JP2013525337A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013525337A
JP2013525337A JP2013505533A JP2013505533A JP2013525337A JP 2013525337 A JP2013525337 A JP 2013525337A JP 2013505533 A JP2013505533 A JP 2013505533A JP 2013505533 A JP2013505533 A JP 2013505533A JP 2013525337 A JP2013525337 A JP 2013525337A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sodium
particles
efavirenz
polymer
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013505533A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013525337A5 (ja
Inventor
ルルラ アマル
マルホトラ ゲエナ
Original Assignee
シプラ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シプラ・リミテッド filed Critical シプラ・リミテッド
Publication of JP2013525337A publication Critical patent/JP2013525337A/ja
Publication of JP2013525337A5 publication Critical patent/JP2013525337A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

エファビレンツを含む医薬組成物であって、該エファビレンツは、ナノ粒子の形態である。
【選択図】 図１

Description

(発明の分野)
本発明は、抗レトロウィルス薬を含む医薬組成物、該組成物の製造方法、それを用いた治療的使用、及び治療方法に関する。
(背景及び従来技術)
エファビレンツとは、ベンゾキサジノンのクラスに属する非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(S)-6-クロロ-4-シクロプロピルエチニル-4-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンの国際一般的名称である。エファビレンツは、以下の構造式で表される:
Figure 2013525337
エファビレンツは、ヒトの免疫系の進行性破壊を招き、AIDSの発症をもたらすレトロウィルスであるヒト免疫不全ウィルス(HIV)の治療において効果的である。エファビレンツは、非常に強力な逆転写酵素阻害薬であり、また、HIV逆転写酵素耐性に対しても効果的である。エファビレンツは、5.4の対数オクタノール・水分配係数と9.0μg/mlの水溶解度を示す結晶質親油性固体である。
エファビレンツは、生物医薬分類系のクラスII薬物(難溶解性、易吸収性)に分類される。エファビレンツなどのクラスII薬物は、消化管液での不十分な薬物溶解度が故に、消化管(GI)吸収が良くないことが実証されている。さらに、エファビレンツは、9.0μg/mlの水溶解度と0.037mg/cm2/分という小さな固有溶解速度(IDR)とを示す結晶質親油性固体である。0.1 mg/cm2/分未満のIDRを示す薬物は、吸収時に律速工程として溶解し、また、患者の給餌/断食状態の影響も受けることとなる。同様に、このことは、最高血漿中濃度にも影響を及ぼすため、用量の計算や投与計画の立案をさらに困難にする。
このことは、エファビレンツの溶解性を改善することの重要性を示唆している。さらに、これらの新規医薬品の大半が、易吸収性であるにもからわらず、上部小腸でしか吸収されていない。したがって、これらの薬物が、消化管領域で完全に放出されていないとなると、そのバイオアベイラビリティは小さくなる。このように、この不都合を回避するために、薬物の治療用量を増大させる必要性が存在しており；しかしながら、用量を増大することで、薬物が奏する副作用の増大を招く可能性もある。
消化管でのエファビレンツの溶解性を改善するために、従来技術において、様々な製剤が報告されている。例えば、使用されている方法の一つが、Indrajitらの文献、「高分子シンポジウム(Macromolecular symposia)」(2010, 287, 51-59)によって報告されているような、シクロデキストリン中で薬物を1:1のモル比で使用するカプセル封入である。しかしながら、高用量のエファビレンツのことを考慮すると、実際には、シクロデキストリンを用いて経口剤形に仕上げることは困難である。
Madhaviらの文献、「固体分散体およびPEG化技術によるエファビレンツの溶解性改善 (Dissolution enhancement of efavirenz by solid dispersion and PEGylation techniques)」;International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2011 (1), 29-34によって、固体分散体並びにPEG化技術も提案されており、そこでは、薬物及び担体が、共通の溶媒に加えられ、次いで、エファビレンツの固体分散体を形成するために、該溶媒の均質化と蒸発が行われる。しかしながら、温度、湿度、及びポリマーの量に起因した無定形固体分散体の再結晶は、溶出速度の低下を招き、その結果、バイオアベイラビリティの低下も招きかねない。さらに、この文献は、有機溶媒に、エファビレンツ及びPEG 6000を個別に溶解し、次いで、該薬物の溶液を、PEGの溶液に注ぎ、さらに、該溶媒を攪拌し、混合物を一晩インキュベーションし、そして、PEG化した化合物を得るために蒸発することによって、1:1及び1:2重量/重量比の薬物-PEG複合体が調製されたことも記載している。しかしながら、PEG化は、多くの加工工程を必要とする複雑な作業手順である。
国際公開第WO 99/61026号は、エファビレンツの錠剤を開示しており、そこでは、エファビレンツのカプセル製剤と生物学的に同等な安定な錠剤を得るために、粒子外的にラクトースが加えられている。しかしながら、この特許は、生物学的同等性に関するデータは何も示していない。
