JP2013519704A - ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 - Google Patents

ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（１２）（式中、Ｒ１〜Ｒ５ならびにＬ、ｎ、及びｍは、特許請求の範囲及び明細書中に与えられた意味を有する）で表される新規ジヒドロプテリジノン、その異性体、これらジヒドロプテリジノンを調製する方法、及び医薬組成物としてのその使用に関する。

Description

本発明は、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、一般式（１２）
Figure 2013519704
（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ならびにＬ、ｎ及びｍは、請求項及び明細書に与えられる意味を有する）
で表される新規ジヒドロプテリジノン及び場合によりその塩、その製造方法、及び特に癌治療におけるその使用に関する。
発明の背景
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、細胞周期におけるプロセスの調節において重要な役割を果たすセリン／トレオニンキナーゼである。当技術分野に開示されている４種のＰＬＫ、すなわち、ＰＬＫ−１、ＰＬＫ−２、ＰＬＫ−３及びＰＬＫ−４がある。ＰＬＫは、真核生物の細胞周期の調節（例えば、哺乳類細胞における有系分裂機構の調節）において役割を果たしている。特に、ＰＬＫ−１については、有糸分裂の調節に関して中心的な役割が示されている（Glover et al. 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791-9）。ＰＬＫ−１の過剰発現は、癌を含む新生細胞に強く関係していると考えられる（国際公開第２００４／０１４８９９号）。ＰＬＫ−１の過剰発現は、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、乳癌、卵巣癌又は乳頭癌、ならびに結腸直腸癌等の様々な腫瘍の種類について記述されている（Wolf et al. 1997, Oncogene 14, pp. 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, pages 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, pp. 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pp. 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pp. 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, pp. 148-152）。
更に、プテリジノン誘導体は、先行技術、例えば以下の文書から公知である。
国際公開第０１／０１９８２５Ａ１号は、本発明とは異なる構造を有する特定のプテリジノンを記載している。これら化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）及び成長因子媒介キナーゼの強力な阻害剤であると記載されており、細胞増殖性疾患及び障害、特に腫瘍及びウイルス疾患の処置に使用されている。
国際公開第２００４／０７６４５４Ａ１号及び国際公開第０３／０２０７２２Ａ１号は、特定のプテリジノン、その製造及び使用方法を開示している。前記化合物は、抗増殖性活性を有すると記載されており、癌、感染症、炎症性疾患、及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するために使用されている。本発明は、国際公開第０３／０２０７２２Ａ１号に対する選択発明であり、国際公開第０３／０２０７２２Ａ１号に定義されているＲ９置換基は、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、及びＣＯＮＨＣＨ２−ピラジニル−ＣＨ３の中から選択することができ、前記置換基は、本発明に従って請求されるジヒドロプテリジノンと比較すると完全に異なっている。
更に、国際公開第２００６／０１８１８５Ａ２号は、癌治療におけるジヒドロプテリジノンの使用に関し、その構造は、本発明において請求する化合物とは異なっている。
多くの種類の腫瘍の耐性が、腫瘍に対抗するための新規医薬組成物の開発を要求する。したがって、本発明の目的は、抗炎症性活性及び抗増殖性活性を有する新規化合物を開発することであり、具体的には、様々な癌疾患の処置のための化合物を提供することである。
発明の詳細な説明
驚くべきことに、一般式（１２）（式中、基Ｒ１〜Ｒ５、ならびにＬ、ｍ、及びｎは、以下に与えられる意味を有する）で表される化合物が、特定の細胞周期のキナーゼの阻害剤として作用することが見出された。したがって、本発明に係る化合物は、例えば、特定の細胞周期のキナーゼの活性に関連し、そして、過度の又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置するため使用されうる。
したがって、本発明は、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、一般式（１２）：
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ１は、水素又は場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
Ｒ２は、Ｏ−Ｘ基又はＳ−Ｘ基（式中、Ｘは、水素、場合により置換される、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、アミド、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ヘテロアリール、又は
場合により置換される及び／又は架橋される、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、及び１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルケニルの中から選択される基の中から選択される）を意味するか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、共に、場合により置換されるＣ２−Ｃ１２−アルケニル基を意味し、前記場合により置換されるＣ２−Ｃ１２−アルケニル基中の二重結合は、好ましくは、隣接する環系に直接結合するように位置し、
Ｒ３は、水素、又は場合により置換される、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル及びＣ６−Ｃ１４−アリールの中から選択される基、又は場合により置換される及び／又は架橋される、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、及び１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルケニルの中から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ１及びＲ３は、共に、１個のヘテロ原子を含有し得る、飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ４−アルキル架橋を意味し、
Ｒ４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７及びハロゲンの中から選択される基、又は
場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホキソ及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味し、
Ｌは、場合により置換される、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、及び１又は２個の窒素原子を含有するヘテロアリールの中から選択されるリンカーを意味し、
ｎは、０又は１を意味し、
ｍは、１又は２を意味し、
Ｒ５は、場合により置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル（tropenyl）、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
Ｒ６、Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを意味し、そして、
Ｒ８、Ｒ９は、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、これらは、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基のいずれかを意味する）
で表される化合物及び場合によりその塩に関する。
好ましい式（１２）で表される化合物は、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が上に定義した通りであり、そして、
Ｌが、場合により置換される、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、及び１又は２個の窒素原子を含有するヘテロアリールの中から選択されるリンカーを意味し、
ｎが、０又は１を意味し、
ｍが、１又は２を意味し、
Ｒ５が、場合により置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９及びアザシクロヘプチルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、これらは、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味するもの、
及び場合によりその塩である。
また好ましいものは、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、式（１２）で表される化合物であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｎ及びｍが、上に定義した通りであり、
Ｒ５が、場合により置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニルカルボニル、トロペニル、モルホリニル、及びアザシクロヘプチルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、これらは、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味し、
及び場合によりその塩である。
特に好ましいものは、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、式（１２）で表される化合物であり、ここで、Ｌ、ｍ、ｎ及びＲ３〜Ｒ９が、上に定義した通りであり、
Ｒ１及びＲ２が、共に、場合により置換されるＣ２−Ｃ８−アルケニル基を意味し、前記場合により置換されるＣ２−Ｃ８−アルケニル基中の二重結合は、好ましくは、隣接する環系に直接結合するように位置し、
及び場合によりその塩である。
また好ましいものは、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、式（１２）で表される化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、上に定義した通りであり、
Ｌが、場合により置換される、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｃ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び場合により架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルの中から選択されるリンカーを意味し、
ｎが、０又は１を意味し、
ｍが、１を意味し、
Ｒ５が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルの中から選択され、
及び場合によりその塩である。
特に好ましいものは、場合により、その水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、式（１２）で表される化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｎ、及びｍが、上に定義した通りであり、
Ｒ２が、Ｏ−Ｘ基又はＳ−Ｘ基（式中、Ｘは、水素、場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＣ２−Ｃ１２−アルケニルの中から選択される）を意味し、
Ｒ３が、水素、又は場合により置換される、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル及びＣ６−Ｃ１４−アリールの中から選択される基を意味するか、あるいは
