JP2013525800A - 抗体−ナノ粒子コンジュゲート及びかかるコンジュゲートの製造及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年4月27日に出願された米国仮出願第61/328,494号の優先権を主張するものであり、出典明記によりその全体をここに援用する。
本開示は、ナノ粒子-抗体コンジュゲート、かかるコンジュゲートの製造方法及びそれらの使用方法に関し、特に標的分子の検出における、例えば免疫組織化学又はin situハイブリダイゼーション方法における使用に関する。
I. 略称
AP:アルカリホスファターゼ
AuNP:金ナノ粒子
AuPdNP:金-パラジウム合金ナノ粒子
BCIP:5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル ホスフェート
BSPP:ビス-(スルホナトフェニル)フェニルホスフィン
DIG:ジゴキシゲニン
DNP:ジニトロフェニル
DTT:ジチオスレイトール
HRP:西洋ワサビペルオキシダーゼ
IgG:免疫グロブリンG
IHC:免疫組織化学
ISH:in situハイブリダイゼーション
NP:ナノ粒子
PdNP:パラジウムナノ粒子
PtNP:白金ナノ粒子
SISH:銀in situハイブリダイゼーション
別段の説明がある場合を除き、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数形を含む。同様に、「又は」は、文脈が明らかに他を示さない限り、「及び」を含むことを意図する。「含んでなる」は「含む」を意味する。したがって、「A又はBを含んでなる」とは、「Aを含む」又は「Bを含む」又は「A及びBを含む」を意味する。
ここに開示されるのは抗体-ナノ粒子コンジュゲート、及びかかるコンジュゲートの製造方法である。抗体-ナノ粒子コンジュゲートは、標的分子(例えば、ハプテン標識プローブに結合したタンパク質又は核酸分子)を検出するための方法、例えばここに提供されている方法において使用されることができる。
ここに記載されている抗体-ナノ粒子コンジュゲートは、ナノ粒子及び抗体(例えば抗体のアミノ酸残基、例えば、システイン残基)上に存在するチオール間の金属-チオール結合を通して抗体に直接結合された2つ以上のナノ粒子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上のナノ粒子、例えば、2〜10のナノ粒子又は2〜7のナノ粒子)を含む。幾つかの実施態様では、開示の抗体-ナノ粒子コンジュゲートは組織化学法(例えばISH又はIHC)において使用され、一般的な方法に対して増加した感受性を提供する。
またここに開示されるのは、記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲートの製造方法である。方法は、抗体に存在するチオール基(例えば、還元天然ジスルフィド結合)を介する、抗体への2つ以上のナノ粒子の直接コンジュゲーションを提供する。方法は、アリールホスフィン-ナノ粒子複合体(例えば、アリールホスフィンでキャップされたナノ粒子)を還元抗体と反応させることを含む。アリールホスフィンは、抗体に存在するチール(例えばシステイン残基)にナノ粒子の水溶性及び反応性を付与し、アリールホスフィンの置換を容易にさせる。アリールホスフィンの使用はまた、コンジュゲーションのためのナノ粒子活性化のための強力なオキシダントの使用の必要性を排除する。最後に、コンジュゲーションは天然タンパク質における既存ジスルフィド結合の還元を通して生じ得、穏やかな還元及び抗体の構造及び機能の保護を可能にする。抗体にコンジュゲートされるナノ粒子の数は、反応物ストイキオメトリ及び抗体に存在する還元チオールの数によって調整できる。幾つかの実施例では、開示される方法は、抗体あたり約2〜7つのナノ粒子、例えば抗体あたり約3〜7つ、又は約5つのナノ粒子を含むコンジュゲートを産生する。幾つかの実施例では、ナノ粒子-抗体コンジュゲートの調整は、抗体あたり平均約5つのナノ粒子を含む。
ここに開示されるものは、ここに記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲートを含む抗体-ナノ粒子コンジュゲートを利用する、サンプルにおける標的分子の検出方法である。方法は、標的分子の検出方法を含み、例えば組織化学的方法、例えば、免疫組織化学(IHC)及びインサイツハイブリダイゼーション(ISH)法である。抗体-ナノ粒子コンジュゲートは、一般的な方法に対して、IHC及びISH法の感受性及び/又は特異性を増加させる。
