JP2013512889A - クロストリジウム・ディフィシル感染を予防または抑制するための治療法 - Google Patents
クロストリジウム・ディフィシル感染を予防または抑制するための治療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013512889A JP2013512889A JP2012541584A JP2012541584A JP2013512889A JP 2013512889 A JP2013512889 A JP 2013512889A JP 2012541584 A JP2012541584 A JP 2012541584A JP 2012541584 A JP2012541584 A JP 2012541584A JP 2013512889 A JP2013512889 A JP 2013512889A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- toxin
- difficile
- sheep
- trypsin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 title description 80
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 title description 78
- 206010054236 Clostridium difficile infection Diseases 0.000 title description 78
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims abstract description 229
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims abstract description 217
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 133
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims abstract description 66
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims abstract description 62
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims abstract 16
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 218
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 claims description 63
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 claims description 63
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 claims description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 48
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 30
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 22
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 18
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 13
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 9
- 239000003541 chymotrypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 7
- 229940122644 Chymotrypsin inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 101710137926 Chymotrypsin inhibitor Proteins 0.000 claims description 6
- 101000963974 Hydrophis stokesii Alpha-elapitoxin-Ast2b Proteins 0.000 claims description 6
- 101000964025 Naja naja Long neurotoxin 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 granular matrices Substances 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 208000028235 central diabetes insipidus Diseases 0.000 claims 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 20
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 100
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 25
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 24
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 24
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 24
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 21
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 21
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 18
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 15
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 15
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 14
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 13
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 8
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 7
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- SRLROPAFMUDDRC-INIZCTEOSA-N ethyl N-benzoyl-L-tyrosinate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SRLROPAFMUDDRC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 4
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 4
- 241000288147 Meleagris gallopavo Species 0.000 description 4
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 4