Ｒ１及びＲ３が、共に、１又は２個のヘテロ原子を含有し得る飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ４−アルキル架橋を意味し、
Ｒ４が、水素、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プロピニル、ブチニル及びアリルの中から選択される基を意味し、
及び場合によりその塩である。
また、特に好ましいものは、式（１２）で表される化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ及びｍが、上に定義した通りであり、
Ｌが、場合により置換される、フェニル、フェニルメチル、シクロヘキシル及び場合により分岐するＣ１−Ｃ６−アルキルの中から選択されるリンカーを意味する。
本発明は、更に、医薬組成物、特に抗増殖性活性を有する医薬組成物として使用するための式（１２）で表される化合物に関する。
また、本発明は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療及び／又は予防する医薬組成物を調製するための式（１２）で表される化合物の使用に関する。
本発明による特に重要なものは、抗増殖性活性を有する医薬組成物として使用するための、特に、有糸分裂調節因子としてのポロ様キナーゼを阻害することにより、ヒト又は非ヒト哺乳類の身体における異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置するための、式（１２）で表される化合物である。
好ましい態様では、本発明は、ポロ様キナーゼがＰＬＫ−１である本発明に係る式（１２）で表される化合物の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、前記疾患が、不適当な細胞の増殖、遊走、アポトーシス又は血管形成、好ましくは、不適当な細胞の増殖を特徴とする、本発明に係る式（１２）で表される化合物の使用に関する。不適当な細胞の増殖は、不適当な細胞成長、過度の細胞分裂、加速された速度の細胞分裂、及び／又は不適当な細胞生存に起因する細胞増殖を意味する。
別の好ましい態様では、本発明は、前記疾患が、癌腫、肉腫、黒色腫、骨髄腫、血液腫瘍、リンパ腫、及び小児癌からなる群より選択される癌である本発明に係る式（１２）で表される化合物の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、血液腫瘍が白血病である本発明に係る使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、前記疾患が、混合腫瘍、未分化腫瘍、及びこれらの転移から選択される癌である本発明に係る使用に関する。
更なる実施形態では、本発明は、アミロイドーシス、全身紅はん性エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、全身性硬化症（強皮症）、混合結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、自己免疫性脈管炎、ベーチェット症候群、乾癬、自己免疫性関節炎、サルコイドーシス、及び糖尿病からなる群より選択される自己免疫障害を処置する医薬組成物を調製するための、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合により薬学的に許容し得る塩の形態である、本発明に係る式（１２）で表される化合物の使用に関する。
更なる実施形態では、本発明は、カンジダ症、クリプトコックス症、アスペルギルス症、ムコール症、輪癬、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、分芽菌症、コクシジウム症、ニューモシスティスを非限定に含む真菌性疾患を処置する医薬組成物を調製するための、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合により薬学的に許容し得る塩の形態である、本発明に係る式（１２）で表される化合物の使用に関する。
更なる実施形態では、本発明は、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合により塩の形態である、治療上有効な量の式（１２）で表される化合物を哺乳類に投与することを含む、ヒト又は非ヒト哺乳類における異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置する方法に関する。
更なる実施形態では、本発明は、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合により塩の形態である、治療上有効な量の式（１２）で表される化合物を患者に投与することを含む、上記の１以上の疾患に罹患している患者を処置する方法に関する。
また、本発明は、有効な量の式（１２）で表される化合物を患者に与えることを特徴とする、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患を予防及び／又は治療する方法に関する。
また、本発明は、ＰＬＫの活性及び／又はＰＬＫもしくは他のＰＬＫ異性体のうちの１つ、好ましくはＰＬＫ−１の過剰発現を制御し、調節し、結合し、又は阻害することを含む、哺乳類における有糸分裂調節因子としてのポロ様キナーゼを阻害することにより、ヒト又は非ヒト哺乳類の身体における異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置する方法を記載する。
更なる実施形態では、本発明は、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合により薬理学的に許容し得る塩の形態である、本発明に係る式（１２）で表される化合物の使用であり、ここで前記活性成分が、経口で、経腸的に、経皮的に、静脈内に、腹腔に、又は注射により、好ましくは静脈内に投与される使用に関する。
本発明の意味において、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合により塩の形態である、式（１２）で表される化合物は、Ｓａｏｓ−２、Ｈ４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ４５３、ＭＣＦ７、ＨｅＬａ Ｓ３、ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＴ２９、ＦａＤｕ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２、ＴＨＰ−１、ＨｅｐＧ２、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＧＲＡＮＴＡ−５１９、Ｒａｊｉ、Ｒａｍｏｓ、ＢＲＯ、ＳＫＯＶ−３、ＢｘＰＣ−３、Ｍｉａ ＣａＰａ−２、ＤＵ１４５、ＰＣ−３、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＭＥＳ−ＳＡ、ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ及びＡ４３１を非限定に含む、様々なヒトの腫瘍細胞株の増殖を阻害する。
また、本発明は、活性成分として、一般式（１２）で表される１以上の化合物、又はその生理学的に許容しうるか、もしくは薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物、多形、これらの生理学的に機能的な誘導体及びプロドラッグを含有し、場合により、通常の賦形剤、希釈剤、及び／又は担体と組み合わせられる医薬製剤に関する。
ジヒドロプテリジノン化合物の使用に関する詳細な概念は、国際公開第２００６／０１８１８５Ａ２号から得ることができ、その全開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
また、本発明は、一般式（１２）で表される化合物を調製する方法であり、ここで、以下の７工程を別々に実施し、そして、全ての工程の生成物をそれぞれ精製してもよく、あるいは、工程を連続的な順序で組み合わせることができるように、得られた生成物を後続工程でそのまま用いてもよい方法に関する。
工程１では、本発明に係る方法は、式（３）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を提供し、
一般式（１）
Figure 2013519704
（式中、
Ａは、脱離基である）
で表される化合物と一般式（２）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りである）
で表される化合物とを反応させて、一般式（３）で表される化合物を得ることを特徴とする。
工程２では、本発明に係る方法は、式（４）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を提供し、
一般式（３）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を、ニトロ基で適切な触媒の存在下で水素添加して、一般式（４）で表される化合物を得ることを特徴とする。
工程３では、本発明に係る方法は、式（６）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を提供し、
一般式（４）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物とα−ケト酸とを反応させて、一般式（６）で表される化合物を形成することを特徴とする。
工程４では、本発明に係る方法は、シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（７）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を提供し、
一般式（６）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を環化させて、シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（７）で表される化合物を形成することを特徴とする。
工程５では、本発明に係る方法は、シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（９）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を提供し、
シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（７）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物をメチル化試薬と塩基の存在下で反応させて、シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（９）で表される化合物を得ることを特徴とする。
工程６では、本発明に係る方法は、シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（１１）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｍ及びｎは、上に定義した通りである）
で表される化合物を提供し、
シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（９）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物を、場合により置換される一般式（１０）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ４は、上に定義した通りであり、そして、
Ｒ１０は、ＮＨ−Ｌｎ−Ｒ５ ｍであり、Ｒ５、Ｌ、ｍ及びｎは、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させることを特徴とする。
工程７では、本発明に係る方法は、式（１２）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ１〜Ｒ５、Ｌ、ｍ及びｎは、上に定義した通りである）
で表される化合物を提供し、
シスもしくはトランス化合物又はこれらの混合物の形態である式（１１）
Figure 2013519704
（式中、
Ｒ３〜Ｒ５、Ｌ、ｍ及びｎは、上に定義した通りである）
で表される化合物を反応させて、一般式（１２）で表される化合物を形成し、次いで、公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー法に従って生成物を場合により精製することを特徴とする。
用いられる用語の定義
他の基の一部であるアルキル基を含む用語「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含む分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシル等である。特に明記しない限り、上述の用語、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルは、可能な異性体を全て含む。例えば、用語プロピルは、２つの異性体の基、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、用語ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含み、用語ペンチルは、イソペンチル、ネオペンチル等を含む。