開示の方法は、一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている抗体を含む。幾つかの実施例では、一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている抗体は、次に標的分子に結合する抗体に特異的に結合する抗体である(時に、「二次抗体」と呼ばれる)。他の実施例では、一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている抗体は、標的分子、又は標的核酸分子に結合されたハプテン標識核酸プローブに結合する抗体である(時に、「一次抗体」と呼ばれる)。また更なる実施例では、一又は複数の酵素分子は抗ハプテン抗体(例えば抗DNP抗体、抗DIG抗体、抗フルオレセイン抗体、抗ビオチン抗体、又は抗ベンゾフラザン抗体)にコンジュゲートされている。
ここに記載される方法は、一又は複数のナノ粒子(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれ以上のナノ粒子)にコンジュゲートされている抗体を使用する。幾つかの実施例では、抗体-ナノ粒子コンジュゲートはここに記載されるものであり、抗体-ナノ粒子コンジュゲートは、金属-チオール結合を通して抗体に直接結合されている2つ以上のナノ粒子を含む。特定の実施例では、抗体-ナノ粒子コンジュゲートは、抗体あたり2〜5つの金粒子、例えば5つの金ナノ粒子を含むコンジュゲートである。他の実施例では、抗体-ナノ粒子コンジュゲートは、当業者に知られている何れかの抗体-ナノ粒子コンジュゲートである。例えば、米国特許第5,360,895号;米国特許公開第2006/0246524号を参照のこと。
ここに開示されている方法は、場合によっては、サンプルをハロゲン化金(例えば塩化金)と接触させることを含む「調色」工程を含む。金調色は歴史的に、銀層を保護するための、塩化金によるサンプルの処理をさす(例えば銀増強免疫電子顕微鏡法)。例えば、Pohl and Stierhof, Microsc.Res.Tech.42:59-65, 1998; Sawada and Esaki, J. Histochem.Cytochem.48:493-498, 2000を参照のこと。
ここに開示されるのはキットであり、開示される方法の様々な実施態様を実施するために使用されうる。幾つかの実施例では、キットは、一又は複数のナノ粒子(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上のナノ粒子)にコンジュゲートされている第一抗体、例えばここに開示される抗体-ナノ粒子コンジュゲートを含む。特定の実施例では、第一抗体は、一又は複数の金ナノ粒子、一又は複数のパラジウムナノ粒子、一又は複数の白金ナノ粒子、又は一又は複数の金-パラジウム合金ナノ粒子にコンジュゲートされている。幾つかの実施例では、キットはまた、一又は複数の酵素分子(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上の酵素分子)にコンジュゲートされている第二抗体を含み、第一抗体は第二抗体に特異的に結合する。幾つかの実施例では、第一抗体及び/又は第二抗体は抗ハプテン抗体である。幾つかの実施例では、一又は複数のナノ粒子にコンジュゲートされている抗体は、ここに開示の抗体-ナノ粒子コンジュゲートであり、例えば、金属-チオール結合によって抗体に直接結合されている2つ以上のナノ粒子(例えば金ナノ粒子)を含む抗体-ナノ粒子コンジュゲートである。特定の実施例では、抗体は別々の容器に含まれている。
サンプルは生物学的要素を含み、一般的に一又は複数の興味の標的分子を含むことが疑われている(又は含むことが知られている)。標的分子は細胞の表面上であり得、細胞は懸濁液中、又は組織切片中(例えば、パラフィン包埋組織切片)でありうる。また、標的分子は細胞内であり得、細胞溶解、又はプローブ又は抗体による細胞の貫入により検出されうる。当業者は、サンプルにおける標的分子の検出方法が、サンプルのタイプ及び使用されているプローブ又は抗体に依存して異なるであろうことを理解するだろう。サンプルを収集し、調整する方法は当分野で知られている。