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 4
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 4
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 4
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000655897 Homo sapiens Serine protease 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000848014 Homo sapiens Trypsin-2 Proteins 0.000 description 3
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 102000048529 human PRSS1 Human genes 0.000 description 3
- 102000043864 human PRSS2 Human genes 0.000 description 3
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 108010000416 ovomacroglobulin Proteins 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 108010021408 Clostridium perfringens iota toxin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 2
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001416149 Ovis ammon Species 0.000 description 2
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 2
- 241001502414 Ovis canadensis Species 0.000 description 2
- 241000283902 Ovis dalli Species 0.000 description 2
- 241000565625 Ovis nivicola Species 0.000 description 2
- 241001209538 Ovis orientalis Species 0.000 description 2
- 241000611732 Ovis vignei Species 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 108010057788 chymotrypsin B Proteins 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000004840 megacolon Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYRZWVFWYSNBU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)-n-(4-nitrophenyl)pentanamide Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TWYRZWVFWYSNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125673 3C-like protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical group C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 241000723418 Carya Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 101710185563 Chymotrypsin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 108700022831 Clostridium difficile toxB Proteins 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003166 Eudragit® RL/RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 108010061711 Gliadin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEOKFPFLXFNAON-UHFFFAOYSA-N N-α-Benzoyl-DL-arginine 4-nitroanilide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1NC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DEOKFPFLXFNAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101710126321 Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920001744 Polyaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 1
- 102000042463 Rho family Human genes 0.000 description 1
- 108091078243 Rho family Proteins 0.000 description 1
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151387 Serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000258044 Solanum gilo Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 101710119665 Trypsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710119666 Trypsin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034392 Trypsin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710163806 Trypsin/chymotrypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000018690 Trypsinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010027252 Trypsinogen Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000876453 Varanus indicus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUZLDGEKZUCSS-POYBYMJQSA-N [(2r)-2-[(1r)-1-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-oxoethoxy]-3-oxopropyl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H](C=O)O[C@H](C=O)N1C=CC(=O)NC1=O RGUZLDGEKZUCSS-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 244000193174 agave Species 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 229940008474 alka-seltzer Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229940060631 alternagel Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019824 amidated pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229940067467 barley malt syrup Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 108700017751 botulinum toxin type C Proteins 0.000 description 1
