテキン、プロアントシアニジンオリゴマー類、ガロカテキン類、エピガロカテキン類等）； フラボノール類、ジヒドロフラバノール類、フラバノノール類、及びイソフラボン類； ヒドロキシカルコン類、及びその誘導体（例えば、アスパラチン）； 及び加水分解性タンニン類（例えば、タンニン酸、ノボタンニン、ポテンチリン、ガルナットエキス等）から選ばれ、
    前記有機塩基は、水、エタノール、及びアセトン中に良好な溶解性を有していることが知られているイミダゾール誘導体からなる群から選ばれ、且つ
    前記反応は非プロトン性溶媒中でなされる、調製方法。
  8. 請求項7に記載の調製方法であって、
    前記有機塩基は、1-メチルイミダゾール、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾール、2-エチルイミダゾール、1-エチルイミダゾール、1-プロピルイミダゾール、及び1-イソプロピルイミダゾール
    からなる群から選ばれる、調製方法。
  9. 請求項7又は8に記載の調製方法であって、
    前記非プロトン性溶媒は、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、及びイソプロピルエーテル
    からなる群から選ばれる、調製方法。
  10. 請求項7〜9いずれかに記載の調製方法であって、
    前記ポリフェノールは、
    (h)緑茶エキス、ブドウ種子エキス、松樹皮エキス、ポテンティラエキス、及びココア豆エキスからなる群から得られる、モノマー及び／又はオリゴマープロアントシアニジン(OPC)、
    (i)未発酵ルイボス茶エキスから得られるカルコン、
    (j)グレイプバインシュートエキスから得られるヒドロキシスチルベン、
    の少なくとも1つである、調製方法。
  11. 請求項7〜10いずれかに記載の調製方法であって、
    前記ポリフェノールは、



    及び

    からなる群から選ばれる、調製方法。
  12. 請求項7〜11いずれかに記載の調製方法であって、
    前記エステル形成基は、6-18個の炭素原子を含む、飽和及び不飽和脂肪酸ハロゲン化物からなる群から選ばれる脂肪酸ハロゲン化物由来である、調製方法。
  13. 請求項7〜12いずれかに記載の調製方法であって、
    上記エーテル形成基は、下記式（I）及び（II）によって定義されるシリルエーテル由来である、調製方法：

    ここで、
    (r)R1及びR2は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子に結合しており、
    これらの基は、飽和又は不飽和であってもよく、置換又は非置換炭化水素であってもよく、この炭化水素は炭素数1-30の炭素原子を含み、且つ置換されている場合は1つ以上の官能基を含んでいても良く、
    (s)R3は、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、
    このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
    (t)n1及びn2は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、又は、

