JP2013514074A - 癌の診断および処置 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
・個体由来の試料におけるOMDおよび/またはPRELPのmRNAの検出または測定、ならびに検出されたレベルと、その個体における癌(例えば、膀胱癌または腎癌のような泌尿器の癌などの上皮癌)の見込み、病期または感受性との相関、
・個体由来の試料におけるOMDおよび/またはPRELPの転写または翻訳の抑制の検出または測定、ならびに検出されたレベルと、その個体における癌(例えば、膀胱癌または腎癌のような泌尿器の癌などの上皮癌)の見込み、病期または感受性との相関、
・個体由来の試料におけるOMDおよび/またはPRELPのタンパク質レベルの検出または測定、ならびに検出されたレベルと、その個体における癌(例えば、膀胱癌または腎癌のような泌尿器の癌などの上皮癌)の見込み、病期または感受性との相関、
・個体由来の試料におけるOMDおよび/またはPRELPの活性の検出または測定、ならびに検出されたレベルと、癌(例えば、膀胱癌または腎癌のような泌尿器の癌などの上皮癌)の見込み、病期または感受性との相関。
・例えば、タンパク質OMDおよび/またはPRELPの安定化、または他の修飾によって、OMDおよび/またはPRELPの活性を増大させること、
・例えばOMDおよび/もしくはPRELPをコードする遺伝子の転写活性化によって、またはタンパク質OMDおよび/もしくはPRELPをコードする核酸の導入によって、OMDおよび/またはPRELPをコードする遺伝子の発現を増大させること、
・OMDおよび/またはPRELPの活性と同様の活性を有するバリアントまたは類似体を含むこと
が挙げられる。
OMDは、SLRPファミリーに属するケラタン硫酸プロテオグリカンである(Sommarinら、1998年)。OMDはヒドロキシアパタイトに対して高い親和性を有し、これは、SLRPの中でもユニークな特徴であり、およそ60%の酸性残基からなる伸長されたC末端領域によっておそらく媒介される。OMDは、早期分化型の骨芽細胞から発現され、類骨形成の後期で無機質沈着の開始時にピークを迎え、そしてECMの形成体として提案されている。OMDはTGF−β1およびBMP−2によって制御され、早期の高分化した骨芽細胞についてのマーカーである(Rehnら、2006年)。
PRELPは、もともと軟骨の細胞外マトリクス(ECM)内の豊富なタンパク質として特定され(Heinegardら、1986年)、他の結合組織においてもより低いレベルで検出され、この他の結合組織では、PRELPはBMの近くに局在する(Stanfordら、1995年)。PRELPは、BMプロテオグリカンであるパールカンと相互作用し、この相互作用は、PRELPの塩基性のN末端のProおよびArgリッチなドメインとパールカンのアニオン性のヘパリン硫酸(HS)鎖との間の相互作用であると仮定された(Bengtssonら、2000年)。このPRELP/HS相互作用は、PRELPを細胞表面HS−プロテオグリカンに結合すると仮定される(Bengtssonら、2000年)。PRELPのコアタンパク質は、コラーゲン原線維と相互作用し、そして細胞を、隣接するECMにあるBMに結合する役割を果たす可能性がある(Bengtssonら、2002年)。マウスにおけるPRELPの過剰発現は、真皮中のコラーゲン線維束の含有量およびサイズの減少を伴って、皮膚の構造変化を生じる(Groverら、2007年)。
後出の実施例に示されるように、膀胱癌および腎癌を含めた多くのタイプの癌におけるOMDおよびPRELPの発現パターンが、定量的RT−PCR、マイクロアレイ、および癌組織の免疫組織化学を使用して調べられた。
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・実際の癌患者または癌と疑われる患者(例えば上皮癌、例えば泌尿器の癌、例えば膀胱癌または腎癌)由来の試料のOMDおよび/またはPRELPのmRNAの検出。これは、当該技術分野で公知のいずれの方法、例えばマイクロアレイおよびRT−PCRによって成し遂げられてもよい。
・実際の癌患者または癌と疑われる患者(例えば上皮癌、例えば泌尿器の癌、例えば膀胱癌または腎癌)由来の試料におけるOMDおよび/またはPRELPタンパク質の検出。これは、当該技術分野で公知のいずれの方法、例えば特異的抗体およびOMD、PRELP結合タンパク質によって成し遂げられてもよい。