- 235000021329 brown rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- XIBQUVXDOIQHNW-UHFFFAOYSA-H dialuminum carbonate tetrahydroxide Chemical compound O[Al+]O.O[Al+]O.[O-]C([O-])=O XIBQUVXDOIQHNW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003020 exocrine pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101070 pepto-bismol Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 108700022487 rRNA Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PERKCQYZRBLRLO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-acetyloxybenzoic acid;hydrogen carbonate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O PERKCQYZRBLRLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940035288 titralac Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000029534 trypsinogen activation Effects 0.000 description 1
- 229940056345 tums Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000009046 yacon syrup Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
- C07K16/1282—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Clostridium (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
ヒツジ抗体は、ヒツジにおいて生じた抗体である。従って、本発明は、本発明の抗体組成物において使用するためのヒツジ抗体の産生法を含み、前記方法は、一般に、(i)C.ディフィシル毒素またはそのフラグメントを含む免疫原をヒツジに投与する工程、(ii)ヒツジにおける抗体の生成のために十分な時間をかける工程、そして(iii)ヒツジから抗体を得る工程を含む。本明細書において使用したヒツジは、Ovis属(例えば、Ovis ammon, Ovis orientalis aries, Ovis orientalis orientalis, Ovis orientalis vignei, Ovis Canadensis, Ovis dalli, Ovis nivicola)内に該当する任意の種を含む。
使用時に、本発明は、経口投与に適した形態で本発明の抗体組成物を含む薬学的組成物を使用する。精製されたインタクトな抗体またはそのフラグメントは、このような送達のために製剤化される。例えば、抗体またはそのフラグメントは、5〜50または15〜50または25〜50g/リットルの濃度で、緩衝液中で製剤化され得る。適切な緩衝液の成分の例としては、生理的塩、例えばクエン酸ナトリウムおよび/またはクエン酸が挙げられる。好ましい緩衝液は、100〜200または125〜175または約150(例えば153)mMの生理的塩、例えば塩化ナトリウムを含む。
クロストリジウム・ディフィシルは、クロストリジウム属のグラム陽性細菌の一種である。
実施例1 C.ディフィシルの毒素タイプ0の毒素AおよびBの精製。
実施例2 C.ディフィシルの他の毒素タイプの毒素AおよびBの精製。
実施例3 組換えC.ディフィシル毒素AおよびBの精製。
実施例4 C.ディフィシルバイナリー毒素の精製。
実施例5 C.ディフィシル毒素AおよびBのトキソイドの調製。
実施例6 抗血清の調製。
実施例7 毒素タイプ0の毒素AおよびBに対する抗血清の調製。
実施例8 in vitro細胞アッセイを使用した、毒素に対する抗血清の中和効力の評価。
実施例9 イムノアフィニティカラムを使用した血清中のC.ディフィシル毒素に対する特異的抗体の量の定量。
実施例10 トリプシンおよび/またはキモトリプシンに対する抗体阻害剤の調製。
実施例11 卵白(アルブミン)からのトリプシンおよび/またはキモトリプシン阻害剤の調製。
実施例12 トリプシンのタンパク質分解活性の阻害の実証。
実施例13 キモトリプシンのタンパク質分解活性の阻害の実証。
実施例14 トリプシンおよび/またはキモトリプシンの抗体をベースにした阻害剤を含む製剤の調製。
実施例15 トリプシンおよび/またはキモトリプシンの薬物をベースにした阻害剤を含む製剤の調製。
実施例16 ウシ初乳−ヒツジ抗体製剤の調製。
実施例17 ポリエチレングリコール(PEG)を用いて改変された抗体の調製。
実施例18 アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー(Eudragit)を用いての抗体のコーティング。
実施例19 アルギネート/キトサンのコポリマーを用いての抗体のコーティング。
実施例20 ペクチンを用いての抗体のコーティング
実施例21 模擬した胃内および腸内条件を使用した、消化酵素に対する抗体製剤の安定性の評価。
実施例22 CDIの予防についてのヒツジ抗体のin vivoにおける効力の評価。
実施例23 CDIの処置についてのヒツジ抗血清のin vivoにおける効力の評価。
実施例24 抗体製剤(薬物)の臨床的使用。
実施例25 経口送達した抗体および抗生物質の組合せの臨床的使用。
実施例26 全身および経口送達した抗体製剤の組合せの臨床的使用。
最初のMetアミノ酸残基または対応する開始コドンが、以下のいずれの配列番号において示されているが、前記残基/コドンは任意選択である。
1.クロストリジウム・ディフィシル毒素A−毒素タイプ0のタンパク質配列
2.クロストリジウム・ディフィシル毒素B−毒素タイプ0のタンパク質配列
3.クロストリジウム・ディフィシル毒素A−毒素タイプIIIのタンパク質配列
4.クロストリジウム・ディフィシル毒素B−毒素タイプIIIのタンパク質配列
5.クロストリジウム・ディフィシルバイナリー毒素フラグメントAのタンパク質配列
6.クロストリジウム・ディフィシルバイナリー毒素フラグメントBのタンパク質配列
7.ヒトトリプシン−1のタンパク質配列(Swiss Prot Accession P07477)
8.ヒトトリプシン−2のタンパク質配列(Swiss Prot Accession P07478)
9.キモトリプシン−2のタンパク質配列(Swiss Prot Accession P17538)
実施例1 クロストリジウム・ディフィシルの毒素タイプ0の毒素AおよびBの精製