    ここで、
    (u) n1、n2、n3、n4、n5、及びn6は、同一又は異なって、環上の置換数に一致する0-3の値を有し、またそれらの異性体であってもよく、
    (v) R1、R2、R4、R5、R7、R8は、同一又は異なって、非加水分解性の結合によってSi原子と結合しており、
    それらは飽和又は不飽和であり、置換又は非置換炭化水素であり、その炭化水素は置換されている場合はいくつかの官能基を含み、その炭化水素は1-30の炭素原子を含み、
    (w) R3、R6、及びR9は、同一又は異なって、OH、H、又はシリルエーテル(OsiR)であってもよく、このときRは、上記R1及びR2に対して、同一又は異なっており、
    (z)式中pは、0-10の整数である。
  14. 請求項7〜13いずれかに記載の調製方法であって、
    前記エーテル形成基はtertブチルジメチルクロロシラン由来である、調製方法。
  15. 有効量の請求項1〜6いずれかに記載の誘導体化ポリフェノール、又は有効量の請求項7〜14いずれかに記載の調製方法で得られた誘導体化ポリフェノールと、化粧品製剤に適した一般的な賦形剤とを含む、化粧品製剤。
  16. 有効量の請求項1〜6いずれかに記載の誘導体化ポリフェノール、又は有効量の請求項7〜14いずれかに記載の調製方法で得られた誘導体化ポリフェノールと、医薬製剤に適した一般的な賦形剤とを含む、医薬製剤。
  17. 請求項15又は16に記載の化粧品製剤又は医薬製剤であって、
    前記製剤は、タブレット、ゲルカプセル、クリーム、エマルション、フェイスマスク、ローション、ウォッシュ、ゲル、又はソリューション、
    からなる群から選ばれる、化粧品製剤又は医薬製剤。
  18. 有効量の請求項1〜6いずれかに記載の誘導体化ポリフェノール、又は有効量の請求項7〜14いずれかに記載の調製方法で得られた誘導体化ポリフェノールを含む、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物であって、
    前記有効量は、酸素系フリーラジカルの効果を弱めるのに十分な量である、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物。
  19. 有効量の請求項1〜6いずれかに記載の誘導体化ポリフェノール、又は有効量の請求項7〜14いずれかに記載の調製方法で得られた誘導体化ポリフェノールを含む、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物であって、
    前記有効量は、皮膚の細胞外マトリックス中において、蛋白質の非酵素的グリコシル化の効果を弱めるのに十分な量である、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物。
  20. 有効量の請求項1〜6いずれかに記載の誘導体化ポリフェノール、又は有効量の請求項7〜14いずれかに記載の調製方法で得られた誘導体化ポリフェノールを含む、医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物であって、
    前記有効量は、皮膚の細胞外マトリックスの構成要素の破綻の影響を弱めるのに十分な量である医薬品、機能性食品、化粧品、又は食品組成物。
  21. 請求項15に記載の化粧品製剤であって、
    前記性剤は、ヒトの皮膚老化の兆候を治療するためにデザインされた、化粧品製剤。
  22. 請求項15に記載の化粧品製剤であって、
    前記性剤は、ヒトの髪を再構成するためにデザインされた、化粧品製剤。
  23. インビボでの酸化ストレスを弱めるようにデザインされる、請求項15〜22いずれかに記載の製剤。
JP2013504348A 2010-04-12 2010-04-12 安定化ポリフェノール誘導体、その生産方法、及びその使用 Pending JP2013528574A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2010/000806 WO2011128714A1 (en) 2010-04-12 2010-04-12 Stabilised polyphenol derivatives, process for their manufacture, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013528574A true JP2013528574A (ja) 2013-07-11

Family

ID=43302889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013504348A Pending JP2013528574A (ja) 2010-04-12 2010-04-12 安定化ポリフェノール誘導体、その生産方法、及びその使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20130202545A1 (ja)
EP (1) EP2558436B1 (ja)
JP (1) JP2013528574A (ja)
CA (1) CA2796315A1 (ja)
ES (1) ES2635507T3 (ja)
WO (1) WO2011128714A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019115295A (ja) * 2017-12-27 2019-07-18 株式会社 伊藤園 ルイボス飲料及びその製造方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2945940B1 (fr) * 2009-06-02 2011-07-15 Action Pin Composition cosmetique a base d'ester d'opc de pin
US20120238638A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-20 Jorma Antero Virtanen Biological biocide additives for polymers
FR2997268B1 (fr) * 2012-10-31 2015-11-27 Polaris Additif alimentaire a base de polyphenols esterifies
JP6553849B2 (ja) * 2014-07-16 2019-07-31 株式会社ロッテ 口臭抑制剤
CN104327032B (zh) * 2014-09-28 2017-04-12 浙江大学 一种儿茶素或茶多酚的酯化方法
FR3053251A1 (fr) 2016-07-01 2018-01-05 Tomcat International Limited Composition pour lutter contre les signes du vieillissement de la peau et des phaneres
CN109937029A (zh) * 2017-04-24 2019-06-25 汤姆凯特国际有限公司 抗老化迹象的组合和方法
ES2913623T3 (es) 2018-01-09 2022-06-03 Tomcat International Ltd Composiciones útiles para el tratamiento cosmético de las pieles grasas
CN109655558B (zh) * 2019-01-08 2021-08-24 贵阳中医学院 一种黑骨藤有效部位群的检测方法
US11890367B1 (en) 2023-04-04 2024-02-06 King Faisal University Anti-aging composition based on mixed ester of stilbenic extract