米国特許第6555133 号は、改善されたエファビレンツの経口製剤を提供しており、このものは、消化管内での薬物の溶出速度を向上させる1種以上の超崩壊剤を含んでおり、これにより、体内での薬物の吸収の速度と程度が改善されている。しかしながら、デンプングリコール酸ナトリウムなどの超崩壊剤を多量に用いると、デンプングリコール酸ナトリウムによって形成された粘性ゲル層の形成に起因した錠剤の崩壊という負の効果を招きかねず、つまり、このことは、崩壊媒体への容易な浸透を難しくするのみならず、錠剤の崩壊をも妨げてしまう[「易分散性アセクロフェナク錠剤の開発: 超崩壊剤の機能性の効果」(Development of Fast Dispersible Aceclofenac Tablets: Effect of Functionality of Superdisintegrant), C. Mallikarjuna Settyらの文献;2007年2月7日受理; 2008年1月16日改訂;2008年3月12日許可]。
したがって、薬物の用量を減少させながら、エファビレンツの溶解性の改善、それによる、その経口バイオアベイラビリティの改善を図ることが、特に、経口ドラッグデリバリーシステムにおける最も難しい課題の一つとして残っている。従来の製剤と比較して改善されたバイオアベイラビリティを示すエファビレンツの組成物を提供することが望まれている。このように、改善された薬物の溶解性と崩壊特性とを兼ね備えたエファビレンツ製剤を開発することが、依然として待望されているのである。
(発明の目的)
本発明の目的は、改善された溶解性と崩壊性とを兼ね備えたエファビレンツの医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、エファビレンツを含む医薬組成物を製造する方法を提供することにある。
(発明の要旨)
本発明のある態様によると、粒子の形態のエファビレンツを含む組成物であって、実質的にすべての該粒子が、1マイクロメートル以下の粒径を有する組成物が提供される。
好ましい実施態様において、該組成物は、少なくとも1種の表面安定剤、少なくとも1種の粘度付与剤、及び少なくとも1種のポリマーをさらに含み、実質的にすべての該粒子が、1マイクロメートル以下の粒径を有する。
好ましい実施態様において、すべての該粒子が、1ナノメートル超の粒径を有する。
上記した該組成物は、医薬組成物を含むことができ、或いは医薬組成物を形成するために使用することができる。
本発明の別の態様によると、エファビレンツ、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、誘導体、水和物、多形体、或いはこれらの混合物を含む医薬組成物であって、エファビレンツの粒径がナノメートル範囲である組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様によると、エファビレンツ、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、誘導体、水和物、多形体、或いはこれらの混合物を含む医薬組成物であって、エファビレンツの粒径がナノメートル範囲である組成物を製造するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、本発明の医薬組成物を用いる治療方法が提供される。
(詳細な説明)
エファビレンツは、難溶解性で、かつ溶解度も小さなクラスII薬物である。バイオアベイラビリティとは、投与をした後に、薬物が標的組織で利用可能になる度合いのことである。剤形、粒径、様々な特性、例えば、薬物の溶出速度などの多くの要素が、バイオアベイラビリティに影響を及ぼすことができる。バイオアベイラビリティが十分でないと、医薬組成物、特に、水難溶性の有効成分を含む医薬組成物の開発において深刻な問題を引き起こすこととなる。水難溶性薬物、すなわち、約10mg/ml未満の溶解性を有する薬物は、循環系に吸収される以前に、消化管から消失する傾向にある。したがって、エファビレンツ製剤の開発は、本発明者に与えられた課題である。本発明者らは、エファビレンツの粒径をナノメートル範囲にまで小さくすることによって、エファビレンツの溶解性が驚くほど改善し、そして、消化管からの薬物の良好な吸収とバイオアベイラビリティが実現することを知見するに至ったのである。
したがって、本発明は、ナノ形態のエファビレンツを含む医薬組成物、及びそれを製造するための方法を提供する。
本明細書並びに特許請求の範囲の欄を通じて用いられている用語「エファビレンツ」は、エファビレンツのみならず、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、誘導体、プロドラッグ、ラセミ混合物、多形体などをも含めた広範な意味で使用されている。
一般的に、疎水性の薬物をナノサイズ化は、化学沈殿(ボトム-アップ技術)又は化学崩壊(トップ-ダウン技術)のいずれかを介した薬物ナノ結晶の生産と関係している。疎水性の薬物の粒径を小さくするために、異なる方法を利用することもできる。例えば、Huabing Chenらは、「難水溶性の薬物のためのナノ化方法 (Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs) 」(Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010)において、ナノ製剤を開発するための様々な方法を検討している。
本発明のナノ粒子は、いずれのプロセスによっても取得でき、粉砕、沈殿、均質化などによって取得可能できるが、これらに限定されない。
本発明のある実施態様によると、粉砕のプロセスは、エファビレンツが難溶性を示す液分散媒体に、エファビレンツ粒子を分散させ、次いで、エファビレンツの粒径を所望の有効平均粒径にまで減少させるために、粉砕媒体の存在下で、機械的手段を適用する、ことを含む。
本発明の他の実施態様によると、沈殿のプロセスは、薬物結晶の核生成及び成長によって、結晶質又は半結晶質エファビレンツナノ粒子の形成が関係している。一般的な手順では、まず、薬物分子は、創薬シードの核精製を許容するために、超飽和濃度で、アセトン、テトラヒドロフラン、又はN-メチル-2-ピロリドンなどの適切な有機溶媒に溶解される。次いで、有機混合物を、Tween 80、Poloxamer 188、又はレシチンなどの安定剤の存在下で、水などの貧溶媒に加えることによって、薬物ナノ結晶が形成される。溶媒並びに安定剤及び混合プロセスの選択は、薬物ナノ結晶の大きさ並びに安定性を制御する上での重要な因子である。
本発明のさらに他の実施態様によると、均質化のプロセスでは、結晶質エファビレンツと安定剤との懸濁液を、高圧(500〜2000バール)下で、ホモジナイザーの微小ギャップに通過させている。この圧力は、キャビテーション、衝突、及び剪断などといった、粗粒子をナノ粒子にまで崩壊させる強力な崩壊力をもたらす。
本発明の他の実施態様によれば、噴霧急速凍結乾燥のプロセスでは、低温液体(液体窒素)又はクロロフルオロカーボン或いはフルオロカーボンなどのハロカーボン冷媒で満たした噴霧室に、水溶性エファビレンツ溶液を噴霧することが関係している。液滴が凝固した後に、水は、昇華によって除去される。