毒素タイプ0の毒素AおよびBを産生するC.ディフィシル株(例えばVPI 10463)を、記載(Roberts and Shone (2001) Toxicon 39: 325-333)のように透析サック培養液中で増殖させた。増殖後、細胞スラリーを透析サックから回収し、そしてその後、10000×gで30分間遠心分離にかけ、そして得られた上清の液体のpHをpH7.5に調整し、そして硫酸アンモニウムに関して70%飽和とさせた。毒素を含む沈降物を遠心分離によって回収し、その後、50mMビストリスpH6.5緩衝液中に再懸濁し、そして4℃の同じ緩衝液に対して透析した。透析後、毒素AおよびBの粗溶液をQセファロースクロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製し、そして毒素を含むタンパク質ピークをNaCl勾配で溶出した。毒素Aを含むピークを、0.5M NaClを含む50mM Hepes(pH7.4)緩衝液に対して透析し、Znキレートカラム(Znセファロース)で精製した。毒素をローディングし、そしてカラムから汚染タンパク質を洗浄した後、精製した毒素Aを、50mM Hepes(pH7.4)、20mM EDTAおよび0.1M NaClを含む緩衝液を用いて溶出した。精製した毒素Aを、0.15M NaClを含む50mM Hepes(pH7.4)緩衝液に対して透析し、そして使用するまで4℃で保存するかまたは凍結させた。最初のQセファロースカラムからの毒素Bを含むピークを、高分解能のMonoQ陰イオン交換樹脂のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。毒素を、50mMビストリス(pH6.5)緩衝液中のカラムにローディングした後、精製した毒素Bを、NaCl勾配を用いて溶出し、そして毒素を含む画分をプールした。精製した毒素Bを、0.15M NaClを含む50mM Hepes(pH7.4)緩衝液に対して透析し、そして使用するまで4℃で保存するかまたは凍結させた。
公知の任意の毒素タイプを示す毒素AおよびBを、実施例1に記載のように精製する。種々の毒素タイプの毒素AおよびBを産生する公知のC.ディフィシル株を表1に示し、そして精製のために必要な株を選択することによって、必要とされる毒素タイプの毒素AおよびBを精製する。あるいは、所望の毒素タイプの毒素を産生するC.ディフィシル株が得られるまで、C.ディフィシルを以前に記載(Rupnik et al. (1998) J. Clinical Microbiol. 36: 2240-2247; Rupnik et al. (2001) Microbiology 147: 439-447)のように毒素タイプ分類し得る。これらの各参考文献は、その全体を参照することにより組み入れられる。
C.ディフィシル毒素AおよびBの例のアミノ酸配列を配列番号1〜4に示す。これらのペプチドをコードする遺伝子は、任意の所望の発現宿主(例えばE.coli、Pichia pastoris)のためのコドンバイアスを伴って商業的に入手可能である。ペプチドをこれらの遺伝子から標準的な分子生物学的方法(例えばSambrook et al. 1989, Molecular Cloning a Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York)を使用して発現させ、そして得られた可溶性の発現されたポリペプチドを、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーおよびセラミックヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーの組合せによって精製する。タンパク質精製技術分野においては周知である代替的なクロマトグラフィー技術、例えばサイズ排除クロマトグラフィーおよび/またはアフィニティクロマトグラフィーも使用し得る。後者のために、組換えフラグメントは、pET vector Expression System Manual, 11th Edition published by Merck KGaA, Darmstadt, Germanyにおいて記載のようにアフィニティ精製タグ(例えばヒスチジン−6、streptag)と共に発現され得る。
C.ディフィシルバイナリー毒素フラグメントAおよびBのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号5および6に示す。これらのペプチドをコードする遺伝子は、任意の所望の発現宿主(例えばE.coli、Pichia pastoris)のためのコドンバイアスをもって商業的に入手可能である。ペプチドをこれらの遺伝子から標準的な分子生物学的方法(例えばSambrook et al. 1989, Molecular Cloning a Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York)を使用して発現させ、そして得られた可溶性の発現されたペプチドを、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーおよびセラミックヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーの組合せによって精製する。タンパク質精製技術分野においては周知である代替的なクロマトグラフィー技術、例えばサイズ排除クロマトグラフィーおよび/またはアフィニティクロマトグラフィーも使用し得る。
0.2〜2mg/mlの濃度の精製されたC.ディフィシル毒素を、適切な緩衝液(例えば、150mM NaClを含む10mM Hepes緩衝液、pH7.4)に対して透析し、そしてその後、0.05〜0.5%の最終濃度でホルムアルデヒドを加え、そして1〜25日間35℃でインキュベーションする。インキュベーション後、ホルムアルデヒドを透析によって除去する。ホルムアルデヒドを用いての処理のための条件は、ペプチドによって僅かに変動し得、そして最終条件は、それに応じて防御効力の評価の結果に基づいて微調整される。
最適な体液性抗体応答を達成するために、抗血清の調製中には多くの慣用的な因子を考慮する。これらは:動物の繁殖、アジュバントの選択、免疫化部位の数および場所、免疫原の量、投与の回数および投与間隔を含む。
毒素タイプ0の株(例えばVPI 10463)からの毒素AおよびBを実施例1に記載のように調製した。あるいは、毒素AまたはBを、Yang et al.(Yang G, Zhou B, Wang J, He X, Sun X, Nie W, Tzipori S, Feng H (2008) Expression of recombinant Clostridium difficile toxin A and B in Bacillus megaterium. BMC Microbiol. 8: 192)によって記載のような組換え法によって作製し得る。精製した毒素を、実施例5に記載のようにトキソイド化し得る。
C.ディフィシル毒素に対する抗血清の毒素中和活性を、Vero細胞を使用して細胞毒性アッセイによって測定する。一定量の精製されたC.ディフィシル毒素AまたはBのいずれかを、種々の希釈の抗体と混合し、37℃で1時間インキュベーションし、そしてその後、24ウェル組織培養プレート上で増殖しているVero細胞に適用する。毒素AおよびBの両方が細胞毒性活性を有し、その結果、24〜72時間の期間におよびVero細胞の特徴的な円形化が起こる。中和抗体の存在下においてはこの活性は阻害され、そして抗体調製物の中和強度は、指定された量の毒素AまたはBのいずれかの効果を中和するのに必要とされる希釈によって評価される。
データは、Vero細胞の細胞毒性アッセイによって測定したところ、より高い免疫化用量のトキソイドB抗原が、より良好なヒツジ毒素中和免疫応答をもたらすことを示す。これらのアッセイを、実施例8において記載する。
データは、長い免疫化期間の後に、ヒツジにおいて種々のトキソイド用量を用いて非常に高い力価を得ることができることを示す。これらのアッセイを実施例8において記載する。
データは、長い免疫化期間におよぶ250μgの免疫化用量のトキソイドB抗原により非常に高い毒素中和力価が得られることを示す。これらのアッセイを実施例8において記載する。
