JP2013525421A - 腸管内菌叢の発達を促進する方法及び脂質組成物 - Google Patents

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Abstract

開示されるのは、対象において有益な腸管内菌叢を誘導し、その発達を促進する、及び／又は対象において号泣期の頻度と持続時間を減らす方法であり、該方法は、植物由来の脂肪源を含む脂質組成物を対象に投与することを含み、その際、前記脂肪源は、脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位におけるパルミチン酸部分のレベルはパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。方法は特に小児を対象とする。特定の脂肪源、並びにそれを含む食品及び包装商品が開示される。
【選択図】図１

Description

本発明は、腸管内菌叢に関するものであり、特に、腸管内菌叢の発達を向上させ、それによってとりわけ、対象における免疫系を増強させる方法及び製品に関する。
当該技術に記載されているように、腸管内菌叢は、動物の消化管内に生息する微生物から成り、ヒトの菌叢の最大の貯蔵庫を構成する。消化管と多数の細菌とのあいだの共生関係は正常な消化機能に実質的に寄与する。従って、腸管内菌叢は、日和見性で病原性の微生物に対して有効なバリアとして役立ち、この「コロニー形成の抵抗性」は最も重要な機能の１つである。
Figure 2013525421
腸管内菌叢の数及び種特性は消化管の領域に従って大きく変化し、結腸が最も集積する領域である。細菌の大半は、非胞子形成性の嫌気性菌であり、数的に優勢なのはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．及び種々のグラム陽性球菌である。少ない数で存在する細菌には、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、メタン細菌及び異化型硫酸還元菌が挙げられる。
腸管内微生物叢の重要性は十分に理解されている。菌叢の代謝は、ビタミンの産生、免疫系の調節、腸管の発達の調節、消化と吸収の向上、有害種の阻害と発癌物質及び毒素の除去、並びに脂肪を保存するために宿主に向けたホルモンの産生、並びにアレルギーの発生の予防に関与する。
腸管内菌叢は、宿主の消化管及び全身性の免疫系に対して持続的で活動的な効果を有する。細菌は、その身体の成分及び機能双方の点で消化管の粘膜免疫系の早期発達を促進する鍵となる成分であり、以後の人生でその操作に役割を担い続ける。細菌は消化管粘膜に関連するリンパ系組織を刺激し、病原体に対する抗体を産生させる。免疫系は有害な細菌を認識し、闘うが、役立ち／有益な種のみに対しては作用せず、幼児期に寛容が成立する。
免疫に関して、最近の知見は、自然免疫系で重要な役割を担うタンパク質の部類であるトール様受容体（ＴＬＲ）の腸管発現にて腸管内菌叢が役割を担うことを示している。ＴＬＲは、たとえば、放射線が原因で生じた損傷を免疫系の一部で修復させる。ＴＬＲはまた、病原性細菌と共生的細菌の間を識別する腸管の能力も提供する。
ヒトの消化管は、出生時には無菌であり、分娩の間に微生物のコロニー形成が始まる。定着する最初の細菌は免疫応答に影響を及ぼすことができ、免疫応答を細菌自体の生存に好都合なものにし、競合種にはさほど好都合にしないので、消化管でコロニー形成する最初の細菌はヒトの生涯にわたる腸管内菌叢の構成を決定するのに重要である。その後、微生物叢の発達は、若年期に付与される栄養環境の種類に左右される。
Figure 2013525421
Figure 2013525421
従って、母乳の保護効果を模倣することができ、母乳で育てた乳児にできるだけ似た腸管内微生物叢の組成を提供する乳児人工栄養の開発に対する継続し、ますます高まるニーズがある。
最も一般的には、腸管内菌叢の組成に影響を及ぼすためにプロバイオティクスが提供される（食物製品として）。加えて、プレバイオティクスが使用され得る。プロバイオティクスは、適当量で投与した場合、宿主に健康利益を付与する生命体として世界保健機構（ＷＨＯ）に従って定義される一方で［Morais, M. B. and Jacob, C. M., J Pediatr (Rio J) 82(5 Suppl): S189-97, 2006］、プレバイオティクスは、健康を改善する能力を有する結腸にすでに住み着いた１種又は限定された数の細菌種を選択的に刺激することによって宿主に有益に影響を及ぼす非消化性の食物成分である［Parracho, H., et al. Proc Nutr Soc 66(3): 405-11, 2007］。従って、結腸に未処理で到達する任意の食事成分は潜在的なプレバイオティクスである［Cummings et al., ibid］。プレバイオティクス様の効果はヒトの腸管で健常な細菌の活動性が高まると生じる。プレバイオティクスは、ビフィズス菌や乳酸菌のような健常な細菌の増殖を刺激し、侵入する病原体への抵抗性を高める。プレバイオティクスの開発における関心はほとんど、たとえば、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、トランスグリコシル化オリゴ糖（ＴＯＳ）、イソマルトオリゴ糖（ＩＭＯ）、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ソヨオリゴ糖（ＳＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）及びラクトスクロースのような非消化性オリゴ糖に向けられている［Cummings et al., ibid.］。
菌叢を強化する領域での相対的に新しい開発は、シンバイオティクスの分野にある。用語シンバイオティクスには、好適なプレバイオティクスと共に適切な食事媒体に有用なプロバイオティクスを組み入れることが含まれる［Cummings et al., ibid.］。
幾つかの特許出願が乳児の人工栄養を記載しているが、その多くは、微生物（プロバイオティクス）及び／又はプレバイオティクスの供給源と組み合わせたビタミン又はミネラルと同様にタンパク質源、炭水化物源、脂質源を組み合わせた組成物に基づく。
ＷＯ２０１０／００３７９０は、遊離のアミノ酸と炭水化物源と脂質源を含む栄養組成物を記載しているが、ペプチド又はタンパク質は含み得ない。脂質源は、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でパルミチン酸残基を集めたトリアシルグリセリドを含む。組成物は、アレルギーの乳児又は腸管吸収に損傷のある乳児の治療に使用してそのような症状を治療する、予防するまたは緩和する一方で、消化管でのカルシウム吸収を改善し、消化管での脂肪吸収を改善し、及び／又は便の硬さを軟化させる。
ＷＯ２００１／４１５８１（ＥＰ１２３７４１９）は、少なくとも１種のタンパク質成分と少なくとも１種のプレバイオティクス成分とトリグリセリドを含む少なくとも１種の脂質成分の組み合わせを含み、パルミチン酸残基がトリグリセリドに存在する脂肪酸残基すべての１０％を超えて構成し、パルミチン酸残基の少なくとも３０％がトリグリセロール主鎖のｓｎ−２位で結合する、乳児用調整乳を記載している。
ＷＯ２００６／０１９３００は、タンパク質と脂肪と炭水化物とヌクレオチド成分と負に荷電した非タンパク質成分の乳児用栄養組成物を開示しているが、それは、特にアレルギー及び感染に対する母乳の保護効果を模倣する。
ＷＯ２００８／００５８６２及びＷＯ２００８／００５０３２は、脂質とタンパク質と炭水化物とビタミンとミネラルと、同様に原物中でガングリオシド、リン脂質、ラクトフェリン及びシアル酸を含む乳児用調整乳を開示している。この人工栄養は、下痢の乳児を減らすことと同様に母乳栄養の乳児に似た腸管内微生物叢の特性を作り出すことを意図している。
ＷＯ２００４／１１２５０７は、タンパク質源と炭水化物源と少なくとも１種の長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＬＣ−ＰＵＦＡ）を含む脂質源とプロバイオティクスを含む乳児及び小児双方を意図する調整乳を開示している。その調整乳は、自然免疫系の欠陥を強化し、健常な精神的発達を促進するために使用される。
ＷＯ２００４／１１２５０９は、母乳栄養で認められるものに類似する腸管バリアの成熟パターンを誘導し、さらに腸管バリアの成熟を改善し、乳児における最適なバリア機能を確保し、及び／又は腸管バリアの恒常性を維持するための、特定の脂肪又は非消化性オリゴ糖及び少なくとも１種の微生物を含む栄養組成物を記載している。
ＷＯ２００６／１０８８２４は、タンパク質源と脂質源と炭水化物源とプロバイオティクスを含む乳児用調整乳を記載している。その調整乳を用いて、新生児の免疫系を調節し、乳児の生後数週間、母乳栄養の乳児で見られるものに匹敵する有益な腸内微生物叢の発達を促進すると共に、生後数週間の新生児の免疫系の成熟を促進する。
本発明はその第１の態様に従って、植物由来の脂肪源を含む食用脂質組成物を対象に投与することを含む対象における腸管内菌叢、特に有益な腸管内菌叢の発達を促進する方法を提供し、その際、脂肪源は脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含み、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
さらなる態様では、本発明は、対象における腸管内菌叢の発達を促進するための、又は対象における腸管内菌叢、特に有益な腸管内菌叢の発達を促進する人工栄養を調製するのに使用するための、脂肪源が脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である、植物由来の脂肪源を含む食用脂質組成物の使用を提供する。
その上、さらなる態様では、本発明は、対象における腸管内菌叢、特に有益な腸管内菌叢の発達を促進するのに使用するための食用の植物由来の脂肪源を提供し、その際、脂肪源が脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
別の態様では、本発明は、植物由来の脂肪源を含む脂質組成物を対象に投与することを含む、対象、特に乳児において号泣期の頻度及び持続期間を低減する方法を提供し、その際、脂肪源は脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
さらなる態様では、本発明は、対象において号泣期の頻度及び持続期間を低減するための、又は対象において号泣期の頻度及び持続期間を低減するための人工栄養を調製するのに使用するための、脂肪源が脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である、植物由来の脂肪源を含む食用脂質組成物の使用を提供する。
その上さらなる態様では、本発明は、対象において号泣期の頻度及び持続期間を低減するのに使用するための食用の植物由来の脂肪源を提供し、その際、脂肪源が脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
別の態様では、本発明は、食品が対象における腸管内菌叢、特に有益な腸管内菌叢の発達を促進する態様と関連して上述した及び以下で記載するように、本発明に係る植物由来の脂質組成物（脂肪源）を含む食品を提供する。
別の態様では、本発明は、対象、特に乳児において号泣期の頻度及び持続期間を低減するのに使用するための、食品が上述した及び以下で記載するように、本発明に係る植物由来の脂質組成物（脂肪源）を含む食品を提供する。