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52116473A (en) * 1976-03-23 1977-09-29 Inverni Della Beffa Spa Pharmacologically active polyphenol substance
JPS58219177A (ja) * 1982-06-01 1983-12-20 ツイマ・ソシエテ・アノニム （＋）−シアニダン−３−オ−ル誘導体を含む医薬製剤、置換（＋）−シアニダン−３−オ−ル誘導体及び該誘導体の製造方法
US5844061A (en) * 1993-06-14 1998-12-01 Berkem Polyphenol derivative compositions and perparation thereof
WO2006080328A1 (ja) * 2005-01-26 2006-08-03 Suntory Limited カテキン類のエステル化物、その製造方法、および該エステル化物を含む飲食品あるいは化粧品
WO2007041891A1 (en) * 2005-10-08 2007-04-19 The Hong Kong Polytechnic University Methods of separating catechins from green tea leaves

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2723943B1 (fr) * 1994-08-26 1996-10-18 Berkem Sa Procede d'esterification d'un extrait oligomere polyphenolique d'origine vegetale, composition ainsi obtenue et son utilisation
US5817299A (en) * 1996-11-01 1998-10-06 E-L Management Corp. Non-chemical sunscreen composition
FR2781675B1 (fr) * 1998-07-31 2001-09-07 Berkem Sa Produit bioactif contenant du silicium et des bioflavonoides, ses procedes de preparation et ses utilisations pharmaceutique, dietetique et cosmetique
US6858217B2 (en) * 2002-03-22 2005-02-22 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Stabilization of terpenoids in cosmetic compositions
FR2887251B1 (fr) * 2005-06-17 2008-02-01 Rhodia Chimie Sa Bioprecurseur a base de polyphenol
US20090012155A1 (en) * 2005-09-08 2009-01-08 Jeong Ki Kim Composition Of Skin External Application For Anti-Aging
US8415389B2 (en) * 2007-01-31 2013-04-09 John E. Kulesza Polyphenol-based composition, and methods and systems for its preparation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52116473A (en) * 1976-03-23 1977-09-29 Inverni Della Beffa Spa Pharmacologically active polyphenol substance
JPS58219177A (ja) * 1982-06-01 1983-12-20 ツイマ・ソシエテ・アノニム （＋）−シアニダン−３−オ−ル誘導体を含む医薬製剤、置換（＋）−シアニダン−３−オ−ル誘導体及び該誘導体の製造方法
US5844061A (en) * 1993-06-14 1998-12-01 Berkem Polyphenol derivative compositions and perparation thereof
WO2006080328A1 (ja) * 2005-01-26 2006-08-03 Suntory Limited カテキン類のエステル化物、その製造方法、および該エステル化物を含む飲食品あるいは化粧品
WO2007041891A1 (en) * 2005-10-08 2007-04-19 The Hong Kong Polytechnic University Methods of separating catechins from green tea leaves

