JP2013527456A - 改良されたセンサ測定方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1a
Description
この実施例は、角度を読み出すSPR機器で実施され、全角度のスキャンが670nm及び785nmにおいて連続的に記録された。SPRチップは、金で覆われたガラスのチップであった。緩衝剤の連続的なフロー(continuous flow)が基準値の読み出しに用いられた。0.001−0.2mg/mlの範囲の異なる濃度の染料のHITCヨウ化物(Aldrich 252034)、及び2−8%の範囲の異なる濃度のエタノールが注入された。その染料は、740nmの近傍に、強い吸収度の最大値を有する。エタノールの注入が、意図的なバルク組成物のかく乱(disturbance)としての機能、またシミュレーションされた非特異的結合のかく乱としての機能を果たした。測定量への相対的影響は、それぞれ同じ種類の溶解結合分子について同じであると予測されるので、これは十分に刺激が与えられる。また、サーモスタット機器を+4℃高めることにより、意図的な熱かく乱が導かれた。角度のスキャンから、時間の関数としてテーブル1に従った測定量が予測され、かつ検知された。
この実施例では、670nm及び750nmにおいてThetaの値が利用された。第1のキャリブレーションのステップにおいて、エタノールかく乱はその差を形成することにより最小化された。
Thetadiff=Theta(670nm)−1.25*Theta(750nm)
この場合、キャリブレーション係数は−1.25だった。第2のキャリブレーションのステップにおいて、熱かく乱は再度重み付き差を形成することにより最小化された。この場合も、良好に動作するキャリブレーション係数は−1.25となり、全体にわたってこの係数が用いられるようになった。図1aにおいて、時間に対してThetadiffがプロットされる。112分及び112分を超えた時点において、組成物及び熱かく乱がほとんどキャンセルされている。図1bにおいて、HITCI濃度に対してThetadiffがプロットされる。濃度ゼロ近傍でのグラフの傾きとして規定され、且つ無色のヨウ化物の対イオンの重みについて補正された感度(HITCイオンに係る異なる屈折率の増大に基づく量(mass))は、(この波長領域におけるSPRに略有効な変換係数0.01RIU/°(RIU=屈折率単位)を用いて)略30ml/gである。屈折率の増大が0.145ml/gであるスクロースのような共通の参照物質と比較して、その増大の係数は200である。その応答(response)は多少非線形になった。第3のキャリブレーションのステップは、キャリブレーションのセットとしてHITCサンプルのサブセットを使用し(77、83、95分)、キャリブレーションのグラフを算出することにより実施された。そして、残りのHITCサンプルの濃度(未知のサンプルのシミュレーション)は、このキャリブレーションのグラフを用いて推定された。図1cにおいて、そのように推定された濃度が、真の濃度に対してプロットされる。このプロットはほとんど線形である。この実施例は、適切なキャリブレーションの手順を適用することにより、高い感度を得ることができ、実験的ノイズをほとんどキャンセルすることができ、かつその応答を線形にすることができることを示す。
この実施例では、785nmにおいてTheta及びPW(25%強度におけるピーク幅)の値が利用された。第1のキャリブレーションのステップにおいて、エタノールかく乱はその差を形成することにより最小化された。
Anglediff=PW(785nm)−0.05*Theta(785nm)
この場合、キャリブレーション係数は−0.05だった。第2のキャリブレーションのステップにおいて、熱かく乱は再度重み付き差を形成することにより最小化された。この場合も、良好に動作するキャリブレーション係数は−0.05となり、全体にわたってこの係数が用いられるようになった。図2aにおいて、時間に対してAnglediffがプロットされる。112分及び112分を超えた時点において、組成物及び熱かく乱がほとんどキャンセルされている。図2bにおいて、HITCI濃度に対してAnglediffがプロットされる。濃度ゼロ近傍でのグラフの傾きとして規定され、且つ無色のヨウ化物の対イオンの重みについて補正された感度(HITCイオンに係る異なる屈折率の増大に基づく量)は、(この波長領域におけるSPRに略有効な変換係数0.01RIU/°を用いて)略30ml/gである。屈折率の増大が0.145ml/gであるスクロースのような共通の参照物質と比較して、その増大の係数は200である。その応答はかなり非線形になった。第3のキャリブレーションのステップは、キャリブレーションのセットとしてHITCサンプルのサブセットを使用し(77、83、95分)、キャリブレーションのグラフを算出することにより実施された。そして、残りのHITCサンプルの濃度(未知のサンプルのシミュレーション)は、このキャリブレーションのグラフを用いて推定された。図2cにおいて、そのように推定された濃度が、真の濃度に対してプロットされる。このプロットはほとんど線形である。この実施例は、適切なキャリブレーションの手順を適用することにより、高い感度を得ることができ、実験的ノイズをほとんどキャンセルすることができ、かつその応答を線形にすることができることを示す。
この実施例では、785nmにおいてPWの値が利用された。図3aにおいて、時間に対してPW(785nm)がプロットされる。PW(785nm)は、HITC濃度に対して強い依存性を示すが、エタノール濃度及び温度に対して非常に弱い依存性のみを示す。Thetaの値と比較して、112分及び112分を超えた時点において、組成物及び熱かく乱が非常に激しく減少している。図3bにおいて、HITCI濃度に対してPW(785nm)がプロットされる。濃度ゼロ近傍でのグラフの傾きとして規定され、且つ無色のヨウ化物の対イオンの重みについて補正された感度(HITCイオンに係る異なる屈折率の増大に基づく量)は、(原理的にはSPRの最小の角度差に有効であるが、比較のためにここで用いられる変換係数0.01RIU/°を再度用いて)略30ml/gである。屈折率の増大が0.145ml/gであるスクロースのような共通の参照物質と比較して、その増大の係数は200である。その応答は強力に非線形になった。キャリブレーションのステップは、キャリブレーションのセットとしてHITCサンプルのサブセットを使用し(77、83、95分)、キャリブレーションのグラフを算出することにより実施された。そして、残りのHITCサンプルの濃度(未知のサンプルのシミュレーション)は、このキャリブレーションのグラフを用いて推定された。図3cにおいて、そのように推定された濃度が、真の濃度に対してプロットされる。このプロットはほとんど線形である。この実施例は、適切なキャリブレーションの手順を適用することにより、高い感度を得ることができ、実験的ノイズをほとんどキャンセルすることができ、かつその応答を線形にすることができることを示す。