実施例1
金ナノ粒子-抗体コンジュゲートの合成
AuNP合成
N2スパージング水(30ml)を、大きい楕円攪拌子及び窒素を具備する500mlの丸底フラスコに入れた。次いで0.5g(1.27mmol)のHAuCl4を反応フラスコに加え、全ての塩が可溶化するまで攪拌した。次に、30mlのN2スパージングトルエンを加え;次いで0.700グラムの相移動剤、テトラオクチルアンモニウムブロミド(TOABr)を加えた。混合物を、金酸が水相から有機相に移動するまで攪拌した。一旦金酸の相移動が完了したら、1.15gのトリフェニルホスフィン(TPP)を加え、白色懸濁が現れるまで勢いよく攪拌し、その時点で攪拌を10−15分間継続した。全ての攪拌は水性及び有機層を混合する早さで行った。
AuNP(50mg)を、大きい楕円攪拌子及び窒素管を具備する250mlの丸底フラスコに入れた。次いで、20mlのジクロロメタンを加え、AuNPが溶液に入るまで攪拌した。次に、30mlのN2パージング水を反応フラスコに加え、その後50mgのビス-(スルホナトフェニル)フェニルホスフィン(BSPP)を加え;反応物を少なくとも24時間勢いよく攪拌した。物質が水相に完全に移動していない場合、更に50mgのBSPPを加え、更に24時間攪拌した。
AuNP物質をフリーザーから取り出し、室温にした。5mgを2ml Eppendorf(登録商標)管に入れ、1mlの20mMのホスフェートバッファー(PB)、pH7.4に再懸濁させた。物質を2−3分間超音波処理し、0.2μmシリンジフィルターを通して穏やかに濾過して大きい凝集を除去した。溶出された溶液をPD-10サイズ排除-脱塩カラム(20mMのPB pH7.4に平衡化)を通過させ、小分子及び塩を除去した。
更なるナノ粒子-抗体コンジュゲートの合成
白金ナノ粒子(PtNP)を、HAuCl4の代わりにテトラクロロ白金酸カリウムを用いる以外は、AuNPについて実施例1に記載した通りに合成した。パラジウムナノ粒子(PdNP)をまた、HAuCl4の代わりにテトラクロロパラジウム酸ナトリウムを用いる以外は、AuNPについて実施例1に記載した通りに合成した。最後に、金-パラジウム合金ナノ粒子(AuPdNP)を、HAuCl4の代わりに0.25g(0.64mmol)のHAuCl4及び0.19g(0.64mmol)のNa2PdCl4を用いる以外は、AuNPについて実施例1に記載した通りに合成した。各々、精製、リガンド交換、及び抗体へのコンジュゲートは実施例1に記載した通りであった。
アルカリホスファターゼ-抗体コンジュゲートの合成及び特徴付け
AP-抗体コンジュゲートを、マレイミド-APを還元抗体と反応させることによって産生した。酵素あたりのAP分子の数は、反応における抗体に対するAPの比を調節することにより様々であった。
抗体-金ナノ粒子コンジュゲートを使用したインサイツハイブリダイゼーション
新規AP-銀検出キット対HRP検出システムの評価を、異種移植細胞株において染色体17プローブを使用して実施した。スライド染色を、HER2 3-in-1 xenograft slides(VMSI #783-4332)を使用して、自動BenchMark(登録商標)XT Instrument (Ventana Medical Systems, Inc. (VMSI))において実施した。簡単には、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織スライドを、75℃に4分間加熱し、EZPrepTM (10X, VMSI #950-102)で2回処理し、液体カバースリップ(VMSI #650-010)を使用してカバースリップをした。カバースリップをした後、組織スライドを76℃に4分間加熱し、EZPrepTMですすぎ、液体カバースリップを組織脱パラフィン化のために再適用した。スライドを37℃に冷却し、4分間インキュベートし、反応バッファー(10X, VMSI #950-300)ですすいだ。
抗体-ナノ粒子SISHとHRPベースISHの生物統計学的比較
30の異なる乳癌ケースを使用し、開示のAP銀検出システムを現在のHRP SISHキットと比較した。各ケースからの連続切片を、実施例4に記載のようにAP銀検出システム及びHRP SISH検出キットを使用して、HER2及び染色体17(Chr17)双方について評価した。一旦スライドを染色しカバースリップしたら、それらを2人の異なる有資格スライドリーダーによって盲検的に評価した。リーダーは、「カウボーイ法」によりHER2及びChr17のコピー数を数えるよう指示され、これは、彼らが観察している各プローブの平均コピー数を推定することをリーダーに要求する。これらの数を記録し、分析のために使用した。シグナルが低密度すぎるか又は観察される組織が数えるのが不可能である場合、組織染色を不適当と見なした。
