JP2013515742A - 高浸透性テルビナフィン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
テルビナフィン又はその塩;
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体;
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ1つのメンバーである酸;
低級アルコール;及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
テルビナフィン又はその塩;
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体;
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ酸;
角質溶解剤;
テルペン;
パンテノール、場合によりD−パンテノール;
低級アルコール;及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
四級アミノ酸;
角質溶解剤;
低級アルコール;及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
角質溶解剤;
短鎖洗浄剤;
低級アルコール;及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
本明細書において、単数(a、an)、又は、前記(the)は1つのメンバーだけでなく、複数のメンバーも含む。例えば、「(1つの)抗真菌剤及び(1つの)双性イオン界面活性剤」を含む実施態様は、2つ以上の抗真菌剤、2つ以上の双性イオン界面活性剤、又はそれら両方の場合の含む観点を示しているものと理解すべきである。
1つの実施態様において、本発明は、
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体;
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸;
低級アルコール;及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体;
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸;
角質溶解剤、例えば、尿素;
テルペン、例えば、メントール;
パンテノール;
低級アルコール;及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体;
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸;
角質溶解剤、例えば、尿素;
トリオール、例えば、ヘキサントリオール;
低級アルコール;及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
4級アミノ酸;
角質溶解剤;
低級アルコール;及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩;
角質溶解剤;
短鎖洗浄剤;
低級アルコール;及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
ある観点では、本発明の医薬組成物は、抗真菌剤を含有する。好ましい観点では、前記抗真菌剤は、以下の種類のメンバーである:アリルアミン、例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、及びブテナフィン;アゾール、例えば、イミダソール及びトリアゾール、例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾース、イサブコナゾール、ラブコナゾール、及びポサコナゾール;ポリエチレン、例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、カンジシジン、ナイスタチン、カンジシジン、及びアムフォテラシンB;チアゾール、例えば、アバファンギン;エキノカンジン;チオカルバメート、例えば、トルナフテート;フェノール性化合物、例えば、ハロプロジン;ピリドン、例えば、シクロピロックス・オラミン;及び混合型抗真菌剤、例えば、ソルダリン及びウンデシレン酸。Brunton,L.L.et al.The Goodman and Gilman’s Manual of Pharmocology and Therapeutics,McGraw−Hill,New York,2007参照。各種の薬学的に許容可能な抗真菌剤の塩、混合物、及び組合せも、本発明に含まれる。
ある観点では、組成物は、双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体を含有する。ある観点では、双性イオン界面活性剤を、ジナトリウムココアンフォジアセテート、ナトリウムココアンフォジアセテート、ココアミドプロピルベタイン、及びその混合物の群から選ぶ。