前述のアルキル基において、１以上の水素原子を場合により、他の基に置換してもよい。例えば、これらアルキル基を、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素で置換してもよい。場合により、アルキル基の水素原子を全て置換してもよい。
用語「アルキル架橋」は、特に明記しない限り、１〜５個の炭素原子を含む分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチル等の架橋である。特に、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレン架橋が好ましい。上述のアルキル架橋において、１〜２個のＣ原子を、場合により、酸素、窒素又は硫黄の中から選択される１以上のヘテロ原子により置換してもよい。
他の基の一部であるものを含む用語「アルケニル基」は、少なくとも１個の二重結合を有することを条件として、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、最も好ましくは２〜３個の炭素原子を含む分枝状及び非分枝状のアルケニル基を意味する。例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等を含む。特に明記しない限り、前述の用語、プロペニル、ブテニル等は、可能な異性体の全ても含む。例えば、用語ブテニルは、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−１−エテニルを含む。
前述のアルケニル基において、特に明記しない限り、１以上の水素原子を場合により他の基に置換してもよい。例えば、これらアルケニル基を、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素で置換してもよい。場合により、アルケニル基の水素原子を全て置換してもよい。
他の基の一部であるものを含む用語「アルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合を有することを条件として、２〜１０個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
前述のアルキニル基において、特に明記しない限り、１以上の水素原子を場合により他の基に置換してもよい。例えば、これらアルキニル基を、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素で置換してもよい。場合により、アルキニル基の水素原子を全て置換してもよい。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、例えば以下の置換基のうちの１以上を有し得る、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族環系、好ましくはフェニルを意味する：ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＭｅ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、−ＣＯＮＨ２。
２個以下の炭素原子が１又は２個の窒素原子により置換されている「ヘテロアリール基」の例は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジンを含むが、上述のヘテロアリール環のそれぞれは、場合により、ベンゼン環に環縮合されてもよい、好ましくはベンズイミダゾールであってもよい。これら複素環は、場合により、例えば以下の置換基のうちの１以上を有してもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるヘテロアリール、好ましくは場合により置換されるピリジル。
「シクロアルキル基」の例は、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであるが、上述のシクロアルキル基のそれぞれは、場合により、例えば以下の１以上の置換基を有してもよい：ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＭｅ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、又はハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、より好ましくはメチル又はエチル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくは−ＣＯＯ−メチル又は−ＣＯＯ−エチル、又は−ＣＯＮＨ２。シクロアルキル基の特に好ましい置換基は、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、メチル又はＦである。
「シクロアルケニル基」の例は、少なくとも１個の二重結合を有する、３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、好ましくはシクロプロペニル、シクロペンテンチル、又はシクロヘキセニルであるが、上述のシクロアルケニル基はそれぞれ、場合により、１以上の置換基を有してもよい。
「＝Ｏ」は、二重結合を介して連結される酸素原子を意味する。
「ヘテロシクロアルキル基」の例は、特に明記しない限り、ヘテロ原子として窒素、酸素、又は硫黄等を含有してもよい、３〜１２員、好ましくは５、６、又は７員の飽和又は不飽和の複素環を含み、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクトン、アルファピラン、ガンマピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンであるが、前記複素環基は、場合により置換基、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルを有してもよい。
「ポリシクロアルキル基」の例は、場合により置換される二環式、三環式、四環式、又は五環式のシクロアルキル基であり、例えば、ピナン、２，２，２−オクタン、２，２，１−ヘプタン又はアダマンタンである。
「ポリシクロアルケニル基」の例は、場合により架橋及び／又は置換される、好ましくは８員の二環式、三環式、四環式、又は五環式のシクロアルケニル基であり、好ましくは、二環式アルケニル基又は三環式アルケニル基であり、これらが少なくとも１個の二重結合を有する場合は、例えば、ノルボルネンである。
「スピロアルキル基」の例は、場合により置換されるスピロ環式Ｃ３−Ｃ１２アルキル基である。
一般に、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、最も好ましくは塩素を意味する。
「脱離基Ａ」は、例えば、−Ｏ−メチル、−ＳＣＮ、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、又はｐ−トルエンスルホニル、好ましくは塩素等の同一又は異なる脱離基を意味する。
本発明の好ましい態様
本発明に係る化合物は、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体の混合物、水和物、互変異性体の形態で存在してもよく、また、遊離塩基、あるいは薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態であってもよい。また、本発明に係る化合物は、溶媒和物、水和物、多形、生理学的に機能的な誘導体、又はこれらのプロドラッグの形態で存在してもよい。
置換基Ｒ１は、水素、あるいは場合により置換される及び／又は分岐しているＣ１−Ｃ５−アルキル、好ましくはメチル又はエチルの中から選択される基を意味し得る。
置換基Ｒ２は、Ｏ−Ｘ基又はＳ−Ｘ基（式中、Ｘは、水素、場合により置換される及び／又は分岐しているＣ１−Ｃ５−アルキル、ならびに場合により置換される及び／又は分岐しているＣ２−Ｃ１０−アルケニルの中から選択される）、好ましくはＯ−Ｘ（式中、Ｘは水素あるいは場合により置換される及び／又は分岐しているＣ１−Ｃ５−アルキル、最も好ましくは水素である）を意味し得る。
Ｒ１及びＲ２は、共に、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルケニル基であって、好ましくは前記場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルケニル基中の二重結合が隣接する環系に直接結合するように位置し、好ましくは、場合により置換されるＣ２−Ｃ４−アルケニル基、最も好ましくは、二重結合が、アルキレン基及び隣接する環系を直接連結するように位置する、場合により置換されるＣ２−Ｃ３−アルケニル基を意味し得る。
置換基Ｒ３は、水素、あるいは場合により置換される及び／又は分岐しているＣ１−Ｃ１２−アルキル（好ましくはエチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、より好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル（好ましくはＣ５−Ｃ８−アルケニル）、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル（好ましくはＣ５−Ｃ８−アルキニル）及びＣ５−Ｃ１４−アリール（好ましくはフェニル）の中から選択される基、場合により置換される及び／又は架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル（好ましくはＣ５−Ｃ８−シクロアルケニル）、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル（好ましくは、１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素又は窒素を含有する、ピラニル又はピペリニル、ピロリジニル、ピラジニル又はモルホリニル）、ならびに１〜２個のヘテロ原子、好ましくは酸素又は窒素を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルケニルの中から選択される基を意味し得る。
最も好ましくは、置換基Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、フェニル、又はシクロヘキシルを意味する。
Ｒ１及びＲ３は、共に、１個のヘテロ原子、好ましくは酸素又は窒素を含有し得る飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ４−アルキル架橋を意味し得る。
置換基Ｒ４は、水素、あるいは−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７及びハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素、より好ましくは塩素の中から選択される基、あるいは場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはメチル、エチル、又はプロピル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、好ましくはエテニル又はプロペニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、好ましくはエチニル、プロピニル又はブチニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシル、又はプロパルギルオキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホキソ及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味し得る。
最も好ましくは、置換基Ｒ４は、メトキシ、メチル、エトキシ、エチル、プロパルギルオキシ、又は塩素を意味する。
Ｌは、場合により置換される及び／又は分岐しているＣ２−Ｃ６−アルキル、好ましくはエチル、プロピル、ブチル又はペンチル、場合により置換されるＣ２−Ｃ６−アルケニル、場合により置換されるＣ６−Ｃ１２−アリール、好ましくはフェニル、場合により置換されるＣ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、場合により置換されるＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはフェニルメチル、場合により架橋される及び／又は場合により置換されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ならびに１又は２個の窒素原子を含有する場合により置換されるヘテロアリールの中から選択されるリンカーを意味し得る。
ｎは、０又は１を意味し、
ｍは、１又は２、好ましくは１を意味する。