・実際の癌患者または癌と疑われる患者(例えば上皮癌、例えば泌尿器の癌、例えば膀胱癌または腎癌)由来の試料におけるOMDおよび/またはPRELP活性の検出。これは、当該技術分野で公知のいずれの方法によって成し遂げられてもよい。
・実際の癌患者または癌と疑われる患者(例えば上皮癌、例えば泌尿器の癌、例えば膀胱癌または腎癌)由来の試料における、OMDおよび/またはPRELPの転写および/またはmRNA翻訳活性の抑制の度合いの検出。これは、当該技術分野で公知のいずれの方法、例えば特異的な転写下方制御およびエピジェネティックな修飾の検出によって成し遂げられてもよい。エピジェネティックな修飾は、癌試料の直接検査によって、および血液試料および尿試料などの体液の間接的検査によって検出することができる。これは、miRNA活性の検出などの特異的な翻訳制御(regulatory)機構も含む。
・上記の検出方法を使用する、癌病期の判定。
・上記の検出方法を使用する、患者の予後診断の判定。
・上記の検出方法を使用する、癌処置の有効性の測定。
OMDおよび/またはPRELPの活性化に基づく癌の処置のための新規な方法も本願明細書に開示される。上記の本発明の発現分析は、OMDおよびPRELPの下方制御が癌の発生に対して利点を有する可能性があるということを示唆した。そうであるなら、OMDまたは/およびPRELPの活性化が腫瘍形成を阻害し、新規な癌の処置をもたらすであろうということを推測することができる。これを実証するために、本発明者らは、癌に関連する特性に対する、癌細胞および異種移植片マウスモデルにおけるOMDまたはPRELPの過剰発現の効果を調べた。この目的のために、OMDまたはPRELPを、膀胱癌細胞株EJ28の中で安定に過剰発現させた。OMDを形質移入された安定な細胞株は、G1期での細胞周期停止の高まりを示した。OMDおよびPRELPはともに、細胞計数アッセイで測定されるとおり、増殖を阻害する。さらには、OMDまたはPRELPの安定な過剰発現は、アポトーシスによる細胞死の増加をもたらす。図9は、OMD過剰発現によって誘導される異常な形態を示す。
本発明のさらなる態様は、本発明の標的タンパク質の発現または生物活性を調節する組成物についてスクリーニングするための新規な方法を提供する。本願明細書で使用する場合、用語「生物活性」は、標的タンパク質とリガンドまたは結合パートナーとの間の相互作用から生じるいずれかの観察可能な効果を意味する。本発明に関する生物活性の代表的な、しかし非限定的な例としては、表5に示される遺伝子の制御または結合パートナーとの相互作用が上げられる。
・OMDおよび/またはPRELPの活性を高めるための方法、
・いずれかの従来の方法、例えば発現プラスミド、発現コスミド、発現bac、および発現ウイルスの導入を使用する、OMDおよび/またはPRELPをコードする核酸(例えばDNAまたはmRNA)の導入、
・OMDおよび/またはPRELPのタンパク質(複数可)の導入、
・OMDおよび/またはPRELPと同様の活性を有するかまたはその活性を増大させる分子の導入、
・OMDおよび/もしくはPRELPの内因性遺伝子の転写活性化、またはOMDおよび/もしくはPRELPの内因性mRNAの転写活性化、
・OMDおよび/またはPRELPの内因性タンパク質の安定化、
・OMDおよび/またはPRELPの内因性mRNAの安定化、
・OMDおよび/またはPRELPに特異的な翻訳後修飾による活性化、
・OMDおよび/またはPRELPの遺伝子コピー数の増加。
本発明のさらなる態様は、本発明の標的タンパク質を発現し(または標的タンパク質の「ノックアウト」を含有し)、本願明細書で論じられる癌についての治療薬としての潜在的可能性を有する物質について研究および試験するためのモデル系として使用することができる細胞および動物を提供する。
表1。定量的RT−PCRのためのプライマー配列。定量的RT−PCR分析のために使用されたプライマーが示されている。
図1。OMD、PRELP、およびケラトカン(keratocan)の構造。OMD、PRELP、およびケラトカンは、SLRPファミリーの一派を形成する。これらは、非常に相同的であるが、他のファミリーのメンバーとは異なっている。
2つの対照EJ28細胞、2つのOMDで安定に形質移入されたEJ28細胞、およびPRELPで安定に形質移入されたEJ28細胞が1μg/mlのマイトマイシンCで処置される。また、陽性対照として、EJ28細胞が、陽性対照としてのより高濃度の5μg/mlのマイトマイシンCを用いて処置される。次いで、アポトーシスを起こした細胞の比率が、カスパーゼ活性を測定することにより決定された。
OMDおよびPRELPの過剰発現されたタンパク質が、ウエスタンブロット法によって確認された。