ある観点では、局所製剤は、更にカルボン酸;好ましくは、短鎖カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、クエン酸、カプリル酸、カプロン酸など、及びそれらの混合物を含む。更に好ましくは、カルボン酸は、短鎖ヒドロキシ酸、例えば、乳酸である。あるいは、カルボン酸は、短鎖脂肪酸、例えば、カプリル酸である。
或る好ましい観点では、組成物及び製剤は、低級アルコールを含む。更に好ましくは、低級アルコールは、一価低級アルコール、及び更に好ましくは、低級アルコールは、C1〜C6アルカノール、例えば、メタノール、エタノールプロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、ペンタノールなど、及びそれらの混合物から選択される。エタノールは、特に好ましい。
ある観点では、各組成物は、水を含む。望ましくは(好ましくは、)、水は、約5%〜25%(w/w)の量で存在し、例えば、約5、6、7、8、9、10、11、12、12.5、13、14、15、16、16.6、17、17.5、18、19、20、21、22、23、24又は25重量%の量である。更に好ましくは、組成物は、水約5〜10%、約10〜20%、約10〜15%、又は約15〜20%(w/w)を含む。あるいは、混合物は、水約8、10、12、12.5、13、16、16.6、又は17%(w/w)水を含む。
ある観点では、本製剤は、角質溶解剤を含む。適切な角質溶解剤は、以下に限定されるものではないが、尿素、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコレートカルシウム、チオグリコレートカリウムなど、及びそれらの混合物である。ある好ましい実施態様において、角質溶解剤は、尿素である。別の好ましい実施態様においては、角質溶解剤は、チオグリコール酸アンモニウムである。
更に別の観点では、組成物は、テルペンを含む。その例として、以下のものに限定されるものではないが、メントール、d−リモネン、リモネン酸化物、ゲラニオール、α−ピネン、α−ピネン酸化物、チモール、メントン、ネオメントール、3−カレン、l−カルボール、カルボン、カルベオール、1,8−シネオール(オイカルプトール)シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、4−テルピネオール、フェントーメ、プレゴン、プレゴール、イソプレゴール、ピペリトン、カンファー、a−テルピネオール、テルピネン−4−オール、リナロール、カルバクロール、トランス−アネトール、アスカリドール、サフロール、そのラセミ混合物、薬学的に許容可能なそれらのアイソマー、及びそれらの混合物が含まれる。
更に別の観点では、組成物は、更にパンテノールを含有する。ある観点においては、パンテノールは、約5%〜15%(w/w)であり、例えば、約5、6、7、7.5、8、9、10、11、12、13、14、又は15%である。望ましくは、組成物は、パンテノール約7.5%(w/w)を含む。
更に別の観点では、本発明において、組成物及び製剤は、少なくとも1つの増粘剤、例えば、セルロースポリマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、及びそれらの混合物を含有する。好ましくは、製剤は、セルロース系増粘剤を含む。適切なセルロース系増粘剤は、以下のものに限定されるものではないが、種々のグレードのヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース,デキストラン、グアーガム、ペクチン、スターチ、セルロース、などを含む。更に好ましくは、セルロース系増粘剤は、HPCである。
別の観点では、本発明において、組成物及び製剤は、少なくとも1つの増粘剤、例えば、ポリアクリレート、その塩、又はそのエステル、あるいは、前記ポリマーの混合物を含む。好ましくは、ポリアクリレートは、オイドラッギットポリマー、例えば、オイドラッギットL−100(ポリメタクリレート又はその塩を含むコポリマー)である。その他のオイドラッギットポリマーは、ポリメタクリレートのトリメチルアンモニオエチル又はジメチルアミノエチルエステル、及びポリアクリレートを含むコポリマー、好ましくは、ポリメタクリレートを含むコポリマーである。
別の観点では、製剤は、場合により、低級アルコールと短鎖カルボン酸とのエステルである溶媒を含む。その例としては、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチルなどがある。好ましくは、製剤は、酢酸エチルを含有する。
1.非イオン性界面活性剤
更に別の観点では、組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な界面活性剤を含む。好ましくは、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。更に好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤である。更に好ましくは、界面活性剤はポリソルベート20である。その他の界面活性剤は、以下のものに限定されるわけではないが、トウィーン20、トウィーン40、トウィーン60、トウィーン80、グリセリンモノラウレート、及びそれらの混合物である。
