CN104402959B - 琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯b及其提取方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B及其提取方法和其药物用途。属于新化合物及其药物用途。以人参茎叶或西洋参茎叶和灵芝为原料，经过粉碎、高温高压处理、干燥、氯仿提取、硅胶柱层析、重结晶方法，得到了琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B，其化学名称为：琥珀酸双(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-酯。琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B在制备治疗高血压的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B及其提取方法和其药物用途。属于新化合物及其药物用途。
背景技术
人参PanaxgisengC.A.Mey.、西洋参PanaxquinquefoliumL.均为五加科（Araliaceae）人参属（Panax）植物。其中，Panax希腊文的含义是“万能药”，人参的满语发音为“奥尔厚达”，是“百草之王”之意。作为传统药材，具有数千年的历史，在世界各国广泛应用。
灵芝Ganodermalucidum为担子菌纲多孔菌科灵芝属真菌，常用其子实体，是一种药用真菌。其性温、味甘，有补中益气、滋外强壮、扶正固本之功效。现代药理学及临床医学的大量研究证实：灵芝对神经系统、心血管系统、呼吸系统、机体免疫机能、内分泌和代谢系统均有调节作用，在抗肿瘤、抗衰老、降血糖、保肝护肝、促进睡眠、抗炎抑菌等方面均有显著功效。灵芝的药用成分非常丰富，已分离到蛋白多肽类、多糖类、生物碱类、核苷酸类、氨基酸类、蛋白类、三帖类等多种有效成分。
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。原发性高血压的发病因素主要有两大类，一类是内因，如遗传；另一类是外因，如精神紧张、食盐过多、吸烟、肥胖、酗酒、缺乏运动等。长期高血压可影响到心、脑、肾等器官的功能，最终导致这些器官功能的衰竭。高血压属多发病，上世纪80年代，中国高血压发病率为7.7%；到了本世纪初，迅速上升到18.8%；而近10年，高血压的患病率增长了31%。目前，我国高血压病人估计已超过2亿，而且这一趋势仍会继续延续，短时期内不太可能出现逆转。如果再不加以控制，在今后的15年中将增长50%。降压药物种类主要包括利尿药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂。这些药物具有一定的副作用，如心脏抑制、代谢异常、肾脏损害等。且具有我国自主知识产权的降血压药物较少。
课题组在人参、西洋参加工产品研究与开发过程中，发现人参茎叶、或西洋参茎叶与灵芝共同加工处理（高温高压）后的产物具有较强的血管紧张素转化酶（ACE）抑制作用，进一步进行活性成分追踪，分离得到了一个新化合物，其化学名称为：琥珀酸双(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-酯[bis((3S,10R,13R)-17-((2R,E)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)succinate]，简称琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B，经测定该化合物对ACE的半数抑制率（IC50）达到29μg/mL。进一步分析琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B的来源，该化合物在人参茎叶、西洋参茎叶、灵芝、人参茎叶高温高压处理产物、西洋参茎叶高温高压处理产物、灵芝高温高压处理产物中均未被检出，说明该化合物是人参茎叶或西洋参茎叶、灵芝组方并在高温高压处理后产生的。琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B有望成为新的降血压药物。
发明内容
本发明提供一种琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B及其提取方法和其药物用途。
一种如下式的琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B：
琥珀酸双(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-酯[bis((3S,10R,13R)-17-((2R,E)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)succinate]
本发明的目的还在于利用人参茎叶或西洋参茎叶和灵芝为原料，经过粉碎、高温高压处理、干燥、氯仿提取、硅胶柱层析、重结晶方法，制备一种具有较强生物活性的新物质。
为实现上述发明目的，需要下述工艺来实现：
（1）加工：取人参茎叶或西洋参茎叶1份和灵芝2~5份，粉碎，加1倍量水，高温高压处理4~8h，过滤，分别得到滤液及药渣；
（2）提取：取步骤（1）中的滤液，以氯仿萃取1~3次，每次加等体积的氯仿，合并氯仿萃取液；另取步骤（1）中的药渣，以氯仿浸提1~3次，每次加5~10倍量氯仿，合并氯仿提取液；合并上述的氯仿萃取液和氯仿提取液，回收溶剂，得氯仿提取物；
（3）分离：取步骤（2）中的氯仿提取物，以硅胶为吸附剂进行反复柱层析，以石油醚-二氯甲烷（20：1~1：1）进行梯度洗脱，收集琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B部分洗脱液，回收溶剂，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B粗品，以石油醚-丙酮重结晶，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B。
本发明琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B在制备治疗高血压的药物中的应用。
当本发明用于制备治疗高血压的药物时，其口服或胃肠外给药，均是安全的。在口服情况下，其可以任何常规形式给药，如散剂、粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、悬浮液、糖浆、口腔含片、舌下含片等；当该药物肠胃外给药时，可采取任何常规形式，例如静脉内注射剂、软膏剂、栓剂、和吸入剂等。