抗体-金-パラジウム合金ナノ粒子コンジュゲートを使用するIn situハイブリダイゼーション
HER2in situハイブリダイゼーションを、乳房組織又はZR-75-1乳癌細胞株サンプルを100nMのAuNP-抗体コンジュゲート、100nMのAuPdNP-抗体コンジュゲート、又は50nMのAuPdNP-抗体コンジュゲートでインキュベートした以外は、実施例4の通りに実施した。AuPdNP-抗体コンジュゲートを使用したHER2染色は特異的であったが、AuNP-抗体コンジュゲートを使用して得られたものより弱かった(図9A−F)。
抗体-金ナノ粒子コンジュゲートを使用する免疫組織化学
新規AP-銀検出システム対HRP検出システムの評価を、様々なタンパク質バイオマーカーを使用して乳癌組織において実施した。評価を乳房浸潤腺管癌組織サンプルにおいて実施した。抗エストロゲン受容体(ER)、抗Ki-67、及び抗プロゲステロン受容体(PR)を、プロトコルにおいて一次抗体として使用し、金調色は行わなかった。
抗体-金-パラジウム合金ナノ粒子コンジュゲートを使用する免疫組織化学
免疫組織化学を、組織サンプルを100nMのAuNP-ウサギ抗ヤギ抗体コンジュゲート、100nMのAuPdNP-ウサギ抗ヤギ抗体コンジュゲート、又は50nMのAuPdNP-ウサギ抗ヤギ抗体コンジュゲート、又は10nMのAuPdNP-ウサギ抗ヤギ抗体コンジュゲートでインキュベートした以外は実施例7の通りに実施した。100nM又は50nMのAuPdNP-抗体コンジュゲートを使用した染色は検出可能であったが、AuNP-抗体コンジュゲートを使用して得られたものほど強くなかった。検出可能な染色は、10nMのAuPdNP-抗体コンジュゲートの使用では得られたなかった
例示的な免疫組織化学方法
この実施例は、抗体-ナノ粒子コンジュゲートの使用を含む開示の方法を使用するIHCの例示的な方法を提供する。方法の概要を図1Aに示す。しかしながら、当業者は、これらの特定の方法から逸脱する方法も、抗体-ナノ粒子コンジュゲートを使用するIHC方法を成功裏に実施するために使用できることを理解するだろう。
例示的なIn Situハイブリダイゼーション方法
この実施例は、抗体-ナノ粒子コンジュゲートの使用を含む開示の方法を使用するISHの例示的な方法を提供する。方法の概要を図1Bに示す。しかしながら、当業者は、これらの特定の方法から逸脱する方法も、抗体-ナノ粒子コンジュゲートを使用するISH方法を成功裏に実施するために使用できることを理解するだろう。
Claims (76)
- 金属-チオール結合を通して抗体に直接結合されている2つ以上のナノ粒子を含んでなる抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- コンジュゲートが2〜7つのナノ粒子を含む請求項1に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- コンジュゲートが5つのナノ粒子を含む請求項2に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- 金属が抗体のシステイン残基にコンジュゲートされている請求項1〜3の何れか一項に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- 抗体が抗体又は抗体断片を含む請求項1〜5の何れか一項に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- 抗体がウサギ、ヤギ、マウス、又は抗ハプテン抗体を含む請求項5に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- ナノ粒子が、金、パラジウム、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、イリジウム、又はその2つ以上の合金を含む請求項1〜6の何れか一項に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- ナノ粒子が約5nm以下の直径である請求項1〜7の何れか一項に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- ナノ粒子が約0.5〜5nmの直径である請求項8に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- アリールホスフィン-ナノ粒子複合体を抗体と反応させ、それにより抗体-ナノ粒子コンジュゲートを製造することを含んでなる抗体-ナノ粒子コンジュゲートの製造方法。