OMDおよびPRELPは、細胞外マトリクスに存在するタンパク質のスモールロイシンリッチリピートプロテオグリカン(SLRP)ファミリーのメンバーである。
嚢胞切除術または経尿道的切除術のいずれかで原発性尿路上皮細胞癌の126の手術検体を集め、液体窒素中で直ちに凍結した。正常な膀胱の尿路上皮の34の検体を、尿路上皮悪性腫瘍のエビデンスを有しない患者の巨視的に見て正常な尿路上皮の領域から集めた。この研究のための組織の使用は、ケンブリッジシャー州地域研究倫理委員会(Cambridgeshire Local Research Ethics Committee)によって承認された。
78の原発性腎癌の腎細胞癌手術検体を集め、液体窒素中で直ちに凍結した。正常な腎臓の尿路上皮の15の検体を、尿路上皮悪性腫瘍のエビデンスを有しない患者の巨視的に見て正常な尿路上皮の領域から集めた。この研究のための組織の使用は、ケンブリッジシャー州地域研究倫理委員会によって承認された。定量的RT−PCRについてのすべてのさらなる手順は、上記のとおりに実施した。
RNAを、肺、胃、結腸、心臓、脳、肝臓、眼、膀胱および腎臓の正常なヒトの組織から単離した。また、RNAを2つの膀胱癌試料から単離した。次いで、定量的RT−PCRを、OMDおよびPRELPのプライマー(表1)を使用して上記のとおりに実施した。図5Aは、OMDが眼および肺で最も高く発現されるということを示す。また、肝臓を除くすべての他の組織でかなりの量の発現が観察された。他方、PRELPは、肺および膀胱で高く発現される。肝臓を含めたすべての他の組織は、顕著な発現を有する(図5C)。癌細胞株、253JBV、253J、J82、T24、EJ28、RT4、LHT1376、MT197、UMVC、およびHT1576を培養し、次いで全RNAを、上記のようにして単離した。正常な膀胱および膀胱癌からのRNAを対照として使用した。上記癌細胞株におけるOMDおよびPRELPの発現を、記載したとおりの定量的RT−PCRによって判定した。OMDの発現は、RT4およびLHT1376を除くすべての膀胱癌細胞株において強く抑制された(図5B)。これは、表3に示すとおりの本発明の発現分析と整合する。OMDの発現レベルは、癌の病期と相関する。これらの細胞株は、高分化型の低悪性度の膀胱細胞株として知られている。PRELPの場合には、その発現は、検討したすべての細胞株においてほぼ完全に抑制された(図5D)。
上に示したように、OMD遺伝子発現は膀胱癌および腎癌において非常に強く抑制される。種々のタイプの悪性組織および正常なヒトの組織におけるOMD遺伝子発現を検討するために、本発明者らは、非常に多くのヒト患者からの腫瘍および対応する正常組織から単離されたmRNAを使用したマイクロアレイ解析に基づく遺伝子発現データベース(Gene Logic Inc.(メリーランド州、ゲイザースバーグ(Gaithersburg))を使用した。RNAを調製し、遺伝子発現分析を、およそ40,000遺伝子/ESTに相当するオリゴデオキシヌクレオチドを含有するAffymetrix GeneChip(登録商標) HG−U133Plus2マイクロアレイを使用して、Gene Logic Inc.で測定した。本発明者らは、GeneLogic Inc.から購入した遺伝子発現プロファイリングデータおよび付随の臨床データを使用することにより、OMD遺伝子発現プロファイルを、自社の点−箱分析として示した。
上に示したように、PRELP遺伝子発現は、膀胱癌および腎癌において非常に強く抑制される。種々のタイプの悪性組織および正常なヒトの組織におけるPRELP遺伝子発現を検討するために、本発明者らは、非常に多くのヒト患者からの腫瘍および対応する正常組織から単離されたmRNAを使用したマイクロアレイ解析に基づく遺伝子発現データベース(Gene Logic Inc.(メリーランド州、ゲイザースバーグ)を使用した。RNAを調製し、遺伝子発現分析を、およそ40,000遺伝子/ESTに相当するオリゴデオキシヌクレオチドを含有するAffymetrix GeneChip(登録商標) HG−U133Plus2マイクロアレイを使用して、Gene Logic Inc.で測定した。本発明者らは、GeneLogic Inc.から購入した遺伝子発現プロファイリングデータおよび付随の臨床データを使用することにより、PRELP遺伝子発現プロファイルを、自社の点−箱分析として示す。