その上さらなる態様では、本発明は、以下を含む包装商品を提供する：
（ａ）対象への腸管投与の際、対象における腸管内菌叢、特に有益な腸管内菌叢の発達を促進する食用の植物由来の脂肪源と
（ｂ）任意で、少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なタンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル及び活性のある又は活性のない添加剤と
（ｃ）任意で、（ａ）及び（ｂ）で定義された構成成分を運ぶための少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なキャリア又は希釈剤と
（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）で定義した構成成分を混合するための手段及び容器と
（ｅ）使用のための指示書。
その上さらなる態様では、本発明は、本発明は、以下を含む包装商品を提供する：
（ａ）対象への腸管投与の際、対象、特に乳児において号泣期の頻度及び持続期間を低減する食用の植物由来の脂肪源と
（ｂ）任意で、少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なタンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル及び活性のある又は活性のない添加剤と
（ｃ）任意で、（ａ）及び（ｂ）で定義された構成成分を運ぶための少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なキャリア又は希釈剤と
（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）で定義した構成成分を混合するための手段及び容器と
（ｅ）使用のための指示書。
一部の実施形態では、本明細書で定義される脂質組成物は少なくとも以下の有益な効果の１以上を提供する：
・それは、対象の腸管における少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成に対して効果を有し、該効果は、少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害すること、妨げること及び低減することから成る群から選択される。
・それは、対象の腸管における少なくとも１種のビフィズス菌及び/又は乳酸菌のコロニー形成に対して効果を有し、該効果は、少なくとも１種のビフィズス菌及び/又は乳酸菌のコロニー形成を増強すること、増やすこと及び促進することから成る群から選択される。
・それは、対象の腸管における腸管内菌叢の発達に効果を有し、該効果は、（ｉ）ビフィズス菌及び乳酸菌を優勢に含む腸管内菌叢の発達を促進すること、（ｉｉ）ビフィズス菌及び乳酸菌の量を増やすことと、（ｉｉｉ）少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を低減することの１以上を含む。
・それは、対象の腸管のｐＨレベルに対して効果を有し、該効果は腸管におけるｐＨレベルを上げることを含む（たとえば、対象の便試料から決定される）。
・それは、対象、たとえば、乳児の号泣期に対して効果を有し、該効果は、号泣期（ひとしきり）の数を低減すること及び／又は乳児の号泣の頻度、持続時間及び／又は強さを低減することを含んでもよい。
免疫系に対する効果は、（ｉ）対象の免疫系の少なくとも１つの障害、さらに具体的には免疫系の少なくとも１つの障害が対象の腸管内菌叢の不均衡から生じ得る障害の治療、（ｉｉ）対象の免疫系を強化すること、（ｉｉｉ）免疫障害の発症の防止（及び／又は発生の低減）及び（ｉｖ）ワクチン接種への対象の応答性を改善することの１以上を含む効果であってもよいが、これらに限定されない。
号泣に関しては、特定の実施形態では、低減効果は対象の便の特性とは関係しない。
一部の実施形態では、免疫系の少なくとも１つの障害は、炎症、アレルギー、アトピー、栄養不耐性及び感染から選択され、脂質組成物はその障害を治療するのに有効である。
本発明の種々の態様及び実施形態では、対象は健常対象であってもよいことが言及される。そのような実施形態では、本発明に係る組成物の効果は予防的であってもよい。
本発明を理解し、実際にそれをどのように実行し得るのかを知るために、添付の図面を参照して非限定例のみの目的で実施形態を説明する。
調べた対象の腸管内菌叢における有益な細菌の数に対する本発明に係る方法の効果を説明する図である。
対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進し、及び／又は号泣期の頻度及び持続時間を低減するのに本発明に係る脂質組成物を使用する方法を参照して、以下の詳細な説明にて本発明を説明するが、本開示にはまた、対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進し、及び／又は号泣期の頻度及び持続時間を低減するための本発明の脂質組成物の使用、並びに本明細書の上記及下記で記載されるような本発明の残りも態様も熟考されることが理解されるべきである。
本発明の発明者らは、本発明に係る脂質組成物、たとえば、本明細書で記載されるような好適に構造化された脂質、たとえば、非限定例としてのＩｎＦａｔ（商標）を含む乳児用調整乳を与えた乳児は、母乳栄養の乳児と類似した腸内菌叢の特性を示したことを明らかにしている（以下の実施例３及び４で詳述するように）。さらに、驚くべきことに、たとえば、本発明によって採用される脂質組成物などでｓｎ−２位でのパルミチン酸が豊富な食事を与えた乳児は、腸管における有益な細菌が増える一方で（図１及び表９及び１１にて本明細書の以下で説明するように）、腸管における病原性細菌の数の低下を経験する（表１０及び１２にて本明細書の以下で説明するように）ことが本発明者らによって見い出された。さらに、驚くべきことに、本発明者らは、本発明に係る脂質組成物を与えた乳児が、号泣の強さ及び持続時間で及び号泣時間／期間の頻度にて有意に少ない号泣を示すことを見い出した（実施例５及び表１３にて本明細書の以下で、たとえば、説明するように）。
従って、第１に、本発明は、対象にて対象に有益であるそのような腸管内菌叢、たとえば、消化機能に寄与し、及び／又はそれに対して積極的な効果を有する豊富な細菌を特徴とする腸管内菌叢を増進するための方法及びそのための脂質組成物を提供する。
その態様の１つでは、本発明は、対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進する方法を提供し、該方法は、脂肪源、さらに具体的には植物油脂肪源を含む脂質組成物を対象に投与することを含み、その際、脂肪源は、脂肪酸すべてのうち約１５〜約５５％（特に指示されない限り、本文全体にわたって％ｗ／ｗ）がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド、さらに具体的には植物由来のトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
別の態様では、本発明は、植物由来の脂肪源を含む脂質組成物を対象に投与することを含む対象において号泣期の頻度及び持続時間を低減する方法を提供し、その際、脂肪源は脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルはパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
さらに別の態様では、本発明は、対象において腸管内菌叢の発達を促進するのに使用するための食用脂肪源、さらに具体的には植物由来の脂肪源を提供し、脂肪源は、脂肪酸すべてのうち約１５〜約５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリド、さらに具体的には植物由来の又は植物由来の構造化されたトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
本明細書で使用されるとき、用語「パルミチン酸比」は、トリグリセリド組成物（油）におけるパルミチン酸すべての％としての、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルを意味する。
その上、さらなる態様では、本発明は、対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進するための、又は対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進するために人工栄養を調製するための、脂肪源が脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である、植物由来の脂肪源を含む食用脂質組成物の使用を提供する。
本発明の文脈で、用語「腸管内菌叢の発達を促進すること」は、対象における腸管内（腸内）菌叢の構築及び／又は生成を高めること、誘導すること、刺激すること及びそれに対する類似の効果のいずれか１つを示すのに使用される。本発明の文脈で腸管内菌叢は、腸管の少なくとも一部の範囲内での細菌の腸管内集団を指す。一部の実施形態では、腸管内菌叢におけるビフィズス菌及び／又は乳酸菌の存在量が高められる。一部のさらなる実施形態では、細菌の腸管内集団はビフィズス菌及び／又は乳酸菌によって優勢に濃縮されるということは、ビフィズス菌及び／又は乳酸菌がさらに豊富になることを意味する。従って、一部の実施形態では、本発明に係る脂質組成物は、治療した対象の腸管内菌叢にてビフィズス菌及び／又は乳酸菌の存在量を増やす。用語「腸管内菌叢の発達を促進すること」は、本明細書では、「有益な腸管内菌叢の発達を促進すること」とも言う。本発明のあらゆる実施形態及び態様において、有益な腸管内菌叢は、母乳栄養の対象の腸管内菌叢と本質的に同等であってもよく及び／又は匹敵してもよい。
一部の実施形態では、脂質組成物はビフィズス菌及び乳酸菌を優勢に含む腸管内菌叢の発達を促進することに有効である。
一部の実施形態では、脂質組成物は正常な腸管内菌叢の特性を維持するのに有効である。
その上さらなる実施形態では、脂質組成物は、腸管内菌叢の発現を誘導するのに有効であるので、たとえば、出生後、たとえば、出生後１日目から又は出生後の発端ののち投与した場合、有利性を提供する。
さらに、本発明の文脈で、腸管内菌叢の発達を促進することによって、病原性細菌のコロニー形成に対して好都合な効果も生じ得ることが理解されるべきである。従って、用語「腸管内菌叢の発達を促進すること」はまた、腸管における病原性細菌のコロニー形成を低減すること、阻害すること及び／又は除去することも示す。有益な腸管内菌叢（上述のような標準の参照に比べて）の存在によって影響を及ぼされ得るそのような病原性細菌には、限定しないで、大腸菌生命体、腸内細菌、クロストリジア、ブドウ球菌、ベイヨネラ、プロテウス、緑膿菌、クロストリジウム、及び様々な種類の連鎖球菌が挙げられる。
さらに、用語「腸管内菌叢の発達を促進すること」は、腸管のｐＨレベルへの影響、すなわち、腸管のｐＨレベルの低下を包含することとして理解されるべきである。健常な母乳栄養の乳児では、腸管のｐＨは通常約５．５〜６．５の間であることが十分に理解される。腸管のｐＨは治療した対象から得られた便試料に基づいて決定され得る。