本発明のさらに他の実施態様によれば、超臨界流体技術のプロセスでは、超臨界流体である二酸化炭素での分散体からのエファビレンツの制御された結晶化が関係している。
本発明の他の実施態様によれば、二相エマルション/溶媒蒸発技術のプロセスは、油/水(o/w)エマルジョンの調製と、それに続く、蒸発を行って油相を除去することが関係している。このエマルジョンは、エファビレンツ、ポリマー、及び有機溶媒を含む有機相を、乳化剤を含む水溶液において、乳化させることによって調製される。該有機溶媒は、ポリマー相の外へと拡散し、そして水相へと入り込み、及びそれらを蒸発させることで、エファビレンツを担持したポリマーナノ粒子が形成される。
本発明のさらに別の実施態様によれば、PRINT(非湿潤テンプレート内の粒子の複製)のプロセスでは、様々な有機分子を製造するために、高分解能インプリントリソグラフィーを可能にする低表面エネルギーフルオロポリマーモールドの利用が関係している。PRINTは、20nm〜100nmを超える範囲のエファビレンツの粒径を正確に扱うことができる。
本発明のさらに別の実施態様によれば、熱縮合のプロセスは、エファビレンツの溶液からサブミクロン〜ナノサイズの高濃度凝縮エアロゾルを製造するために、毛細管煙霧質発生器(CAG)の使用が関係している。
本発明のさらに別の実施態様によれば、超音波処理のプロセスは、粒子合成又は粒子沈殿の間に超音波を与えて、より細かなエファビレンツ粒子を生成し、及び粒径の均質性を改善することと関係している。
本発明の別の実施態様によれば、噴霧乾燥のプロセスは、室温で供給液を供給し、及びノズルガスによって該供給液を噴霧するノズルを介して該供給液を送り出すことと関係している。次いで、噴霧した溶液は、この系から水分を除去するために、特別な区画で予め加熱しておいた乾燥用ガスによって乾燥を行い、そして、エファビレンツの乾燥粒子を形成する。
本発明の好ましい実施態様によれば、エファビレンツのナノサイズ化は、少なくとも1つの表面安定剤、少なくとも1つの粘度付与剤、及び少なくとも1つのポリマーを用いて、エファビレンツのナノ粉砕を行うことと関係している。
本発明のナノ粉砕したエファビレンツは、5μm以下、好ましくは、3μm以下、より好ましくは1μm以下の粒径を示す。
こうして、本発明は、ナノ粉砕したエファビレンツの顆粒を含む医薬組成物を提供するものであって、該顆粒は、エファビレンツと共に、少なくとも1つの表面安定剤、少なくとも1つの粘度付与剤、並びに少なくとも1つのポリマー、及び任意のその他の医薬として許容し得る担体を含む。
本発明における表面安定剤との表現は、ナノ粉砕した薬物の増大した表面電荷を安定することができる界面活性剤を意味している。両性、非イオン性、陽イオン性又は陰イオン性に関係なく、いずれの界面活性剤であっても適切である。適切な界面活性剤は、本発明によって提供された固体製剤に含有させることができる。陰イオン性、陽イオン性、非イオン性及び両性基に由来するものとして、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドキュセートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ(Brij)、短銃塩(デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム)、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシ化物及び硫酸化物、エトキシ化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステルポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル及びそのエトキシ化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第4級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環式アミン、N,N,N,N テトラキス置換エチレンジアミン2-アルキル1-ヒドロキシエチル2-イミダゾリン、N-ココ3-アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、 N-タロウ-3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩、N-カルボキシメチルnジメチルn-9オクタデセニル水酸化アンモニウム、n-ココアミドエチルn-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩などがあるが、これらに限定されない。
粘度付与剤の用語は、製剤の粘度を増大し、そして、利用した操作条件下で、ナノ粒子の物理的相互作用を予防することによって、ナノ粒子を安定化することができる賦形剤を意味している。そのような賦形剤の例として、ラクトース、スクロース、サッカロース、加水分解デンプン(マルトデキストリン)などの糖類がある。混合物も好適である。
適切なポリマーの例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体;アクリル酸、アクリルアミドなどのアクリル、及び無水マレイン酸ポリマー並びにコポリマーなどがあるが、これらに限定されない。ポリマーブレンドも好適である。
本発明は、医薬組成物を製造する方法を提供するものであって、薬物、少なくとも1つの表面活性剤、少なくとも1つの粘度付与剤、少なくとも1つのポリマーを均質化して、該表面活性剤、該粘度付与剤、及び該ポリマーに該薬物が均質化された分散体を取得し;前工程で得た均質化した分散体をナノ粉砕して、ナノ粉砕スラリーを取得し;該ナノ粉砕スラリーを担体に吸着して、顆粒を形成する、工程を含む。
ある実施態様において、該スラリーにおける有効成分の重量パーセンテージは、5%〜60%w/wの範囲である。
該顆粒は、カプセルに封入されるか、或いは圧縮して錠剤化され、或いは小袋入りで提供されるか、或いは注射剤調整用の粉末として提供される。
本発明の固体製剤は、任意に、コーティングすることができる。より好ましくは、該製剤は、シールコーティングされ、及びさらにフィルムコーティングされ得る。
あるいは、ナノ粉砕スラリーは、懸濁液などの液剤を製剤するために使用することができる。
本明細書で使用する担体の用語は、1種以上の医薬として許容し得る成分を含むものであって、担体、希釈剤又は充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、及び崩壊剤などがあるが、これらに限定されない。