本发明制备治疗高血压的的药物是由有效成分单体或有效成分与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里使用的固体或液体的赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，散剂是内服的粉末剂，它的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氧化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；溶液剂的赋形剂有水、甘油、1，2-丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂腊、木腊、液体石腊、树脂、高级腊等组合成的疏水剂或亲水剂。
本发明的有益效果在于，新化合物琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B可用于制备降血压药物，具有疗效显著的特点，其对ACE抑制的IC50可达29μg/mL。
具体实施方式
实施例1：
取人参茎叶100g和灵芝200g，粉碎，加300mL水，高温高压处理8h，过滤，分别得到滤液及药渣；取上述滤液，以氯仿萃取3次，每次加300mL氯仿，合并氯仿萃取液；另取上述药渣，以氯仿浸提3次，每次加300mL氯仿，合并氯仿提取液；合并上述的氯仿萃取液和氯仿提取液，回收溶剂，得氯仿提取物；取上述氯仿提取物，以硅胶为吸附剂进行反复柱层析，以石油醚-丙酮（50：1~1：1）进行梯度洗脱，收集琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B部分洗脱液，回收溶剂，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B粗品，以石油醚-丙酮重结晶，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B。
1.结构鉴定：
MS：质谱测定其分子离子峰为874.3，结合IR、1HNMR、13CNMR确定其分子式为C60H90O4。
IR光谱：3082cm-1为双键碳氢伸缩振动峰（υCH），2988-2873cm-1为饱和烷烃碳氢键的伸缩振动峰（υCH），证明饱和烷烃基团的存在；1722cm-1为羰基的伸缩振动峰（υC=O），说明该化合物中存在羰基；1704cm-1为υC=C，说明碳碳双键的存在；1382cm-1、1370cm-1为甲基的变形振动峰（δ CH3）。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm：5.567(d,1H,J=5.7Hz)、5.388(d,1H,J=5.7Hz)、5.210(dd,1H,J=4.2,7.2Hz)、5.196(dd,1H,J=4.2,7.2Hz)为甾体母核6、7、3’、4’位烯氢信号，4.722(m,1H)为甾体母核3位连氧碳上氢信号，2.602(s,4H)为琥珀酸基团中的两个次甲基氢信号，1.039(d,3H,J=6.6Hz)、0.943(s,3H)、0.921(d,3H,J=6.9Hz)、0.842(d,3H,J=6.9Hz)、0.827(d,3H,J=6.9Hz)、0.619(s,3H)为甾体母核及17位侧链上6个甲基氢信号，2.534~0.533为甾体母核及17位侧链其它饱和碳上氢信号，以上数据说明甾体结构和琥珀酸基团的存在。
13CNMR(75MHz,CDCl3)δppm：碳谱数据共给出60个碳信号，具体如下。170.71为羰基碳信号，28.51为琥珀酸两个次甲基信号，共同构成了琥珀酸基团；137.41、119.19、115.26、140.47、134.52、130.93为甾体母核C5、C6、C7、C8、C3’、C4’不饱和碳信号，72.10为甾体母核3位连氧碳信号，54.67、53.48、44.98、41.77（×2）、39.40、37.98、36.84、36.05、35.57、32.05、27.24、27.04、21.95、20.07、19.98、18.92、18.61、16.57、15.14、11.02为甾体母核及17位侧链其它饱和碳信号。
结合1HNMR、13CNMR及IR光谱进一步综合分析确定该化合物为琥珀酸双(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-酯[bis((3S,10R,13R)-17-((2R,E)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)succinate]，简称琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B，经文献检索，该化合物为未见文献报道的新化合物。该化合物的具体NMR信号归属如下：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm：5.567(d,1H,J=5.7Hz,6-H)、5.388(d,1H,J=5.7Hz,7-H)、5.210(dd,1H,J=4.2,7.2Hz,3’-H)、5.196(dd,1H,J=4.2,7.2Hz,4’-H)、4.722(m,1H,3-H)、2.602(s,4H,2’’,3’’-H)、1.039(d,3H,J=6.6Hz,2’-CH3)、0.943(s,3H,10-CH3)、0.921(d,3H,J=6.9Hz,5’-CH3)、0.842(d,3H,J=6.9Hz,6’-CH3)、0.827(d,3H,J=6.9Hz,7’-H)、0.619(s,3H,13-CH3)、2.534~0.533为甾体母核及17位侧链其它饱和碳上氢信号。
13CNMR(75MHz,CDCl3)δppm：170.71(C=O)、140.47(C8)、137.41(C5)、134.52(C3’)、130.93(C4’)、119.19(C6)、115.26(C7)、72.10(C3)、54.67(C17)、53.48(C14)、44.98(C9)、41.77(C13,5’)、39.40(C2’)、37.98(C12)、36.84(C1)、36.05(C4)、35.57(C10)、32.05(C6’)、28.51(C2’’,3’’)、27.04(C2)、27.04(C16)、21.95(C15)、20.07(C11)、19.98(C7’)、18.92(6’-CH3)、18.61(C1’)、16.57(5’-CH3)、15.14(10-CH3)、11.02(13-CH3)。