更に別の観点では、組成物は、陽イオン性洗浄剤又は界面活性剤を含む。適切な界面活性剤は、オクチルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、及びそれらの混合物を含む。陽イオン性洗浄剤は、約1%〜10%w/w、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10%w/wであることができる。好ましくは、陽イオン性洗浄剤は、約5%w/wである。陽イオン性界面活性剤は、更に、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド及びベンジルトリメチルアンモニウムクロライドを含む。
更に別の観点では、組成物は、陰イオン性界面活性剤、例えば、アルキルスルフェート、例えばナトリウム、アンモニウム又はトリエチルアンモニウム(TEA)ラウリルスルフェートを含む。好ましい実施態様においては、陰イオン性界面活性剤は、ラリウム硫酸ナトリウムである。その他の陰イオン性界面活性剤は、アシルアミノ酸(及びそれらの塩)、例えば、アシルグルタミン酸(例えば、アシルグルタミン酸ナトリウム、ジ−TEAパルミトイルアスパルテート、及びカプリル/カプリングルタミン酸ナトリウム);アシルペプチド(例えば、パルミトイル−加水分解ミルクタンパク質、ナトリウムココイル−加水分解大豆タンパク質、及びナトリウム/カリウムココイル−加水分解コラーゲン);サルコシネート(例えば、ミリストイルサルコシン、TEAラウロイルサルコシネート、ナトリウムラウロイルサルコシネート及びナトリウムココイルサルコシネート);タウレート(例えば、ナトリウムラウロイルタウレート及びナトリウムメチルココイルタウレート);アシルラクチレート(例えば、ラウロイルラクチレート又はカプロイルラクチレート);アラニネート;などである。
ある観点では、本発明の製剤は、双性イオン酸を含む;更に好ましくは、双性イオン酸は、4級アミノ酸である。適切な4級アミノ酸は、以下のものに限定されるわけではないが、カルニチン、アセチルカルニチン、4級アミノベタイン(例えば、4級アミノカルボキシベタイン又はスルホベタイン)、及びそれらの混合物を含む。或る好ましい観点では、4級アミノ酸は、カルニチンの混合物及びアセチルカルニチンである。好ましい観点では、本発明において有用な具体的なベタインは、グリシンベタイン(すなわちN,N,N−トリメチルグリシン)である。
或る別の観点では、局所製剤は、更に短鎖洗浄剤(すなわち界面活性剤)を含有する。好ましい実施態様では、短鎖洗浄剤は、イセチオン酸ナトリウムである。短鎖洗浄剤は、約10%〜約20%w/w、例えば、約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20%w/wの量で存在する。
溶解度
或る好ましい観点では、本発明の製剤態様は、低溶解度又は製剤化困難な医薬、例えば、テルビナフィン又はブテナフィンを高濃度で含有する点で有利である。このような高濃度製剤は、爪又は身体の他の治療困難領域における慢性疾患(例えば、爪甲真菌症)の治療に特に有利である。なぜなら、高濃度は、(1)病変領域における医薬の有効量を増加させ、(2)病変領域における又はその近辺の保持性を向上させることができるからである。
ある観点では、本発明の局所製剤は、活性の濃度が増加した場合であっても、長い時間をかけて化学的及び/又は物理的安定性を維持するという利点を有する。表28〜29及び表38〜49では、例えば、好ましい局所製剤の化学的及び物理的特性を1〜6ヶ月の期間にわたって観察した。
或る観点では、製剤の優良な成分を浸透エンハンサーとして機能させることができ、その結果、前記製剤は、MPEを含まない同じ濃度の活性成分を有する製剤と比べると、優れた浸透性を示すことができる。
或る観点では、医薬組成物は、クリーム、エマルション、マイクロエマルション、ゲル(例えば、ヒドロゲル、オルガノゲル、あるいは、無機ゲル又はシリカゲル)、ローション、ラッカー、軟膏、溶液(例えば、中程度〜高度の粘性溶液)又は経皮パッチとして剤形化される。米国特許出願公開第2007/0224261号明細書及び米国特許第6,368,618号明細書を参照。好ましい観点では、組成物は溶液又はゲルである。
或る実施態様において、本発明は、局所抗真菌組成物を対象に付与して真菌感染症を治療する工程を含む、真菌感染症の治療方法を開示するものである。
以下、本発明の実施態様は、実施例によって記載され、説明の目的だけのために提供されるであろう。したがって、それらは、添付の請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲を制限するものとして解釈されない。特に記載しない限り、規定される百分率は、重量/重量百分率である。