その上さらに、用語「腸管内菌叢の発達を促進すること」は、対象の免疫系に対する有益な効果を包含することとして理解されるべきであり、それによって以下（ｉ）対象における腸管内菌叢の不均衡の結果である免疫系の少なくとも１種の障害を治療することと、（ｉｉ）対象の免疫系を強化することのうち少なくとも１以上が達成される。腸管内菌叢の不均衡は、健常な母乳栄養の乳児の菌叢と比べた菌叢集団の不均衡等と同様に低レベルの菌叢によって示され得る。障害は慢性障害であっても急性障害であってもよく、免疫系の低減した又は弱化した機能と関連した障害（免疫不全）又は他方、免疫系の高められた機能と関連した障害（過剰免疫系）であってもよい。そのような障害は、これらに限定されることのない炎症、アトピー（たとえば、アレルギー、喘息、湿疹、鼻炎及びアトピー性皮膚炎）、栄養不耐性、及び感染から成る群から選択され得る。免疫系の強化を参照する場合、健常な免疫系と同様に弱化した免疫系の誘導、刺激、向上などを含むこととして理解されるべきである。
本発明の文脈で、用語「治療」又は「治療すること」などは、所望ではない状態又は症状を「予防する」又は部分的に予防するという点での予防的、及び／又はすでに存在している所望ではない状態の「治癒」、部分的又は完全な治癒という点での治療的を含めて、対象における所望の薬理学的及び生理学的な効果を得ることを指すのに本明細書では使用される。用語「治療すること」は、本出願の文脈の範囲内で、健常である対象、又は障害、疾患、若しくは損傷された生理的／医学的な状態を患っている対象の治療として使用される。
一部の実施形態では、脂質組成物は、有益な腸管内菌叢の発達を促進して、健常な母乳栄養の乳児における所定の又は既知の正常な腸管内菌叢の特性と実質的に同等の及び／又はそれに匹敵する腸管内菌叢の特性を得るのに有効である。正常な腸管内菌叢の特性は、健常な母乳栄養の乳児の群からの所定のレベルに基づいて決定される。所定の正常な特性のレベルと実質的に同等の/匹敵するレベルには、所定のレベルからの時には約５％、約１０％及び１５％に至るまでの正常レベルからの偏差が含まれる。
一部の実施形態では、本発明に係る方法は、母乳栄養の乳児と実質的に同等の/匹敵する腸管内菌叢の特性を発達させるのに利用される。
上述のように、本発明の種々の態様及び実施形態のすべてにおいて脂肪源は植物供給源に由来する。
本発明の種々の態様及び実施形態において、脂質組成物は対象の腸管における少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成に対して効果を有してもよく、該効果は、少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害すること、防ぐこと及び減らすことから成る群から選択される。
本発明の種々の態様及び実施形態では、脂質組成物は対象の免疫系に有益な効果を有してもよい。一部の実施形態では、対象は、腸管内菌叢の不均衡の結果生じた免疫系の少なくとも１つの障害を患っている。
本発明の種々の態様及び実施形態では、免疫系の少なくとも１つの障害は、炎症、アレルギー、アトピー、栄養不耐性及び感染から選択され、脂質組成物は、その障害の重症度を治療する又は予防する又は低減するのに有効である。一部の実施形態では、アトピーは、アレルギー、喘息、湿疹、鼻炎及びアトピー性皮膚炎から成る群から選択される。
本発明の種々の態様及び実施形態では、脂質組成物はビフィズス菌及び／又は乳酸菌が豊富な腸管内菌叢の発達を促進し得る。一部の実施形態では、増進された腸管内菌叢はビフィズス菌及び／又は乳酸菌を優勢に含む。
本発明の種々の態様及び実施形態では、脂質組成物は対象の腸管にて少なくとも１種の有益な細菌のコロニー形成（存在量を増やす）を高め得る。さらに具体的には、細菌はビフィズス菌及び乳酸菌から成る群から選択され得る。
本発明の種々の態様及び実施形態では、脂質組成物は、対象の腸管にて少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害し得る。一部の実施形態では、病原性細菌は、大腸菌生命体、腸内細菌、クロストリジア、ベイヨネラ、プロテウス、緑膿菌、クロストリジウム、ブドウ球菌及び連鎖球菌から成る群から選択される。一部の実施形態では、病原性細菌は、クロストリジウム及び／又はブドウ球菌である。
本発明の特定の実施形態に係る対象はヒト小児である。さらに用語「小児」は乳児（出生日から約１２ヵ月、すなわち、１歳までの新生児）並びに幼児（約１歳から約３歳）を示す。乳児は、未熟児及び満期産児、並びに通常分娩、帝王切開手術（帝王切開）と同様にそのほか任意の分娩方式で生まれた乳児であってもよい。用語「新生児」には、未熟児、過期産児、及び満期新生児が含まれる。
一部の実施形態では、本発明の方法は、出生後１日目から数週間の間、乳児に脂質組成物を提供することを含む。
一部の実施形態では、小児は、以下の少なくとも１つを有する又はそれを発症しやすい（標準の技法によって）と診断される者である：
・特に、母乳栄養の乳児の腸管内菌叢の特性と比べたときの、腸管内菌叢の特性における不均衡レベル、たとえば、低レベル又は不均衡；
・腸管内菌叢のレベルにおける不均衡又はその特性における不均衡と関連する免疫系の障害；
・腸管内菌叢レベルの不均衡（たとえば、低い菌叢レベル）又は腸管内菌叢集団の特性における不均衡と関連する免疫系の障害に関連する又はそれが原因で生じる障害。障害は、炎症、アトピー（たとえば、アレルギー、喘息、湿疹、鼻炎及びアトピー性皮膚炎）、栄養不耐性及び感染であってもよいが、これらに限定されない。
上述の障害についてリスクのある対象集団には、未熟児で生まれた子供、帝王切開で生まれた乳児、菜食主義者、自然主義者、薬物、たとえば、その腸管内菌叢に影響を及ぼし得る抗生剤を服用している対象、栄養が限られた又は欠損した対象、その腸管内菌叢に影響を及ぼし得る癌療法、たとえば、化学療法及び／又は放射線療法の対象となっている対象が挙げられるが、これらに限定されない。
従って、本発明の種々の態様及び実施形態では、対象は小児であってもよい。小児は乳児又は幼児であってもよい。一部の実施形態では、乳児は帝王切開で産まれた者である。一部の実施形態では、乳児は、未熟児又は満期産児であってもよい新生児である。一部の実施形態では、対象は母乳栄養の乳児に比べて腸管内菌叢集団の不均衡な特性を発達させがちである又はそのリスクにある。一部の実施形態では、対象は母乳栄養の乳児に比べて腸管内菌叢集団の不均衡な特性に関連する障害を発症するリスクにある。一部の実施形態では、対象は腸管内菌叢集団の特性における不均衡を発達させるリスクにある。一部の実施形態では、対象は人工栄養乳で育てられるので、母乳栄養の乳児に比べて腸管内菌叢集団の特性における不均衡を発達させるリスクにある。
本発明の種々の態様及び実施形態では、脂質組成物は、有益な腸管内菌叢の発達を促進して健常な母乳栄養の乳児の所定の又は既知の腸管内菌叢特性と実質的に同等である腸管内菌叢特性を得るのに有効であり得る。
本発明の態様すべて及び実施形態では、脂質組成物は、母乳栄養の乳児と実質的に同等の又はそれに匹敵する有益な腸管内菌叢特性を発達させるのに有効である。
本発明の種々の態様及び実施形態では、出生後１日目から数週間、数ヵ月までの期間、脂質組成物を乳児に提供してもよい。
本発明に係るトリグリセリドは飽和及び／又はモノ飽和及び／又はポリ飽和の脂肪酸残基を含み得る。
本発明の種々の態様及び実施形態では、グリセロール主鎖のｓｎ−２位における脂肪酸は、Ｃ８〜Ｃ２４脂肪酸残基及び一部の特定の実施形態ではＣ１４〜Ｃ１８脂肪酸残基を含む飽和脂肪酸残基であり得る。
飽和脂肪酸は、酪酸（ブタン酸ｍＣ４：０）、カプロン酸（ヘキサン酸、Ｃ６：０）、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８：０）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０：０）、ラウリン酸（ドデカン酸、Ｃ１２：０）、ミリスチン酸（テトラデカン酸、Ｃ１４：０）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸、Ｃ１６：０）、ステアリン酸（オクタデカン酸、Ｃ１８：０）、アラキドン酸（エイコサン酸、Ｃ２０：０）及びベヘン酸（ドコサン酸、Ｃ２２：０）のいずれか１つであってもよい。
一部の特定の実施形態では、飽和脂肪酸残基は、大部分パルミチン酸残基である。
本発明の種々の態様及び実施形態では、本発明に係る植物由来の脂肪源において、パルミチン酸残基すべての少なくとも約３０％、時には少なくとも約３３％、時には少なくとも約３８％、さらに時には少なくとも約４０％がグリセロール主鎖のｓｎ−２位に存在する。
本発明の種々の態様及び実施形態では、本発明に係る植物由来の脂肪源において、グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位での脂肪酸部分すべての少なくとも約５０％、時には少なくとも約７０％は不飽和である。
不飽和脂肪酸は、オレイン酸（Ｃ１８：１）、リノール酸（Ｃ１８：２）、α−リノレン酸（Ｃ１８：３）及びガドレイン酸（Ｃ２０：１）のいずれか１つであり得る。
本発明の種々の態様及び実施形態では、本発明に係る植物由来の脂肪源において、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位での不飽和脂肪酸部分の少なくとも約３５％、時には少なくとも約４０％はオレイン酸部分である。
本発明の種々の態様及び実施形態では、本発明に係る植物由来の脂肪源において、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位での不飽和脂肪酸部分の少なくとも約４％、時には少なくとも約６％はリノール酸部分である。
本発明の種々の態様及び実施形態では、植物由来の脂肪源は、以下のパラメータ：（ｉ）パルミチン酸残基すべての少なくとも約３０％、時には少なくとも約３３％、時には少なくとも約３８％、さらに時には少なくとも約４０％がグリセロール主鎖のｓｎ−２位にある；（ｉｉ）グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位での脂肪酸部分すべての少なくとも約５０％、時には少なくとも約７０％は不飽和である；（ｉｉｉ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位での不飽和脂肪酸部分の少なくとも約３５％、時には少なくとも約４０％はオレイン酸部分である；並びに（ｉｖ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位での不飽和脂肪酸部分の少なくとも約４％、時には少なくとも約６％はリノール酸部分である；を有することを特徴とする。
本発明の種々の態様及び実施形態では、植物由来の脂肪源は、脂肪酸すべてのうち約１５％〜４０％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、植物由来の脂肪源は、脂肪酸すべてのうち約１５％〜３３％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含む。
従って、脂肪源のパルミチン酸含量は、脂肪酸すべての１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％又は５５％であり得る。
本発明の種々の態様及び実施形態では、本発明に係る植物由来の脂肪源において、グリセロール主鎖のｓｎ−２位での脂肪酸残基すべての少なくとも約１３％ｗ／ｗ、時には少なくとも約１５％、時には少なくとも約１８％、さらに時には少なくとも約２２％はパルミチン酸残基である。