本発明によって提供される固体剤形に使用する適切な医薬として許容し得る担体、希釈剤又は充填剤の例として、ラクトース(例えば、噴霧乾燥したラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース)、Tablettoseの商標で市販されているラクトース、Pharmatoseの商標で市販されている様々な等級のラクトース、又はその他の市販のラクトース、ラクチトール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(例えば、Avicelの商標で市販されている微結晶性セルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)、メチルセルロースポリマー(例えば、Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4Mなど)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及びその他のセルロース誘導体、澱粉、又は加工澱粉(ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、トウモロコシ澱粉、及びコメ澱粉を含む)などがあるが、これらに限定されない。
一般的な流動促進剤及び潤滑剤も、本発明によって提供される固体剤形に使用することができる。その例として、ステアリン酸、及び医薬として許容し得るその塩又はエステル(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はその他のステアリル酸金属塩)、タルク、ワックス(例えば、微晶質ワックス)及びグリセリド、軽油、PEG、シリカ酸又はその誘導体或いは塩(例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、及びそのポリマー、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム)、脂肪酸のショ糖エステル、水素化植物油(例えば、水素化ヒマシ油)、又はこれらの混合物、或いはその他の適切な潤滑剤などがあるが、これらに限定されない。
好ましくは、1種以上の結合剤も、本発明によって提供される固体剤形に使用することができ、及び適切な結合剤の例として、例えば、ポリビニルピロリドン(ポビドンとしても知られている)、 ポリエチレングリコール、アカシア、アルギン酸、寒天、カラギーナンカルシウム、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの混合物、或いはその他の適切な結合剤などがあるが、これらに限定されない。
好ましくは、崩壊剤も、本発明の製剤に使用することができ、その例として、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低密度HPC、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ナトリウムCMC、カルシウムCMC、クロスカルメロースナトリウム;充填剤の実施例において例証された澱粉、さらには、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、加工澱粉;結晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム;アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、又はその等価物、及びこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されない。
本発明のある実施態様において、本発明の医薬組成物を製造するための方法が提供され、1.エファビレンツ、ドキュセートナトリウム、スクロース、HPMCの分散体を均質化し、2. 工程1の均質化した分散体をナノ粉砕し、3.工程2のナノ粉砕スラリーを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に吸着させて、顆粒を形成する工程を含む。
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物を製造するための方法が提供され、(1). 精製水において、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを含む、エファビレンツの分散体を調製し、(2).工程(1)の分散体を均質化し、次いで、該均質化した分散体をナノ粉砕し、(3)流動層造粒装置において、該ナノ粉砕スラリーを噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物を、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に吸着させ、(4)得られた顆粒を、乾燥及び混合し、(5)該顆粒に潤滑剤を塗布し、そして、最後に圧縮して錠剤へと加工し、(6)得られた錠剤を、シールコーティング又はフィルムコーティングする、ことを含む。
本発明にしたがって調製したナノ粉砕したエファビレンツ組成物は、図1から明らかなように、従来技術の組成物よりも改善された溶解特性を示した。このことは、従来技術の組成物で認められた有効成分のバイオアベイラビリティと比較して、有効成分のバイオアベイラビリティを顕著に向上される可能性もはらんでいる。さらに、この溶解性データからも明らかなように、本発明にしたがって投与されるエファビレンツの適切な用量は、約300mg〜約600mgの範囲になると考えられ、この数値は、該有効成分の副作用を低減する可能性がある。
本発明によって、エファビレンツの投与に応答し、又はエファビレンツの投与によって予防、緩和、或いは解消される障害又は病態の治療に使用される、実質的に本明細書に記載されている固体剤形も提供される。より具体的には、本発明によって、ヒト免疫不全ウィルス [HIV]の治療に使用される、実質的に本明細書に記載されている固体剤形も提供される。また、エファビレンツは、HIV感染の主要な危険因子に曝されている人々のHIV感染のリスクを低減するために、拡大暴露後予防治療の一部として、その他の抗レトロウィルス薬と組み合わせて使用される。
前述した本発明の治療方法に関する記載から、HIV感染の治療に使用されてきた1種以上のその他の治療効果のある化合物を用いて投与するにあたり、本発明の固体剤形を提供、推奨、またはラベルすることが有効であることは、容易に理解できる事項である。
本発明は、限定の意図を伴わない以下の実施例、すなわち、本発明にしたがって調製した画期的な錠剤であるエファビレンツ錠剤の溶解性の理解を促す実施例にしたがってさらに説明される。
以下の実施例は、本発明を例示する目的のものでしかなく、また、本発明の範囲に対していかなる限定も加えるものではない。
(実施例1)
(組成:)
Figure 2013525337
(プロセス:)
1. 精製水において、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを含む、エファビレンツの分散体が調製された。