代表的なDCAM含有組成物のために、製剤は、以下の通りに調製される:
1.テルビナフィン塩酸塩及びジナトリウムココアンフォジアセテート(DCAM)を結合する。
2.場合により、尿素及びメントール又はヘキサントリオールを加える。
3.エタノール及び水の組合せの一部に、その混合物を溶かす。
4.溶解後、乳酸を加える。2〜3分間渦攪拌する。
5.酢酸エチルを加えて、次に、エタノール及び水の残りを加える。2〜3分間渦攪拌する。
6.渦攪拌中、セルロース増粘剤(例えば、HPC HY117)及び/又はフィルム形成剤(例えば、オイドラッギットL100―55)をゆっくり加える。
7.約30分間、又は澄んで均一な系を形成するまで、その混合物の渦攪拌を十分に続ける。
1.カルニチン塩酸塩は、適当な容器中で重さを量った。
2.アセチルカルニチンの重さを量り、カルニチンを有する容器に定量的に移した。
3.この容器に、テルビナフィン塩酸塩を加えた。
4.エタノールの量の約半分を加えて、十分に混合された。
5.メントールを容器に加えて、混合した。
6.乳酸及び水を系に加えて、混合した。
7.チオグリコール酸アンモニウムの60%水溶液を、慎重にその容器に移して、混合した。
8.エタノールの残りを加えて、澄んだ溶液を得た。その溶液を10分間混合した。
9.ヒドロキシプロピルセルロースをゆっくり加えて、均一な分散を形成するまで、勢いよく撹拌した。
10.得られた製剤を窒素ブランケットし、光から保護される琥珀色の瓶の中で保存した。
脱皮ヘビ皮は、爪と類似するケラチン類似(keratinaceous)材料から構成されているので、モデル膜として使用された。更に、ウシのヒヅメ及びヒトの死亡爪についての実験が行われた。爪を介して浸透するAPIの量を決定するための受容体細胞マトリックスの分析が、アジレント(Agilent)1100HPLCで行われた。定組成溶離方法が、Zorbax逆相C8カラム上で、移動相としてのpH3.0リン酸緩衝液のイオンペア試薬及びアセトニトリルと併せて利用された。
レセプターウェル容量3mLのフランツ(Franz)セルを、脱皮ヘビ皮と一緒に使用した。ドナーウェルの面積は約0.55cm2であった。pH5.5の等張リン酸緩衝生理食塩水(PBS)でレセプターウェルを満たした。フランツセルのフランジは、完全なシールを確保するために、真空グリースで被覆し、均一な圧力でクランプした。フランツセルを組み立てた後、ヘビ皮を約45分間予備水和した。投与レベルは100μLとした。フランツセルは、加湿インキュベータ内に配置することにより32℃に維持し、フランツセルのレセプターウェルを撹拌棒で撹拌した。試料アリコートを、各時点でレセプターウェルから吸引し、新鮮な緩衝液で置換した。各製剤の測定は5回実施した。試料アリコート中の活性成分の濃度はHPLCを用いて分析した。
クリーンなウシヒヅメは、この近辺で入手した。本実験では、ウシヒヅメの底の部分のみを使用した。ヒヅメは蒸留水に3日間浸漬し、鋭利なナイフで0.5〜1mmの厚さの層にスライスした。前記層を直径約15mmに打ち抜き、使用時まで蒸留水中に保存した。レセプターセルをpH5.5の緩衝生理食塩水で満たし、その中に小さな磁石を配置した。打ち抜いた小片は、シリコン接着剤でレセプターセル上にマウントした。同じ接着剤をドナーセルのフランジに適用した後、そのコンパートメントをクランプした。製剤を適用した後、撹拌下、セルを32℃に維持した。試料を所定の間隔で採取し、HPLCでアッセイした。
ヒトの死亡爪は、組織バンクから入手し、使用時までフリーザーに保管した。爪をフリーザーから取り出し、アッセイを開始する前に、生理学的緩衝溶液に数時間浸漬した。腹側に残った組織は除去した。レセプターセルをpH5.5の緩衝生理食塩水で満たし、その中に小さな磁石を配置した。打ち抜いた小片は、シリコン接着剤でレセプターセル上にマウントした。同じ接着剤をドナーセルのフランジに適用した後、そのコンパートメントをクランプした。製剤を適用した後、撹拌下、セルを32℃に維持した。試料を所定の間隔で採取し、HPLCでアッセイした。
1.脱皮ヘビ皮
透過試験の終了時、皮膚試料を、皮膚保持研究用のフランツセルから取り除いた。過剰の製剤は、最初は綿棒で、続いて糸くずの出ない紙で、注意して拭き取った。脱皮ヘビ皮の研究のために、皮膚試料は、冷たい水およびエタノールですばやく洗浄し、室温で1時間乾燥させた。ステンレス製の鋏で小片に切断した後、5mLのシンチレーションバイアルに移し、無水アルコール2mLを加えた。この混合物を実験用ホモジナイザー(PRO250:PRO Scientific,Oxford CT)で約2分間ホモジネートした。この工程中、過度の温度上昇を避けるために細心の注意を払った。ホモジネートは、直径9mmの使い捨てシリンジフィルター(0.45μm,Acrodisc(商標))に通した。ろ液は、適切に希釈した後、HPLCによりアッセイした。