本発明の態様すべてに係る脂質組成物又は植物由来の脂肪源の非限定例は、
脂肪酸残基含量すべてのうち０〜１０％のＣ８：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち０〜１０％のＣ１０：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち０〜２２％のＣ１２：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち０〜１５％のＣ１４：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち１５〜５５％のＣ１６：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち１〜７％のＣ１８：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち２０〜７５％のＣ１８：１脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち２〜４０％のＣ１８：２脂肪酸残基；及び脂肪酸残基含量すべてのうち０〜８％のＣ１８：３脂肪酸残基を含み、その際、脂肪酸残基含量すべてのうち少なくとも３０％、時には少なくとも３３％、さらに時には少なくとも４０％のＣ１６：０脂肪酸残基はグリセロール主鎖のｓｎ−２位にある。
さらに特定の実施形態によれば、本発明の態様すべてに係る脂質組成物又は植物由来の脂肪源は、脂肪酸残基含量すべてのうち０〜２％のＣ８：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち０〜２％のＣ１０：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち５〜１５％のＣ１２：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち２〜１０％のＣ１４：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち１７〜２５％のＣ１６：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち２〜５％のＣ１８：０脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち２８〜４８％のＣ１８：１脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち５〜２０％のＣ１８：２脂肪酸残基；脂肪酸残基含量すべてのうち１〜３％のＣ１８：３脂肪酸残基を含み、その際、脂肪酸残基含量すべてのうち少なくとも３０％、時には少なくとも３３％、さらに時には少なくとも４０％のＣ１６：０脂肪酸残基はグリセロール主鎖のｓｎ−２位にある。
さらに具体的には、本発明に係る植物由来の脂肪源は、脂肪酸すべての０〜１０％、好ましくは０〜２％のＣ８：０脂肪酸；脂肪酸すべての０〜１０％、好ましくは０〜２％のＣ１０：０脂肪酸；脂肪酸すべての０〜２２％、好ましくは５〜１５％のＣ１２：０脂肪酸；脂肪酸すべての０〜１５％、好ましくは２〜１０％のＣ１４：０脂肪酸；脂肪酸すべての１５〜５５％の、３０％を超えるそれがグリセロール主鎖のｓｎ−２位でエステル化されるＣ１６：０脂肪酸；脂肪酸すべての１〜７％、好ましくは２〜５％のＣ１８：０脂肪酸；脂肪酸すべての２０〜７５％、好ましくは２８〜４８％のＣ１８：１脂肪酸；脂肪酸すべての２〜４０％、好ましくは５〜２０％のＣ１８：２脂肪酸；脂肪酸すべての０〜８％、好ましくは１〜３％のＣ１８：３脂肪酸を含み；そのほかの脂肪酸はそれぞれ、脂肪酸すべての８％未満、好ましくは５％未満のレベルで存在する。
従って、本発明に係る植物由来の脂肪源は、脂肪酸すべての０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％のＣ８：０脂肪酸；脂肪酸すべての０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は１０％のＣ１２：０脂肪酸；脂肪酸すべての０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、 １０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％又は２２％のＣ１２：０脂肪酸；脂肪酸すべての０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、 １０％、１１％、１２％、１３％、１４％又は１５％のＣ１４：０脂肪酸；脂肪酸すべての１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％又は５５％のＣ１６：０脂肪酸；脂肪酸すべての１％、１．２％、１．４％、１．６％、１．８％、２％、２．２％、２．４％、２．６％、２．８％、３％、３．２％、３．４％、３．６％、３．８％、４％、４．２％、４．４％、４．６％、４．８％、５％、５．２％、５．４％、５．６％、５．８％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％又は７％もＣ１８：０脂肪酸；脂肪酸すべての２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％又は７５％のＣ１８：１脂肪酸；脂肪酸すべての２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２３％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％のＣ１８：２脂肪酸；０％、０．５％、１％、１．２％、１．４％、１．６％、１．８％、２％、２．２％、２．４％、２．６％、２．８％、３％、３．２％、３．４％、３．６％、３．８％、４％、４．２％、４．４％、４．６％、４．８％、５％、５．２％、５．４％、５．６％、５．８％、６％、６．２％、６．４％、６．６％、６．８％、７％、７．２％、７．５％、７．８％又は８％のＣ１８：３脂肪酸を含む。
特定の植物由来の脂肪源は、参照によって本明細書に完全に組み入れられるＷＯ０５／０３６９８７に記載されている。これらには、脂肪濃縮物（脂肪ベース）、脂肪ブレンド、濃縮物／ブレンドを含む乳児用調整乳及びそのほかの食物及び食品が含まれる。
特に関心があるのは、食用植物油（混合前にランダム化してもよい）である場合、又はそれと混合する場合、ヒト母乳脂肪のトリグリセリド組成を模倣する食用合成油（合成で製造することができる）に基づく植物由来の脂肪源である。そのような脂肪源は、トリグリセリドのｓｎ−２位で高レベルのパルミチン酸を有し、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位にて高レベルの不飽和脂肪酸を有する。この種の油は、ＩｎＦａｔ（商標）（イスラエルの Ｍｉｇｄａｌ ＨａＥｍｅｑのＥｎｚｙｍｏｔｅｃ社 ）と印される出願者の種々の製品である。乳児用調整乳、栄養補助食品及び食品の調製において植物油で希釈される／それと混合される際、使用するのに脂肪ベース（脂肪濃縮物）の幅広い選択のために並びに得られるブレンドのためにＩｎＦａｔ（商標）は出願者によって使用される。ＩｎＦａｔ（商標）組成物の例は以下の表１に示す。
従って、本発明によって使用される植物由来の脂肪源は、パルミチン酸残基の総含量が脂肪酸残基すべての多くても３８％、時には多くても５０％であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位での脂肪酸部分の少なくとも５０％、時には少なくとも５２．９％、さらに時には少なくとも６０％がパルミチン酸残基である植物由来トリグリセリドの混合物を含む濃縮物、特に酵素によって調製した脂肪が主成分の組成物であり得る。
ＩｎＦａｔ（商標）は、乳児用栄養及び乳児用調整乳において使用される脂肪調製物の製造のための先端の脂肪を基にした成分である。それは、特定のグリセリドの組成及び構造で設計し、製造した唯一の脂肪ベースであり、特に腸管内菌叢に関連した問題を生じがちである乳児集団、並びにそのほかのそのような集団における腸管内菌叢の発達を促進するのに有効であることが今や分かっている。
従って、本発明の種々の態様及び実施形態では、植物由来の脂肪源は、人為的に作製され、合成で作製され、人工的に作製され、及び／又は酵素によって作製され得る。
さらに、本発明の種々の態様及び実施形態では、植物由来の脂肪源及び／又は脂肪源の少なくとも１種のトリグリセリドは、天然に存在するトリグリセリド、合成トリグリセリド、半合成トリグリセリド及び人工的に製造したトリグリセリドから成る群から選択され得る。一部のさらなる実施形態では、トリグリセリドは植物供給源から得られ得る。
本発明に係る植物由来の脂肪源はまた、７５％までの少なくとも１種の植物油と少なくとも２５％の脂肪ベース濃縮物のブレンドを含む代用母乳脂肪組成物又は母乳模倣組成物であることもできる。一部の特定の実施形態では、脂肪源は、 ２５％、３０％、３６％、５０％、５２％、６０％、６３％、７３％及び８３％の脂肪ベース濃縮物と、それぞれ７５％、７０％、６４％、５０％、４８％、４０％、３７％、２７％及び１７％の少なくとも１種の植物油を含んでもよい。
以下の実施例は１２のブレンド１〜１２を提示するが、その際、ブレンド含量の２５％から８３％までの様々な量の脂肪ベース濃縮物（ＩｎＦａｔ（商標））を用いた。
ブレンドの調製で使用される植物油は、大豆、ヤシ、キャノーラ、ココナッツ、パーム核油、ヒマワリ、コーン、ベニバナ、及び菜種油、並びにそのほかの植物油及びそれらの混合物のうちの少なくとも１種であってもよい。
従って、本発明の種々の態様及び実施形態では、植物由来の脂肪源は、植物油の混合物と混合した脂肪ベースを含み、その際、混合物は、大豆、ヤシ、キャノーラ、ココナッツ、パーム核油、ヒマワリ、コーン、ベニバナ、及び菜種油から成る群から選択されるが、これらに限定されない油を含む。植物油（混合油）は脂肪ベース（脂肪濃縮物）と混合する前に化学的に又は酵素的にランダム化され得る。
最も重要なことに、本発明の植物由来の脂肪源は、乳児用調整乳の調製に使用され得る。本発明によって使用される乳児用調整乳は、脂肪源に加えて、少なくとも１種のタンパク質成分及び任意で炭水化物源、ビタミン、ミネラル、ヌクレオチド及びアミノ酸の少なくとも１種を含む。
従って、本発明の種々の態様及び実施形態では、乳児用調整乳は、タンパク質源と、炭水化物源と、ビタミンと、ミネラと、任意でキャリア、希釈剤、添加剤又は賦形剤の少なくとも１種と共に植物由来の脂肪源を含む。
用語「脂質」及び「脂肪」は本明細書では同意語として使用される。
本発明に係る方法は、濃縮物ベースの形態又はブレンドの形態のいずれかで本発明に記載されるような植物由来の脂肪源と共に調製され、それを含む乳児用調整乳又は食品を対象に投与することを介して最良に実践される。脂肪濃縮物／ベースの非限定例は脂肪ベース１〜１１であり、ブレンドの非限定例は脂肪ブレンド１〜１２である。
投与は普通、経口経路又は腸管経路であり、それには、特に乳児への哺乳に適合させる場合、胃内哺乳チューブ、ゾンデ等による強制哺乳の使用が含まれる。
別の態様では、本発明は、対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進するのに使用するための食用植物由来の脂肪源を提供し、その際、脂肪源は、脂肪酸すべてのうち約１５〜約５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも約３０％である。