2. 上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕された。
3. 流動層造粒装置において、噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に吸着させた。
4. 得られた顆粒の大きさを整え、及び潤滑剤が塗布された。
5. 潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6. 得られた錠剤は、シールコーティング又はフィルムコーティングされた。
(実施例2)
(組成:)
Figure 2013525337
(プロセス:)
1. 精製水において、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを含む、エファビレンツの分散体が調製された。
2. 上記分散体を均質化し、次いで、ナノ粉砕された。
3. 流動層造粒装置において、噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物スラリーを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に吸着させた。
4. 得られた顆粒の大きさを整え、及び潤滑剤が塗布された。
5. 潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤へと加工した。
6. 得られた錠剤は、シールコーティング又はフィルムコーティングされた。
(実施例3:本発明の組成物及び従来技術の組成物の溶解)
本発明では、界面活性剤である2% SLSを含む水媒体において溶解試験が実施された。パドル法(米国薬局方)を、以下の条件下で用いた:媒体の体積 1000 ml;媒体温度:37℃;攪拌翼回転速度 50rpm;試料採取頻度:10分毎。
Figure 2013525337
本発明の組成物は、実施例2にしたがって調製したエファビレンツ 300mg錠剤からなる。従来技術の錠剤は、エファビレンツ[600mg]、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、及びラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。
得られた結果を、図1にグラフで示しており、図中、溶解のパーセンテージが示されている。表1及び図1に示されているように、10分間で約75%の有効成分がナノ組成物から溶解しており、そして、1時間以内でほぼ100%の有効成分が溶解しているのに対して、従来技術の製剤では、1時間で、わずか88%しか溶解していなかった。これらの結果は、本発明の組成物が、従来技術の組成物よりも明らかに優れた溶解特性を有することを明示している。
本発明の要旨を変更せずに、本明細書に開示された本発明に対して様々な置換や修正を加えることができることは、当業者に自明の事項である。したがって、本発明は、好適な実施態様及び任意の特徴事項によって具体的に開示されているが、本明細書で開示がされた概念の修正及び改変は、当業者が行いうる事項であり、及びそのような修正及び改変は、本発明の範囲内の事項に他ならない。
本明細書で用いられている表現及び用語が、説明目的のためのものであって、及び限縮を意図するものではないことも理解できよう。本明細書で用いられている「包含する」、「含む」又は「有する」、及びそれらの変化表現は、以後に記載した事項、及びそれらの等価物並びに追加事項を包含することを意図している。
本明細書並びに添付した特許請求の範囲で用いられている「a」、「an」及び「the」という単数形冠詞は、特に明確な断りがされていない限りは、複数形の要素をも含むことも留意されたい。

Claims (35)

  1. 粒子の形態のエファビレンツを含む組成物であって、実質的にすべての該粒子が、1マイクロメートル以下の粒径を有する、前記組成物。
  2. 少なくとも1種の表面安定剤、少なくとも1種の粘度付与剤、及び少なくとも1種のポリマーをさらに含み、実質的にすべての該粒子が、1マイクロメートル以下の粒径を有する、請求項1記載の組成物。
  3. 前記表面安定剤が、界面活性剤である、請求項2記載の組成物。
  4. 前記界面活性剤が、両性、非イオン性、陽イオン性、又は陰イオン性界面活性剤である、請求項3記載の組成物。
  5. 前記界面活性剤が、ポリソルベート;ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム);ラウリルジメチルアミンオキシド;ドキュセートナトリウム;臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB);ポリエトキシル化アルコール;ポリオキシエチレンソルビタン;オクトキシノール; N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド;臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ、デオキシコール酸ナトリウム或いはコール酸ナトリウムなどの胆汁塩;ポリオキシルヒマシ油;ノニルフェノールエトキシレート;シクロデキストリン;レシチン;塩化メチルベンゼトニウム;カルボン酸塩;スルホン酸塩;石油スルホン酸塩;アルキルベンゼンスルホン酸塩;ナフタレンスルホン酸塩;及び、オレフィンスルホン酸塩;硫酸塩界面活性剤;アルキル硫酸塩;硫酸化天然油又は脂;硫酸化エステル;硫酸化アルカノールアミド;任意にエトキシ化及び硫酸化したアルキルフェノール;エトキシ化脂肪族アルコール;ポリオキシエチレン;カルボン酸エステル;ポリエチレングリコールエステル;無水ソルビトールエステル、又はそのエトキシ化誘導体;脂肪酸のグリコールエステル;カルボン酸アミド;モノアルカノールアミン縮合物;ポリオキシエチレン脂肪酸アミド;第4級アンモニウム塩;アミド結合を有するアミン;ポリオキシエチレンアルキルアミン;ポリオキシエチレン脂環式アミン;N,N,N,N テトラキス置換エチレンジアミン;2-アルキル-1-ヒドロキシエチル-2-イミダゾリン;N-ココ-3-アミノプロピオン酸、又はそのナトリウム塩;N-タロウ-3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩;N-カルボキシメチル-n-ジメチル-n-9オクタデセニル水酸化アンモニウム;n-ココアミドエチル-n-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩;又は、これらの混合物である、請求項3又は4記載の組成物。
  6. 前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウム、及び/又は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
