JP2013522298A5

JP2013522298A5 -

Info

Publication number: JP2013522298A5
Application number: JP2013500093A
Authority: JP
Filing date: 2011-03-10
Publication date: 2014-04-24

Description

[本発明1001]
以下の段階を含む、式I：
X-L-P
の化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、
Xがフィトステロールであり；
Lがリンカーであり；かつ
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリアルコール、およびポリエーテルからなる群より選択される水溶性担体である、方法：
（a）X-LとPとのモル比が約1：1.5〜約1：10である、X-L、P、酸、および第一の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階；
（b）段階（a）の混合物を中和し、第二の有機溶媒を加える段階；
（c）段階（b）由来の溶液をブラインで洗浄する段階；ならびに
（d）式Iの化合物を含む組成物を単離する段階。
[本発明1002]
式Iの化合物を再結晶化する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
X-LとPとのモル比が約1：2〜約1：6である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
X-LとPとのモル比が約1：3である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
フィトステロールが、シトステロール、シトスタノール、カンペステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、スチグマスタノール、エルゴステロール、エルゴスタノール、アベナステロール、アベナスタノール、スピナステロール、スピナスタノール、ブラシカステロール、ブラシカスタノール、クリオナステロール、クリオナスタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
シトステロールがβ-シトステロールである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
リンカーがジカルボン酸エステルである、本発明1001の方法。
[本発明1008]
ジカルボン酸エステルが、コハク酸エステル、アジピン酸エステル、グルタル酸エステル、ピメリン酸エステル、およびマロン酸エステルからなる群より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、本発明1001の方法。
[本発明1010]
Pが約400〜約1000の平均分子量を有する、本発明1009の方法。
[本発明1011]
酸が、硫酸、p-トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
酸が硫酸である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
酸が触媒量で存在する、本発明1001の方法。
[本発明1014]
第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
第一の溶媒がトルエンであり、第二の溶媒が酢酸エチルである、本発明1001の方法。
[本発明1016]
反応させる段階が加熱を含む、本発明1001の方法。
[本発明1017]
化合物X-Lまたはその塩型を
（a）XおよびLの混合物を有機溶媒中で反応させる段階；
（b）段階（a）の反応混合物を冷却する段階；
（c）段階（b）の冷却した反応混合物をろ過する段階；ならびに
（d）ろ液を水で洗浄し、化合物X-Lを含む組成物を単離する段階
を含む方法によって調製する、本発明1001の方法。
[本発明1018]
段階（a）の混合物が塩基をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
塩基が、DMAP、DIPEA、ピリジン、およびTEAからなる群より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
塩基が触媒量で存在する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
式Iの化合物を含む組成物が、水1mLあたり少なくとも30mgのフィトステロール量で水に可溶性かつ/または分散性であり、澄明な分散液を形成する、本発明1001の方法。
[本発明1022]
式Iの化合物を含む組成物が、約1.0〜約1.3の置換度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1023]
以下の段階を含む、式I：
X-L-P
の化合物またはその塩型の精製方法であって、式中、
Xがフィトステロールであり；
Lがリンカーであり；かつ
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、方法：
（a）X-L-Pおよび有機溶媒を含む溶液を供給する段階；
（b）該溶液をブラインで洗浄する段階；ならびに
（c）式Iの化合物を単離する段階。
[本発明1024]
以下の段階を含む、式I：
X-L-P
の化合物またはその塩型の作製方法であって、式中
Xがフィトステロールであり；
Lがリンカーであり；かつ
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、方法：
X-LとPとのモル比が約1：1.5〜約1：10である、X-L、P、および酸を含む混合物を反応させる段階。
[本発明1025]
以下の段階を含む、式II：
X-L
の化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、
Xがフィトステロールであり；かつ
Lがリンカーである、方法：
（a）XおよびLの混合物を有機溶媒中で反応させる段階；
（b）段階（a）の反応混合物を冷却する段階；
（c）段階（b）の冷却した反応混合物をろ過する段階；および
（d）ろ液を水で洗浄し、式IIの化合物を含む組成物を単離する段階。
[本発明1026]
以下の段階を含む、式I：
X-L-P
の化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、
Xがフィトステロールであり；
Lがリンカーであり；かつ
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、方法：
（a）XおよびLの混合物を第一の有機溶媒中で反応させる段階；
（b）段階（a）の反応混合物を冷却する段階；
（c）段階（b）の冷却した反応混合物をろ過する段階；
（d）ろ液を水で洗浄し、化合物X-Lを含む組成物を単離する段階；
（e）X-LとPとのモル比が約1：1.5〜約1：10である、X-L、P、酸、および第二の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階；
（f）段階（e）の混合物を中和し、第三の有機溶媒を加える段階；
（g）段階（f）由来の溶液をブラインで洗浄する段階；ならびに
（h）式Iの化合物を含む組成物を単離する段階。
[本発明1027]
第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
以下の段階を含む、式III：