Ｒ５は、場合により置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９、及びアザシクロヘプチルの中から選択される基、好ましくはピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、スルホキソモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はトロペニル、より好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルを意味し得る。
Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合により、Ｒ８及び／又はＲ９で置換されてもよい。
Ｒ５は、好ましくは、窒素原子を介してＬに結合している基を意味する。
基Ｒ６及びＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル又はエチルを意味し得る。
基Ｒ８及びＲ９は、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基であってもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、そして、水素、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、好ましくは−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、好ましくはフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、好ましくはベンジル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基のいずれかを意味する。
より好ましくは、置換基Ｒ８及びＲ９は、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し得、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルの中から選択される。
最も好ましくは、置換基Ｒ８は、水素、メチル、エチル、又はプロピル基、あるいは−ＣＨ２−シクロプロピルを意味する。
最も好ましくは、置換基Ｒ９は、水素、メチル、エチル、又はプロピル基、あるいは−ＣＨ２−シクロプロピルを意味する。
Ｒ８及びＲ９のうちの一方のみが水素を表し、そして、他方が水素とは異なるように選択される場合が有利であり得る。
Ｒ１０は、ＮＨ−ＬｎＲ５ ｍから選択される置換基であってよい。
Ｒ１〜Ｒ１０の定義において言及した全ての基は、場合により分岐及び／又は置換していてもよい。
また、本発明は、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態である、以下の式（１１）：
Figure 2013519704
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｎ及びｍは、上に定義した通りである）
で表される化合物及び場合によりその塩に関する。
また好ましいものは、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態である、一般式（１１）に含まれる以下：
Figure 2013519704
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｍ及びｎは、上に定義した通りである）
の化合物及び場合によりその塩である。
特に好ましいものは、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態である、一般式（１１）に含まれる以下：
Figure 2013519704
（式中、Ｒ３及びＲ４は、上に定義した通りである）
の化合物及び場合によりその塩である。
特に好ましいものは、一般式（１１）に含まれる以下の化合物である：
Figure 2013519704
また、本発明は、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態である、以下の式（１２）：
Figure 2013519704
（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｌ、ｎ及びｍは、上に定義した通りである）
で表される化合物及び場合によりその塩に関する。
特に好ましいものは、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態である、一般式（１２）に含まれる以下：
Figure 2013519704
Figure 2013519704

Figure 2013519704

Figure 2013519704

（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、Ｌ、ｎ及びｍは、上に定義した通りである）
の化合物及び場合によりその塩である。
特に好ましいものは、場合により、水和物、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態である、一般式（１２）に含まれる以下：
Figure 2013519704
の化合物及び場合によりその塩である。
本発明に係る化合物は、以下に記載する合成法により調製することができるが、一般式（１）〜（１２）の置換基は、上記意味を有する。この方法は、それを本発明の発明主題に限定することなく、本発明を例示するものとして理解されるべきである。
生成方法
工程１
式（１）で表される化合物を式（２）で表される化合物と反応させて、式（３）で表される化合物を得る（ダイアグラム１を参照されたい）。この反応は、国際公開第００／４３３６９号又は国際公開第００／４３３７２号に従って実施されうる。化合物（１）は、例えば、City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USAから市販されている。また、化合物（２）は、市販されているか、又は文献から公知の手順により調製されうる。
Figure 2013519704
工程１では、約１当量の化合物（１）と、１〜１．５当量、好ましくは１．２当量の塩基、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、最も好ましくは、炭酸カリウムを、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、石油エーテル又はジオキサン、好ましくはシクロヘキサン又はジエチルエーテル中で撹拌する。０〜１５℃、好ましくは、５〜１０℃の温度で、場合により有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン又はジオキサンに溶解している式（２）で表されるアミノ化合物１当量を滴下する。反応混合物を撹拌しながら周囲温度に加温し、次いで約１〜３時間、好ましくは約１〜２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、次いで、酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させる。また、予め精製することなく、残留物（化合物３）を工程２で使用してもよい。
工程２
工程１で得られた化合物（３）をニトロ基で水素添加して、化合物（４）を得る（ダイアグラム２を参照されたい）。
Figure 2013519704
工程２では、１当量のニトロ化合物（３）を、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、石油エーテル又はジオキサン、好ましくはテトラヒドロフランと、バナジルアセチルアセトネート又はラネーニッケルと組み合わせたＰｔ／Ｃ等の触媒と共に、２０〜５０℃の温度で、３０〜５０ｐｓｉの水素圧下にて水素添加する。次いで、触媒を除去し、溶媒を留去して、化合物（４）を得、これを通常通り後処理してもよい。クロマトグラフィー又は結晶化によって化合物（４）を精製してもよく、あるいは合成の工程３において粗生成物として使用してもよい。また、化合物（４）をその塩酸塩に変換することが有用である場合もあり、前記塩酸塩も同様に工程（３）で用いることができる。
工程３
工程２で得られた化合物（４）をα−ケト酸（５）と反応させて、化合物（６）を得る（ダイアグラム３を参照されたい）。
Figure 2013519704
工程３では、１当量の化合物（４）及び１当量のα−ケト酸（５）を、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、石油エーテル又は、ジオキサン、好ましくは、テトラヒドロフラン又はＮ−メチル−２−ピロリドン等の有機溶媒に、不活性ガス雰囲気下で溶解させ、氷浴で０〜１５℃、好ましくは５〜１０℃の温度に冷却する。次いで、通常塩酸塩の形態である、カルボジイミド、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボキシル活性化剤約１当量を、撹拌しながら添加する。次いで、氷浴を除去し、一晩撹拌を続ける。化合物（６）の後処理は、通常通り行われうる。有機相を分離し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させてもよい。得られた化合物（６）をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製してもよく、あるいは合成の工程４において粗生成物として使用してもよい。
工程４
工程３で得られた化合物（６）を環化させて、式（７）で表される化合物を形成する（ダイアグラム４を参照されたい）。
Figure 2013519704
工程４では、１当量の化合物（６）を、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、石油エーテル又はジオキサン、好ましくはトルエン等の有機溶媒に溶解させ、形成された水を分離しながら、一晩還流させながら加熱する。得られた反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させる。シス及びトランス化合物の混合物の形態で化合物（７）が得られる。シス及びトランス化合物を、有機合成化学において公知の方法を用いて分離してもよく、シス及びトランス化合物の混合物を、更に精製することなく、次の工程で用いてもよい。
工程５
工程４で得られた化合物（７）をダイアグラム５に示す通りアルキル化して、式（９）で表される化合物を得ることができる。
Figure 2013519704
工程５では、１当量の式（７）で表されるアミド、塩基、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、最も好ましくは炭酸カリウム、及び１０〜１５当量のメチル化試薬（８）、例えば、炭酸ジメチルを添加する。約１００〜１５０℃で数時間撹拌しながら、反応混合物を加熱する。反応混合物を水に注ぐ。有機相を分離し、洗浄し、乾燥させ、そして、蒸発させる。得られた化合物（９）をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製してもよく、あるいは合成の工程６において粗生成物として使用してもよい。得られたシス及びトランス化合物を、有機合成化学において公知の方法を用いて分離してもよく、シス及びトランス化合物の混合物を、更に精製することなくそのまま次の工程で用いてもよい。
工程６
式（１１）で表される化合物を得るための、工程５で得られた化合物（９）をアミノ化（ダイアグラム６）を、文献から公知の方法を用いて実施することができる。
Figure 2013519704
例えば、１〜１．５当量、好ましくは１．１当量の化合物（９）と、１当量の化合物（１０）とを、酸、例えば、１〜５当量のｐ−トルエンスルホン酸及び４−メチル−２−ペンタノール等の高沸点の二級アルコールと共に、１〜４８時間、好ましくは約５時間、還流温度で撹拌する。沈殿した生成物（１１）を分離し、通常通り後処理する。得られた化合物（１１）をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製してもよく、あるいは合成の工程７において粗生成物として使用してもよい。得られたシス及びトランス化合物を、有機合成化学において公知の方法を用いて分離してもよく、シス及びトランス化合物の混合物を、更に精製することなくそのまま次の工程で用いてもよい。
工程７
工程６において得られた化合物（１１）を反応させて、式（１２’）で表される化合物を形成することができる。本例では、ダイアグラム７に示す通り、酸媒介水和について記載する。
Figure 2013519704
工程７では、１当量の式（１１）で表される化合物と、３〜５当量の酸、好ましくは塩酸、硫酸、又はリン酸、特に好ましくは硫酸とを撹拌し、数時間還流下加熱する。得られた反応混合物を塩基性化し、水で希釈し、そして、通常通り後処理する。得られた化合物（１２’）を、クロマトグラフィー、特に分取ＨＰＬＣ等の先行技術において周知の方法に従って精製することができる。
投与及び剤形
一般式（１２）で表される化合物を、単独で使用してもよく、本発明に係る他の活性物質と併用してもよく、また、場合により他の薬理学的活性物質と併用してもよい。