  7. 前記粘度付与剤が、ラクトース;スクロース;サッカロース;加水分解デンプン、例えば、マルトデキストリン;又はこれらの混合物である、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
  8. 前記粘度付与剤が、スクロースである、請求項7記載の組成物。
  9. 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシメチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;メチルセルロースポリマー;ヒドロキシエチルセルロース;カルボキシメチルセルロースナトリウム;カルボキシメチレンヒドロキシエチルセルロース及び/又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース;アクリルポリマー、例えば、アクリル酸、アクリルアミド、及び無水マレイン酸ポリマー及びコポリマー;又はこれらのブレンド;又はこれらの混合物である、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
  10. 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項9記載の組成物。
  11. 実質的にすべての前記粒子が、1ナノメートルを超える粒径を有する、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。
  12. 医薬として許容し得る担体をさらに含み、前記粒子が、該担体の表面に吸着されている、請求項1〜11のいずれか1項記載の組成物。
  13. 請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物を含む医薬組成物。
  14. 前記担体が、1種以上の希釈剤又は充填剤;1種以上の結合剤;1種以上の潤滑剤;1種以上の流動促進剤;1種以上の崩壊剤;又はこれらの混合物を含む、請求項13記載の医薬組成物。
  15. 前記担体が、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドン、又はこれらの混合物を含む、請求項13又は14記載の医薬組成物。
  16. 錠剤の剤形、粉末の剤形、カプセルの剤形、又は液体の剤形である、請求項13、14又は15記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物の製造方法であって:表面活性剤、粘度付与剤、及びポリマーにおいて、エファビレンツの均質な分散体を生成するために、エファビレンツ、少なくとも1つの表面安定剤、少なくとも1つの粘度付与剤、及び少なくとも1つのポリマーを均質化する工程;1マイクロメートル以下の粒径を有する粒子のスラリーを生成するために、前記均質化した分散体を粉砕する工程;及び顆粒を形成するために、担体に該粉砕スラリーを吸着する工程;を含む、前記製造方法。
  18. 前記顆粒が、錠剤を形成するために圧縮され、又はカプセルに封入され、又は粉末の剤形として提供される、請求項17記載の製造方法。
  19. 前記顆粒が、液剤を形成するために使用される、請求項17記載の製造方法。
  20. 前記表面安定剤が、界面活性剤である、請求項17〜19のいずれか1項記載の製造方法。
  21. 前記界面活性剤が、両性、非イオン性、陽イオン性、又は陰イオン性界面活性剤である、請求項20記載の製造方法。
  22. 前記界面活性剤が、ポリソルベート;ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム);ラウリルジメチルアミンオキシド;ドキュセートナトリウム;臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB);ポリエトキシル化アルコール;ポリオキシエチレンソルビタン;オクトキシノール; N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド;臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ、デオキシコール酸ナトリウム或いはコール酸ナトリウムなどの胆汁塩;ポリオキシルヒマシ油;ノニルフェノールエトキシレート;シクロデキストリン;レシチン;塩化メチルベンゼトニウム;カルボン酸塩;スルホン酸塩;石油スルホン酸塩;アルキルベンゼンスルホン酸塩;ナフタレンスルホン酸塩;及び、オレフィンスルホン酸塩;硫酸塩界面活性剤;アルキル硫酸塩;硫酸化天然油又は脂;硫酸化エステル;硫酸化アルカノールアミド;任意にエトキシ化及び硫酸化したアルキルフェノール;エトキシ化脂肪族アルコール;ポリオキシエチレン;カルボン酸エステル;ポリエチレングリコールエステル;無水ソルビトールエステル、又はそのエトキシ化誘導体;脂肪酸のグリコールエステル;カルボン酸アミド;モノアルカノールアミン縮合物;ポリオキシエチレン脂肪酸アミド;第4級アンモニウム塩;アミド結合を有するアミン;ポリオキシエチレンアルキルアミン;ポリオキシエチレン脂環式アミン;N,N,N,N テトラキス置換エチレンジアミン;2-アルキル-1-ヒドロキシエチル-2-イミダゾリン;N-ココ-3-アミノプロピオン酸、又はそのナトリウム塩;N-タロウ-3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩;N-カルボキシメチル-n-ジメチル-n-9オクタデセニル水酸化アンモニウム;n-ココアミドエチル-n-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩;又は、これらの混合物である、請求項20又は21記載の製造方法。
  23. 前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウム、及び/又は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項20、21又は22記載の製造方法。
  24. 前記粘度付与剤が、ラクトース;スクロース;サッカロース;加水分解デンプン、例えば、マルトデキストリン;又はこれらの混合物である、請求項19〜23のいずれか1項記載の製造方法。
  25. 前記粘度付与剤が、スクロースである、請求項24記載の製造方法。
  26. 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシメチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;メチルセルロースポリマー;ヒドロキシエチルセルロース;カルボキシメチルセルロースナトリウム;カルボキシメチレンヒドロキシエチルセルロース及び/又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース;アクリルポリマー、例えば、アクリル酸、アクリルアミド、及び無水マレイン酸ポリマー及びコポリマー;又はこれらのブレンド;又はこれらの混合物である、請求項17〜25のいずれか1項記載の製造方法。