PRELPの診断上の価値を確認するために、PRELP抗体および膀胱癌組織を使用して、免疫組織化学によってPRELPのタンパク質発現を調べた。新しいヒトの正常な膀胱および膀胱癌から凍結した切片を調製し、PBS中の4%パラホルムアルデヒドの中で、室温で15分間固定した。次いで、この切片をPBS(−)中で5分間、3回洗浄し、メタノール中の0.3%過酸化水素で、室温で15分間、処理した。このスライドをPBS(−)中で5分間、3回洗浄し、PBS(−)中の3% BSA中でブロックした。次いで、第1抗体(ブロッキング溶液中の1/500希釈した抗PRELP(マウスポリクローナル、カタログ番号:H00005519−B01、Abnova)および正常マウスIgG(sc−2050、SantaCruz))をこのスライドに加え、4℃で一晩インキュベーションした。このスライドをPBS(−)中で5分間、3回洗浄し、第2抗体(ブロッキング溶液中の1/500希釈した抗体)とともに室温で30分間インキュベーションした。このスライドをPBS(−)中で5分間、3回洗浄し、ABC試薬(ベクター)で、室温で30分間処理した。PBS(−)中で5分間、3回洗浄した後、このスライドを、観察しながら、DAB基質キット(ベクター)とともに室温でインキュベーションした。好適な染色の際、過剰のDDWによってこの反応を停止した。このスライドを、エタノールおよびキシレンによって脱水し、VectaMountに載せた。
OMDおよびPRELPをpIRES2−EGFP(Clontech)へとサブクローニングした。G418を用いた選択によって、これらのプラスミドを用いて、膀胱癌細胞株、EJ28を安定に形質移入した。各プラスミドについて2つの独立のクローンを導いた(1つのクローンを導くことしかできなかったMT−Prelpを除く)。次いで、これらの細胞の特性を調べた。OMDを形質移入された細胞およびMycタグ化されたOMDを形質移入された細胞は、通常ではない形態を呈した。低コンフルエンスにあるとき、それらは活発に泡形成している細胞膜を伴って寄り集まっており、これは細胞接着に関する問題を示唆する。これらの細胞はアポトーシス細胞を含む。これは、平坦でおよび立方形であった対照細胞とは対照的である。OMDを形質移入された細胞は、対照細胞よりもゆっくりと増殖した。これは、細胞計数アッセイにおけるよりゆっくりの増殖およびBrdU組み込みのより低い速度によって実証された。OMDを形質移入された細胞は、FACS分析で測定したときの、より低い割合のS期の細胞も呈した。それらの細胞は、早期の膀胱癌の処置において使用される薬物であるマイトマイシンCによって誘導されるアポトーシスに顕著に感作されていた(図11)。OMDおよびEGFPを発現するEJ28細胞の2つの独立のクローン、EGFPを発現する2つの独立の対照EJ28クローン、およびmycタグ付きのPRELPおよびEGFPを発現するEJ28細胞を、1μg/ml マイトマイシンCで処理した。また、EGFPを発現するEJ28細胞を、陽性対照として、より高濃度のマイトマイシンC(5μg/ml)で処理した。この陽性対照では、きわめて多い細胞死が観察された。8図11に示すように、OMDを発現した細胞は、活性化されたアポトーシスを示し、これは、OMD過剰発現が細胞をマイトマイシンC媒介性細胞死へと感作することを示す。また、PRELPを発現する細胞も変化した特性を示した。それらの細胞は、より高い速度の内因性のアポトーシスを呈し、しかもマイトマイシンCを用いた処置に応答してさらにより高い速度のアポトーシスを呈したが(図11)、細胞周期阻害は観察されなかった。
OMDおよびPRELPは、癌細胞を死滅させかつ抗癌剤媒介性細胞死を増強する能力を有する。興味深いことに、この化学感作は癌細胞に特有であった。OMD過剰発現は実際に正常細胞をマイトマイシンC媒介性アポトーシスから保護したのに対し、PRELPは正常細胞の感度に対しては効果がなかった(図11)。これは、マイトマイシンC処置と組み合わせた、OMDおよび/またはPRELPを用いた処置は、癌細胞の死滅を高めるであろうが、正常細胞は保護するであろうということを示唆する。
OMDおよびPRELPは、癌細胞の顕著な特徴である足場非依存性にも影響を及ぼす。軟寒天の中に細胞を播き、細胞を2週間インキュベーションし、生成したコロニーの数を数えることにより、足場非依存性を測定した。驚くべきことに、OMD過剰発現は、EJ28細胞の足場非依存性を完全に消失させ、これは、OMDは腫瘍形成を劇的に阻害することができるということを示唆していた。PRELPもEJ28の足場非依存性増殖を阻害し、軟寒天中のコロニー形成能を、対照細胞において観察されたコロニー形成能の3分の1まで低下させた(図14)。