一部の実施形態では、植物由来の脂肪源は、対象の腸管における少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成に対して効果を有し、その際、効果は、少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害すること、妨げること及び減らすことから成る群から選択される。
一部の実施形態では、植物由来の脂肪源は対象の免疫系に効果を有する。
一部の実施形態では、脂肪源は対象の免疫系に効果を有し、その際、対象は腸管内菌叢の不均衡の結果生じた免疫系における少なくとも１つの障害を患っている。
一部の実施形態では、免疫系における少なくとも１つの障害は、炎症、アトピー、アレルギー、栄養不耐性、及び感染から選択されてもよく、脂質組成物はその障害を治療するのに有効である。
一部の実施形態では、アトピーはアレルギー、喘息、湿疹、鼻炎及びアトピー性皮膚炎から成る群から選択されてもよい。
一部の実施形態では、植物由来の脂肪源はビフィズス菌と乳酸菌を優勢に含む腸管内菌叢の発達を促進する。
一部のさらなる実施形態では、植物由来の脂肪源は対象の腸管における少なくとも１種の有益な細菌のコロニー形成を増強し得る（存在量を高める）。細菌はビフィズス菌及び乳酸菌から成る群から選択されてもよい。
一部の実施形態では、植物由来の脂肪源は対象の腸管における少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害する。
一部の実施形態では、病原性細菌は、大腸菌生命体、腸内細菌、クロストリジア、ベイヨネラ、プロテウス、緑膿菌、クロストリジウム、ブドウ球菌及び連鎖球菌から成る群から選択される。一部の実施形態では、病原性細菌は、クロストリジウム及び／又はブドウ球菌である。
本発明に係る脂質／脂肪源組成物は、食用製品として又は食用製品に人工栄養化され得る。この目的で、脂質／脂肪源組成物は少なくとも１種のプロバイオティクス物質及びプレバイオティクス物質と組み合わせられ得る。
食用製品は、栄養組成物、医薬組成物、栄養補助組成物及び/又は機能性食品であってもよい。食用製品は、固体又は半固体の形態（たとえば、粥又は固形の食用製品）と同様に液体の形態（たとえば、飲み物又は飲料）にて提供され得る。
本発明に係る脂肪源は、食品及び乳児用調整乳のいずれか１つに含まれ得る。食品は、パン、特にビスケット及びペストリーを含むベーカリー製品、代用母乳脂肪、ミルク及び乳飲料を含む乳製品、アイスクリーム、シリアル製品、ソース、スープ、マーガリン、詰め物、油脂を含むスプレッド、大豆製品、肉製品、揚げ物製品、菓子製品、棒、キャンディ棒、キャンディ及びチョコレート、スナック菓子、飲料及びシェーク、即席製品、即席飲料製品、冷凍食品、加工した調理済みのすり潰した野菜及び／又は果実を含む乳児、幼児及び小児用の加工食品、香辛料製品、及び料理用の油脂から選択されてもよい。
従って、別の態様では、本発明は、対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進するための本発明に係る植物由来の脂肪源を含む食品を提供し、その際、前記食品は、パン、特にビスケット及びペストリーを含むベーカリー製品、代用母乳脂肪、ミルク及び乳飲料を含む乳製品、アイスクリーム、シリアル製品、ソース、スープ、マーガリン、詰め物、油脂を含むスプレッド、大豆製品、肉製品、揚げ物製品、菓子製品、棒、キャンディ棒、キャンディ及びチョコレート、スナック菓子、飲料及びシェーク、即席製品、即席飲料製品、冷凍食品、加工した調理済みのすり潰した野菜及び／又は果実を含む乳児、幼児及び小児用の及び成人用の加工食品、香辛料製品、及び料理用の油脂から選択される。
さらなる態様では、本発明は、本発明に従って、対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進するために、及び／又は対象において号泣期の頻度と持続時間を低減するために推奨される食用脂肪源又は食品を調製するための包装商品に関する。活性のある構成成分及び活性のない構成成分に加えて、包装商品は使用のための指示書を含有する。これらには、保存の期間、投与のための脂肪源又は食品の調製のための指示、必要とされる希釈、投与量及び投与回数等が含まれる。本発明に係る包装商品は、使用のための指示書と一緒に、すぐ使える形態での植物由来の脂肪源も含有し得る。投与量は普通、対象の年齢、性別及び状態に従って、主治医及びそのほかの医療関係者に既知の良好な医療業務に従って決定される。
従って、本発明は、以下を含む包装商品を提供する：
（ａ）対象への腸管投与の際、対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進する植物由来の脂肪源と
（ｂ）任意で、少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なタンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル及び活性のある又は活性のない添加剤と
（ｃ）任意で、（ａ）及び（ｂ）で定義された構成成分を運ぶための少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なキャリア又は希釈剤と
（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）で定義した構成成分を混合するための手段及び容器と
（ｅ）使用のための指示書。
その上さらなる態様では、本発明は、以下を含む包装商品を提供する：
（ａ）対象への腸管投与の際、対象、特に乳児において号泣期の頻度と持続時間を低減する植物由来の脂肪源と
（ｂ）任意で、少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なタンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル及び活性のある又は活性のない添加剤と
（ｃ）任意で、（ａ）及び（ｂ）で定義された構成成分を運ぶための少なくとも１種の食用の生理的に許容可能なキャリア又は希釈剤と
（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）で定義した構成成分を混合するための手段及び容器と
（ｅ）使用のための指示書。
本発明に係る包装商品の特定の実施形態では、植物由来の脂肪源は、脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である。
一部の実施形態では、脂質組成物は少なくとも１種のトリグリセリドによって人工的に濃縮され得る。本明細書で使用されるとき、用語「人工的に濃縮される」は、脂質組成物が、通常天然の脂質源に由来する一方で、定義されるような少なくとも１種のトリグリセリドによる脂質の濃縮を促進する、少なくとも１回の修飾、それに限定されるのではないが、通常酵素処理工程に供されることを示すのに使用される。
天然の脂質源は、食用の脂質源であってもよく、好ましくは、大豆油、ヤシ油、キャノーラ油、ココナッツ油、パーム核油、ヒマワリ油、コーン油、ベニバナ油及び菜種油を含むが、これらに限定されない植物油であってもよい。
脂質組成物は好ましくは、たとえば、本明細書で議論されるように食用製品として対象に経口で提供される。
本発明に係る方法は、長期の方法であると同様に短期の方法であってもよい。言い換えれば、対象、特に乳児、幼児又は小児は、脂質組成物又は脂質組成物を含む食用製品の単回用量を服用してもよく、同様に１日当たりの脂質組成物の一連の用量、数日、数週間、数ヵ月及び１、２、３年以上の期間の間に一連の用量を服用してもよい。本発明に係る方法が長期間実施される場合、脂肪源及び／又は製品の組成は対象の年齢と同様に、たとえば、栄養上の必要性のようなそのほかの考慮に応じて変化してもよい。投与は出生後１日目から何時でも開始し得る。投与は、補助栄養として、又は離乳中若しくは離乳後、又は授乳者（普通、母親）が不在である若しくは母乳を与えられない場合、母乳栄養の対象に対しても行われてもよい。
従って、対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進する方法は、たとえば、母乳栄養の乳児、赤ん坊又は幼児の腸管内菌叢の特性であるが、これらに限定されない有利な腸管内菌叢の特性を維持することを提供する。
一部の実施形態では、本発明に係るトリグリセリドは、すべて植物供給源に由来する、天然に存在するトリグリセリド、合成トリグリセリド、半合成トリグリセリド及び人工的に製造したトリグリセリドから成る群から選択される。
本明細書で使用されるとき、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が明確に別の点を指示しない限り、単数の参照と同様に複数の参照を含む。たとえば、「ａ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ」は、一緒に脂質ベース又は脂質ブレンドを形成し得る１以上のトリグリセリドを含む。用語「から本質的に成る」は、言及された要素を含むが、そのほかの要素を除外する脂質組成物を定義するのに使用され、すなわち、用語、脂質組成物は、脂質のみから本質的に成る組成物を定義するのに使用される。従って「から成る」は、そのほかの要素の微量要素を越えるものを除外することを意味すべきである。これらの他動的用語のそれぞれによって定義される実施形態は本発明の範囲内にある。
本明細書及び後に続く特許請求の範囲の全体にわたって、内容が別の点で要求しない限り、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のようなその変異形は、言及される整数又は工程又は整数若しくは工程の群の包含を示すが、任意のそのほかの整数又は工程又は整数若しくは工程の群の排除ではないと理解される。さらにあらゆる数値、たとえば、本明細書の種々の脂質組成物を構成する要素の量及び範囲を参照する場合、言及される値の２０％まで、時には１０％まで（＋）又は（−）に変動する近似値である。あらゆる数的指示に用語「約」が先行すると常に明白に言及されるとは限らないとしても、それは理解されるべきである。
所与の範囲を用いて種々の実施形態が記載される場合、範囲は都合と簡潔さのために単に提供されるのであって、本発明の範囲における融通の利かない限定として解釈されるべきではないことが言及されるべきである。従って、範囲の記載は、考えられる下位範囲と同様にその範囲内での個々の数値すべてを具体的に開示したとみなされるべきである。
別々の実施形態の文脈で明瞭さのために記載される本発明の特定の特徴は、単一実施形態にて組み合わせでも記載され得ることが十分に理解される。逆に、単一の実施形態の文脈で明瞭さのために記載される本発明の種々の特徴は、別々に、又は好適な下位組み合わせにて、又は本発明のそのほかの記載された実施形態にて好適に提供され得る。種々の実施形態の文脈で記載される特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは動作不能でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴とは見なされるべきではない。
本発明の一態様の文脈で詳細に記載される本発明の特定の実施形態の特徴は本発明のそのほかの態様に適用可能であってもよいことが言及される。