表は、カプリル酸と他のタンパク質との沈降によって、ヒツジ抗血清から得られた精製IgGの高い毒素中和力価を示す。
カラム調製
CNBr活性化セファロース4ファストフロー(0.5g乾燥重量)を適切な清潔な容器(ガラスまたはプラスチック)に評量する。約10mlの希塩酸(1mM)を加えてゲルを膨潤させ、そして20〜30分後、ゲルを10mLのガラスカラムに移し、そしてさらなる20mLのHCl(1mM)で洗浄し、その後、20mLのカップリング緩衝液(500mMの塩化ナトリウムを含む重炭酸ナトリウム、100mM、pH8.3)で洗浄する。1mg/mLの濃度の毒素(毒素A、毒素Bまたはバイナリー毒素フラグメント溶液(1mL))をカップリング緩衝液を用いて5mLに希釈し、そして活性化ゲルを含むカラムに加え、そしてゲルが再懸濁されるまで内容物を穏やかに混合し、そして室温で一晩(16〜18時間)回転させる。その後、カラムを流し、そして5mlの遮断試薬(エタノールアミン溶液、1M)を加え、穏やかに混合し、そして室温で2時間回転させる。次に、カラムを20mLのカップリング緩衝液で洗浄し、その後、20mLの溶出緩衝液(グリシン溶液、100mM、pH2.5)で洗浄する。この工程を2回繰り返す。カラムを最後に20mLのアッセイ緩衝液(500mM塩化ナトリウムおよび最終濃度1g/Lのアジ化ナトリウムを含む、リン酸ナトリウム緩衝液、10mM、pH7.4)で洗浄し、そして使用するまで2〜8℃で3〜5mLのアッセイ緩衝液中に保存する。
カラムの特異的結合容量および非特異的な容量を典型的には使用前に評価する。カラムを冷蔵庫から取り出し、そして室温で平衡化させ、そしてその後、25mLのアッセイ緩衝液で洗浄する。漸増容量の産物(全抗血清、精製IgG、FabまたはF(ab’)2)を個々にカラムにローディングし、そして室温で1時間穏やかに回転させて混合する。非結合画分を25mLのアッセイ緩衝液で洗浄除去し、そしてその後、結合した画分をカラムから20mlの溶出緩衝液(グリシン緩衝液100mM、pH2.5)を用いて溶出する。溶出画分のタンパク質含量を、産物に関連した吸光係数、すなわちヒツジIgGについては1.5(Curd et al., 1971)またはヒツジFabおよびF(ab’)2については1.4(Allen, 1996)を使用して280nmにおける分光測定で決定する。ローディングされた容量に対して溶出タンパク質の量をプロットすることによって飽和曲線を得る。
カラムを、製造工程および最終産物、すなわち全抗血清、精製IgG、FabおよびF(ab’)2のGMP/GLPの評価のために使用する。それはまた、免疫化動物の免疫応答を評価およびモニタリングするため、並びにヒト試料中の抗毒素抗体を検出するために使用される。
適切な抗原を、例えば、以下のプロトコール(a)または(b)によって調製し得る。
ヒトトリプシン−1、トリプシン−2およびキモトリプシンは市販で得られる。これらの酵素を150mm NaClを含むMES(50mM、pH6.0)などの適切な緩衝液中で透析し、そして0.2%ホルムアルデヒドを添加し、その後、4〜37℃で1〜14日間インキュベーションすることによりトキソイド化する。
主要なヒトトリプシンおよびキモトリプシンのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号7、8および9に示す。例えば、下線を付けた残基(例えばヒスチジン、アスパルテート、セリン)の1つ以上を、アラニンなどのアミノ酸残基(またはその保存的置換体)へと変更することによって、触媒的に不活性な抗原が提供される。これらの改変されたトリプシンおよびキモトリプシンペプチドをコードする遺伝子は、任意の所望の発現宿主(例えばE.coli、Pichia pastoris)のためのコドンバイアスをもって商業的に入手可能である。ペプチドは、これらの遺伝子から標準的な分子生物学的方法(例えば、Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning a Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York)を使用して発現され、そして得られた可溶性の発現されたペプチドを、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーおよびセラミックヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーの組合せによって精製する。タンパク質精製技術分野においては周知である代替的なクロマトグラフィー技術、例えばサイズ排除クロマトグラフィーおよび/またはアフィニティクロマトグラフィーも使用し得る。
卵白はほんの痕跡量の脂質および炭水化物を含み、そして主にタンパク質からなる。主なプロテアーゼ阻害剤、オボムコイドおよびオボスタチンを含むタンパク質画分を、沈降によって、または標準的なタンパク質精製法、例えばイオン交換クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって容易に得ることができる。1つのこのような方法において、卵の白身を卵黄から分離し、そして、1mM EDTAを含む50mMトリスHCl(pH7.5)中の1%NaClの2容量に懸濁し、そして超音波粉砕機を用いてホモジナイズし、その後、15,000×gで20分間遠心分離にかける。その後、上清の液体を、10mMトリスHCl緩衝液(pH7.5)に対して透析し、そしてQ−セファロースカラムにアプライする。カラムを、0M〜0.5Mの線形勾配でNaClを含む10mMトリスHCl緩衝液を用いて溶出し、プロテアーゼ阻害剤の種々のピークを得る。トリプシンおよびキモトリプシンに対するプロテアーゼ阻害活性を含む粗または精製されたタンパク質画分(実施例12および13において評価)を場合により合わせて、濃縮されたプロテアーゼ阻害タンパク質混合物を産生し得る。
トリプシン活性はL−BAPNAアッセイを使用して測定される:この方法は、阻害剤の存在下および非存在下、所与の濃度のトリプシンによるベンゾイル−DL−アルギニン−p−ニトロアニリド(DL−BAPNA)の分解産物の分光測定での決定に基づく(Kakade et al. 1974)(これはその全体が参照により組み入れられる)。
アッセイ緩衝液:0.02M CaCl2を含むトリス緩衝液(0.05M、pH8.2)
基質溶液:ベンゾイル−DL−アルギニン−p−ニトロアニリド塩酸塩(DL−BAPNA)(10mg)を0.2mLのジメチルスルホキシド(DMS)に溶解し、そしてアッセイ緩衝液を用いて20mLまで希釈した。溶液を毎日調製し、そして使用中は37℃で保存した。
トリプシン溶液(0.2mg/mL):トリプシン40mgを200mLの希HCl(0.001M)に溶解した。溶液を2〜8℃で2週間保存することができる。
停止溶液:氷酢酸(30mL)を蒸留水(70mL)と混合することによって酢酸溶液(30%v/v)を調製した。
種々の容量のトリプシン阻害剤(例えば抗体、または卵白、または卵白誘導体または初乳)を2セットの試験チューブにピペットで入れ、そしてアッセイ緩衝液を用いて1mLに調整した。対照試料は、等しいタンパク質濃度の非特異的タンパク質または抗体を含んでいた。トリプシン溶液を各チューブに加え、その後、1mLのDL−BAPNA溶液を加えた。室温で5分間インキュベーションした後、0.5mLの停止溶液を加えることによって反応を停止させ、そして各チューブの410nmにおける吸光度を分光測定した。ブランク試料は、基質溶液の前に停止溶液を加えることによって調製された。
試薬
ニワトリ卵白を手で卵黄から分離し、そして1:1の比率でアッセイ緩衝液(トリス緩衝液、0.05M、pH8.2、0.02M CaCl2を含む)を用いて希釈した。シチメンチョウ卵白(Sigma UK)およびウシ初乳(Colostrum UK ltd)試薬からの高度に精製されたII型トリプシン阻害剤を、それぞれ、アッセイ緩衝液中0.4g/Lおよび100g/Lの濃度で調製した。