- 還元抗体を形成することを更に含んでなる請求項10に記載の方法。
- 還元抗体が、還元抗体を製造するために抗体を還元剤と反応させることによって形成される請求項11に記載の方法。
- 還元剤がモノ-チオール化合物又はジ-チオール化合物である請求項12に記載の方法。
- 還元剤がジチオスレイトールである請求項13に記載の方法。
- 還元抗体に2つ以上のナノ粒子をカップリングするために、反応物ストイキオメトリ及び反応持続時間を調整することを更に含んでなる請求工10〜14の何れか一項に記載の方法。
- 抗体-ナノ粒子コンジュゲートが2〜7つのナノ粒子を含む請求項15に記載の方法。
- 抗体-ナノ粒子コンジュゲートが5つのナノ粒子を含む請求項16に記載の方法。
- アリールホスフィン-ナノ粒子複合体対還元抗体の反応物ストイキオメトリが約7:1であり、還元抗体にカップリングされるナノ粒子の数が約5つである請求項15に記載の方法。
- ナノ粒子が約5nm以下の直径である請求項10〜18の何れか一項に記載の方法。
- ナノ粒子が約0.5〜約5nmの直径である請求項19に記載の方法。
- アリールホスフィンが1〜3つのスルホニル基を含む請求項10〜20の何れか一項に記載の方法。
- アリールホスフィンがビス-(スルホナトフェニル)フェニルホスフィンである請求項21に記載の方法。
- 抗体がウサギ、ヤギ、マウス、又は抗ハプテン抗体を含む請求項10〜22の何れか一項に記載の方法。
- 抗体がウサギ抗ヤギ免疫グロブリンG抗体である請求項23に記載の方法。
- ナノ粒子が、金、パラジウム、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、イリジウム、又はその2つ以上の合金を含む請求項10〜24の何れか一項に記載の方法。
- アリールホスフィン-ナノ粒子複合体がアリールホスフィン-金ナノ粒子複合体である請求項10〜25の何れか一項に記載の方法。
- アリールホスフィン-金ナノ粒子複合体が、
金(III)を金(I)に還元する工程、
金ナノ粒子を製造するために金(I)を水素化ホウ素ナトリウムと反応させる工程、及び
金ナノ粒子をビス-(スルホナトフェニル)フェニルホスフィンと反応させ、それによりアリールホスフィン-金ナノ粒子複合体を製造する工程
を含んでなる方法によって製造される請求項26に記載の方法。 - 金(III)を金(I)に還元する工程が、金酸をトリフェニルホスフィンと反応させることを含む請求項27に記載の方法。
- 抗体-ナノ粒子コンジュゲートの製造方法であって、
還元抗体を製造するために、抗体を還元剤と反応させる工程、及び
還元抗体をアリールホスフィン-ナノ粒子複合体と反応させる工程であって、少なくとも2つのナノ粒子が抗体に直接コンジュゲートされ、それにより抗体-ナノ粒子複合体が製造される工程
を含んでなる方法。 - 抗体-金ナノ粒子コンジュゲートの製造方法であって、
還元ウサギ抗ヤギIgG抗体を製造するために、ウサギ抗ヤギ免疫グロブリンG(IgG)抗体をジチオスレイトールと反応させる工程、及び
還元ウサギ抗ヤギIgG抗体をビス-(スルホナトフェニル)フェニルホスフィン(BSPP)-金ナノ粒子複合体と約1:7の比で反応させる工程を含んでなり、BSPP-金ナノ粒子複合体が、
金酸をトリフェニルホスフィンと反応させ、それによって金酸-トリフェニルホスフィン混合物を製造する工程、
金酸-トリフェニルホスフィン混合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させ金ナノ粒子を製造する工程、及び
金ナノ粒子をBSPPと反応させ、それによりBSPP-金ナノ粒子複合体を製造する工程によって製造され、
ここで約5つの金ナノ粒子がウサギ抗ヤギIgG抗体に直接コンジュゲートされ、それによって抗体-金ナノ粒子コンジュゲートが製造される方法。 - 請求項10〜30の何れか一項に記載の方法によって製造される抗体-ナノ粒子コンジュゲート。