の化合物またはその塩型の作製方法：
（a）式IV：

の化合物またはその塩型、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、酸、および第一の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階であって、式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1：1.5〜約1：10である、段階；
（b）段階（a）の混合物を中和し、第二の有機溶媒を加える段階；
（c）段階（b）由来の溶液をブラインで洗浄する段階；ならびに
（d）式IIIの化合物を含む組成物を単離する段階。
[本発明1029]
式IIIの化合物を再結晶化する段階をさらに含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1：2〜約1：6である、本発明1028の方法。
[本発明1031]
式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1：3である、本発明1028の方法。
[本発明1032]
ポリエチレングリコールが約400〜約1000の平均分子量を有する、本発明1028の方法。
[本発明1033]
酸が、硫酸、p-トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1034]
酸が硫酸である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
酸が触媒量で存在する、本発明1028の方法。
[本発明1036]
第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、本発明1028の方法。
[本発明1037]
第一の溶媒がトルエンであり、第二の溶媒が酢酸エチルである、本発明1028の方法。
[本発明1038]
反応させる段階が加熱を含む、本発明1028の方法。
[本発明1039]
（a）β-シトステロールおよび無水コハク酸の混合物を有機溶媒中で反応させる段階；
（b）段階（a）の反応混合物を冷却する段階；
（c）段階（b）の冷却した反応混合物をろ過する段階；ならびに
（d）ろ液を水で洗浄し、式IVの化合物を含む組成物を単離する段階
を含む方法によって、式IVの化合物またはその塩型を調製する、本発明1028の方法。
[本発明1040]
段階（a）の混合物が塩基をさらに含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
塩基が、DMAP、DIPEA、ピリジン、およびTEAからなる群より選択される、本発明1040の方法。
[本発明1042]
塩基が触媒量で存在する、本発明1041の方法。
[本発明1043]
式IIIの化合物を含む組成物が、水1mLあたり少なくとも30mgのフィトステロール量で水に可溶性かつ/または分散性であり、澄明な分散液を形成する、本発明1028の方法。
[本発明1044]
式IIIの化合物を含む組成物が、約1.0〜約1.3の置換度を有する、本発明1028の方法。
[本発明1045]
以下の段階を含む、式III：

の化合物またはその塩型の作製方法：
（a）β-シトステロールおよび無水コハク酸の混合物を有機溶媒中で反応させる段階；
（b）段階（a）の反応混合物を冷却する段階；
（c）段階（b）の冷却した反応混合物をろ過する段階；ならびに
（d）ろ液を水で洗浄し、式IV：

の化合物またはその塩型を含む組成物を単離する段階；
（e）式IVの化合物またはその塩型、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、酸、および第二の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階であって、式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1：1.5〜約1：10である、段階；
（f）段階（e）の混合物を中和し、第三の有機溶媒を加える段階；
（g）段階（f）由来の溶液をブラインで洗浄する段階；ならびに
（h）式IIIの化合物を含む組成物を単離する段階。
[本発明1046]
第一、第二および第三の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、本発明1045の方法。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、添付の図面および以下の説明において示す。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。

Claims

以下の段階を含む、式I：
X-L-P
の化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、
Xがフィトステロールであり；
Lがリンカーであり；かつ
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリアルコール、およびポリエーテルからなる群より選択される水溶性担体である、方法：
（a）X-LとPとのモル比が約1：1.5〜約1：10である、X-L、P、酸、および第一の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階；
（b）段階（a）の混合物を中和し、第二の有機溶媒を加える段階；
（c）段階（b）由来の溶液をブラインで洗浄する段階；ならびに
（d）式Iの化合物を含む組成物を単離する段階。
式Iの化合物を再結晶化する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
X-LとPとのモル比が約1：2〜約1：6である、請求項1記載の方法。
フィトステロールが、シトステロール、シトスタノール、カンペステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、スチグマスタノール、エルゴステロール、エルゴスタノール、アベナステロール、アベナスタノール、スピナステロール、スピナスタノール、ブラシカステロール、ブラシカスタノール、クリオナステロール、クリオナスタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
リンカーがジカルボン酸エステルである、請求項1記載の方法。
Pが、約200〜約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項1記載の方法。
酸が、硫酸、p-トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、請求項1記載の方法。
第一の溶媒がトルエンであり、第二の溶媒が酢酸エチルである、請求項1記載の方法。
反応させる段階が加熱を含む、請求項1記載の方法。
化合物X-Lまたはその塩型を
（a）XおよびLの混合物を有機溶媒中で反応させる段階；
（b）段階（a）の反応混合物を冷却する段階；
（c）段階（b）の冷却した反応混合物をろ過する段階；ならびに
（d）ろ液を水で洗浄し、化合物X-Lを含む組成物を単離する段階
を含む方法によって調製する、請求項1記載の方法。
段階（a）の混合物が塩基をさらに含む、請求項11記載の方法。
塩基が、DMAP、DIPEA、ピリジン、およびTEAからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
式Iの化合物を含む組成物が、水1mLあたり少なくとも30mgのフィトステロール量で水に可溶性かつ/または分散性であり、澄明な分散液を形成する、請求項1記載の方法。
式Iの化合物を含む組成物が、約1.0〜約1.3の置換度を有する、請求項1記載の方法。