この実施例は、角度を読み出すSPR機器で実施されたが、一定の角度における反射光の強度が670nm及び785nmにおいて記録された。SPRチップは、金で覆われたガラスのチップであった。緩衝剤の連続的なフローが基準値の読み出しに用いられた。0.2−50ppm(mg/l)の範囲の異なる濃度の染料のHITCヨウ化物(Aldrich 252034)、及び2−4%の範囲の異なる濃度のエタノールが注入された。エタノールの注入が、意図的なバルク組成物のかく乱としての機能、またシミュレーションされた非特異的結合のかく乱としての機能を果たした。また、サーモスタット機器を+4℃高めることにより、意図的な熱かく乱が導かれた。時間の関数として強度の測定量が検知され、かつテーブル2に集約された。
Intdiff=Int(670nm)+1.54*Int(785nm)
この場合、キャリブレーション係数は1.54だった。第2のキャリブレーションのステップにおいて、熱かく乱は再度重み付き差を形成することにより最小化された。
Intdiff=Int(670nm)+1.88*Int(785nm)
この場合、キャリブレーション係数は1.88だった。両方の場合について良好に動作する単一の係数を見出すことができなかったので、より正確に言えば、任意の媒介係数1.7が用いられた。図4aの下側のグラフにおいて、時間に対してIntdiffがプロットされる。(比較のために、650nm及び785nmにおける個々の強度が、オフセットを持つ上側の二つのグラフのようにそれぞれ示される。)265分及び265分を超えた時点において、組成物及び熱かく乱が略80%低減されている。図4bにおいて、HITCI濃度に対してIntdiffがプロットされる。濃度ゼロ近傍でのグラフの傾きとして規定され、且つ無色のヨウ化物の対イオンの重みについて補正された感度は、略0.0063強度単位/ppmである。幾つかの略10分の、HITCのピーク間の基準値の部分に二次多項式が適合したときの二乗平均誤差の残差平方根(the residual root mean square error)として推定される短期間の基準値のノイズは、0.000047強度単位だった。ノイズを感度と分けることにより得られる、濃度単位におけるノイズレベルは7.5ppb(ug/l)だった。そのノイズレベルの3倍として定義される検出限界は23ppbだった。また、そのノイズレベルは、類似した無標識のケースに変換することができる。透明な物質の7.5ppbに相当するノイズレベルは、(例として屈折率の増大が0.145ml/gである参照化合物のスクロースを再度用いて)1nRIUである。比較として、市販のSPR機器のノイズレベルは、通常、100−10000nRIUの範囲にある。その応答は強力に非線形になった。第3のキャリブレーションのステップは、キャリブレーションのセットとしてHITCサンプルのサブセットを使用し(130、245、260分)、キャリブレーションのグラフを算出することにより実施された。そして、残りのHITCサンプルの濃度(未知のサンプルのシミュレーション)は、このキャリブレーションのグラフを用いて推定された。図4cにおいて、そのように推定された濃度が、真の濃度に対してプロットされる。このプロットはほとんど線形である。この実施例は、適切なキャリブレーションの手順を適用することにより、高い感度を得ることができ、実験的ノイズをほとんどキャンセルすることができ、かつその応答を線形にすることができることを示す。
競合分析がSPRに頻繁に用いられる。これは、上記の分析を記述する概念の実施例である。SPRの検知表面は、検体への親和性を持つ抗体で覆われ、SPRの現象が観測される。第1に、異なるが既知である濃度の、その検体と、適切な染料で標識化された検体又は検体の類似体との混合物を用いて、キャリブレーション曲線は進む。データは、実施例1及び2で概説された手段のうちの何れかで推定される。例えば、その染料の最大吸収波長よりわずかに高く、かつ実施例1aにおけるような最大吸収波長よりわずかに短い波長でSPRの最小角度が観測され、ノイズの影響が除去され、キャリブレーション曲線が決定される。キャリブレーションを通じて、標識化された検体の類似体に対して固有に測定がなされる、つまり標識の量のみが観測される。代替的に、その染料の最大吸収波長の近傍にある一つの単一波長においてSPRの最小角度及びピーク幅が推定され、実施例1bにおいて設定されたようにデータが推定される。代替的に、その染料の最大吸収波長の近傍にある一つの単一波長においてSPRのピーク幅のみが推定され、実施例1cにおいて設定されたようにデータが推定される。この場合、測定は、全体として、染料の標識に対して固有ではないが、標識化された検体からのシグナルは、非標識の検体からのシグナルよりはるかに強い、つまり非標識の検体からのシグナルは、第一の近似に対して無視することができる。代替的に、その染料の最大吸収波長よりわずかに長い固定波長、及びその最大吸収波長よりわずかに短い固定波長において反射光の強度が観測され、実施例2において設定されたようにデータが推定される。第2に、未知のサンプルが、既知の濃度の標識化された検体の類似体と混合され、その染料から発せられたSPRのシグナルが決定され、未知のサンプル内の検体の濃度がキャリブレーション曲線から決定される。
抑制分析がSPRに頻繁に用いられる。これは、上記の分析を記述する概念の実施例である。SPRの検知表面は、検体又は検体の類似体で覆われ、SPRの現象が観測される。第1に、異なるが既知である濃度の、適切な染料で標識化され、その検体への親和性を持つ抗体と、検体との予め平衡化された混合物を用いて、キャリブレーション曲線は進む。データは、実施例1及び2で概説された手段のうちの何れかで推定される。第2に、未知のサンプルが、既知の濃度の標識化された抗体と混合され、平衡化される。その染料から発せられたSPRのシグナルが決定され、未知のサンプル内の検体の濃度がキャリブレーション曲線から決定される。
サンドイッチ分析がSPRで頻繁に用いられる。これは、上記の分析を記述する概念の実施例である。SPRの検知表面は、その検体への親和性を持つ抗体で覆われ、SPRの現象が観測される。第1に、異なるが既知である濃度のその検体を用いて、キャリブレーション曲線は進む。各検体が注入された後、適切な染料で標識化され、その検体への親和性を持つ二次抗体が注入される。その染料から発せられたSPRのシグナルが決定され、実施例1又は2において概説されたキャリブレーションの手順のうちの何れかを通じて推定される。第2に、未知の濃度の検体を含むサンプルが注入され、標識化された二次抗体の注入が続き、その濃度がキャリブレーション曲線から決定される。