ウシのビヅメ切取部と爪における保持研究のために、過剰の製剤は、糸くずの出ないティッシュペーパーで注意して拭き取った。試料は、エタノール/水混合液ですばやく洗浄し、室温で1時間乾燥させた。小片に切断した後、5mLのシンチレーションバイアルに定量的に移し、無水アルコール2mLを加えた。試料は、時折振とうしながら、室温で暗所に一晩放置した。この溶液を、直径9mmの使い捨てシリンジフィルター(0.45μm,Acrodisc(商標))に通した。ろ液試料は、適切に希釈した後、HPLCによりアッセイした。
保持研究は、爪切取部を使用しても実施した。爪切取部は、蒸留水で2回洗浄し、一定重量になるまで、40%湿度の室温で乾燥させた。重量を測定した爪切取部を5mLのシンチレーションバイアルに移し、既知量の製剤を加えた。室温で24時間後、爪切取部を取り出し、洗浄した。エタノール/水混合液ですばやく洗浄し、室温で1時間乾燥させた。小片に切断した後、5mLのシンチレーションバイアルに定量的に移し、無水アルコール2mLを加えた。試料は、時折振とうしながら、室温で暗所に一晩放置した。この溶液を、直径9mmの使い捨てシリンジフィルター(0.45μm,Acrodisc(商標))に通した。ろ液を適切に希釈した後、試料をHPLCによりアッセイした。
Claims (144)
- テルビナフィン又はその塩、
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所含水アルコール製剤。 - 前記テルビナフィン又はその塩が、テルビナフィン塩酸塩である、請求項1に記載の局所製剤。
- テルビナフィン又はその塩約5%〜20%(w/w)を有する、請求項1に記載の製剤。
- テルビナフィン又はその塩約10%〜17%(w/w)を有する、請求項2に記載の製剤。
- テルビナフィン又はその塩約10%(w/w)を有する、請求項3に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約5%〜25%(w/w)を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約10%〜20%(w/w)を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約10%(w/w)を有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約15%(w/w)を有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約17%(w/w)を有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約20%(w/w)を有する、請求項6に記載の製剤。
- 前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体が、ココアンフォジアセテートである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製剤。
- ココアンフォジアセテート塩が、ジナトリウムココアンフォジアセテートである、請求項12に記載の製剤。
- 前記カルボン酸が、短鎖ヒドロキシ酸である、請求項1に記載の製剤。
- 前記短鎖ヒドロキシ酸約3%〜10%(w/w)を有する、請求項14に記載の製剤。
- 前記短鎖ヒドロキシ酸約5%(w/w)を有する、請求項15に記載の製剤。
- 前記短鎖ヒドロキシ酸約7.5%(w/w)を有する、請求項15に記載の製剤。
- 前記短鎖ヒドロキシ酸が、乳酸である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記カルボン酸が、短鎖脂肪酸である、請求項1に記載の製剤。
- 前記短鎖脂肪酸が、カプリル酸である、請求項19に記載の製剤。
- 前記短鎖脂肪酸約3%〜10%(w/w)を有する、請求項19又は20に記載の製剤。
- 前記短鎖脂肪酸約8.3%(w/w)を有する、請求項21に記載の製剤。
- 前記低級アルコール約20%〜50%(w/w)を有する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記低級アルコール約22.5%〜45%(w/w)を有する、請求項23に記載の製剤。
- 前記低級アルコール約22.5〜30%、約32.5〜39.5%、又は41.7〜50%(w/w)を有する、請求項23に記載の製剤。
- 前記低級アルコール22.5、25、30、32.5、35.5、39.5、41.7、又は50%(w/w)を有する、請求項25に記載の製剤。
- 前記低級アルコールはエタノールである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の製剤。
- 角質溶解剤を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記角質溶解剤が、尿素を含む、請求項28に記載の製剤。
- 前記角質溶解剤約5〜20%(w/w)を有する、請求項28又は29に記載の製剤。
- 前記角質溶解剤約10〜15%(w/w)を有する、請求項30に記載の製剤。