適切な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、特に注射液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ、ｉ．ｍ）及び注入液、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤を含む。いずれの場合も、薬学的に活性のある化合物の量は、全組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、以下に記載する用量域を得るのに十分な量でなければならない。必要な場合、指定された用量を１日に数回投与してもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはラクトース等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の滑沢剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニル等の放出を遅延させるための剤と混合することにより得ることができる。また、錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
したがって、コーティング錠は、錠剤のコーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、又は糖を用いて、錠剤と同様に製造されたコアをコーティングすることにより調製することができる。遅延放出させるか、又は不適合を防ぐために、コアは、多くの層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングは、場合により錠剤について上に言及した賦形剤を用いて、遅延放出させるために多くの層からなってもよい。
本発明に係る活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更に、サッカリン、シクラマート、グリセロール、又は糖等の甘味料、及び風味強化剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物等の着香料を含有してもよい。また、前記シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁助剤、又はカルボキシルメチルセルロースナトリウム等の増粘剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物等の湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤を含有してもよい。
注射液及び注入液は、通常の方法で、例えば、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して調製されるが、希釈剤として水を使用する場合、場合により有機溶媒を可溶化剤又は補助溶媒として使用し、そして、注射用バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移してもよい。
１つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性担体と混合し、そして、それをゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体等の、この目的のために提供される担体と混合することにより作製できる。
適切な賦形剤は、例えば、水、パラフィン（例えば石油留分）、植物起源油（例えば、落花生油又は胡麻油）、一官能性又は多官能性のアルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）等の薬学的に許容しうる有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したシリカ及びケイ酸塩）、糖（例えば、グルコース、ラクトース及びデキストロース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）等の担体であってよい。
製剤は、通常の方法、好ましくは経口又は経皮経路、特に好ましくは経口経路で投与される。経口で投与されるとき、錠剤は、無論、上述の担体に加えて、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の様々な添加剤と共に、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含有してもよい。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤を使用して、錠剤を形成してもよい。水性懸濁剤の場合、上述の賦形剤に加えて、様々な風味強化剤又は着色剤を活性物質と合わせてもよい。
非経口的用途については、適切な液体担体材料を使用して、活性物質の溶液を調製してもよい。
静脈内用途のための投薬量は、１時間当たり１〜２０００mg、好ましくは１時間当たり５〜１０００mgである。
しかし、体重又は投与方法、薬剤に対する個体の反応、用いられる製剤の性質、及び投与時間又は投与間隔に依存して、場合により、指定の量から逸脱する必要がある場合もある。したがって、場合によって、上述の最低量よりも少ない量の使用で十分である場合もあり、指定の上限を上回らなければならない場合もある。大量に投与する場合、１日の間に多数の単回用量に分けて投与することが賢明であろう。
生物学的特性
既に見出されている通り、一般式（１２）で表される化合物は、治療分野における広範な用途を特徴とする。例えば、特定の細胞周期のキナーゼの阻害、特に、培養されたヒト腫瘍細胞の増殖だけではなく、内皮細胞等の他の細胞の増殖の抑制効果に関与する用途について、特に言及すべきである。
ＦＡＣＳ分析によって実証できたように、本発明に係る化合物によって引起される増殖の阻害は、特に細胞周期のＧ２／Ｍ期における細胞の停止によって媒介される。細胞は、用いられる細胞とは無関係に、プログラム細胞死が始まる前に細胞周期のこの相において特定の期間停止する。細胞周期のＧ２／Ｍ期における停止は、例えば、特定の細胞周期キナーゼを阻害することによって誘発される。分裂酵母（Schizosaccharomyces pomba）又はツメガエル（Xenopus）等のモデル生物における研究、あるいはヒト細胞における調査によって、Ｇ２期から有糸分裂への移行がＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼによって調節されていることが示された（Nurse, 1990）。「有糸分裂促進因子」（ＭＰＦ）としても知られているこのキナーゼは、例えば、核エンベロープの破壊、中心体の分離、有糸分裂紡錘体装置の形成、染色体の凝縮、及びゴルジ装置の破壊において重要な役割を果たす、核ラミン、キネシン様モータータンパク質、コンデンシン及びゴルジマトリクスタンパク質等の多くのタンパク質をリン酸化することによって調節する（Nigg. E., 2001）。温度感受性ＣＤＫ１キナーゼの突然変異を有するマウス細胞株は、ＣＤＫ１キナーゼの急速な分解、次いで、温度上昇後のＧ２／Ｍ期における停止を示す（Th'ng et al., 1990）。また、例えば、ブチロラクトン等のＣＤＫ１／サイクリンＢに対する阻害剤によるヒト腫瘍細胞の処理が、Ｇ２／Ｍ期における停止、次いでアポトーシスに導く（Nishio, et al. 1996）。Ｇ２期及び有糸分裂期に関与する別のキナーゼは、ポロ様キナーゼ１（ＰＩｋ１）であり、これは、中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化、ならびに後期促進複合体の活性化に関与している（Glover et al., Genes & Dev. 1998; 12: pp. 3777-3787, Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791-9を参照されたい）。ＰＩｋ１抗体の注入が、非形質転換細胞でのＧ２期における停止に導き、腫瘍細胞は有糸分裂相で停止する（Lane and Nigg, 1996）。更に、プロテインキナーゼオーロラＢは、有糸分裂への移行中に重要な機能を有していると報告されている。オーロラＢは、Ｓｅｒ１１においてヒストンＨ３をリン酸化することにより、染色体凝縮を開始させる（Hsu, J.Y. et al., 2000）。しかし、Ｇ２／Ｍ期における特定の細胞周期の停止は、例えば、Cdc25C等の特定のホスファターゼの阻害により誘発される場合もある（Russell and Nurse, 1986）。欠陥のあるcdc25遺伝子を有する酵母は、Ｇ２期において停止するが、cdc25の過剰発現が有糸分裂相への早期移行に導く（Russell and Nurse, 1987）。しかし、Ｇ２／Ｍ期における停止は、特定のモータタンパク質、いわゆるキネシン、例えばＥｇ５等の阻害（Mayer et al., 1999）、又は微小管を安定化もしくは脱安定化させる剤（例えば、コルチヒン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン）（Schiff and Horwitz, 1980）により誘発される場合もある。
その生物学的特性を鑑みて、本発明に係る一般式（１２）で表される化合物、その異性体、及びその薬理学的に許容し得る塩は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の処置に適している。
このような疾患は、例えば：ウィルス感染（例えば、ＨＩＶ及びカポジ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫性疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒）；細菌、真菌、及び／又は寄生虫の感染；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば再狭窄及び肥大）を含む。また、これらは、放射線、ＵＶ処理、及び／又は細胞増殖抑止剤処理によって引き起こされるＤＮＡへの損傷から増殖細胞（例えば、毛髪、腸、血液、及び始原細胞）を保護するのにも適している。
また、本発明の化合物を、同じ適応症に使用される他の活性物質、例えば、細胞増殖抑止剤と組み合わせて、上述の疾患の予防、短期又は長期の治療に用いることができる。
本発明に係る化合物の活性を、例えば、ＨｅＬａＳ３細胞におけるＦＡＣＳ分析で決定することができる。また、前記化合物を、ｈＥＲｇチャネルアッセイにおいて評価することもでき、インビトロにおけるキナーゼ及び細胞増殖アッセイにおいて効力を試験してもよい。これら試験方法において、以下に論じる通り、試験した化合物は優れた活性及び／又は効力を示した。
ＦＡＣＳ分析
ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）は、二本鎖ＤＮＡに化学量論的に結合するので、細胞のＤＮＡ含有量に基づいて細胞周期のＧ１期、Ｓ期及びＧ２／Ｍ期における細胞の割合を決定するのに適している。ＧＯ期及びＧ１期の細胞は、二倍のＤＮＡ含有量（２Ｎ）を有するが、Ｇ２期又は有糸分裂期の細胞は４ＮのＤＮＡ含有量を有する。
ＰＩ染色のために、例えば、７５ｃｍ２の細胞培養フラスコに４０万個のＨｅＬａＳ３細胞を播種し、２４時間後、対照として１％のＤＭＳＯを添加するか、（１％ ＤＭＳＯ中）様々な濃度の物質を添加する。細胞を前記物質又はＤＭＳＯと共に２４時間インキュベートした後、細胞を２×ＰＢＳで洗浄し、トリプシン／ＥＤＴＡで剥離させる。細胞を遠心分離し（１０００rpm、５分間、４℃）、そして、細胞ペレットをＰＢＳで２回洗浄した後、細胞を０．１mLのＰＢＳに再懸濁させる。次いで、４℃で１６時間、又は−２０℃で２時間、８０％エタノールで細胞を固定する。固定された細胞（１０６細胞）を遠心分離し（１０００rpm、５分間、４℃）、ＰＢＳで洗浄し、次いで、再度遠心分離する。０．２５％のＰＢＳ中のトリトンＸ−１００ ２mLに細胞ペレットを再懸濁させ、氷上で５分間インキュベートした後、５mLのＰＢＳを添加し、そして、混合物を再度遠心分離する。細胞ペレットをＰＩ染色液（１×ＰＢＳ中、０．１mg／mLのＲＮａｓｅＡ、１０μｇ／mLのヨウ化プロジウム）３５０μLに再懸濁させる。染色バッファと共に、暗条件下で２０分間細胞をインキュベートした後、ＦＡＣＳ走査用のサンプル測定容器に移す。アルゴンレーザー（５００mW、放出４８８nm）及びDNA Cell Questプログラム(BD)を備えるBecton Dickinson FACS分析機においてＤＮＡ測定を行う。周波数選択濾波器（BP 585/42）で対数ＰＩ蛍光を決定する。Becton DickinsonのModFit LTプログラムを用いて、細胞周期における個々の期の細胞個体数を定量する。
ｈＥＲＧチャネルアッセイ
ＨＥＫ（ヒト胚腎臓）２９３細胞をhERG cDNA（University of UtahのM. Sanguinettiから供与頂いた）で安定的にトランスフェクトする。２４ウェルプレートにおけるグラスカバーガラス上に、パッチクランプ実験で使用するために測定された細胞をプレーティングし、この時間中抗生物質なしで培養する。