分子の相互作用に係る運動定数及び平衡定数の決定が、SPRを用いて頻繁になされる。これは、本発明により提案される方法を用いる競合運動分析の概念の実施例である。SPRの検知表面は、リガンドへの親和性を持つ受容体で覆われ、SPRの現象が観測される。第1に、異なるが既知である濃度の、適切な染料で標識化されたリガンド又はリガンドの類似体が進められ、その染料から発せられたSPRのシグナルが決定され、運動定数kon及びkoff並びに平衡定数KDが決定される。リガンドの類似体はリガンドと同じ受容体への親和性を有する。そのデータの推定方法は、実施例1又は2に記載された方法のうちの何れかを包含する。第2に、検査されるべきリガンドの混合物と、標識化されたリガンドの類似体の混合物が進められる。ここで、リガンド及びリガンドの類似体は、その表面上で同じ親和性部位を求めて競合する。その染料から発せられる特定のシグナルが実時間において観測され、リガンド受容体の相互作用に係る運動定数及び平衡定数が、競合反応速度論(competitive kinetics)(R. Karlsson, Anal. Biochem. 1994, 221 , 142; R. Karlsson, A. Fait, J. Immunol. Methods 1997, 200, 121)の数学的方法により算出される。
直接結合分析がSPRに頻繁に用いられる。これは、上記の分析を記述する概念の実施例である。SPRの検知表面は、単一ストランドDNAオリゴヌクレオチドで覆われ、SPRの現象が観測される。その表面は、適切な染料で標識化された相補DNAストランドを含むサンプルと接触する。第1に、キャリブレーションは、実施例1又は2において概説された方法のうちの何れかを用いて実施される。そして、染料に対して固有なSPRのシグナルを分析することにより、DNAストランドの相互作用が検査される。その相互作用は結合及び再配列運動並びに濃度の決定を含む。
この実施例は、角度を読み出すSPR機器で実施され、全角度のスキャンが670nmにおいて連続的に記録された。SPRチップは、金で覆われたガラスのチップであった。緩衝剤の連続的なフローが基準値の読み出しに用いられた。第1に、緩衝剤における1%のスクロースが着色していない参照物として注入された。その後、緩衝剤に溶解される、636nmにおいて最大吸収率200000M-1cm-1を持つ36ppmの染料が、SPRの波長よりわずかに短い最大吸収波長を持つ染料の例として注入された。最後に、740nmにおいて最大吸収率215000M-1cm-1を持つ58ppmの染料が、SPR波長よりわずかに長い最大吸収波長を持つ染料の例として注入された。25%強度においてSPRの最小角度及びSPRのピーク幅が観測された。スクロースのサンプルについて、最小角度の変化は略0.18°だった。全サンプルについて、重み付き差(ピーク幅−0.1*最小角度)が算出された。この重み付き差は、図5においてグラフに描かれる。636nmの染料について、重み付き差は、量当たり(a per mass)を基準に、スクロースについての最小角度のシフトと比較して、略90xの増大に相当する略0.06°に等しい。740nmの染料について、重み付き差は、量当たりを基準に、スクロースについての最小角度のシフトと比較して、略75xの増大に相当する略0.075°に等しい。スクロースのサンプルについて、重み付き差はほとんど無視される。
実施例8と類似した設定が用いられたが、SPRのシグナルは、一定の角度76°における光強度として読み出された。スクロース及び636nmの染料が再度用いられた。フローレートは、40μI/分だった。サンプルは、100μIの注入ループをそのサンプルで満たし、その注入値をINJECT位置に変えることにより導入された。しかしながら、60秒だけ経過した後、つまりほとんどのサンプルが注入ループからなくなる前に、その注入値はLOAD位置へ戻り、それにより注入は中断された。これは、流体システムへ差し込むサンプルの分散(テイリング)を最小限にするようになされた。結果として生じる注入のピークが図6に示される。予想通り、テイリングがないときはスクロースのピークはすぐに基準値に戻る。染料のピークは、基準値に近い値にすぐに下がるが、おそらく金の表面への染料の吸着により生じるわずかなテイリングがある。溶液中の染料が染料のシグナルの支配的な部分に寄与し、吸収されている染料は無視できる部分のみに寄与すると解釈される。
実施例8と類似した設定が用いられたが、SPRのシグナルは、二つの一定角度76°及び71.5°における光強度として連続的に読み出された。スクロース及び636nmの染料が再度用いられた。フローレートは、40μI/分だった。第1に、緩衝剤における1%のスクロースが着色していない参照物として注入された。その後、緩衝剤に溶解される636nmにおける36ppmの染料が注入された。76°において、スクロースのピークの強度は、基準値より低い0.024強度単位であり、染料のピークの強度は、基準値より低い0.018強度単位だった。71.5°において、スクロースのピークの強度は、基準値より高い0.045強度単位であり、染料のピークの強度は、基準値より低い0.004強度単位だった。重み付き和[(76°における強度変化)+0.533×(71.5°における強度変化)]が算出された。スクロースについて、この重み付き和は0である。染料について、重み付き和は0.020強度単位に等しい。量当たりを基準に、71.5°におけるスクロースについての強度変化と比較して、これは略120xの増大に相当する。
この実施例では、二つの異なる波長670nm及び785nmにおいて一定角度での反射光強度を読み出すSPR機器が用いられた。SPRチップは、ストレプトアビジンの層が実装された表面上の、金で覆われたガラスのチップであった。第1のフローチャネルにおいて、チップは、751nmで吸収する染料で標識化された1000ng/mlのビオチンを包含する溶液と接触していた。第2のフローチャネルにおいて、チップは、10000ng/mlの非標識化のビオチンを包含する溶液と接触していた。結果として生じる670nmでのセンサグラムが図7に示される。注入の間のパルス形状のシグナルは、基準値の緩衝剤のそれと異なる注入された溶液のバルク屈折率に主に起因する。ビオチンは、ストレプトアビジンと実質的に不可逆的に結合し、その結果、吸収されるビオチンの量は、注入パルスの前後の基準値のシフトとして、それぞれ測定される。図7aは、標識化されたビオチンの吸着が、(基準値の強いドリフトにもかかわらず)−0.0004強度単位の十分に定量化できるシグナルを生じさせることを示す。他方、図7bは、非標識化のビオチンが、10倍強い濃度においてさえ、検出可能なシグナルを生じさせないことを示す。670nmにおいて、透明な物質が正のシフト(強度の増大)を生じさせると予測される一方、染料の標識は、負のシフト(強度の減少)を生じさせると予測されることに注意する。図7cは、標識化されたビオチンについてのセンサグラムを再度示すが、ここでは、線形結合[強度(760nm)+4*強度(785nm)]としてプロットされる。バルク屈折差パルスからの寄与が効率良く除去され、ビオチンの吸着運動及び不可逆結合が明確に示される。これにより、実施例11は、本開示に係る方法を使用することの有利な点を明確に示す。