- 前記角質溶解剤約10%(w/w)を有する、請求項31に記載の製剤。
- 前記角質溶解剤約15%(w/w)を有する、請求項31に記載の製剤。
- 更に、テルペンを含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記テルペンが、メントールである、請求項34に記載の製剤。
- 前記テルペン約2〜10%(w/w)を有する、請求項34又は35に記載の製剤。
- 前記テルペン約2〜5%(w/w)を有する、請求項36に記載の製剤。
- 前記テルペン約3%(w/w)を有する、請求項37に記載の製剤。
- 前記テルペン約5%(w/w)を有する、請求項37に記載の製剤。
- 更に、トリオールを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記トリオールが、ヘキサントリオールである、請求項40に記載の製剤。
- 前記トリオール約1〜15%(w/w)を有する、請求項40又は41に記載の製剤。
- 前記トリオール約1〜5%(w/w)を有する、請求項42に記載の製剤。
- 前記トリオール約3%(w/w)を有する、請求項43に記載の製剤。
- テルビナフィン又はその塩、
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだメンバーである酸、
尿素、
メントール、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所含水アルコール製剤。 - テルビナフィン又はその塩、
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだメンバーである酸、
尿素、
ヘキサントリオール、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所含水アルコール製剤。 - 更に、D−パンテノールを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記D−パンテノール約5%〜15%(w/w)を有する、請求項47に記載の製剤。
- 前記D−パンテノール約7.5%(w/w)を有する、請求項48に記載の製剤。
- 更に、シックナーを含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記シックナーが、ヒドロキシプロピルセロースである、請求項50に記載の製剤。
- 前記シックナー約0.5〜5%(w/w)を有する、請求項50又は51に記載の製剤。
- 前記シックナー約2%(w/w)を有する、請求項52に記載の製剤。
- 更に、フィルム形成剤を含む、請求項1〜53のいずれか一項に記載の製剤。
- シックナーが、ポリ(メタクリル酸メチル)を含むコポリマーである、請求項54に記載の製剤。
- 前記フィルム形成剤約0.5〜5%(w/w)を有する、請求項54又は55に記載の製剤。
- 前記フィルム形成剤約2%(w/w)を有する、請求項56記載の製剤。
- 前記エステル溶媒約1〜25%(w/w)を有する、請求項1〜57のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記エステル溶媒約5〜20%(w/w)を有する、請求項58に記載の製剤。
- 前記エステル溶媒約5〜10%、約7.5〜15%、又は約10〜20%(w/w)を有する、請求項59に記載の製剤。
- 前記エステル溶媒約5、7.5、10、15、又は20%(w/w)を有する、請求項59に記載の製剤。
- 前記エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項1〜61のいずれか一項に記載の製剤。
- pH値が、約3〜7である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の製剤。
- pH値が、約6〜8.5である、請求項1〜63のいずれか一項に記載の製剤。
- pH値が、約7〜10である、請求項1〜64のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載の組成物を投与して爪甲真菌症を治療することを含む、爪甲真菌症の治療方法。
- 爪甲真菌症用医薬の製造への、請求項1〜65のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- テルビナフィン又はその塩、
4級アミノ酸、
角質溶解剤、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所製剤。 - 前記テルビナフィン又はその塩が、テルビナフィン塩酸塩である、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記テルビナフィン約1%〜15%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記4級アミノ酸が、カルニチン、アセチルカルニチン、ベタイン、スルホベタイン及びその混合物を含む群から選ばれたものを有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記4級アミノ酸が、カルニチン及びアセチルカルニチンの混合物を有する、請求項71に記載の局所製剤。