倒立顕微鏡のステージ上に実装された２mLの灌流チャンバの底部にカバーガラスを置く。以下を含有する（mM）浴溶液で細胞を灌流させる：ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４．０）、ＭｇＣｌ２（１．０）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＮａＯＨでのｐＨ７．４。水平プラー（DMZ-Universal Puller, Zeitz-Instrumente, Martinsried, FRG）を使用し、ホウケイ酸ガラス管材料(Hilgenberg, Malsfeld, FRG)からパッチピペットを作製し、以下を含有する（mM）溶液でピペットを充填する：Ｋ−アスパラギン酸塩（１３０）、ＭｇＣｌ２（５．０）、ＥＧＴＡ（５．０）、Ｋ２ＡＴＰ（４．０）、ＨＥＰＥＳ（１０．０）、ＫＯＨでのｐＨ７．２。微小電極の抵抗は、２〜５ＭΩの範囲である。溶液用の化学製品は、分析グレードであり、ＳＩＧＭＡ、ＩＣＮ及びMerck KGを含む様々な商業的供給元から購入される。
パッチクランプ技術の全細胞構成を使用するEPC-10又は等価なパッチクランプ増幅器（HEKA Electronics, Lambrecht, FRG）を使用して、膜電流を記録する。脱分極電位でチャネルを不活性化した後、短い過分極化パルスを使用して、ｈＥＲＧが媒介する不活性化テール電流を誘導する。
４つの濃度（０．３、１、３、１０μM）の本発明に係る式（１２Ｂ）で表される化合物を異なる細胞に塗布する。試験物質の塗布前に、ベースライン電流の定常状態レベルを測定する。
化合物のサンプルをＤＭＳＯに溶解させて、１０mMの原液を得、これを更にＤＭＳＯで希釈して、３、１及び０．３mMを含有する原液にする。実験を始める前に、それぞれ１：１０００希釈段階ずつ、細胞外バッファ中の最終希釈液をこれらの原液から新たに調製する。
各過分極化段階でピーク電流振幅を測定する。ベースライン及び各濃度については、潅流を切り替える前の最後３つの掃引のピーク電流を平均する。実際の平均ピーク電流及び平均ベースラインピーク電流の割合として、各細胞についての残余電流（Ｉ／Ｉｏ）を計算する。電流阻害は、（１−Ｉ／Ｉ０）×１００％として表される。全ての細胞についての電流阻害を、平均±ＳＤとして報告する。以下の形態の対数濃度反応曲線を残余電流のデータに当てはめる：
Ｉ／Ｉ０＝１−１／（１＋（Ｃ／ＩＣ５０）ｐ）
Ｃ： 化合物の実際の濃度（μM）
ＩＣ５０ 半分阻害濃度（μM）
ｐ ヒル傾斜
結果：試験した化合物（１２Ｂ）の残余電流は、９．５μMの値を示した。これは驚くほど高い値であり、本発明の化合物の優れた特徴及び特性を確認する。
インビトロにおけるキナーゼ及び細胞増殖アッセイにおける効力
以下で論じるようなインビトロにおけるキナーゼアッセイ及び細胞増殖アッセイにおいて、本発明に係る式（１２Ｂ）で表される化合物はその薬力学的活性について試験される。
セリン／トレオニンキナーゼ、Ｐｌｋ１は、既に論じた通り、細胞周期の進行において重要な機能を果たしており、そして、有糸分裂における複数の段階の主要な調節因子である（Glover et al., Genes & Dev. 1998; 12: pp. 3777-3787, Nigg et al., Curr. Opin. Cell Biol. 1998; 10: pp. 776-783,及びDonaldson et al., J Cell Sci. 2001; 114: pp. 2357-2358を参照されたい）。Ｐｌｋ１は、有系分裂への移行、中心体の成熟及び分離でのＣＤＫ１の調節、二極性紡錘体形成、染色体分離、後期促進複合体及び細胞質分裂の調節に関与している。Ｐｌｋ１は、全ての分裂している細胞の有糸分裂において活性があるので、Ｐｌｋ１を阻害すれば、その臓器起源又は癌遺伝子、及び腫瘍抑制遺伝子のステータスにかかわらず、多くのヒト癌種において腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。Ｐｌｋ１の過剰発現は、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌腫、乳癌腫、又は結腸直腸癌等の様々な種類の腫瘍について記述されており（Wolf et al., Oncogene 1997; 14: pp. 543-549, Knecht et al., Cancer Res. 1999; 59: pp. 2794-2797, Wolf et al., Pathol Res Pract. 2000, 196: pp. 753-759,及びTakahashi et al., Cancer Sci. 2003; 94: pp. 148-152）、そして、特定の癌の種類において予後のマーカとして役立つ。
本研究の目的は、Ｐｌｋ１酵素のキナーゼ活性について、式（１２Ｂ）で表される化合物の阻害効果を評価することである。更に、NCI-H460ヒト非小細胞肺癌細胞及びヒトHCT 116結腸癌腫細胞の増殖速度について、この化合物の阻害効果を評価する。
バキュロウイルス発現系で生成された完全長組換え型Ｐｌｋ１酵素及び基質としてウシの乳由来のカゼインを用いてキナーゼアッセイを行う。結果は、デュープリケートで測定された各データ点を用いる、２つの独立した実験の平均を表す。Alamer Blue（商標）に基づく増殖アッセイにおいて、NCI-H460ヒト非小細胞肺癌及びHCT 116ヒト結腸癌腫細胞株を使用する。結果は、デュープリケートで測定された各データ点を用いる、各細胞株についての３つの用量滴定の平均を表す。２つの独立したキナーゼアッセイ実験を行って、Ｐｌｋ１酵素について、化合物（１２Ｂ）の阻害活性を決定する。７つの濃度の化合物（１２Ｂ）を使用し、各濃度をデュープリケート測定で試験する。
各細胞株について、増殖アッセイ実験を実施して、トリプリケートでＥＣ５０値を決定する。１２つの濃度の各化合物を使用し、各濃度をデュープリケート測定で試験する。
１０mMの濃度のＤＭＳＯに化合物を溶解させる。増殖アッセイ及び第１のキナーゼアッセイについては、新たに化合物を溶解させる。第２のキナーゼアッセイについては、１０mMのＤＭＳＯ原液を使用する。
バキュロウイルス発現系を使用して、アッセイ用の完全長組換え型Ｐｌｋ１酵素を生成する。基質としてウシの乳由来のカゼインを使用する。他の全ての試薬は、最高級の純度の市販品である。
Ｐｌｋ１低酵素阻害アッセイ
ヒトＰｌｋ１酵素の完全長コード領域（残基１〜６０３）をグルタチオン−Ｓトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）バキュロウイルス発現ベクター（pAcG2T;BD Biosciences）にサブクローニングし、Ｎ末端にＧＳＴタグを有する活性酵素（GST-Plk1）をＳｆ２１昆虫細胞で発現させる。組み換えバキュロウイルスストックと共に３日間細胞をインキュベートし、集菌の３時間前に、オカド酸（最終濃度０．１μM、Calbiochem）を細胞に添加する。グルタチオンセファロースビーズと共に溶解産物をインキュベートし、そして、バッファＢ（１００mMのトリス／ＨＣｌ ｐＨ８、１２０mMのＮａＣｌ、２０mMの還元グルタチオン、１０mMのＭｇＣｌ２、１mMのＤＴＴ）で酵素を溶出することにより、バッファＡ（５０mMのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０mMのＭｇＣｌ２、１mMのＤＴＴ、５μｇ／mLのロイペプチン、５μｇ／mLのアプロチニン、１００μMのＮａＦ、１００μMのＰＭＳＦ、１０mMのβ−グリセリンリン酸、０．１mMのＮａ３ＶＯ４、３０mMの４−ニトロフェニル−ホスフェート）で溶解させた後の細胞からGST-Plk1を抽出する。
連続希釈した阻害剤の非存在下又は存在下で酵素活性アッセイを行う。基質として、バッファＣ（１５mMのＭｇＣｌ２、２５mMのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、１mMのＤＴＴ、１．７mMのＥＧＴＡ、２０mMのβ−グリセリンリン酸）に溶解させたウシの乳由来のカゼイン（Sigma）を使用する。ネガティブコントロールとして、キナーゼの非存在下でインキュベーションを行う。ポジティブコントロールとして、任意の試験化合物の非存在下で反応を行う。最終濃度７．５μMのＡＴＰ、１％のＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）、基質としてのカゼイン１０μg、ウイルスで発現させ、そして精製したGST-Plk1タンパク質約０．０２μg、及び希釈された試験化合物（１０μM〜１０pMの範囲）を含有する最終体積６０μLのギ酸塩で、９６ウェルポリスチレンマイクロタイタープレートにおいてキナーゼアッセイを行う。まず、試験化合物（１０mMのＤＭＳＯ原液）をＤＭＳＯで１：１０に希釈する。（１％の最終アッセイ濃度を得るために）０．５mg／mLのカゼイン及びＤＭＳＯを含有するアッセイバッファ（１５mMのＭｇＣｌ２、２５mMのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、１mMのＤＴＴ）で試験化合物を更に希釈する。０．５mg／mLのカゼイン及び６％のＤＭＳＯを含有するアッセイバッファ中の）化合物の様々な希釈物１０μL、更なるカゼイン（０．２５mg／mL）２０μL、及びＧＳＴ−Ｐｌｋ１（アッセイバッファ２０μL中溶出液０．０２μL）２０μLを混合する。１０μLのＡＴＰミックス（３０μCiのγ−３３Ｐ−ＡＴＰと混合し、そして、アッセイバッファ中、最終体積を１mLに調節したアッセイバッファ中の１mMのアデノシン−５’トリホスフェート４５μL）を添加することにより反応を開始させ、３０℃及び６５０rpmで４５分間インキュベートする。インキュベートした後、プレートを氷上に置き、氷冷５％ ＴＣＡを１ウェル当たり１２５μL添加することによりタンパク質を沈殿させる。氷上で１５分間後、MultiScreen（商標）混合エステルセルロースフィルタープレート（Millipore）に沈殿物を移し、吸引濾過によって収集し、そして、１％のＴＣＡ（室温）２５０μLで４回洗浄する。フィルタープレートを６０℃で乾燥させ、次いで、Ultima Gold（商標）シンチレーション液（Packard)を１ウェル当たり２５μL添加し、テープでプレートを密封し、１時間後にMicro-Beta Scintillation counter (Wallac)で計数する。全てのデータ点をデュープリケートで測定する。
可変ヒル傾斜を用いるＳ字状曲線解析プログラム（Graph Pad Prismバージョン３．０３）を使用して、反復計算によりデータを当てはめる。
ＰＬＫ１についての効力
以下の表１に示す通り、化合物（１２Ｂ）がＰｌｋ１を阻害することを示すことができた。
Figure 2013519704
増殖アッセイ：
Alamer Blue（商標）に基づく増殖アッセイにおいて、HCT 116ヒト結腸直腸癌腫細胞（ATCC CCL 247）及びNCI-H460ヒト肺癌（ATCC HTB-177）細胞を使用する。
Alamer Blue（商標）細胞増殖アッセイ
Alamer Blue（商標）アッセイは、生細胞における代謝活性の検出に基づく蛍光分析／比色分析的成長指標を組込むことにより、定量的に細胞増殖を測定するように設計される。
１０％のＦＣＳ及び２mMのＬ−グルタミンを含有するＩＭＤＭ培地中でHCT 116及びNCI-H460細胞を成長させる。これらを、分割比１：５で、湿潤雰囲気において３７℃及び５％ＣＯ２で維持する。９６ウェルフォーマットにおける増殖アッセイについては、ペニシリンの最終濃度が１００ｕ／mL、ストレプトマイシンの最終濃度が１００μｇ／mLでペニシリン−ストレプトマイシンを培地に添加する。
実験１日目に、１８０μLの培地中１０００個の細胞を、９６ウェルの滅菌平底プレートの各ウェルに播種する。インキュベータにおいてプレートを一晩維持する。１０００μMの濃度でＤＭＳＯに化合物を溶解させる。実験の２日目に、０．１％のＤＭＳＯを含有する培地中で、化合物の１２個の連続希釈物（１：３）を調製する。２０μLの希釈物を各ウェルに添加して、１ウェル当たりの最終体積を２００μLにする。対照として、指定のウェルに０．１％のＤＭＳＯを含有する培地を添加する。次いで、細胞を７２時間インキュベートする。このインキュベート時間後、各ウェルにAlamer Blue（商標）を２０μL添加する。６時間インキュベートした後、蛍光分光光度計（励起５３１nm、放射５９５nm、スリット１５、統合時間０．１）でプレートを測定する。全てのデータ点をデュープリケートで測定する。
デュープリケートから平均値を求め、バックグラウンドを減じる。「０．１％のＤＭＳＯの値」（細胞と０．１％のＤＭＳＯを含有する培地とを含有するウェルから得られた平均値）を「１００％の対照」とする。可変ヒル傾斜を用いるＳ字状曲線解析プログラム（Smiley−Graph Pad Prismに基づくプログラム）を使用して、反復計算によりデータを当てはめる。
増殖アッセイにおける有効性（NCI-H460及びHCT 116）
以下の表に結果を要約する。
Figure 2013519704
Figure 2013519704
要約すると、式（１２Ｂ）で表される化合物は、８nMのＩＣ５０でＰｌｋ１キナーゼ活性を阻害した。試験した式（１２Ｂ）で表される化合物は、酵素アッセイにおける強力な活性に加えて、細胞アッセイでも効力を示す。関連する可能性のあるインビボ活性は、この化合物の薬物動態及び生物分散に依存する。式（１２Ｂ）で表される化合物は、２７３nM及び４３０nMのＥＣ５０値でHCT 116細胞及びNCI-H460細胞の増殖を阻害した。結果として、式（１２Ｂ）で表される化合物は、Ｐｌｋ１キナーゼ活性を阻害し、そして、細胞増殖を阻害する。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例証する：