(態様1)
光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブ種の量を決定する方法であって、
ステップa)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 1i )を決定することを含み、
ステップb)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 2j )を決定することをさらに含み、
ステップc)前記測定量の値を、それぞれ、前記表面に結合し、又は前記表面から放出する前記光プローブ種の量と相互に関連付けることをさらに含むことを特徴とする決定方法。
(態様2)
ステップc)における前記関連付けることは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、態様1に記載の方法。
(態様3)
ステップc)は、測定ノイズ(N)と、前記光プローブ種の結合又は放出からのシグナルを区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、態様1または2に記載の方法。
(態様4)
ステップc)は、前記光学センサ表面に結合し、又は前記光学センサ表面から放出する前記光プローブのシグナル対ノイズ比(S/N)を増大させるような、前記測定量のセットに係る少なくとも一つの関数f({x 11 ,…,x 1m ;x 21 ,…,x 2n })(ここでm≧1、n≧1)を決定することを含む、態様1〜3の何れか一項に記載の方法。
(態様5)
fは、線形結合f=Σ i=1 m (k 1i x 1i )+Σ j=1 n (k 2j x 2j )である、態様4に記載の方法。
(態様6)
前記決定は、前記光学センサ表面に結合し、又は前記光学センサ表面から放出する前記光プローブの前記シグナル対ノイズ比(S/N)を増大させるような、f=Σ i=1 m (k 1i x 1i )+Σ j=1 n (k 2j x 2j )における少なくとも一つの定数k 1i 又はk 2j を推定することを包含する、態様5に記載の方法。
(態様7)
ステップa)において単一の測定量x 11 が決定され、ステップb)において単一の測定量x 21 が決定され、ステップc)における前記決定は、前記光学センサ表面に結合し、又は前記光学センサ表面から放出する前記光プローブの前記シグナル対ノイズ比(S/N)を増大させるように、f(x 11 ,x 21 )=x 11 +k*x 21 における定数kを推定することを包含する、態様6に記載の方法。
(態様8)
前記測定ノイズ(N)は、前記表面に結合し、又は前記表面から放出する少なくとも一つの追加の化学種に起因し、ステップc)は、前記光プローブ種の結合又は放出と前記少なくとも一つの追加の化学種の結合又は放出を区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、態様3〜7の何れか一項に記載の方法。
(態様9)
前記測定ノイズ(N)は、前記光学センサ表面への追加の化学種の結合、又は前記光学センサ表面からの追加の化学種の放出をそれぞれ変更することによって決定される、態様8に記載の方法。
(態様10)
前記測定ノイズ(N)は、温度変化に起因し、ステップc)は、前記光プローブ種の結合又は放出と温度変化のノイズを区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、態様3〜7の何れか一項に記載の方法。
(態様11)
前記測定ノイズ(N)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の温度を変更することによって決定される、態様10に記載の方法。
(態様12)
前記測定ノイズは、前記センサ表面と接触する媒体の組成物の変化に起因し、ステップc)は、前記光プローブ種の結合又は放出と前記組成物の変化を区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、態様3〜7の何れか一項に記載の方法。
(態様13)
前記測定ノイズ(N)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の組成物を変更することによって決定される、態様12に記載の方法。
(態様14)
光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブ種の量の決定のための光学センサのキャリブレーション方法であって、
前記決定は、測定ノイズにより影響が与えられ、
ステップa)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 1i )を決定し、
ステップb)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 2j )を決定し、
ステップc)前記測定量(x 1i )又は測定量(x 2j )のうちの少なくとも一つに対する前記光プローブ種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化すること
を含むキャリブレーション方法。
(態様15)
ステップc)における前記定量化することは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、態様14に記載の方法。
(態様16)
ステップc)は、前記光学センサ表面への追加の化学種の結合、又は前記光学センサ表面からの追加の化学種の放出をそれぞれ変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記追加の化学種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化することをさらに含む、態様14または15に記載の方法。
(態様17)