- 前記4級アミノ酸約5〜20%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記4級アミノ酸約12〜17%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 尿素、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ角質溶解剤である、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記角質溶解薬が、チオグリコール酸アンモニウムである、請求項75に記載の局所製剤。
- 前記角質溶解薬約1%〜25%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記角質溶解薬約6%〜10%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、ペンタノール、及びそれらの混合物からなる群から選んだ低級アルコールである、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記低級アルコールが、エタノールである、請求項79に記載の局所製剤。
- 前記低級アルコール約35%〜65%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 更に、短鎖カルボン酸を含む、請求項68に記載の局所製剤。
- 酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ短鎖カルボン酸である、請求項82に記載の局所製剤。
- 前記短鎖カルボン酸約3%〜7%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 更に、テルペンを含む、請求項68に記載の局所製剤。
- 前記テルペンが、メントールである、請求項85に記載の局所製剤。
- 前記テルペン約3%〜7%(w/w)を有する、請求項68に記載の局所製剤。
- 更に、短鎖洗浄剤を含む、請求項68に記載の局所製剤。
- 短鎖洗浄剤が、イセチオン酸ナトリウムである、請求項88に記載の局所製剤。
- 前記短鎖洗浄剤約10%〜20%(w/w)を有する、請求項88に記載の局所製剤。
- 更に、フェノールを含む、請求項68に記載の局所製剤。
- 更に、増粘剤を含む、請求項68に記載の局所製剤。
- セルロースポリマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマ、キサンタンザム、キサンタンザム、グアーガム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ短鎖カルボン酸である、請求項82に記載の局所製剤。
- 前記増粘剤約0.5%〜7%(w/w)を有する、請求項92に記載の局所製剤。
- 更に、非イオン界面活性剤を含む、請求項68に記載の局所製剤。
- テルビナフィン又はその塩、
角質溶解剤、
短鎖洗浄剤、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所製剤。 - 前記テルビナフィン又はその塩が、テルビナフィン塩酸塩である、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記テルビナフィン約1%〜15%(w/w)を有する、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記テルビナフィン約10%(w/w)を有する、請求項96に記載の局所製剤。
- 尿素、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール酸カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ角質溶解剤である、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記角質溶解剤約15%〜35%(w/w)を有する、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記角質溶解剤が、尿素及びチオグリコール酸アンモニウムの混合物である、請求項100に記載の局所製剤。
- 前記混合物約10%〜20%(w/w)を有する、請求項102に記載の局所製剤。
- 前記尿素が混合物約15%(w/w)を有する、請求項102に記載の局所製剤。
- 前記混合物中でチオグリコール酸アンモニウム約5%〜15%(w/w)を有する、請求項102に記載の局所製剤。
- 前記混合物中でチオグリコール酸アンモニウム約5%〜11%(w/w)を有する、請求項105に記載の局所製剤。