医薬製剤の例：
Ａ） 錠剤
錠剤１個当たり
活性物質 １００mg
ラクトース １４０mg
トウモロコシデンプン ２４０mg
ポリビニルピロリドン １５mg
ステアリン酸マグネシウム ５mg
合計 ５００mg
微粉化した活性物質、ラクトース、及びトウモロコシデンプンの一部を混合する。混合物をふるい、次いで、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、そして乾燥させる。顆粒剤、残りのトウモロコシデンプン、及びステアリン酸マグネシウムをふるい、そして、混合する。混合物を圧縮して、適切な形状及び大きさの錠剤を作製する。
Ｂ） 錠剤
錠剤１個当たり
活性物質 ８０mg
ラクトース ５５mg
トウモロコシデンプン １９０mg
微結晶性セルロース ３５mg
ポリビニルピロリドン １５mg
ナトリウム−カルボキシメチルデンプン ２３mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
合計 ４００mg
微粉化した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを混合し、混合物をふるい、そして、残りのトウモロコシデンプン及び水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥させ、そして、ふるう。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、そして、混合物を圧縮して、適切な大きさの錠剤を形成する。
Ｃ） アンプル溶液
活性物質 ５０mg
塩化ナトリウム ５０mg
注射水 ５mL
活性物質を、それ自体のｐＨ又は場合によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解させ、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、無菌状態で濾液をアンプルに移し、次いで、滅菌し、そして、融着により密封する。アンプルは５mg、２５mg及び５０mgの活性物質を含有する。
Ｄ） 注射溶液
実施例１
Figure 2013519704
実施例２
Figure 2013519704
実施例３
Figure 2013519704
実施例４
Figure 2013519704
実施例５
Figure 2013519704
実施例６
Figure 2013519704
実施例７
Figure 2013519704
実施例８
Figure 2013519704
完全を期すために、化合物（１２Ｂ）の製造方法を以下に記載する。この方法は、本発明の発明主題を限定することなく、本発明の例示として理解されるべきである。
合成例
略語：
ＣＨ シクロヘキサン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥＡ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
化合物（１２Ｂ）の合成
工程１
Figure 2013519704
化合物（１ａ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１００ｇ、０．５２mol）を１．０Ｌのシクロヘキサンに溶解させ、炭酸カリウム（８３ｇ、０．６０mol）を添加する。得られた懸濁液を５〜１５℃の温度で撹拌し、化合物（２ａ）、イソプロピルアミン（４４．２mL、０．５２mol）をゆっくり添加する。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温しながら撹拌を続ける。水（４００mL）を添加する（注意：発熱反応）。反応混合物を濾過する。濾液に酢酸エチル（４００mL）を添加する。有機相を分離し、乾燥させ、そして、蒸発させる。
収量：褐色の結晶性固体としての化合物（３ａ）９０．９ｇ（理論値８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲにより、化合物（３ａ）の構造を確認した。
工程２
Figure 2013519704
化合物（３ａ）（９０．９ｇ、０．４２０mol）、テトラヒドロフラン（８４０mL、無水）、Ｐｔ／Ｃ ５％（９．０ｇ、４２mmol）及びバナジルアセチルアセトネート（４．５ｇ、１６mmol）をＰａｒｒ装置に添加し、ニトロ基の還元が完了するまで数時間２０〜４０℃で５０psiの水素圧にて振盪する（ＴＬＣ対照：シリカゲル、ＣＨ：ＥＥ＝１：１）。触媒を除去し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させる。テトラヒドロフラン（１００mL）及びイソプロパノール（１２０mL）の混合物に粗生成物を溶解させ、三つ口フラスコへ移す。トリメチルクロロシラン（５４mL）を滴下すると、塩酸塩が沈殿する。懸濁液を１６時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過し、そして、乾燥させる。収量：褐色の結晶性固体としての化合物（４ａ）５４．８ｇ（理論値５９％）。
工程３
Figure 2013519704
化合物（４ａ）（１０．０ｇ、４５mmol）及び化合物（５ａ）、２−ケト酪酸（４．７ｇ、４６mmol）のｎ−メチル−２−ピロリドン（８０mL）溶液に、不活性ガス雰囲気下及び氷浴冷却下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（８．７ｇ、４５mmol）を添加する。溶解が完了した後、氷浴を除去し、そして、１６時間撹拌を継続する。更なる２−ケト酪酸（４６２mg、４mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（８６０mg、４mmol）を添加し、そして、室温で約２〜３時間反応混合物を撹拌する。冷却下で反応混合物を水（５０mL）に注ぐ。酢酸エチル（１５０mL）を添加する。有機相を分離し、水（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２×２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過する。減圧下で溶媒を蒸発させる。ＭＰＬＣ（シリカゲル、ＣＨ：ＥＥ＝２：１）を介して粗生成物を精製する。
収量：ピンク色の結晶性固体としての化合物（６ａ）６．６５ｇ（理論値５５％）。
工程４
Figure 2013519704
トルエン（１５０mL）中の化合物（６ａ）（６．６５ｇ、２４．６mmol）を、１６時間水分離装置内で還流下、加熱する。ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１＋ＮＨ３）により、出発物質が消失していることが確認された。減圧下で溶媒を蒸発させる。収量：ベージュ色の結晶性固体としての化合物（７ａ）５．６ｇ（理論値９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲにより、異性体の混合物の存在を確認した。
工程５
Figure 2013519704
化合物（７ａ）（５．６ｇ、２２mmol）、炭酸カリウム粉末（４．６ｇ、３３mmol）及び化合物（８ａ）、すなわち炭酸ジメチル（２２．４mL、０．２６６mol）を数時間オートクレーブ内で１３０℃に加熱する。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ：ＥＥ＝１：２）により、反応の完了を確認する。水（脱塩、５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）を添加する。有機相を分離し、塩化ナトリウム溶液（２５mL）で洗浄する（２×）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過する。減圧下で溶媒を蒸発させる。ＭＰＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）を介して粗生成物を精製する。
収量：褐色の油状物としての化合物（９ａ）５．１４ｇ（理論値８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲにより、異性体の混合物の存在を確認した。
工程６
Figure 2013519704
４−メチル−２−ペンタノール（１００mL）の中の化合物（９ａ）（４．７ｇ、１７．６mmol）、化合物（１０ａ）（６．４５ｇ、１６．７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（８．０５ｇ、４１．７mmol）を６時間還流下で加熱する。反応混合物を室温まで冷却する。酢酸エチル及び水を添加する。酢酸エチル相を分離し、そして、少量の水で再抽出する。合わせた水相にジクロロメタンを添加する。ＮａＯＨ（１Ｎ）を添加して、水相をアルカリ性にする。ジクロロメタン相を分離し、アルカリ性の水相をジクロロメタンで一度再抽出する。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過する。減圧下で溶媒を蒸発させる。
ＭＰＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９：１：０．１）を介して粗生成物を精製する。
収量：黄色の固体としての化合物（１１ａ）５．０４ｇ（理論値４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲにより、異性体の混合物の存在を確認した。
工程７
Figure 2013519704
化合物（１１ａ）（４．７５ｇ、７．７０mmol）の０．５モル濃度の硫酸（６２mL、３１．０mmol）溶液を数時間還流下で加熱する。ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１＋ＮＨ３）を介して反応の進行を管理する。水（脱塩、１００mL）で反応混合物を希釈し、氷浴で冷却下、１モル濃度のＮａＯＨ（６２mL、６２mmol）の水（脱塩、１００mL）溶液に滴下する。沈殿物を濾過し、水、次いで石油エーテルで洗浄する。湿潤粗生成物をＤＣＭに溶解させ、そして、相を分離する。減圧下で有機相を蒸発させる。ＭＰＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９：１：０．１）を介して粗生成物を精製する。
収量：黄色がかった固体としての化合物（１２ａ）２．６ｇ（理論値５３％）。
更に分取ＨＰＬＣを介して生成物を精製してもよい。

Claims (16)

  1. 場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、一般式（１２）：
    Figure 2013519704
    （式中、
    Ｒ１は、水素又は場合により置換されるＣ１−Ｃ６−アルキルを意味し、
    Ｒ２は、Ｏ−Ｘ基又はＳ−Ｘ基（式中、Ｘは、水素、場合により置換される、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、アミド、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ヘテロアリール、又は
    場合により置換される及び／又は架橋される、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、及び１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルケニルの中から選択される基の中から選択される）を意味するか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２は、共に、場合により置換されるＣ２−Ｃ１２−アルケニル基を意味し、前記場合により置換されるＣ２−Ｃ１２−アルケニル基中の二重結合は、好ましくは、隣接する環系に直接結合するように位置し、
    Ｒ３は、水素、又は場合により置換される、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル及びＣ６−Ｃ１４−アリールの中から選択される基、又は場合により置換される及び／又は架橋される、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２−ポリシクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２−スピロシクロアルキル、１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、及び１〜２個のヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルケニルの中から選択される基を意味するか、あるいは
    Ｒ１及びＲ３は、共に、１個のヘテロ原子を含有し得る、飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ４−アルキル架橋を意味し、
    Ｒ４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、及びハロゲンの中から選択される基、又は