ステップc)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の温度を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記温度の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含む、態様14または15に記載の方法。
(態様18)
ステップc)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の組成物を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記組成物の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含む、態様14または15に記載の方法。
(態様19)
前記方法は、前記光学センサ表面への前記光プローブ種の結合、又は前記光学センサ表面からの前記光プローブ種の放出をそれぞれ包含しない、態様14または15に記載の方法。
(態様20)
前記方法は、測定ノイズを変更することを包含しない、態様14または15に記載の方法。
(態様21)
前記光学センサの検知原理は、内部反射に基づく、態様1〜20の何れか一項に記載の方法。
(態様22)
前記光学センサの検知原理は、光学導波路の屈折率測定、漏れ全内部反射、導波路ベースの表面プラズモン共鳴、格子結合器屈折率測定、干渉屈折率測定又は二偏波干渉分光法に基づく、態様21に記載の方法。
(態様23)
前記光学センサの検知原理は、角度を読み出す表面プラズモン共鳴(SPR)に基づく、態様21に記載の方法。
(態様24)
前記プローブの前記屈折率に関する前記少なくとも一つの測定量(x 1i )は、SPR曲線の最小の反射率に係る角度及び重心の中から選択される、態様23に記載の方法。
(態様25)
前記プローブの前記吸収率に関する前記少なくとも一つの測定量(x 2j )は、SPR曲線の最小の反射率の値、幅、標準偏差、歪度及び尖度の中から選択される、態様23または24に記載の方法。
(態様26)
前記測定量(x 1i 及びx 2j )は、SPR曲線における規定された角度での反射率の値の中から選択される、態様23に記載の方法。
(態様27)
前記プローブの前記屈折率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x 1i )の決定は、一つの単一波長においてなされ、さらに、前記プローブの前記吸収率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x 2j )の決定は、一つの単一波長においてなされる、態様1〜26の何れか一項に記載の方法。
(態様28)
前記プローブの前記屈折率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x 1i )の決定、及び、前記プローブの前記吸収率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x 2j )の決定は、一つかつ同じ単一波長においてなされる、態様1〜27の何れか一項に記載の方法。
(態様29)
前記プローブの前記屈折率に関する前記測定量(x 1i )の数は一つであり、前記プローブの前記吸収率に関する前記測定量(x 2j )の数は一つである、態様1〜28の何れか一項に記載の方法。
(態様30)
前記測定量(x 1i 及びx 2j )のトータル数は二つより大きい、態様1〜28の何れか一項に記載の方法。
(態様31)
少なくとも一つの測定波長が、前記プローブの最大の吸収率に係る波長の近傍に、好ましくは前記最大から50nm以内に、より好ましくは前記最大から20nm以内に選択される、態様1〜30の何れか一項に記載の方法。
(態様32)
光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブ種の量の決定のための光学センサのキャリブレーション方法であって、
前記決定は、測定ノイズにより影響が与えられ、
ステップa)少なくとも二つの波長において前記プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 1i )を決定し、
ステップb)前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記光プローブ種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化することを含み、
前記方法は、前記光学センサ表面への追加の化学種の結合、又は前記光学センサ表面からの追加の化学種の放出をそれぞれ変更することを包含しない、方法。
(態様33)
ステップb)における前記定量化することは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、態様32に記載の方法。
(態様34)
ステップb)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の温度を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記温度の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、態様32または33に記載の方法。
(態様35)
ステップb)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の組成物を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記組成物の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、態様32または33に記載の方法。
(態様36)
前記方法は、前記光学センサ表面への前記光プローブ種の結合、又は前記光学センサ表面からの前記光プローブ種の放出をそれぞれ包含しないことを特徴とする、態様32または33に記載の方法。
(態様37)
前記方法は、測定ノイズを変更することを包含しないことを特徴とする、態様32または33に記載の方法。
(態様38)
前記光学センサの検知原理は、内部反射に基づく、態様32〜37の何れか一項に記載の方法。
(態様39)
前記光学センサの検知原理は、光学導波路の屈折率測定、漏れ全内部反射、導波路ベースの表面プラズモン共鳴、格子結合器屈折率測定、干渉屈折率測定又は二偏波干渉分光法に基づく、態様38に記載の方法。
(態様40)
前記光学センサの検知原理は、角度を読み出す表面プラズモン共鳴(SPR)に基づく、態様38に記載の方法。
(態様41)