種々の容量のトリプシン阻害剤(ニワトリ卵白、シチメンチョウ卵白II型トリプシン阻害剤、通常のヒツジ血清;ウシ初乳)を2セットの試験チューブにピペットで入れ、そして0.02M CaCl2を含む1mLトリス緩衝液(0.05M、pH8.2)を用いて1mLに調整した。トリプシン溶液(0.2mg/ml)を1mM塩酸中で調製し、そして1mlを各チューブに加え、その後、1mlのDL−BAPNA溶液(0.5mg/ml)を加えた。室温で5分間インキュベーションした後、0.5mlの酢酸溶液(30%v/v)の添加によって反応を終了させ、そして各チューブの410nmにおける吸光度を分光測定した。ブランク試料は、基質溶液より前に停止溶液を加えることによって調製した。
トリプシン活性の阻害が、ヒツジ血清、ウシ初乳並びにニワトリおよびシチメンチョウ卵白を含む試験した全ての調製物において実証された(図3)。トリプシン阻害は、これらの調製物に存在する内因性阻害剤に起因する。
この技術を使用して、初乳のトリプシン阻害活性を測定した。煮沸水浴中の50mlのアッセイ緩衝液(トリス緩衝液、0.05M、pH8.2;0.02M CaCl2を含む)中で0.5gの寒天(Bio-Rad)を溶解し、60℃まで冷却し、そしてアッセイ緩衝液中の50mlのカゼインまたは初乳懸濁液(20g/l)を加えて、10g/Lの最終濃度を得ることによって拡散プレートを調製した。温懸濁液を90cmのプラスチックプレートに注ぎ、2.5mmの厚さの層を生じさせ、これを室温で2時間かけて加湿チャンバー中で固形化させた。直径5mmのウェルの穴を開け、そして20μLの種々のブタトリプシン濃度(6.25、12.5、25および50mg/L)を各ウェルにローディングした。プレートを室温で(22℃)加湿チャンバー中で24時間インキュベーションした。トリプシン拡散およびカゼインの消化から生じた透明なサークルの直径(d2mm2)を測定し、そしてトリプシン濃度に対してプロットした(図4)。
ヒツジIgGをカプリル酸によって精製し、そしてクエン酸ナトリウム食塩水緩衝液(pH6.0)中で25g/Lで製剤化した。ブタトリプシンを1mM塩酸中に溶解して2g/Lの濃度とし、そして全タンパク質の5%w/wの濃度でヒツジIgGに加えた。トリス緩衝液(0.05M、pH8.2;0.02M CaCl2を含む)で1:1の比で希釈した等容量のニワトリ卵白を加え、そして混合物を37℃で20時間インキュベーションした。消化をサイズ排除ゲルろ過(FPLC)によってモニタリングした。
プロテアーゼ反応速度は、ベンゾイル−L−チロシンエチルエステルの加水分解から生じる256nmにおける吸光度の増加を測定することによって決定される。1単位は、pH7.8および25℃で特定の条件下において、1分間あたり1μmolのベンゾイル−L−チロシンエチルエステル(BTEE)を加水分解する。
0.1M塩化カルシウムを含む0.08MトリスHCl緩衝液(pH7.8)
50%w/wメタノール(63mlの無水メタノールが50mlの試薬等級の水に添加された)中の0.00107Mベンゾイル−L−チロシンエチルエステル(BTEE)
0.001N HClに1mg/mlで酵素を溶解する。アッセイのために0.001N HCl中で10〜30μg/mlに希釈する。
分光光度計を256nmおよび25℃に調整する。
経口送達した場合にCDIを予防および処置するのに効果的な抗体の製剤は、以下の成分:
− ディフィシル毒素Aおよび/またはBに対するヒツジ抗体
− 場合により、ディフィシルバイナリー毒素に対するヒツジ抗体
− ヒトトリプシンに対する阻害活性を有するヒツジ抗体および/またはヒトキモトリプシンに対する阻害活性を有するヒツジ抗体
− 場合により、胃酸の中和を補助する制酸成分
− 場合により、混合物をより美味にするための甘味剤などの香味剤
を含み得る。
− 5〜50mg/mlの毒素Aおよび/またはBに対するヒツジ抗体
− 場合により、5〜50mg/mlのバイナリー毒素に対するヒツジ抗体
− 5〜50mg/mlのトリプシンおよび/またはキモトリプシンの抗体阻害剤
− 場合により、例えば0.05〜0.5Mの濃度の、制酸成分(例えば水酸化マグネシウムまたは重炭酸ナトリウム)
− 場合によりバニラエッセンスなどの香味剤(例えば甘味剤)
を含む。
経口送達された場合にCDIを予防および処置するのに効果的な抗体の製剤は、以下の成分:
− ディフィシル毒素Aおよび/またはBに対するヒツジ抗体
− 場合により、ディフィシルバイナリー毒素に対するヒツジ抗体
− 実施例11に記載のようなトリプシンおよびキモトリプシンに対するプロテアーゼ阻害活性を含む雌ニワトリ卵からの粗または精製したタンパク質画分
− 場合により、胃酸の中和を補助するための制酸成分
− 場合により、混合物をより美味にするための甘味剤などの香味剤
を含む。
− 5〜50mg/mlの毒素Aおよび/またはBに対するヒツジ抗体
− 場合により、5〜50mg/mlのバイナリー毒素に対するヒツジ抗体
− 5〜50mg/mlの濃度の雌ニワトリ卵白に由来するプロテアーゼ阻害剤(実施例11に記載のように精製)
− 場合により、例えば0.05〜0.5Mの濃度の、制酸成分(例えば水酸化マグネシウムまたは重炭酸ナトリウム)
− 場合により、バニラエッセンスなどの香味剤(例えば甘味剤)
を含む。
ウシ初乳を含むヒツジ抗体製剤は、いくつかの方法:
液体のウシ初乳を、ヒツジIgG溶液と混合することによって。
凍結乾燥または乾燥させたウシ初乳を、液体IgGと混合することによって。
液体のウシ初乳を、凍結乾燥したヒツジIgGと混合することによって。
凍結乾燥または乾燥したウシ初乳を凍結乾燥したヒツジIgGと混合し、そして水または緩衝食塩水を用いて所望の濃度に復元することによって
で調製され得る。
− ディフィシル毒素Aおよび/またはBに対するヒツジ抗体
− 場合により、ディフィシルバイナリー毒素に対するヒツジ抗体
− 初乳成分は、その最初の濃度の10%〜90%の最終濃度を有する
− 場合により、胃酸の中和を補助するための制酸成分
− 場合により、混合物をより美味とするための甘味剤などの香味剤
を含む。
− 5〜50mg/mlの毒素Aおよび/またはBに対するヒツジ抗体
− 5〜50mg/mlのバイナリー毒素に対するヒツジ抗体
− 初乳成分は、その最初の濃度の10〜90%の最終濃度を有する
− 場合により、例えば0.05〜0.5Mの濃度の、制酸成分(例えば水酸化マグネシウムまたは重炭酸ナトリウム)
− 場合により、バニラエッセンスなどの香味剤(例えば甘味剤)
を含む。
ポリエチレングリコール(PEG)またはデキストランの分子を、抗体に多種多様な方法で付着させ、前記分子は単独でまたは組み合わせて使用され得る。
経口送達のためのヒツジ抗体を製剤化する1つの方法において、抗体をまず、コーンスターチ粉末と混合することによって小さな顆粒にする。この方法では、精製したヒツジIgGを、約1部のIgGに対して4部のスターチの比でコーンスターチと混合する。その後、この混合物を造粒機(例えばYokomizo Granular model FR160 x 60)で20〜37℃の温度で、60〜90%の湿度で、2〜15分間かけて造粒し、1〜4mmの直径の顆粒を生成する。プロセスの2段階目で、PEG(分子量範囲3000〜10000から選択)のPEG水溶液(3〜10%)に浸し、その後、37℃で風乾することによってIgG顆粒に封をする。プロセスの最後段階で、封をしたIgG顆粒を、Eudragit(例えばEudragit L100-55; Rohm GmbH, Germany)溶液でコーティングする。このために、ポリマーをゆっくりと水に加え、そしてNaOHを加えてカルボキシル基の5〜15%を部分的に中和することによってEudragit L100-55(10〜20%)水溶液を作る。その後、PEGでコーティングされたIgG顆粒を、浸漬および37℃での風乾の繰り返しによってポリマー溶液中でコーティングし、5〜40%(w/w)の最終ポリマーコーティングを得る。
アルギネート/キトサンマイクロカプセルを、Esquisabel et al. (J. Microencapsul, 14:627-638; 1997)(その全体が参照により組み入れられる)によって記載のものと類似した方法によって調製する。この方法では、0.2%(w/v)塩化カルシウムを含む2%(w/v)アルギネート水溶液を、精製したヒツジIgG(最終濃度0.1〜20mg/ml)に加える。混合後、この水相を油相(例えば0.2%Tween80を含むダイズ油)と、1部の水に対して10部の油の比で混合し、そして5〜10分間かけて乳化する。pHを約pH5に調整した後、ゲル化反応が完了するまで混合物を15分間撹拌する。この懸濁液に、水/n−ヘキサン(80:20)混合物を加え、そして抗体マイクロカプセルを水相に分配させる。この水相を分離し、そして1%catic酸溶液中のキトサン溶液0.1〜10%(w/v)に種々の比率で加え、そして30分間反応させ、その後、濾過し乾燥させる。