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5013005113; ＢＥＲＮＩＮＩ　Ｒ: 'ＮＥＷ　ＬＩＰＯＰＨＩＬＩＣ　ＰＩＣＥＡＴＡＮＮＯＬ　ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ　ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ　ＡＮＴＩＯＸＩＤＡＮＴ　ＡＣＴＩＶＩＴＹ　ＰＲＥＰＡＲＥＤ　ＢＹ　以下備考' ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ Ｖ１４, 2009, Ｐ４６６９-４６８１, ＢＥＩＬＳＴＥＩＮ　ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ　ＦＯＲ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ *
JPN6014023704; ＲＩＣＨＡＲＤ　Ａ．　ＨＩＩＰＡＫＫＡ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ-ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｆｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　５alpha-ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ　ｂｙ　ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ' Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌｕｍｅ　６３，　Ｉｓｓｕｅ　６, 20020515, ｐｐ．１１６５-１１７６ *
JPN6014023705; ＡＮＧＥＬＡ　ＰＡＴＴＩ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｍｕｃｏｒ　ｍｉｅｈｅｉ　ｌｉｐａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｏｎｇ　ｃｈａｉｎ　３-Ｏ-ａｃｙｌｃａｔｅｃｈｉｎｓ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　Ｂ：　Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｖｏｌｕｍｅ　１０，　Ｉｓｓｕｅ　６, 2000, ｐｐ．５７７-５８２ *
JPN7014001748; 'Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．　１０５８６-０６-８' ＤＡＴＡＢＡＳＥ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　［Ｏｎｌｉｎｅ］：　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｓｅｒｖｉｃｅ，　Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，　Ｏｈｉｏ，　ＵＳＡ．　Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ＳＴＮ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019115295A (ja) * 2017-12-27 2019-07-18 株式会社 伊藤園 ルイボス飲料及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2558436A1 (en) 2013-02-20
EP2558436B1 (en) 2017-06-07
WO2011128714A1 (en) 2011-10-20
US20130202545A1 (en) 2013-08-08
CA2796315A1 (en) 2011-10-20
ES2635507T3 (es) 2017-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013528574A (ja) 安定化ポリフェノール誘導体、その生産方法、及びその使用
JP5469339B2 (ja) ポリフェノール生体前駆体
Fernandez-Bolanos et al. Hydroxytyrosol and derivatives: Isolation, synthesis, and biological properties
JP5224648B2 (ja) 抗皮膚炎症剤、美白剤及び抗皮膚老化剤
JP2008513378A (ja) リン酸化ポリフェノールを含有する局所組成物
JP2003113068A (ja) 皮膚化粧料
KR20060008913A (ko) 아스코르브산의 안정화된 유도체
KR101839491B1 (ko) 어성초 추출물의 추출방법 및 이를 이용한 화장료 조성물
JP2014141519A (ja) フラボノイドポリフェノール誘導体を含む組成物、並びに生体の疾患及び老化の制御におけるその適用
JP5751981B2 (ja) 新規フェニルエタノイド配糖体及び皮膚化粧料
JP2009143882A (ja) チロシナーゼ抑制作用を有するソヤセレブロシドｉ誘導体
EP1909919B1 (de) Flavonoide als synergisten zur verstärkung der wirkung von selbstbräunungssubstanzen
JP4726505B2 (ja) 皮膚外用剤及び皮膚の美白方法
KR20210134589A (ko) 분갈 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 피부 개선용 조성물
KR20170137559A (ko) 복합 생약 추출물을 포함하는 피부 개선용 조성물
JP4879344B1 (ja) 抗酸化性ポリヒドロキシベンゼン誘導体および抗炎症用皮膚外用剤
KR102017053B1 (ko) 신규 α-토코페롤 유도체 화합물, 및 그의 화장료적 용도
JP6281761B2 (ja) ヒダカミセバヤエキスを含有する外用剤又は内用剤
JP5690149B2 (ja) 外用剤又は内用剤
KR20200049267A (ko) 탁시폴린과 프로안토시아니딘의 복합물을 유효성분으로 포함하는 항산화 및 주름 개선을 위한 조성물
JP4279523B2 (ja) チロシナーゼ阻害剤
KR100760585B1 (ko) 피부 미백 및 항산화 활성을 가지는 카네이션 추출물
JP2010215516A (ja) 皮膚外用剤および粘膜外用剤
TW200302110A (en) Compositions containing pigmentatin inhibitor, use thereof and process for producing the same
JPH0369322B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140610

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140910

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140918

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20141209