角度を読み出す表面プラズモン共鳴(SPR)の、SPRセンサ表面に結合し、又はSPRセンサ表面から放出する光プローブ種の量の決定のための、キャリブレーション方法であって、
前記決定は、測定ノイズにより影響が与えられ、
ステップa)少なくとも二つの波長において、前記SPR曲線において規定された角度で少なくとも一つの反射率の値を決定し、
ステップb)前記反射率の値のうちの少なくとも一つに対する前記光プローブ種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化する
ことを含む、方法。
(態様42)
ステップb)における前記定量化することは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、態様41に記載の方法。
(態様43)
前記方法は、前記SPRセンサ表面と接触する媒体の温度を変更することを含み、前記反射率の値のうちの少なくとも一つに対する前記温度の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、態様41または42に記載の方法。
(態様44)
前記方法は、前記SPRセンサ表面と接触する媒体の組成物を変更することを含み、前記反射率の値のうちの少なくとも一つに対する前記組成物の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、態様41または42に記載の方法。
(態様45)
前記方法は、前記SPRセンサ表面への前記光プローブ種の結合、又は前記SPRセンサ表面からの前記光プローブ種の放出をそれぞれ包含しないことを特徴とする、態様41または42に記載の方法。
(態様46)
前記方法は、測定ノイズを変更することを包含しないことを特徴とする、態様41または42に記載の方法。
(態様47)
光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブの量を決定するための方法における、前記光プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 1i )及び前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 2j )の使用。
(態様48)
光学センサにおけるノイズを低減するための方法における、光プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 1i )及び前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 2j )の使用。
(態様49)
光学センサのキャリブレーションのための、光プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 1i )及び前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x 2j )の使用。
(態様50)
態様1〜46の何れか一項に記載の方法における光プローブの使用。
(態様51)
装置に含まれる処理部で実行されたときに、態様1〜46の何れか一項に記載のステップのうちの何れか一つ又はすべてを前記装置に行わせるためのコンピュータ実行可能コンポーネントを含むコンピュータプログラムプロダクト。
(態様52)
態様1〜46の何れか一項に記載の方法において、少なくとも一つの光プローブ種及びそれを使用する方法についての指示を含む試薬キット。
(態様53)
少なくとも一つの光プローブと、光学センサで測定可能な屈折率の増大(ΔRI 1 )を引き起こし、かつ略0である吸収率(ε)を有する第1の組成物とを含む、前記光学センサにおいて使用するための試薬キット。
(態様54)
前記光学センサにおいて測定可能な屈折率の増大(ΔRI 2 )を引き起こす第2の組成物をさらに含み、ΔRI 2 ≠ΔRI 1 である、態様53に記載の試薬キット。
(態様55)
態様1〜46の何れか一項に記載の方法において、それを使用する方法についての指示をさらに含む、態様53または54に記載の試薬キット。
(態様56)
態様51のコンピュータプログラムプロダクトをさらに含む、態様52〜55の何れか一項に記載の試薬キット。
Claims (56)
- 光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブ種の量を決定する方法であって、
ステップa)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x1i)を決定することを含み、
ステップb)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x2j)を決定することをさらに含み、
ステップc)前記測定量の値を、それぞれ、前記表面に結合し、又は前記表面から放出する前記光プローブ種の量と相互に関連付けることをさらに含むことを特徴とする決定方法。 - ステップc)における前記関連付けることは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、請求項1に記載の方法。
- ステップc)は、測定ノイズ(N)と、前記光プローブ種の結合又は放出からのシグナルを区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、請求項1または2に記載の方法。
- ステップc)は、前記光学センサ表面に結合し、又は前記光学センサ表面から放出する前記光プローブのシグナル対ノイズ比(S/N)を増大させるような、前記測定量のセットに係る少なくとも一つの関数f({x11,…,x1m;x21,…,x2n})(ここでm≧1、n≧1)を決定することを含む、請求項1〜3の何れか一項に記載の方法。
- fは、線形結合f=Σi=1 m(k1ix1i)+Σj=1 n(k2jx2j)である、請求項4に記載の方法。
- 前記決定は、前記光学センサ表面に結合し、又は前記光学センサ表面から放出する前記光プローブの前記シグナル対ノイズ比(S/N)を増大させるような、f=Σi=1 m(k1ix1i)+Σj=1 n(k2jx2j)における少なくとも一つの定数k1i又はk2jを推定することを包含する、請求項5に記載の方法。
- ステップa)において単一の測定量x11が決定され、ステップb)において単一の測定量x21が決定され、ステップc)における前記決定は、前記光学センサ表面に結合し、又は前記光学センサ表面から放出する前記光プローブの前記シグナル対ノイズ比(S/N)を増大させるように、f(x11,x21)=x11+k*x21における定数kを推定することを包含する、請求項6に記載の方法。