ペクチンビーズは、Munjeri et al. (Drug Delivery 5: 239-241; 1998)によって記載のように形成される。アミド化低級メトキシルペクチンの水溶液(4%w/v)を高速混合によって調製する。ペクチンおよび抗体を200:1から10:1(ペクチン対抗体)までの種々の比率で合わせ、そして塩化カルシウム溶液(約2%w/v)に前記溶液を滴下して加えることによって、アミド化ペクチン−抗体ビーズを調製する。前記溶液を1〜5mmの範囲の直径のチューブを通してポンプで押し出し、そして得られたビーズを風乾し、そして4℃で保存する。
製剤を、模擬胃内条件にさらすことによって胃内安定性について評価する。これらは米国薬局方(United Stated Pharmacopeial Convention Council of Experts (2004) 27, volume 22 p 2728)(その全体が組み入れられる)において記載のように調製され、そして30mM NaCl中3.2mg/mlペプシン(pH1.2)からなる。抗体製剤をこの溶液と、1部のペプシン溶液に対して250部の抗体溶液の比で混合し、そして種々の時間(例えば0分間〜360分間)37℃でインキュベーションする。この時間の終了時に、抗体の完全性を、実施例8に記載のように毒素A/B中和効力について評価する。150kDaの抗体分子の分解はまた、SDS PAGEゲル上でも評価され、インタクトな150kDaの量を、非処理対照試料と比較して定量することができる。
in vivoにおいてCDIを予防する抗体の効力を実証するために、シリアンハムスターに抗体製剤を経口投与する。予防製剤の効力の評価のために、C.ディフィシルを用いてのチャレンジの96時間前からチャレンジから240時間後までの種々の時点で、ハムスターに抗体を経口投与する(0.5mlまで)。
in vivoにおいてCDIを処置する抗体の効力を実証するために、シリアンハムスターに抗体製剤(実施例15および16に記載のような)を経口投与する。処置製剤の効力の評価のために、C.ディフィシルを用いてのチャレンジから6時間後から240時間後までの種々の時点においてハムスターに抗体を経口投与する(0.5mlまで)。
目的:
C.ディフィシル胞子(VPI 10463株)を用いてのチャレンジによって誘導されるCDIから防御する、経口投与された毒素AおよびBに対するヒツジ抗体の混合物の効力を評価するため。2つの異なる用量レベルを評価し、これは0日目に1回投与され、その後、4日間は1日2回投与された。
3つの群の動物を使用した:
1群および2群−10匹の動物の「試験亜群」および4匹の動物の「対照亜群」(胞子チャレンジを受けなかった)に分類された。
3群−10匹の動物の「試験亜群」
生存データを図5に示す。対照群は重度のCDIの急速な発症を示し、全ての動物がチャレンジから3日間以内に重度の疾病に罹った。
目的:
C.ディフィシル胞子(VPI 10463株)を用いてのチャレンジによって誘導されるCDIから防御する、経口投与された毒素AおよびBに対するヒツジ抗体の混合物の効力を評価するため。抗体は、0日目に1回投与され、その後、4日間は1日3回投与された。
2つの群の動物を使用した:
1群−10匹の動物の「試験亜群」および4匹の動物の「対照亜群」(胞子チャレンジを受けなかった)に分類された。
2群−10匹の動物の「試験群」
2群−試験群は、0.1M重炭酸ナトリウムを含む1:1比のヒツジ抗体A+B混合物を受けた。(重炭酸ナトリウムは0.1Mとなるまで投与直前に加えられた)。ヒツジ抗毒素A−バッチCDA000264およびヒツジ抗毒素B−バッチCDB000229を1:1の比で使用した。最終抗体濃度は、混合物1mlあたり45mgであった。ハムスターは1日あたり68mgの抗体を受けた。
生存データを図6に示す。対照動物(1群)は比較的遅い重度のCDIの発症を示し、動物の60%がチャレンジから9日間以内に重度の疾病に罹った。緩衝化された液状の抗体(1日あたり合計で68mg)で処置された2群動物は、16日間の実験期間におよびCDIの症状は全く示さず、そして完全に防御された。1匹の動物が17日目に疾病を患った。全体として、対照群(1群)と比較して2群の動物ではCDIから有意に防御された。
目的:
C.ディフィシル胞子(VPI 10463株)を用いてのチャレンジによって誘導されるCDIから防御する、経口投与されたカプセル化形態の毒素AおよびBに対するヒツジ抗体の混合物の効力を評価するため。
2つの群の動物を使用した:
1群−10匹の動物の「試験亜群」および4匹の動物の「対照亜群」(胞子チャレンジを受けなかった)に分類された。2群−10匹の動物の「試験群」
2群−試験群は腸溶性コーティングカプセル(Encap:バッチ244/15/1)を受けた。カプセルは、胃および小腸を通じてその完全性を維持するために、2つの腸溶性コーティング(Eudragit+PEG400)を受けた。これらは、1:1の比でヒツジ抗毒素A−バッチCDA000264およびヒツジ抗毒素B−バッチCDB000229の約10μlの混合物を含んだ。ハムスターは、1日あたり約1.5mgの抗体混合物を受けた。
生存データを図7に示す。2群の動物に、カプセル形態の少用量の抗体(1日あたり約1.5mg)を投与した。この抗体用量によるいくらかの防御が観察された。チャレンジから5日目に、1群対照動物の40%が重度の疾病に罹ったが、2群では90%が生存していた。実験の終了時に2群のカプセルで処置された動物の60%が生存し、これに比較して1群対照では40%であった。
「リスクがある」患者群の予防的処置
CDIの予防として、「リスクがある」と同定された患者は、薬物で処置される。このような患者群を定義するためのパラメータとしては以下:
− 入院している
− 65歳を超えている
− 広域抗生物質を投与されている
− CDIの病歴があるかまたは徴候のある症例に近接する
が挙げられる。
− 軽度から中程度の疾病重度を有する患者
− 無症候であるが、高い再発のリスクがあると考えられる患者(おそらく1回以上の再発エピソードのため)
− 大流行の症例に近接する患者
が挙げられる。
CDIを処置するための抗体の経口投与は、以下の実施例に詳述するような標準的な抗生物質療法と併せて実施される。
腸閉塞を起こし得る重度のCDIに患者が罹患した場合には、全身および経口送達される抗体の組合せが使用される。このような使用の一例を以下に示す。
Claims (20)
- C.ディフィシル(C. difficile)感染の予防または処置において使用するためのヒツジ抗体を含む抗体組成物であって、前記抗体はC.ディフィシル毒素に結合し、そして前記予防または処置は抗体組成物の経口送達による、前記抗体組成物。
- 抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項1記載の使用のための抗体組成物。
- 抗体が、C.ディフィシル毒素A、C.ディフィシル毒素BおよびC.ディフィシルバイナリー毒素からなる群より選択されるC.ディフィシル毒素に結合する、請求項1〜2のいずれか記載の使用のための抗体組成物。
- 抗体が、C.ディフィシル毒素AおよびC.ディフィシル毒素Bに結合する、請求項3記載の使用のための抗体組成物。
- 抗体が、C.ディフィシル毒素AおよびC.ディフィシルバイナリー毒素に結合する、請求項3記載の使用のための抗体組成物。
- 抗体が、C.ディフィシル毒素BおよびC.ディフィシルバイナリー毒素に結合する、請求項3記載の使用のための抗体組成物。
- C.ディフィシル毒素が、以下の群:毒素タイプ0、毒素タイプIIIおよび毒素タイプVから選択される毒素Aである、請求項1〜5のいずれか記載の使用のための抗体組成物。