OMDまたはPRELPの活性化がどのように癌細胞を死滅させるかのメカニズムを決定するために、2つのタイプの細胞を構築した:OMDまたはPRELPを発現する細胞およびOMDまたはPRELPを欠失した細胞。遺伝子を過剰発現するために、T−Rex−293系を製造業者の取扱説明書に従って使用した。この系は、内因性のタンパク質の発現に影響を及ぼさずに標的タンパク質の発現を可能にする。簡潔に言えば、293細胞を、リポフェクタミン2000を使用して、pcDNA5−FRT/TO−OMDまたはpcDNA5−FRT/TO−PRELPを用いて形質移入した。安定に形質移入された細胞を選択し、次いで3つの独立のコロニーを単離した。これらの細胞株におけるOMDまたはPRELPの同一の発現レベルを確認した後(図12)、細胞株をさらなる分析のために使用した。
6〜8週齢の雄のMF1ヌードマウスを、Royal Free Hospital(英国、ロンドン)から入手した。5×106のEJ28癌膀胱細胞を背中に、皮下に接種することによって腫瘍を誘導した。EJ28腫瘍を保有するMF−1マウス(n=5)に、リポフェクタミン2000(Invitrogen)を使用して、OMD−mycタグを有するpIRES2−EGFPベクターを用いて安定に形質移入してサブクローニングした細胞を注入した。対照として、EJ28細胞を、過剰発現されるOMD遺伝子を持たないベクターを用いて形質移入した。カリパスを使用して腫瘍寸法を連続的に測定し、腫瘍体積を、次式を使用して算出した:体積=(π/6)×a×6×c(式中、a、b、およびcは、腫瘍の3つの直交軸を表す)。動物を、25日間にわたって腫瘍成長について評価した。
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Claims (37)
- 正常細胞から癌細胞を判別する方法であって、OMDまたはそのバリアント;PRELPまたはそのバリアントからなる一覧から選択される標的タンパク質が前記細胞の中で過小発現されるかどうかを判定することを含む、方法。
- 前記方法は、OMDまたはそのバリアントおよびPRELPまたはそのバリアントの両方が前記細胞の中で過小発現されるかどうかを判定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が存在しているかまたは前記細胞が由来する個体において、癌の発症を診断、病期決定または予測することにおいて使用するための、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 個体の組織において癌の発症を診断、病期決定または予測するための方法であって、
(a)前記個体に由来する前記組織の試料において、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)の発現を判定することと、
(b)前記試料中で観察された発現のパターンまたはレベルを、同じ個体に由来するかまたは1以上のさらなる健康な個体に由来する第2の臨床的に正常な組織試料の中の、または前記第2の臨床的に正常な組織試料に由来する、同じタンパク質(複数可)の前記発現のパターンまたはレベルと比較することを含み、前記試料において観察される発現の低下は、前記試料における癌細胞の存在の見込みと相関する、方法。 - 前記発現のパターンまたはレベルは、前記もしくは各々の標的タンパク質のすべてもしくは一部分をコードする核酸配列、または前記核酸配列に相補的な配列を使用して評価される、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記発現のレベルは、mRNAマイクロアレイおよびRT−PCRを使用して評価される、請求項5に記載の方法。
- 前記発現のパターンまたはレベルは、前記または各々の標的タンパク質をコードする遺伝子のプロモーター領域のメチル化を検出することにより評価される、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記または各々の標的タンパク質は、前記標的タンパク質に特異的に結合することができる結合部分である認識化合物を使用して検出され、前記結合部分は、検出可能な標識に任意に連結される、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、(a)癌細胞の存在について試験するべき組織試料を患者から入手する工程、(b)試料調製プロセスにおいて調製された試料を生成する工程、(c)前記調製された試料を前記または各々の標的タンパク質と反応する認識化合物と接触させる工程、および(d)存在する場合、前記調製された試料において前記認識化合物の、前記標的タンパク質への結合を検出する工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 癌の診断用または予後診断用のマーカーとしての、