- 前記測定ノイズ(N)は、前記表面に結合し、又は前記表面から放出する少なくとも一つの追加の化学種に起因し、ステップc)は、前記光プローブ種の結合又は放出と前記少なくとも一つの追加の化学種の結合又は放出を区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、請求項3〜7の何れか一項に記載の方法。
- 前記測定ノイズ(N)は、前記光学センサ表面への追加の化学種の結合、又は前記光学センサ表面からの追加の化学種の放出をそれぞれ変更することによって決定される、請求項8に記載の方法。
- 前記測定ノイズ(N)は、温度変化に起因し、ステップc)は、前記光プローブ種の結合又は放出と温度変化のノイズを区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、請求項3〜7の何れか一項に記載の方法。
- 前記測定ノイズ(N)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の温度を変更することによって決定される、請求項10に記載の方法。
- 前記測定ノイズは、前記センサ表面と接触する媒体の組成物の変化に起因し、ステップc)は、前記光プローブ種の結合又は放出と前記組成物の変化を区別するように、前記測定量の値を用いることを含む、請求項3〜7の何れか一項に記載の方法。
- 前記測定ノイズ(N)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の組成物を変更することによって決定される、請求項12に記載の方法。
- 光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブ種の量の決定のための光学センサのキャリブレーション方法であって、
前記決定は、測定ノイズにより影響が与えられ、
ステップa)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x1i)を決定し、
ステップb)一つの単一波長又は二つ以上の波長において前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x2j)を決定し、
ステップc)前記測定量(x1i)又は測定量(x2j)のうちの少なくとも一つに対する前記光プローブ種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化すること
を含むキャリブレーション方法。 - ステップc)における前記定量化することは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、請求項14に記載の方法。
- ステップc)は、前記光学センサ表面への追加の化学種の結合、又は前記光学センサ表面からの追加の化学種の放出をそれぞれ変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記追加の化学種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化することをさらに含む、請求項14または15に記載の方法。
- ステップc)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の温度を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記温度の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含む、請求項14または15に記載の方法。
- ステップc)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の組成物を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記組成物の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含む、請求項14または15に記載の方法。
- 前記方法は、前記光学センサ表面への前記光プローブ種の結合、又は前記光学センサ表面からの前記光プローブ種の放出をそれぞれ包含しない、請求項14または15に記載の方法。
- 前記方法は、測定ノイズを変更することを包含しない、請求項14または15に記載の方法。
- 前記光学センサの検知原理は、内部反射に基づく、請求項1〜20の何れか一項に記載の方法。
- 前記光学センサの検知原理は、光学導波路の屈折率測定、漏れ全内部反射、導波路ベースの表面プラズモン共鳴、格子結合器屈折率測定、干渉屈折率測定又は二偏波干渉分光法に基づく、請求項21に記載の方法。
- 前記光学センサの検知原理は、角度を読み出す表面プラズモン共鳴(SPR)に基づく、請求項21に記載の方法。
- 前記プローブの前記屈折率に関する前記少なくとも一つの測定量(x1i)は、SPR曲線の最小の反射率に係る角度及び重心の中から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記プローブの前記吸収率に関する前記少なくとも一つの測定量(x2j)は、SPR曲線の最小の反射率の値、幅、標準偏差、歪度及び尖度の中から選択される、請求項23または24に記載の方法。
- 前記測定量(x1i及びx2j)は、SPR曲線における規定された角度での反射率の値の中から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記プローブの前記屈折率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x1i)の決定は、一つの単一波長においてなされ、さらに、前記プローブの前記吸収率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x2j)の決定は、一つの単一波長においてなされる、請求項1〜26の何れか一項に記載の方法。
- 前記プローブの前記屈折率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x1i)の決定、及び、前記プローブの前記吸収率に関する前記少なくとも一つの物理測定量(x2j)の決定は、一つかつ同じ単一波長においてなされる、請求項1〜27の何れか一項に記載の方法。
- 前記プローブの前記屈折率に関する前記測定量(x1i)の数は一つであり、前記プローブの前記吸収率に関する前記測定量(x2j)の数は一つである、請求項1〜28の何れか一項に記載の方法。
- 前記測定量(x1i及びx2j)のトータル数は二つより大きい、請求項1〜28の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも一つの測定波長が、前記プローブの最大の吸収率に係る波長の近傍に、好ましくは前記最大から50nm以内に、より好ましくは前記最大から20nm以内に選択される、請求項1〜30の何れか一項に記載の方法。