- 前記短鎖洗浄剤約5%〜15%(w/w)を有する、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記短鎖洗浄剤約10%(w/w)を有する、請求項107に記載の局所製剤。
- 前記短鎖洗浄剤が、イセチオン酸ナトリウムである、請求項96に記載の局所製剤。
- メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、ペンタノール、及びそれらの混合物からなる群から選んだ低級アルコールである、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記低級アルコールが、エタノールである、請求項110に記載の局所製剤。
- 前記低級アルコール約25%〜65%(w/w)を有する、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記低級アルコール約30%〜50%(w/w)を有する、請求項96に記載の局所製剤。
- 更に、陽イオン性洗浄剤を含む、請求項96に記載の局所製剤。
- オクチルトリメチルアンモニウム塩及びセチルトリメチルアンモニウム塩からなる群から選んだ陽イオン性洗浄剤である、請求項114に記載の局所製剤。
- 前記陽イオン性洗浄剤約1%〜10%(w/w)を有する、請求項114に記載の局所製剤。
- 前記陽イオン性洗浄剤約5%(w/w)を有する、請求項116に記載の局所。
- 更に、パンテノールを含む、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記パンテノール約5%〜15%(w/w)を有する、請求項118に記載の局所製剤。
- 前記パンテノール約7.5%(w/w)を有する、請求項118に記載の局所製剤。
- 前記パンテノールが、実質的に純粋なD−パンテノールである、請求項118−53に記載の局所製剤。
- 更に、テルペンを含む、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記テルペン約1%〜10%(w/w)を有する、請求項122に記載の局所製剤。
- 前記テルペン約5%(w/w)を有する、請求項122に記載の局所製剤。
- 前記テルペンが、メントールエタノールである、請求項124に記載の局所製剤。
- 更に、非イオン界面活性剤を含む、請求項96に記載の局所製剤。
- トウィーン20、トウィーン40、トウィーン60、トウィーン80、グリセリンモノラウレート及びそれらの混合物からなる群から選んだ非イオン界面活性剤である、請求項126に記載の局所製剤。
- 更に、陽イオン界面活性剤を含む、請求項96に記載の局所製剤。
- 前記陽イオン界面活性剤は、ウラリル硫酸ナトリウムである、請求項128に記載の局所製剤。
- 更に、グリコールを含む、請求項96に記載の局所製剤。
- エチレングリコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選んだグリコールである、請求項130に記載の局所製剤。
- 更に、フィルム形成剤を含む、請求項1〜131のいずれか一項に記載の局所製剤。
- 前記フィルム形成剤が、ポリメタクリレート、ポリメタクリレートを含むコポリマーである、請求項132に記載の局所製剤。
- 前記フィルム形成剤が、オイドラッギットポリマーである、請求項132又は133に記載の局所製剤。
- 前記局所製剤はフィルム形成剤約0.5%〜5%(w/w)を有する、請求項132〜134のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記局所製剤が、フィルム形成剤約2%(w/w)を有する、請求項135に記載の製剤。
- 更に、短鎖カルボン酸を含む、請求項96に記載の局所製剤。
- 酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ短鎖カルボン酸である、請求項137に記載の局所製剤。
- 前記短鎖カルボン酸約3%〜7%(w/w)を有する、請求項137に記載の局所製剤。
- 更に、増粘剤を含む、請求項96に記載の局所製剤。
- セルロースポリマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマ、キサンタンザム、キサンタンザム、グアーガム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ増粘剤である、請求項140に記載の局所製剤。
- 前記増粘剤約0.5%〜7%(w/w)を有する、請求項140に記載の局所製剤。
- 請求項68〜142のいずれか一項に記載の組成物を投与して爪甲真菌症を治療することを含む、爪甲真菌症の治療方法。
- 爪甲真菌症治療用医薬の製造における、請求項68〜142のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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