- サンプルにおいて標的分子を検出する方法であって、
サンプルを、標的分子に結合する第一抗体に接触させる工程、
サンプルを、一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている第二抗体と接触させる工程であって、第二抗体は第一抗体に特異的に結合する工程、
サンプルを、2つ以上のナノ粒子にコンジュゲートされている第三抗体と接触させる工程であって、第三抗体は第二抗体に特異的に結合する工程、
サンプルを、酵素の基質及び金属イオンと接触させる工程であって、金属沈殿が形成され、標的分子と共局在する工程、及び
金属沈殿を検出し、それによって標的分子を検出する工程
を含んでなる方法。 - サンプルにおいて標的分子を検出する方法であって、
サンプルを、標的分子に結合する第一抗体と接触させる工程であって、第一抗体はハプテンを含む工程、
サンプルを、一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている第二抗体と接触させる工程であって、第二抗体は第一抗体のハプテンに特異的に結合する工程、
サンプルを、2つ以上のナノ粒子にコンジュゲートされている第三抗体と接触させる工程であって、第三抗体は第二抗体に特異的に結合する工程、
サンプルを、酵素の基質及び金属イオンと接触させる工程であって、金属沈殿が形成され、標的分子と共局在する工程、及び
金属沈殿を検出し、それによって標的分子を検出する工程
を含んでなる方法。 - 第二抗体がハプテンを更に含み、第三抗体が第二抗体のハプテンに特異的に結合する請求項34に記載の方法。
- 標的分子が標的分子に特異的に結合するハプテン標識核酸プローブを含み、第一抗体がハプテン標識核酸プローブに特異的に結合する請求項32〜34の何れか一項に記載の方法。
- 一又は複数のナノ粒子が、金、パラジウム、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、イリジウム、又はその2つ以上の合金を含む請求項32〜35の何れか一項に記載の方法。
- 金属イオンが銀イオン、金イオン、銅イオン、ニッケルイオン、白金イオン、パラジウムイオン、コバルトイオン、又はイリジウムイオンを含む請求項32〜36の何れか一項に記載の方法。
- サンプルをハロゲン化金塩と接触させることを更に含んでなる請求項32〜37の何れか一項に記載の方法。
- ハロゲン化金塩が塩化金を含む請求項38に記載の方法。
- 方法がシグナルを増幅することを更に含む請求項38又は39に記載の方法。
- シグナルを増幅することが、サンプルを銀塩と接触させることを含む請求項40に記載の方法。
- 銀塩が硝酸銀、酸化銀、酢酸銀、又は過塩素酸銀を含む請求項41に記載の方法。
- サンプルを還元剤と接触させることを更に含んでなる請求項32〜42の何れか一項に記載の方法。
- 還元剤がチオ硫酸ナトリウムを含む請求項43に記載の方法。
- 一又は複数のナノ粒子が約5nm以下の直径である請求項32〜44の何れか一項に記載の方法。
- 第三抗体が2〜7つのナノ粒子にコンジュゲートされている請求項32〜45の何れか一項に記載の方法。
- 第二抗体がヤギ抗ウサギ免疫グロブリンG抗体を含む請求項32〜46の何れか一項に記載の方法。
- 酵素がアルカリホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ、β-ラクタマーゼ、又はエステラーゼを含む請求項32〜47の何れか一項に記載の方法。
- 酵素がアルカリホスファターゼであり、酵素の基質が5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル ホスフェート、アスコルビン酸ホスフェート、又はハイドロキノンホスフェート誘導体を含む請求項48に記載の方法。
- 第二抗体が3つのアルカリホスフェート分子にコンジュゲートされている請求項49に記載の方法。
- 標的分子がHER2、c-Myc、n-Myc、Abl、EGFR、IGF1R、c-Met、TOP2A、Bcl2、Bcl6、Rb1、p53、又はMETを含む請求項32〜50の何れか一項に記載の方法。
- サンプルにおいて標的分子を検出する方法であって、