- 光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブ種の量の決定のための光学センサのキャリブレーション方法であって、
前記決定は、測定ノイズにより影響が与えられ、
ステップa)少なくとも二つの波長において前記プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x1i)を決定し、
ステップb)前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記光プローブ種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化することを含み、
前記方法は、前記光学センサ表面への追加の化学種の結合、又は前記光学センサ表面からの追加の化学種の放出をそれぞれ変更することを包含しない、方法。 - ステップb)における前記定量化することは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、請求項32に記載の方法。
- ステップb)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の温度を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記温度の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、請求項32または33に記載の方法。
- ステップb)は、前記光学センサ表面と接触する媒体の組成物を変更することを含み、前記測定量のうちの少なくとも一つに対する前記組成物の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、請求項32または33に記載の方法。
- 前記方法は、前記光学センサ表面への前記光プローブ種の結合、又は前記光学センサ表面からの前記光プローブ種の放出をそれぞれ包含しないことを特徴とする、請求項32または33に記載の方法。
- 前記方法は、測定ノイズを変更することを包含しないことを特徴とする、請求項32または33に記載の方法。
- 前記光学センサの検知原理は、内部反射に基づく、請求項32〜37の何れか一項に記載の方法。
- 前記光学センサの検知原理は、光学導波路の屈折率測定、漏れ全内部反射、導波路ベースの表面プラズモン共鳴、格子結合器屈折率測定、干渉屈折率測定又は二偏波干渉分光法に基づく、請求項38に記載の方法。
- 前記光学センサの検知原理は、角度を読み出す表面プラズモン共鳴(SPR)に基づく、請求項38に記載の方法。
- 角度を読み出す表面プラズモン共鳴(SPR)の、SPRセンサ表面に結合し、又はSPRセンサ表面から放出する光プローブ種の量の決定のための、キャリブレーション方法であって、
前記決定は、測定ノイズにより影響が与えられ、
ステップa)少なくとも二つの波長において、前記SPR曲線において規定された角度で少なくとも一つの反射率の値を決定し、
ステップb)前記反射率の値のうちの少なくとも一つに対する前記光プローブ種の結合又は放出からの特定の寄与を定量化する
ことを含む、方法。 - ステップb)における前記定量化することは、多重線形回帰、主成分分析、因子分析、主成分回帰、部分最小二乗法、又は線形代数もしくは多変量データ解析に係る任意の方法を包含する、請求項41に記載の方法。
- 前記方法は、前記SPRセンサ表面と接触する媒体の温度を変更することを含み、前記反射率の値のうちの少なくとも一つに対する前記温度の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、請求項41または42に記載の方法。
- 前記方法は、前記SPRセンサ表面と接触する媒体の組成物を変更することを含み、前記反射率の値のうちの少なくとも一つに対する前記組成物の変更からの特定の寄与を定量化することをさらに含むことを特徴とする、請求項41または42に記載の方法。
- 前記方法は、前記SPRセンサ表面への前記光プローブ種の結合、又は前記SPRセンサ表面からの前記光プローブ種の放出をそれぞれ包含しないことを特徴とする、請求項41または42に記載の方法。
- 前記方法は、測定ノイズを変更することを包含しないことを特徴とする、請求項41または42に記載の方法。
- 光学センサ表面に結合し、又は光学センサ表面から放出する光プローブの量を決定するための方法における、前記光プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x1i)及び前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x2j)の使用。
- 光学センサにおけるノイズを低減するための方法における、光プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x1i)及び前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x2j)の使用。
- 光学センサのキャリブレーションのための、光プローブの屈折率に関する少なくとも一つの物理測定量(x1i)及び前記プローブの吸収率に関する少なくとも一つの物理測定量(x2j)の使用。
- 請求項1〜46の何れか一項に記載の方法における光プローブの使用。
- 装置に含まれる処理部で実行されたときに、請求項1〜46の何れか一項に記載のステップのうちの何れか一つ又はすべてを前記装置に行わせるためのコンピュータ実行可能コンポーネントを含むコンピュータプログラムプロダクト。
- 請求項1〜46の何れか一項に記載の方法において、少なくとも一つの光プローブ種及びそれを使用する方法についての指示を含む試薬キット。
- 少なくとも一つの光プローブと、光学センサで測定可能な屈折率の増大(ΔRI1)を引き起こし、かつ略0である吸収率(ε)を有する第1の組成物とを含む、前記光学センサにおいて使用するための試薬キット。
- 前記光学センサにおいて測定可能な屈折率の増大(ΔRI2)を引き起こす第2の組成物をさらに含み、ΔRI2≠ΔRI1である、請求項53に記載の試薬キット。
- 請求項1〜46の何れか一項に記載の方法において、それを使用する方法についての指示をさらに含む、請求項53または54に記載の試薬キット。
- 請求項51のコンピュータプログラムプロダクトをさらに含む、請求項52〜55の何れか一項に記載の試薬キット。
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