2.ACEI抑制活性实验
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。ACEI抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，不灭活缓激肽，产生降压效应。本实验采用体外ACE抑制活性实验评价了新化合物琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B及同时分离得到的、与该新化合物结构类似的、一已知化合物ergosterol的降血压活性。具体实验方法和结果如下。
2.1ACE的制备
将新鲜的猪肺用遇冷的0.9%NaCL溶液冲洗干净，洗去气管、脂肪，切成小块，去一定量的猪肺组织，用遇冷的含PH8.3、0.1mol/L硼酸盐缓冲液5倍体积进行匀浆，将匀浆液置于冰箱中浸提5小时。4℃下离心（8000rmp）离心15min，得粗提液（上清液）。冷冻干燥待用。
2.2供试品溶液的制备
取10mg样品（新化合物或ergosterol）配制成5个不同浓度的提取物溶液。按下表顺序加入溶液，37℃保温5min后，加入5μLACE溶液启动反应，37℃保温30min后加入1mol/LHCl溶液300μL终止反应，10000r/min离心10min，吸取上清作为供试品溶液。
HHL溶液：取适量的HHL，加入硼酸盐缓冲液配制成浓度为5mmol/L的HHL溶液。
2.3马尿酸含量测定
色谱条件：LC3000-C18色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）（大连江申分离科学技术公司），流动相甲醇：三氟乙酸水（0.01%），流动相梯度为（0min，60％B；3min，60％B；3.01min，100％B；6min，100％B；6.01min，60％B；8min，60％B），检测波长228nm，流速1.0mL/min，柱温25℃，进样量20μL。
马尿酸对照液：取马尿酸适量，加入硼酸盐缓冲液配制成浓度为0.1mmol/L的马尿酸对照品溶液。
分别精密吸取供试品溶液及马尿酸对照品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，通过外标一点法计算马尿酸的含量。
2.4ACE抑制率的计算
计算公式如下：R=(A-B)/A×100%
式中，A和B分别为空白对照组和试验组马尿酸的峰面积。
对ACE抑制活性用IC50值表示，IC50值采用SPSS软件计算获得。
2.5ACE抑制活性结果与结论
采用以上的实验获得了新化合物琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B及已知化合物ergosterol对ACE抑制活性的IC50值。新化合物琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B对ACE的IC50=29μg/mL，而已知化合物ergosterol对ACE的IC50=892μg/mL。实验结果表明新化合物琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B具有较强的ACE抑制活性，其对ACE的抑制作用是已知化合物ergosterol的近30倍。该新化合物琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B将有望成为新的降血压药物。
实施例2：
取西洋参茎叶100g和灵芝400g，粉碎，加500mL水，高温高压处理6h，过滤，分别得到滤液及药渣；取上述滤液，以500mL氯仿萃取1次，得氯仿萃取液；另取上述药渣，以500mL氯仿浸提1次，得氯仿提取液；合并上述的氯仿萃取液和氯仿提取液，回收溶剂，得氯仿提取物；取上述氯仿提取物，以硅胶为吸附剂进行反复柱层析，以石油醚-丙酮（50：1~1：1）进行梯度洗脱，收集琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B部分洗脱液，回收溶剂，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B粗品，以石油醚-丙酮重结晶，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B。
Claims (3)
1.一种如下式的琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B：
其化学名称为琥珀酸双(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-酯。
2.一种如权利要求1所述的琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B的提取方法，其特征在于包括下列步骤：
（1）加工：取人参茎叶或西洋参茎叶1份和灵芝2~5份，粉碎，加1倍量水，高温高压处理4~8h，过滤，分别得到滤液及药渣；
（2）提取：取步骤（1）中的滤液，以氯仿萃取1~3次，每次加等体积的氯仿，合并氯仿萃取液；另取步骤（1）中的药渣，以氯仿浸提1~3次，每次加5~10倍量氯仿，合并氯仿提取液；合并上述的氯仿萃取液和氯仿提取液，回收溶剂，得氯仿提取物；
（3）分离：取步骤（2）中的氯仿提取物，以硅胶为吸附剂进行反复柱层析，以石油醚-二氯甲烷进行梯度洗脱，收集琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B部分洗脱液，回收溶剂，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B粗品，以石油醚-丙酮重结晶，得琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B；
步骤（1）中所述的高温高压是指温度110~135℃，或压力0.05~0.22MPa。
3.如权利要求1所述的琥珀酸双环戊烷并多氢菲酯B在制备治疗高血压的药物中的应用。
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Granted publication date: 20160217 Termination date: 20171216 |
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