本発明に従って実施する実験の以下の記載にて今や本発明を例示する。これらの実施例は限定の性質ではなく説明の性質であることが意図されることが理解されるべきである。明らかに、上記の教示の観点からこれらの実施例の多数の改変及び変化が可能である。従って、添付の特許請求の範囲内で、本発明は、本明細書で以下に具体的に記載されるよりはるかに多数の可能な方法にて別の面で実践されてもよいことが理解されるべきである。
非限定の実施例の説明
本説明並びに以下で提供される非限定の実施例において、脂肪ベース及び脂肪ブレンドを参照する。用語「脂肪ベース」又は「脂肪濃縮物」又は「脂肪ベース濃縮物」は、高いｓｎ−２パルミチン酸との植物由来のトリグリセリドの混合物を含む酵素で調製された脂質組成物を示すのに使用される；一方で用語「脂肪ブレンド」は脂肪ベースと植物由来のトリグリセリドの混合物とを含む脂質組成物を示すのに使用される。脂肪ブレンドは時には用語「ＩｎＦａｔ」によって指される。以下に示すように、脂肪ブレンドは、そのほかの植物油と混合した高い総パルミチン酸及び高いｓｎ−２パルミチン酸と共に、オレイン酸−パルミチン酸−オレイン酸（ＯＰＯ）脂肪酸を持つトリグリセリドを主として含む脂肪ベースである。一般に、この脂肪ブレンドは乳児用調整乳にて脂肪分画として使用され、ビスケットや棒のようなそのほかの離乳食で使用することができる。
実施例１−脂肪ベース及び脂肪ブレンドを調製すること
表１は、ｓｎ−２位の高含量のパルミチン酸で強化した幾つかの脂肪ベースの含量を詳述する。脂肪ベースは、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）のｓｎ−２位での高い比率のパルミチン酸、Ｃ１６：０及びｓｎ−１位及びｓｎ−３位での高い比率の不飽和脂肪酸を含む。
脂肪ベースは、参照によってその出版物が完全に本明細書に組み入れられるＷＯ０５／０３６９８７に記載されたように調製する。一般に、パルミチン酸が豊富な（好ましくは７８％を上回る）トリグリセリドの混合物は、オレイン酸が豊富（好ましくは７５％を上回る）でパルミチン酸とステアリン酸の含量が低い（好ましくは６％を下回る）遊離の脂肪酸の混合物と反応する。
手短には、トリグリセリド混合物は、二重分画のパームステアリンから製造してもよく、遊離の脂肪酸（ＦＦＡ）は分画化の後パーム核油から、又はオレイン酸の高いヒマワリ油から得る。溶媒を追加することなく攪拌した反応器（任意で大規模）にて２つの混合物を混合する。この混合物に好適なリパーゼとトリグリセリド、ＦＦＡ及び触媒の混合物を加え、５０℃〜６０℃で約３〜９時間攪拌して最終的な所望のトリグリセリド混合物を得る。過剰のＦＦＡを取り除く。
Figure 2013525421
次いで脂肪ベースを使用して、他の油も含む脂肪ブレンドを形成する。脂肪ベースは、本発明での使用のための調整乳で使用するのに好適な脂肪ブレンドの約３０％から約８３％までを表してもよい。他の脂肪との組み合わせで表１の脂肪ベースを含むブレンドを表２に提供する。
Figure 2013525421
Figure 2013525421
Figure 2013525421
脂質組成物（脂肪ブレンド）を含む乳児用調整乳を以下のように調製した。
そのほかの油との脂肪ベースの混合によって製造した脂肪分画（脂肪ブレンド）と上述のような脂肪をさらに、たとえば、タンパク質、ミネラル、ビタミン及び炭水化物のようなそのほかの栄養物と混合して、母乳でも見られる主要なミネラルを伴った乳児に供給する食品を得た。圧力均質化を用いて栄養物及び脂肪を均質化し、噴霧乾燥して均質な粉体を得た。粉体をさらに水に再分散して（６０ｍＬの水当たり約９ｇ）、すぐ哺乳できる調整乳を得た。準備済みの調整乳の脂肪含量は、１００ｍＬ当たり約３．５ｇであり、それは、３０〜４０ｇ／Ｌの範囲である母乳の脂肪含量に相当する。
Figure 2013525421
Figure 2013525421
様々な授乳期間で母乳の脂肪を最適に模倣する最終人工栄養を得るために、乳児用調整乳における脂肪のレベル及び脂肪ブレンドの組成を制御することができる。一般に十分に理解されているように、哺乳類の乳の組成は授乳段階（乳児の年齢に従って設定される）の間に脂肪含量という点で変化するので、乳児用調整乳、特に脂肪ブレンド含量は模倣される必要がある所望の段階に従って適合させ得る。
実施例３−人工栄養乳児における腸内菌叢に対する様々な脂肪成分を伴った乳児用調整乳の効果
母乳栄養乳児を参照したヒト正期産人工栄養乳児における二重盲検無作為臨床試験にて腸内菌叢に対する乳児用調整乳中の脂肪成分の効果を調べた。
スクリーニング後、３６人の健常に育っている正期産乳児を２つの処理群の１つ、８人を対照群、１４人をＩｎＦａｔ群に、さらに参照として１４人を母乳群に無作為化した。
食事
健常な正期産乳児における二重盲検無作為対照６週間継続試験にて脂肪ブレンド９を伴った乳児用調整乳の有効性を検討した。試験によって、標準の植物油（ほとんどｓｎ−１位とｓｎ−３位で高い全パルミチン酸を有する）による乳児用調整乳及び母乳と比べたＩｎＦａｔブレンド９による乳児用調整乳の正期産乳児における腸内微生物叢に対する効果が明らかにされた。
３つの試験群は以下のとおりであった：
・第１群：ＩｎＦａｔ群、ｓｎ−２位でのパルミチン酸で強化したＩｎＦａｔブレンド９を含む乳児用調整乳を与えた乳児；
・第２群：対照群、ほとんどｓｎ−１位とｓｎ−３位でエステル化された同一総量のパルミチン酸を含む植物油混合物を与えた乳児；
・第３群：参照母乳栄養群、母乳を与えた乳児。
Figure 2013525421
腸内菌叢：ベースライン（試験への包含）及び６週間後にて試験において各乳児から少なくとも１ｇの便試料を採取した。試料は検査前２４時間まで４℃で保存した。
各試料について実施した試験には、以下のような様々な細菌型の一般的な概算のための特定のプレート上での特定の細菌の計数が含まれた：
１．ＭＲＳ＋ｃｙｓプレート上での乳酸菌
２．ＭＲＳ＋＋＋プレート上でのビフィズス菌
３．ＢＰプレート上でのブドウ球菌
４．ＳＰＳプレート上でのクロストリジウム
５．シュード-セントプレート上でのシュードモナス。
さらに、乳児の摂食及び意味のある号泣期について３日間の日記を満たすように彼らの親に依頼した。さらに、身体計測パラメータ、全身状態及び安全性評価のための良好な生活状態について各乳児をモニターした。
結果
３０人の健常に育っている正期産乳児が、実験計画に違反することなく、６週間の試験を完了し、７人が対照群であり、１１人がＩｎＦａｔ群であり、さらに１２人が参照としての母乳栄養児だった。
双方の調整乳は上手く認容され、安全であり、調べたパラメータで重要な否定的な効果を生じなかった。
摂食
Figure 2013525421
６週間の摂食の後、ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児に比べて多量の、及び母乳で育った乳児に匹敵する乳酸菌及びビフィズス菌を伴った腸内菌叢を有した。
Figure 2013525421
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児の親は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児の親に比べて、彼らの乳児の便の特性及び心地よさでの有意な差異を報告しなかった。
号泣
６週齢で、ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児に比べて号泣期が有意に少なかった（１日当たり０．４９対０．８期、又は３日間当たり１．５対２．４期）。
結論
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、
・母乳で育てられた乳児に類似し、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児に比べてさらに有益である腸内菌叢
・対照群との比較では乳児の便特性及び心地よさに有意差は認められなかったので硬い便や心地よさに関係しない、意味のある号泣期の数の低下
を明らかにした。
実施例４−帝王切開で生まれた乳児における腸内菌叢に対する様々な脂肪成分を伴った乳児用調整乳の効果
試験設計
腸内菌叢が最適ではない傾向があることが知られる帝王切開で生まれた正期産人工栄養乳児における臨床試験にて母乳で育てら乳児を参照して腸内菌叢に対する乳児用調整乳における脂肪成分の効果を調べた。
スクリーニング後、４人の健常に育っている帝王切開で生まれた正期産乳児にＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与え、さらなる４人は母乳栄養の乳児を参照とした。
食事
健常な正期産乳児における二重盲検無作為対照６週間継続試験にて脂肪ブレンド９による乳児用調整乳の有効性を検討した。試験によって、正期産乳児における腸内微生物叢に対する母乳と比べたＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳（実施例３における調整乳）の効果が明らかにされた。
２つの試験群は以下のとおりである。
・第１群：ＩｎＦａｔ（商標）群、ｓｎ−２位でのパルミチン酸によって強化されたＩｎＦａｔブレンド９番を含む乳児用調整乳を与えた乳児に。
・第２群：参照の母乳栄養群、母乳で育てた乳児。
第１群の調整乳はプロバイオティクス又はプレバイオティクスを含まなかった。
腸管内菌叢の評価
実施例３に記載したように腸内菌叢を評価した。
結果
Figure 2013525421
Figure 2013525421
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、母乳で育った乳児に匹敵する６週齢時の号泣期と号泣持続時間を有した（それぞれ０．６７と０．８の号泣期及び１日当たり１０．４分間と１９．４分間）。
結論
帝王切開で生まれ、ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、帝王切開で生まれ、母乳で育った乳児と類似する腸内菌叢の変化を示し；病原性細菌は減少し、有益な細菌は増加した。
実施例５−人工栄養の乳児における号泣に対する様々な脂肪成分を伴った乳児用調整乳の効果
試験設計
正期産人工栄養乳児における二重盲検無作為臨床試験にて母乳で育てた乳児を参照して号泣の持続時間と頻度に対する乳児用調整乳における脂肪成分の効果を調べた。
スクリーニング後、８３人の健常に育っている乳児を２つの処理群の１つ、２８人を対照群、３０人をＩｎＦａｔ群に、さらに２５人を参照としての母乳栄養群に無作為化した。
食事
健常な正期産乳児における二重盲検無作為対照１２週間継続試験にて脂肪ブレンド９による乳児用調整乳の有効性を検討した。試験によって、標準の植物油（ほとんどｓｎ−１位とｓｎ−３位で高い全パルミチン酸を有する）による乳児用調整乳及び母乳と比べたＩｎＦａｔブレンド９による乳児用調整乳の正期産乳児における号泣時間に対するＩｎＦａｔブレンド９による乳児用調整乳の効果が明らかにされた。
３つの試験群は以下のとおりである：
・第１群：ＩｎＦａｔ（商標）群、ｓｎ−２位でのパルミチン酸によって強化されたＩｎＦａｔブレンド９番を含む乳児用調整乳を与えた乳児。
・第２群：対照群、総量は同一であるが、ほとんどｓｎ−１位及びｓｎ−３位に対してエステル化されたパルミチン酸を含む植物油混合物を与えた乳児。
・第３群：参照の母乳栄養群、母乳で育てた乳児。
ＩｎＦａｔ乳児用調整乳（第１群）及び対照の乳児用調整乳（第２群）は、栄養内容に関して本質的に類似するが、トリグリセリドにおけるパルミチン酸の位置のみで異なる。第１群の調整乳及び第２群の調整乳は双方共、プロバイオティクス又はプレバイオティクスを含んでいない。