サンプルを一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている第一抗体と接触させる工程であって、第一抗体は標的分子に結合する工程、
サンプルを2つ以上のナノ粒子にコンジュゲートされている第二抗体と接触させる工程であって、第二抗体は第一抗体に特異的に結合する工程、
サンプルを、酵素の基質及び金属イオンと接触させる工程であって、金属沈殿が形成され、標的分子と共局在する工程、及び
金属沈殿を検出し、それによって標的分子を検出する工程
を含んでなる方法。 - サンプルにおいて標的分子を検出する方法であって、
サンプルを一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている第一抗体と接触させる工程であって、第一抗体は標的分子に結合し、第一抗体はハプテンを含む工程、
サンプルを2つ以上のナノ粒子にコンジュゲートされている第二抗体と接触させる工程であって、第二抗体は第一抗体のハプテンを特異的に結合する抗ハプテン抗体である工程、
サンプルを、酵素の基質及び金属イオンと接触させる工程であって、金属沈殿が形成され、標的分子と共局在する工程、及び
金属沈殿を検出し、それによって標的分子を検出する工程
を含んでなる方法。 - 抗体-ナノ粒子コンジュゲートが請求項10〜30の何れか一項に記載の方法によって製造される請求項32〜53の何れか一項に記載の方法。
- 抗体-ナノ粒子コンジュゲートが請求項1〜9の何れか一項に記載の抗体-ナノ粒子コンジュゲートである請求項32〜54の何れか一項に記載の方法。
- サンプルにおいて標的分子を検出するためのキットであって、2つ以上のナノ粒子にコンジュゲートされている第一抗体を収容する一又は複数の容器を含んでなるキット。
- 一又は複数の酵素分子にコンジュゲートされている第二抗体を更に含んでなり、第一抗体は第二抗体に特異的に結合する請求項56に記載のキット。
- 該2つ以上のナノ粒子が、金、パラジウム、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、イリジウム、又はその2つ以上の合金を含む請求項56又は57に記載のキット。
- 該2つ以上のナノ粒子が約5nm以下の直径である請求項56〜58の何れか一項に記載のキット。
- 該2つ以上のナノ粒子が約0.5−5nmの直径である請求項59に記載のキット。
- 第二抗体が2〜7つの金ナノ粒子にコンジュゲートされている請求項56〜60の何れか一項に記載のキット。
- 第二抗体がヤギ抗ウサギ抗体を含む請求項56〜61の何れか一項に記載のキット。
- 第一抗体がウサギ抗ヤギ抗体である請求項62に記載のキット。
- 一又は複数の酵素分子がアルカリホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ、β-ラクタマーゼ、又はエステラーゼを含む請求項56〜63の何れか一項に記載のキット。
- 一又は複数の酵素分子がアルカリホスファターゼである請求項64に記載のキット。
- 第二抗体が3つのアルカリホスフェート分子にコンジュゲートされている請求項65に記載のキット。
- キットが、酵素に対する基質及び金属イオンを収容する一又は複数の容器を更に含む請求項56〜66の何れか一項に記載のキット。
- 金属イオンが銀イオン、金イオン、銅イオン、ニッケルイオン、白金イオン、パラジウムイオン、コバルトイオン、又はイリジウムイオンを含む請求項67に記載のキット。
- 酵素の基質が5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル ホスフェート、アスコルビン酸ホスフェート、又はハイドロキノンホスフェート誘導体を含む請求項67又は請求項68に記載のキット。
- ハロゲン化金を更に含んでなる請求項56〜69の何れか一項に記載のキット。
- ハロゲン化金が塩化金を含む請求項70に記載のキット。
- 銀塩を更に含んでなる請求項56〜71の何れか一項に記載のキット。
- 銀塩が硝酸銀、酸化銀、又は塩化銀を含む請求項72に記載のキット。
- 還元剤を更に含んでなる請求項56〜73の何れか一項に記載のキット。
- 還元剤がチオ硫酸ナトリウムを含む請求項74に記載のキット。
- 標的分子を特異的に結合する第三抗体を更に含んでなり、第二抗体は第三抗体に特異的に結合する請求項56〜75の何れか一項に記載のキット。
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