(a)(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)、
(b)前記または各々の標的タンパク質のすべてもしくは一部分をコードする核酸配列(複数可)、または前記標的タンパク質遺伝子のプロモーター、またはそれらに相補的な配列、または
(c)各々が、前記または各々の標的タンパク質に特異的に結合することができる結合部分である、認識化合物(複数可)
のいずれかの使用。 - 試料中の癌の診断または予後診断のためのキットであって、
(a)評価対象の試料を受けるための容器または他の手段と、
(b)前記試料中の、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)の存在および/または量を特異的に検出するための手段と、任意に
(c)このようなアッセイを実施するための取扱説明書と
を含む、キット。 - 個体についての癌治療レジメンの有効性を1以上の時間点について判定する方法であって、
(a)前記個体の癌性組織における、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)の発現のベースライン値を測定する工程と、
(b)治療用薬物を投与する工程と、次いで
(c)投与後の1以上の場面における前記組織内での前記または各々の標的タンパク質の発現レベルを再測定する工程と
を含み、前記標的タンパク質発現レベルにおける観察される変化は、前記治療レジメンの有効性と相関する、方法。 - 癌治療化合物についてスクリーニングする方法であって、候補治療用化合物を、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)と接触させることと、(a)前記化合物と前記標的タンパク質との間の複合体の存在について、または(b)前記標的タンパク質とリガンドまたはその結合パートナーとの間の複合体の存在についてアッセイすることと、を含む方法。
- 癌治療化合物についてスクリーニングする方法であって、候補治療用化合物を、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)と接触させることと、前記標的タンパク質の生物活性に対する前記化合物の効果をアッセイすることと、を含む方法。
- 癌治療化合物についてスクリーニングするためのモデル系を生成する方法であって、1以上の組み換えポリヌクレオチド、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)を用いて、真核生物宿主細胞または原核生物宿主細胞を安定に形質転換することを含む、方法。
- 癌治療化合物についてスクリーニングするためのモデル系を生成する方法であって、真核生物宿主細胞内で、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)をコードする1以上の内因性の遺伝子を不活化することを含む、方法。
- 癌治療化合物についてスクリーニングすることに好適な遺伝子導入の非ヒト動物であって、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の標的タンパク質の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)をコードする遺伝子(複数可)の不活性なコピーを含む、遺伝子導入の非ヒト動物。
- 癌治療化合物についてスクリーニングする方法であって、候補治療用化合物を、請求項16に記載の動物に投与することと、前記治療薬の効果を判定することと、を含む方法。
- 癌治療化合物についてスクリーニングする方法であって、
(a)(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)を過小発現する細胞を準備することと、
(b)候補治療用化合物を前記細胞に加えることと、
(c)前記標的タンパク質(複数可)の発現または生物活性に対する前記化合物の効果を判定することと、
任意に(d)前記化合物が前記標的タンパク質(複数可)の前記発現または生物活性を上昇させる場合に、前記化合物を選択することと
を含む、方法。 - 前記候補治療用化合物の不存在下での前記または各々のタンパク質の発現または生物活性のレベルを、前記候補治療用化合物の存在下での発現または生物活性のレベルと比較することを含む、請求項19に記載の方法。