号泣の評価
１２週間の試験の間に、６週齢と１２週齢での乳児の摂食及び意味のある号泣期について３日間の日記を満たすようにかれらの親に依頼した。
結果
６６人の健常に育っている正期産乳児が１２週間の試験を完了したが、２１人が対照群であり、２３人がＩｎＦａｔ群であり、さらに２２人が参照としての母乳栄養であった。
双方の調整乳は上手く認容され、安全であり、調べたパラメータで重要な否定的な効果を生じなかった。
心地よさ及び便の特性
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児とは有意に異ならない便特性を６週齢（それぞれ９．６％及び１０．４％の硬い便、ｐ＝０．６）及び１２週齢（それぞれ８．５％及び１２．５％の硬い便、ｐ＝０．３）を有した。
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児の親は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児と比べて彼らの乳児の便特性及び心地よさの有意な差異を報告しなかった。
号泣
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、号泣の時間及び頻度が統計的に有意に低下した。
６週齢で、ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児と比べて、号泣期の数が統計的に有意に低下した。
１２週齢で、ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、標準の植物油による乳児用調整乳を与えた乳児と比べて、号泣持続時間と号泣期の数が統計的に有意に低下した。
Figure 2013525421
この号泣における低下は、硬い便の減少に統計的な有意は示されなかったので硬い便や心地よさには関係しなかった。
結論
ＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳を与えた乳児は、１日当たりの意味のある号泣期の数の低下及び１日の号泣持続時間の低下を示した。
実施例６−健常な人工栄養乳児における免疫効果に対する様々な脂肪成分を伴った乳児用調整乳の効果
試験設計
正期産人工栄養乳児における二重盲検無作為臨床試験にて、母乳で育てた乳児を参照して、免疫効果に対する乳児用調整乳の脂肪成分の効果を調べる。
スクリーニング後、育っている正期産乳児を２つの処理群の１つ、さらに参照としての母乳栄養に無作為化する。
食事
健常な正期産乳児における二重盲検無作為対照試験にてＩｎＦａｔによる乳児用調整乳の有効性を検討する。試験は、標準の植物油（ほとんどｓｎ−１位とｓｎ−３位で高い全パルミチン酸を有する）による乳児用調整乳及び母乳と比べた、正期産乳児における免疫的健全性に対するＩｎＦａｔによる乳児用調整乳の効果を明らかにする。
３つの試験群は以下のとおりである：
・第１群：ＩｎＦａｔ群、ｓｎ−２位でのパルミチン酸によって強化されたＩｎＦａｔを含む乳児用調整乳を与えた乳児。
・第２群：対照群、総量は同一であるが、ほとんどｓｎ−１位及びｓｎ−３位に対してエステル化されたパルミチン酸を含む植物油混合物を与えた乳児。
・第３群：参照の母乳栄養群、母乳で育てた乳児。
ＩｎＦａｔ乳児用調整乳（第１群）及び対照の乳児用調整乳（第２群）は、栄養内容に関して本質的に類似するが、トリグリセリドにおけるパルミチン酸の位置のみで異なる。
免疫的健全性の評価
免疫的健全性は以下の要素から成る：
１．アレルギー又はアトピーの発生
２．感染症状の出現
３．定期的なワクチン接種への免疫応答。
外来通院、親が記述した日記及び訓練された人材による電話かけを介してデータを回収する。
一般に、アレルギー（アトピー性皮膚炎、喘鳴症状の発現、及びアレルギー性蕁麻疹）及び感染（発熱、咳、鼻水の垂れる鼻、及び水様便）に関連する兆候又は症状は、医療文書と同様に記録される。
試験の間に、親は、アレルギー及び感染の症状、発熱の症状の発現、通院、試験、医者の診断、薬剤、特に抗生剤等の処方を記録するように指示される。
さらに、身体計測パラメータ、全身状態及び良好な生活状態について各乳児をモニターする。
実施例７−アレルギー傾向の人工栄養乳児におけるアレルギー防御に対する様々な脂肪成分を伴った乳児用調整乳の効果
試験設計
親がアトピーの既往を持つ正期産人工栄養乳児における前向き二重盲検無作為臨床試験にて、親がアトピーの既往を持つ母乳栄養の乳児を参照して、アレルギー及び感染に対する乳児用調整乳の脂肪成分の防御効果を調べる。
食事
健常な正期産乳児における二重盲検無作為対照試験にてＩｎＦａｔによる乳児用調整乳の有効性を検討する。試験は、標準の植物油（ほとんどｓｎ−１位とｓｎ−３位で高い全パルミチン酸を有する）による乳児用調整乳及び母乳と比べた、正期産乳児におけるアレルギーに対するＩｎＦａｔによる乳児用調整乳の防御効果を明らかにする。
３つの試験群は以下のとおりである：
・第１群：ＩｎＦａｔ群、ｓｎ−２位でのパルミチン酸によって強化されたＩｎＦａｔを含む乳児用調整乳を与えた乳児。
・第２群：対照群、総量は同一であるが、ほとんどｓｎ−１位及びｓｎ−３位に対してエステル化されたパルミチン酸を含む植物油混合物を与えた乳児。
・第３群：参照の母乳栄養群、母乳で育てた乳児。
ＩｎＦａｔ乳児用調整乳（第１群）及び対照の乳児用調整乳（第２群）は、栄養内容に関して本質的に類似するが、トリグリセリドにおけるパルミチン酸の位置のみで異なる。
免疫的健全性の評価
免疫的健全性は以下の要素から成る：
１．アレルギー又はアトピーの発生
２．感染症状の出現
外来通院、親が記述した日記及び訓練された人材による電話かけを介してデータを回収する。
一般に、アレルギー（アトピー性皮膚炎、喘鳴症状の発現、及びアレルギー性蕁麻疹）及び感染（発熱、咳、鼻水の垂れる鼻、及び水様便）に関連する兆候又は症状は、医療文書と同様に記録される。
試験の間に、親は、アレルギー及び感染の症状、発熱の症状の発現、通院、試験、医者の診断、薬剤、特に抗生剤等の処方を記録するように指示される。
さらに、身体計測パラメータ、全身状態及び良好な生活状態について各乳児をモニターする。
実施例８−人工栄養の中国人乳児における腸内菌叢と号泣に対する様々な脂肪成分を伴った乳児用調整乳の効果
試験設計
中国人の正期産人工栄養乳児における二重盲検無作為臨床試験にて母乳栄養の乳児を参照して腸内菌叢と号泣に対する乳児用調整乳の脂肪成分の効果を調べる。
スクリーニング後、１１４人の健常に育っている正期産乳児を、２つの処理群の１つ、５７人を対照群、５７人をＩｎＦａｔ群に無作為化し、さらに参照群として５７人の母乳栄養の乳児が加わる。
食事
健常な正期産乳児における二重盲検無作為対照２４週間継続試験にてＩｎＦａｔ（商標）による乳児用調整乳の有効性を検討する。試験は、標準の植物油（ほとんどｓｎ−１位とｓｎ−３位で高い全パルミチン酸を有する）による乳児用調整乳及び母乳と比べた、中国人の正期産乳児における腸内菌叢と号泣に対するＩｎＦａｔによる乳児用調整乳の効果を明らかにすることである。
３つの試験群は以下のとおりである：
・第１群：ＩｎＦａｔ群、ｓｎ−２位でのパルミチン酸によって強化された（２０％の全パルミチン酸のうち４４％がｓｎ−２位にエステル化される）ＩｎＦａｔを含む乳児用調整乳を与えた乳児。
・第２群：対照群、総量は同一であるが、ほとんどｓｎ−１位及びｓｎ−３位に対してエステル化されたパルミチン酸（２０％の全パルミチン酸のうち１３％がｓｎ−２位にエステル化される）を含む植物油混合物を与えた乳児。
・第３群：参照の母乳栄養群、母乳で育てた乳児。
ＩｎＦａｔ乳児用調整乳（第１群）及び対照の乳児用調整乳（第２群）は、栄養内容に関して本質的に類似するが、トリグリセリドにおけるパルミチン酸の位置のみで異なる。第１群の調整乳及び第２群の調整乳は双方共、プレバイオティクスを含む。従って、試験の目的はプレバイオティクスの効果に加えてＩｎＦａｔ（商標）の効果を示すことである。
腸管内菌叢の評価
腸内菌叢：ベースライン（試験への包含）及び６週間後、試験にて各乳児から少なくとも１ｇの便試料を採取する。試料は検査前２４時間まで４℃で保存する。
各試料にて実施した試験には以下が挙げられる：
１．調べた乳児の便試料のｐＨレベルに基づいて決定されるｐＨ測定；
２．以下のような様々な細菌型の一般的な概算のための特定のプレート上での特定の細菌の計数
（ａ）ＭＲＳ＋ｃｙｓプレート上での乳酸菌
（ｂ）ＭＲＳ＋＋＋プレート上でのビフィズス菌
（ｃ）マッコンキープレート上での大腸菌
（ｄ）ＴＢＸプレート上での大腸菌
（ｅ）ＳＢプレート上での腸内細菌
（ｆ）ＢＰプレート上でのブドウ球菌
（ｇ）ＳＰＳプレート上でのクロストリジウム
（ｈ）シュード-セントプレート上でのシュードモナス
さらに、幼児の摂食及び意味のある号泣期についての３日間の日記を満たすことをその親に依頼する。
加えて、身体計測パラメータ、全身状態及び安全性評価のための良好な生活状態について各乳児をモニターする。

Claims (54)

  1. 対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進する方法であって、植物由来の脂肪源を含む脂質組成物を前記対象に投与することを含み、前記脂肪源が、脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である方法。
  2. 脂質組成物が、対象の腸管内の少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成に対して効果を有し、前記効果が、少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害すること、妨げること及び減らすことから成る群から選択される請求項１の方法。
  3. 脂質組成物が対象の免疫系に対して効果を有する請求項１又は２の方法。
  4. 前記対象が、腸管内菌叢の不均衡から生じる免疫系の少なくとも１つの障害を患っている請求項３の方法。
  5. 免疫系における少なくとも１つの障害が、炎症、アトピー、アレルギー、栄養不耐性、及び感染から選択され、脂質組成物が前記障害を治療するのに有効である請求項４の方法。
  6. 脂質組成物が、ビフィズス菌及び乳酸菌で強化される腸管内菌叢の発達を促進する請求項１〜５のいずれか１項の方法。
  7. 脂質組成物が、対象の腸管内における少なくとも１種の細菌のコロニー形成を強化し、前記細菌がビフィズス菌及び乳酸菌から成る群から選択される請求項１〜５のいずれか１項の方法。
  8. 脂質組成物が、対象の腸管内における少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害する請求項１〜７のいずれか１項の方法。
  9. 前記対象が小児である請求項１〜８のいずれか１項の方法。
  10. 前記小児が乳児又は幼児である請求項９の方法。
  11. 前記乳児が帝王切開によって産まれた請求項１０の方法。
  12. 前記乳児が、早期産児及び正期産児から選択される新生児である請求項１０又は１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記対象が、腸管内菌叢集団の特性に不均衡を発生させるリスクにある請求項１〜１２のいずれか１項の方法。
  14. 前記脂肪源にて、グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位における脂肪酸部分すべての少なくとも５０％又は７０％が不飽和である請求項１〜１３のいずれか１項の方法。