  27. 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項26記載の製造方法。
  28. 実質的にすべての前記粒子が、1ナノメートルを超える粒径を有する、請求項17〜27のいずれか1項記載の製造方法。
  29. 前記担体が、1種以上の希釈剤又は充填剤;1種以上の結合剤;1種以上の潤滑剤;1種以上の流動促進剤;1種以上の崩壊剤;又はこれらの混合物を含む、請求項17〜28のいずれか1項記載の製造方法。
  30. 前記担体が、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドン、又はこれらの混合物を含む、請求項17〜29のいずれか1項記載の製造方法。
  31. 前記粉砕スラリーが、流動層造粒装置内の前記顆粒に対して前記スラリーを噴霧することによって、前記粒子に吸着される、請求項17〜30のいずれか1項記載の製造方法。
  32. 前記粉砕スラリーを吸着する工程の後に、前記顆粒を乾燥及びブレンドする工程をさらに含む、請求項17〜31のいずれか1項記載の製造方法。
  33. HIVの治療において使用するための粒子の形態のエファビレンツを含む組成物であって、実質的にすべての前記粒子が、1マイクロメートル以下の粒径を有する、前記組成物。
  34. HIVの治療薬の製造における粒子の形態のエファビレンツを含む組成物の使用であって、実質的にすべての前記粒子が1マイクロメートル以下の粒径を有する、前記使用。
  35. 粒子の形態のエファビレンツを含む治療有効量の組成物を投与することを含むHIVを治療する方法であって、実質的にすべての前記粒子が1マイクロメートル以下の粒径を有する、前記方法。
JP2013505533A 2010-04-20 2011-04-20 医薬組成物 Pending JP2013525337A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1296MU2010 2010-04-20
IN1296/MUM/2010 2010-04-20
PCT/GB2011/000620 WO2011131943A2 (en) 2010-04-20 2011-04-20 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013525337A true JP2013525337A (ja) 2013-06-20
JP2013525337A5 JP2013525337A5 (ja) 2014-06-05

Family

ID=44625957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013505533A Pending JP2013525337A (ja) 2010-04-20 2011-04-20 医薬組成物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20130302415A1 (ja)
EP (1) EP2560617A2 (ja)
JP (1) JP2013525337A (ja)
KR (1) KR20130076818A (ja)
CN (1) CN102985072A (ja)
AU (1) AU2011244783B2 (ja)
BR (1) BR112012026843A2 (ja)
CA (1) CA2796494A1 (ja)
GT (1) GT201200284A (ja)
NZ (1) NZ602955A (ja)
RU (1) RU2012149115A (ja)
WO (1) WO2011131943A2 (ja)
ZA (1) ZA201207670B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018532769A (ja) * 2015-08-28 2018-11-08 アマゼンティス エスアーＡｍａｚｅｎｔｉｓ Ｓａ ウロリチン化合物を含む組成物
JP2018533618A (ja) * 2015-08-28 2018-11-15 アマゼンティス エスアーＡｍａｚｅｎｔｉｓ Ｓａ ウロリチン化合物を含む組成物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201115633D0 (en) * 2011-09-09 2011-10-26 Univ Liverpool Compositions of efavirenz
WO2014145699A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 New Jersey Institute Of Technology System and method for fabrication of uniform polymer films containing nano and micro particles via continuous drying process
WO2015059466A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Cipla Limited Pharmaceutical compositions comprising efavirenz
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2015140569A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
CN104224790A (zh) * 2014-09-28 2014-12-24 苏州普罗达生物科技有限公司 一种依法韦仑组合物及其制备方法
PE20180690A1 (es) 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
US11077059B2 (en) 2017-07-25 2021-08-03 Elektrofi, Inc. Electrospraying formation of particles including agents
ES2732498B2 (es) * 2018-05-21 2020-04-27 Consejo Superior Investigacion Uso de efavirenz para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lipidico.