- (i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)と前記化合物との間の複合体の形成について試験することを含む、請求項19または請求項20に記載の方法。
- (i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)とリガンドまたは結合パートナーとの間の複合体の形成が、前記化合物によって妨害される程度について試験することを含む、請求項21に記載の方法。
- 癌治療化合物を製造する方法であって、
(i)請求項13および請求項14および請求項19から請求項22のいずれか1項に記載の方法の使用によって、前記化合物についてスクリーニングすることと、
(ii)前記化合物を製造することと
を含む方法。 - 癌治療薬を製造する方法であって、
(i)請求項23に記載の方法の使用によって化合物を製造することと、
(ii)前記化合物を好適な薬学的に許容できる担体と合わせることと
を含む方法。 - 癌の処置のための医薬の調製における、請求項13および請求項14および請求項20から請求項22のいずれか1項に記載の方法によって特定される化合物の使用。
- 癌の処置を必要とする患者における癌の処置の方法であって、前記患者に、治療上有効量の、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)の発現または活性をインビボで上昇させる化合物を投与する工程を含む、方法。
- 癌の処置に使用するための、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)の発現または活性をインビボで上昇させる、化合物。
- 前記化合物は、(i)OMDまたはそのバリアント;(ii)PRELPまたはそのバリアント;(iii)(i)および(ii)の両方、からなる一覧から選択される標的タンパク質(複数可)をコードするポリヌクレオチドである、請求項25から請求項27のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記化合物はベクター上にコードされる、請求項28に記載の使用、方法または化合物。
- 前記化合物は前記標的タンパク質と相互作用し、前記標的タンパク質の生物活性を上昇または増大する、請求項25から請求項27のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記化合物は、任意にマイトマイシンCであるDNA損傷試薬と組み合わせて使用される、請求項25から請求項27のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記処置は、以下の、腫瘍形成の阻害;G1期での細胞周期の停止;増殖の阻害;アポトーシスによる細胞死の増加;癌細胞の足場非依存性増殖またはコロニー形成能の低下;治療用DNA損傷試薬に対する癌細胞の感度の上昇のうちの1以上をもたらす、請求項25から請求項31のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記癌は上皮癌である、請求項1から請求項32のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記癌は、任意に膀胱癌もしくは腎癌である泌尿器の癌、または他の上皮癌から選択される、請求項1から請求項33のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 癌は、肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、小腸癌、および副腎癌から選択され、前記癌において、標的タンパク質は下方制御される、請求項1から請求項34のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記標的タンパク質および癌は、OMD/肺癌;PRELP/肺癌;PRELP/前立腺癌;PRELP/乳癌から選択される、請求項1から請求項35のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
- 前記癌は、前記標的タンパク質に応答するすべての癌から選択される、請求項1から請求項36のいずれか1項に記載の使用、方法または化合物。
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