  15. 前記脂肪源にて、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも３５％又は少なくとも４０％がオレイン酸部分である請求項１４の方法。
  16. 前記脂肪源にて、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における不飽和脂肪酸部分の少なくとも４％又は６％がリノール酸部分である請求項１４の方法。
  17. 前記植物由来の脂肪源において、（ｉ）パルミチン酸残基すべての少なくとも３０％、３３％、３８％又は４０％がグリセロール主鎖のｓｎ−２位にあり；（ｉｉ）グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位における脂肪酸部分の少なくとも５０％又は７０％が不飽和であり；（ｉｉｉ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも３５％又は４０％がオレイン酸部分であり、（ｉｖ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも４％又は６％がリノール酸部分である請求項１４の方法。
  18. 前記植物由来の脂肪源において、グリセロール主鎖のｓｎ−２位における脂肪酸残基すべての少なくとも１３％がパルミチン酸残基である請求項１〜１３のいずれか１項の方法。
  19. 前記植物由来の脂肪源が植物油の混合物と混合される脂肪ベースを含み、前記混合物が、大豆、ヤシ、キャノーラ、ココナッツ、パーム核油、ヒマワリ、コーン、ベニバナ及び菜種油から成る群から選択される油を含む請求項１〜１８のいずれか１項の方法。
  20. 前記植物油が、脂肪ベースと混合する前にランダム化されてもよい請求項１９の方法。
  21. 前記植物由来の脂肪源が食品及び乳児用調整乳のいずれか１つに含まれ、前記食品が、パン、特にビスケット及びペストリーを含むベーカリー製品、代用母乳脂肪、ミルク及び乳飲料を含む乳製品、アイスクリーム、シリアル製品、ソース、スープ、マーガリン、詰め物、油脂を含むスプレッド、大豆製品、肉製品、揚げ物製品、菓子製品、棒、キャンディ棒、キャンディ及びチョコレート、スナック菓子、飲料及びシェーク、即席製品、即席飲料製品、冷凍食品、加工した調理済みのすり潰した野菜及び／又は果実を含む乳児、幼児及び小児用の加工食品、香辛料製品、及び料理用の油脂から選択される請求項１〜２０のいずれか１項の方法。
  22. 前記乳児用調整乳が、タンパク質源と、炭水化物源と、ミネラルと、ビタミンと、任意でキャリア、希釈剤、添加剤又は賦形剤の少なくとも１つと一緒に前記植物由来の脂肪源を含む請求項２１の方法。
  23. 対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進するのに使用するための食用の植物由来の脂肪源であって、前記脂肪源が、脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である脂肪源。
  24. 前記脂肪源が、対象の腸管内における少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成に対して効果を有し、前記効果が、少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害すること、妨げること及び減らすことから成る群から選択される請求項２３の脂肪源。
  25. 前記脂肪源が対象の免疫系に対して効果を有する請求項２３又は２４の脂肪源。
  26. 前記対象が腸管内菌叢の不均衡から生じる免疫系の少なくとも１つの障害を患っている請求項２５の脂肪源。
  27. 免疫系の少なくとも１つの障害が、炎症、アトピー、アレルギー、栄養不耐性及び感染から選択され、脂質組成物が前記障害の治療に有効である請求項２６の脂肪源。
  28. 脂肪源が、ビフィズス菌及び乳酸菌を優勢に含む腸管内菌叢の発達を促進する請求項２３〜２７のいずれか１項の脂肪源。
  29. 脂肪源が、対象の腸管内で少なくとも１種の細菌のコロニー形成を強化し、細菌がビフィズス菌及び乳酸菌から成る群から選択される請求項２３〜２８のいずれか１項の脂肪源。
  30. 脂肪源が、対象の腸管内で少なくとも１種の病原性細菌のコロニー形成を阻害する請求項２３〜２８のいずれか１項の脂肪源。
  31. 前記病原性細菌が、大腸菌生命体、腸内細菌、クロストリジア、ベイヨネラ、プロテウス、緑膿菌、ブドウ球菌及び連鎖球菌から成る群から選択される請求項３０の脂肪源。
  32. 前記対象が小児である請求項２３〜３１のいずれか１項の脂肪源。
  33. 前記小児が乳児又は幼児である請求項３２の脂肪源。
  34. 前記乳児が帝王切開によって産まれた請求項３３の脂肪源。
  35. 前記乳児が、早期産児及び正期産児から選択される新生児である請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の脂肪源。
  36. 前記対象が、腸管内菌叢集団の特性に不均衡を発生させるリスクにある請求項２３〜３５のいずれか１項の脂肪源。
  37. 前記脂肪源にて、グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位における脂肪酸部分すべての少なくとも５０％又は７０％が不飽和である請求項２３〜３６のいずれか１項の脂肪源。
  38. 前記脂肪源にて、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における不飽和脂肪酸部分の少なくとも３５％又は少なくとも４０％がオレイン酸部分である請求項３７の脂肪源。
  39. 前記脂肪源にて、ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における不飽和脂肪酸部分の少なくとも４％又は６％がリノール酸部分である請求項３７の脂肪源。
  40. 前記脂肪源において、（ｉ）パルミチン酸残基すべての少なくとも３０％、３３％、３８％又は４０％がグリセロール主鎖のｓｎ−２位にあり；（ｉｉ）グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位における脂肪酸部分の少なくとも５０％又は７０％が不飽和であり；（ｉｉｉ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも３５％又は４０％がオレイン酸部分であり、（ｉｖ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも４％又は６％がリノール酸部分である請求項２３〜３６のいずれか１項の脂肪源。
  41. 前記脂肪源にて、グリセロール主鎖のｓｎ−２位における脂肪酸残基すべての少なくとも１３％ｗ／ｗがパルミチン酸残基である請求項２３〜３６のいずれか１項の脂肪源。
  42. 前記脂肪源が、植物油の混合物と混合される脂肪ベースを含み、前記混合物が、大豆、ヤシ、キャノーラ、ココナッツ、パーム核油、ヒマワリ、コーン、ベニバナ及び菜種油から成る群から選択される油を含む請求項２３〜４１のいずれか１項の脂肪源。
  43. 前記植物油が、脂肪ベースと混合する前にランダム化されてもよい請求項４２の脂肪源。
  44. 食品及び乳児用調整乳のいずれか１つに含まれ、前記食品が、パン、特にビスケット及びペストリーを含むベーカリー製品、代用母乳脂肪、ミルク及び乳飲料を含む乳製品、アイスクリーム、シリアル製品、ソース、スープ、マーガリン、詰め物、油脂を含むスプレッド、大豆製品、肉製品、揚げ物製品、菓子製品、棒、キャンディ棒、キャンディ及びチョコレート、スナック菓子、飲料及びシェーク、即席製品、即席飲料製品、冷凍食品、加工した調理済みのすり潰した野菜及び／又は果実を含む乳児、幼児及び小児用の加工食品、香辛料製品、及び料理用の油脂から選択される請求項２３〜４３のいずれか１項の脂肪源。
  45. 前記乳児用調整乳が、タンパク質源と、炭水化物源と、ミネラルと、ビタミンと、任意でキャリア、希釈剤、添加剤又は賦形剤の少なくとも１つと一緒に前記脂肪源を含む請求項４４の脂肪源。
  46. 対象において有益な腸管内菌叢の発達を促進するために請求項２３〜４５のいずれか１項の植物由来の脂肪源を含む食品であって、前記食品が、パン、特にビスケット及びペストリーを含むベーカリー製品、代用母乳脂肪、ミルク及び乳飲料を含む乳製品、アイスクリーム、シリアル製品、ソース、スープ、マーガリン、詰め物、油脂を含むスプレッド、大豆製品、肉製品、揚げ物製品、菓子製品、棒、キャンディ棒、キャンディ及びチョコレート、スナック菓子、飲料及びシェーク、即席製品、即席飲料製品、冷凍食品、加工した調理済みのすり潰した野菜及び／又は果実を含む乳児、幼児及び小児用の加工食品、香辛料製品、及び料理用の油脂から選択される食品。
  47. 対象において号泣期の頻度及び持続時間を減らす方法であって、植物由来の脂肪源を含む脂質組成物を前記対象に投与することを含み、前記脂肪源が脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である方法。
  48. 前記脂肪源が請求項１４〜２１のいずれか１項で定義される請求項４７の方法。
  49. 前記対象が請求項９〜１３のいずれか１項で定義される請求項４７又は４８の方法。
  50. 前記脂肪源が、請求項４４又は４５のいずれか１項で定義される食品又は乳児用調整乳に含まれる請求項４７〜４９のいずれか１項の方法。
  51. 包装商品であって、
    （ａ）対象に腸内投与する際、対象における有益な腸管内菌叢の発達を促進する植物由来の脂肪源と
    （ｂ）任意で、食用の生理学的に許容可能なタンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル及び活性のある又は活性のない添加物の少なくとも１つと
    （ｃ）任意で、（ａ）及び（ｂ）で定義された構成成分を運ぶための少なくとも１つの食用の生理学的に許容可能なキャリア又は希釈剤と
    （ｄ）（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）で定義された構成成分を混合するための手段及び容器と
    （ｅ）使用のための指示書を含む包装商品。
  52. 前記脂肪源が、脂肪酸すべてのうち１５〜５５％がパルミチン酸部分であるトリグリセリドを含むトリグリセリド脂肪源であり、グリセロール主鎖のｓｎ−２位でのパルミチン酸部分のレベルがパルミチン酸すべての少なくとも３０％である請求項５１の包装商品。
  53. 前記脂肪源において、（ｉ）パルミチン酸残基すべての少なくとも３０％、３３％、３８％又は４０％がグリセロール主鎖のｓｎ−２位にあり；（ｉｉ）グリセロール主鎖のｓｎ−１位及びｓｎ−３位における脂肪酸部分の少なくとも５０％又は７０％が不飽和であり；（ｉｉｉ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも３５％又は４０％がオレイン酸部分であり、（ｉｖ）ｓｎ−１位及びｓｎ−３位における前記不飽和脂肪酸部分の少なくとも４％又は６％がリノール酸部分である請求項５１の包装商品。
  54. 前記脂肪源が請求項２３〜４５の脂肪源のいずれかである請求項５１の包装商品。
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