AU2019287313B2 (en) * 2018-06-11 2024-08-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Delamanid-containing composition
JP2022523510A (ja) 2019-01-31 2022-04-25 エレクトロフィ，インコーポレイテッド 粒子形成及び形態構造
EP4027978A1 (en) 2019-09-13 2022-07-20 Elektrofi, Inc. Compositions and methods for the delivery of therapeutic biologics for treatment of disease
CN112245400B (zh) * 2020-11-10 2023-01-20 蓝龙药业(北京)有限公司 一种依法韦仑微片剂、制备方法及其应用
CN114404377B (zh) * 2022-01-10 2023-07-25 安徽贝克生物制药有限公司 一种阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦复方片及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126797A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Activus Pharma Co., Ltd. 微粉砕化有機化合物粒子の製造方法
WO2009026257A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
JP2009046438A (ja) * 2007-08-21 2009-03-05 Api Co Ltd アントシアニン含有組成物及びその製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
EP1332757B1 (en) * 1998-05-27 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efavirenz compressed tablet formulation
PE20000559A1 (es) 1998-05-27 2000-07-05 Merck & Co Inc Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz
AU2002359518A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics
TW200738283A (en) * 2005-06-29 2007-10-16 Wyeth Corp Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
US20080026062A1 (en) * 2006-07-31 2008-01-31 Isaac Farr Pharmaceutical compositions including nano-sized active agent
US8846096B2 (en) * 2008-12-12 2014-09-30 Creighton University Nanoparticles and methods of use
US10952965B2 (en) * 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
GB201006038D0 (en) * 2010-04-12 2010-05-26 Unilever Plc Improvements relating to antiviral compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126797A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Activus Pharma Co., Ltd. 微粉砕化有機化合物粒子の製造方法
WO2009026257A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
JP2009046438A (ja) * 2007-08-21 2009-03-05 Api Co Ltd アントシアニン含有組成物及びその製造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018532769A (ja) * 2015-08-28 2018-11-08 アマゼンティス エスアーＡｍａｚｅｎｔｉｓ Ｓａ ウロリチン化合物を含む組成物
JP2018533618A (ja) * 2015-08-28 2018-11-15 アマゼンティス エスアーＡｍａｚｅｎｔｉｓ Ｓａ ウロリチン化合物を含む組成物
JP7161402B2 (ja) 2015-08-28 2022-10-26 アマゼンティス エスアー ウロリチン化合物を含む組成物
JP7227003B2 (ja) 2015-08-28 2023-02-21 アマゼンティス エスアー ウロリチン化合物を含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011244783A1 (en) 2012-11-01
WO2011131943A8 (en) 2012-11-29
BR112012026843A2 (pt) 2016-07-12
ZA201207670B (en) 2013-05-29
GT201200284A (es) 2014-08-26
KR20130076818A (ko) 2013-07-08
US20130302415A1 (en) 2013-11-14
WO2011131943A3 (en) 2011-12-29
RU2012149115A (ru) 2014-05-27
EP2560617A2 (en) 2013-02-27
AU2011244783B2 (en) 2015-11-12
CA2796494A1 (en) 2011-10-27
NZ602955A (en) 2015-02-27
CN102985072A (zh) 2013-03-20
WO2011131943A2 (en) 2011-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013525337A (ja) 医薬組成物
JP6351809B2 (ja) 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法
JP2013538845A (ja) デフェラシロクスを含む医薬組成物
EP2442799B1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
DK2421540T3 (en) Hitherto unknown formulation with meloxicam
US20080181959A1 (en) Solid composites of a calcium receptor-active compound
WO2015071668A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP2013537182A (ja) 医薬組成物
US20070237828A1 (en) Ziprasidone Dosage Form
KR102290670B1 (ko) 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 리바록사반의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법
JP2022533463A (ja) エンザルタミドを含むナノ粒子
JP2018516942A (ja) 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法
MX2012012084A (es) Composicion farmaceutica.
CN102805745B (zh) 一种伊潘立酮组合物及其制备方法
WO2014157603A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
TW202227058A (zh) 醫藥組成物及其用途
OA16350A (en) Pharmaceutical composition comprising deferasirox.
OA16372A (en) Reclaimer machine.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140418

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140418

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150217

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150708

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160105