    場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ５−アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホキソ及びＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味し、
    Ｌは、場合により置換される、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、及び１又は２個の窒素原子を含有するヘテロアリールの中から選択されるリンカーを意味し、
    ｎは、０又は１を意味し、
    ｍは、１又は２を意味し、
    Ｒ５は、場合により置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９及びアザシクロヘプチルの中から選択される基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
    Ｒ６、Ｒ７は、同一であっても異なっていてもよく、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを意味し、そして、
    Ｒ８、Ｒ９は、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、これらは、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基のいずれかを意味する）
    で表される化合物及び場合によりその塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が上に定義した通りであり、そして、
    Ｌが、場合により置換される、Ｃ２−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合により架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、及び１又は２個の窒素原子を含有するヘテロアリールの中から選択されるリンカーを意味し、
    ｎが、０又は１を意味し、
    ｍが、１又は２を意味し、
    Ｒ５が、場合により置換される、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トロペニル、ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、−ＮＲ８Ｒ９及びアザシクロヘプチルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、これらは、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味し、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１に記載の一般式（１２）で表される化合物及び場合によりその塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、ｎ及びｍが、上に定義した通りであり、
    Ｒ５が、場合により置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペラジニルカルボニル、トロペニル、モルホリニル、及びアザシクロヘプチルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、これらは、同一であっても異なっていてもよく、そして、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１４−アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールメチルオキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル及びＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルの中から選択される基を意味し、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１に記載の化合物及び場合によりその塩。
  4. Ｌ、ｍ、ｎ及びＲ３〜Ｒ９が、上に定義した通りであり、
    Ｒ１及びＲ２が、共に、場合により置換されるＣ２−Ｃ８−アルケニル基を意味し、前記場合により置換されるＣ２−Ｃ８−アルケニル基中の二重結合は、好ましくは、隣接する環系に直接結合するように位置し、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１に記載の化合物及び場合によりその塩。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、上に定義した通りであり、
    Ｌが、場合により置換される、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｃ２−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び場合により架橋されるＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルの中から選択されるリンカーを意味し、
    ｎが、０又は１を意味し、
    ｍが、１を意味し、
    Ｒ５が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルの中から選択され、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及び場合によりその塩。
  6. Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｎ、及びｍが、上に定義した通りであり、
    Ｒ２が、Ｏ−Ｘ基又はＳ−Ｘ基（式中、Ｘは、水素、場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＣ２−Ｃ１２−アルケニルの中から選択される）を意味し、
    Ｒ３が、水素、又は場合により置換される、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−ヘテロシクロアルキル及びＣ６−Ｃ１４−アリールの中から選択される基を意味するか、あるいは
    Ｒ１及びＲ３が、共に、１又は２個のヘテロ原子を含有し得る、飽和又は不飽和のＣ３−Ｃ４−アルキル架橋を意味し、
    Ｒ４が、水素、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びアリルの中から選択される基を意味し、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及び場合によりその塩。
  7. Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｎ、及びｍが、上に定義した通りであり、
    Ｒ２が、−ＯＨ基を意味し、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びＣ３−Ｃ７−シクロアルキルの中から選択される基を意味し、
    Ｒ４が、水素、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ブチニル、ＣＮ、ＳＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、エチニル、プロピニル、ブチニル及びアリルの中から選択される基を意味し、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物及び場合によりその塩。
  8. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ及びｍが、上に定義した通りであり、
    Ｌが、場合により置換される、フェニル、フェニルメチル、シクロヘキシル及び場合により分岐しているＣ１−Ｃ６−アルキルの中から選択されるリンカーを意味し、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及び場合によりその塩。
  9. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７が、上に定義した通りであり、
    Ｒ１が、エチル基を意味し、
    Ｒ４が、水素、ＯＨ、ＯＭｅ及びＯＥｔの中から選択される基を意味し、
    Ｌが、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択されるリンカーを意味し、
    ｎが、０又は１を意味し、
    ｍが、１を意味し、
    Ｒ５が、ピペリジニル及びピペラジニルの中から選択される、窒素原子を介してＬに結合している基を意味し、Ｒ５の基のヘテロ原子は、場合によりＲ８及び／又はＲ９で置換されてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９が、Ｒ５の基のヘテロ原子において置換されていない置換基を意味し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルの中から選択され、
    場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び場合によりその塩。
  10. 医薬組成物、好ましくは抗増殖性活性を有する医薬組成物として使用するための、場合によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態であり、そして、場合によりこれらの塩の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（１２）で表される化合物。
  11. 癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための、場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合によりこれらの塩の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（１２）で表される化合物の使用。
  12. 好ましくは、ポロ様キナーゼがＰＬＫ−１である場合、有糸分裂調節因子としてのポロ様キナーゼを阻害することによりヒト又は非ヒト哺乳類の身体における異常な細胞増殖を特徴とする疾患の処置のための医薬組成物を調製するための、場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合によりこれらの塩の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（１２）で表される化合物の使用。
  13. −特に、アミロイドーシス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、全身性硬化症（強皮症）、混合結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、自己免疫性脈管炎、ベーチェット症候群、乾癬、自己免疫性関節炎、サルコイドーシス、及び糖尿病からなる群より選択される自己免疫障害、あるいは
    −特に、カンジダ症、クリプトコックス症、アスペルギルス症、ムコール症、輪癬、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、分芽菌症、コクシジウム症、及びニューモシスティスからなる群より選択される真菌性疾患、あるいは
    −癌腫、肉腫、黒色腫、骨髄腫、白血病等の血液腫瘍、リンパ腫、及び小児癌からなる群より選択される癌
    の処置のための医薬製剤を調製するための、場合により、その互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合によりこれらの塩の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 活性物質として、請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（１２）で表される１以上の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、場合により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する医薬製剤。
  15. 場合により、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、及び場合によりこれらの塩の形態である、治療上有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の１以上の疾患に罹患している患者を処置する方法。
  16. 式（１１）で表される化合物：
    Figure 2013519704
    （式中、
    Ｒ３は、上に定義した通りであり、
    Ｒ４は、上に定義した通りであり、そして、
    Ｒ５、ｎ、ｍ及びＬは、請求項１〜９に定義した通りである）。
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