- C.ディフィシル毒素が、以下の群:毒素タイプ0、毒素タイプIII、毒素タイプVおよび毒素タイプVIII(例えばクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)リボタイプ017)から選択される毒素Bである、請求項1〜4または請求項6のいずれか記載の使用のための抗体組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに定義された抗体組成物を、トリプシンおよび/またはキモトリプシンおよび/または胃酸から前記抗体組成物を保護するための1つ以上の手段と一緒に含む、経口送達のための薬学的組成物。
- トリプシンおよび/またはキモトリプシンおよび/または胃酸から前記抗体組成物を保護するための1つ以上の手段が、
(a)トリプシンおよび/またはキモトリプシンに特異的に結合し、そしてそのタンパク質分解活性を抑制または不活性化するポリペプチド;および/または
(b)トリプシンおよび/またはキモトリプシンに結合し、そして前記トリプシンおよび/またはキモトリプシンのプロテアーゼ活性を抑制または不活性化する抗体;および/または
(c)リポソーム、ミクロソーム、ナノソーム、ペレット、顆粒状マトリックス、ビーズ、ミクロスフィア、ナノ粒子製剤または水性液剤から選択される送達ビヒクル;および/または
(d)制酸分子;および/または
(e)より多くの抗体の1つに共有結合的に付着したPEG化部分
から選択される、請求項9記載の経口送達のための薬学的組成物。 - 前記組成物が、制酸分子および
(a)トリプシンおよび/またはキモトリプシンに特異的に結合し、そしてそのタンパク質分解活性を抑制または不活性化するポリペプチド;または
(b)トリプシンおよび/またはキモトリプシンに結合し、そして前記トリプシンおよび/またはキモトリプシンのプロテアーゼ活性を不活性化する抗体
を含む、請求項9または請求項10記載の経口送達のための薬学的組成物。 - C.ディフィシル感染の予防または処置のための方法であって、前記方法は、請求項1〜8のいずれか記載の抗体組成物または請求項9〜11のいずれか記載の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。
- C.ディフィシル感染の予防または処置において使用するための、請求項9〜11のいずれか記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜8のいずれか記載の経口抗体組成物において使用するための、または請求項9〜11のいずれか記載の薬学的組成物において使用するための、ヒツジ抗体を生産する方法であって、前記ヒツジ抗体は、C.ディフィシル毒素またはそのフラグメントを含む免疫原に応答してヒツジによって誘発される、前記方法。
- 請求項12の方法において使用するためのヒツジ抗体を生産する方法であって、前記方法は、(i)C.ディフィシル毒素またはそのフラグメントを含む免疫原をヒツジに投与する工程、(ii)ヒツジにおける抗体の生成のために十分な時間をかける工程、そして(iii)ヒツジから抗体を得る工程を含む、前記方法。
- 免疫原が、C.ディフィシルトキソイドである、請求項14または請求項15記載の方法。
- 前記の1つ以上のトリプシンおよび/またはキモトリプシン阻害剤および/または制酸分子が、抗体組成物の投与より前、同時またはその後に投与される、請求項12記載の方法または請求項13記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記経口投与が、第2のヒツジ抗体組成物の非経口投与より前、同時またはその後に実施され、前記の第2のヒツジ抗体組成物は、請求項1〜8のいずれかに定義されたヒツジ抗体を含み;好ましくは、前記の非経口(例えば全身)投与は前記の経口投与より前に実施される、請求項1〜8のいずれか記載の使用のための抗体組成物または請求項13記載の使用のための薬学的組成物。
- 前記経口投与が、第2のヒツジ抗体組成物の非経口投与より前、同時またはその後に実施され、前記の第2のヒツジ抗体組成物は、請求項1〜8のいずれかに定義したヒツジ抗体を含み;好ましくは前記の非経口(例えば全身)投与は前記経口投与より前に実施される、請求項12記載の方法。
- 処置または保護しようとする被験体が、以下のカテゴリー:入院している;65または70歳を超えている;広域スペクトルの抗生物質を投与されている;以前にCDIの病歴/感染を有する;症候性CDI患者に近接する;軽度から中程度の疾病重度を有する;無症候性として提示されているが、再発のリスクが高いと考えられている(例えば1回以上の再発エピソードのため);CDI大流行の地域または患者に近接する、の1つ以上にある被験体である、請求項1〜8または18のいずれか記載の使用のための抗体組成物、あるいは請求項13または請求項18記載の使用のための薬学的組成物、あるいは請求項12または請求項20記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0921288.7A GB0921288D0 (en) | 2009-12-04 | 2009-12-04 | Therapies for preventing or suppressing clostridium difficile infection |
GB0921288.7 | 2009-12-04 | ||
PCT/GB2010/050288 WO2010094970A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-02-19 | Antibodies to clostridium difficile toxins |
GBPCT/GB2010/050288 | 2010-02-19 | ||
PCT/GB2010/052035 WO2011067616A1 (en) | 2009-12-04 | 2010-12-06 | Therapies for preventing or suppressing clostridium difficile infection |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013512889A true JP2013512889A (ja) | 2013-04-18 |
JP2013512889A5 JP2013512889A5 (ja) | 2014-01-30 |
JP5877161B2 JP5877161B2 (ja) | 2016-03-02 |
Family
ID=41641956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012541584A Active JP5877161B2 (ja) | 2009-12-04 | 2010-12-06 | クロストリジウム・ディフィシル感染を予防または抑制するための治療法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8921529B2 (ja) |
EP (1) | EP2506877B1 (ja) |
JP (1) | JP5877161B2 (ja) |
CN (1) | CN102740889A (ja) |
BR (1) | BR112012013496A2 (ja) |
CA (1) | CA2782639C (ja) |
GB (1) | GB0921288D0 (ja) |
MY (1) | MY158712A (ja) |
SG (1) | SG181127A1 (ja) |
WO (1) | WO2011067616A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5740714B2 (ja) | 2009-02-20 | 2015-06-24 | ヘルス プロテクション エージェンシー | クロストリジウム・ディフィシル(Clostridiumdifficile)毒素に対する抗体 |
GB0921288D0 (en) | 2009-12-04 | 2010-01-20 | Health Prot Agency | Therapies for preventing or suppressing clostridium difficile infection |
EP2753352B2 (en) * | 2010-09-03 | 2022-08-10 | Valneva Austria GmbH | Isolated polypeptide of the toxin a and toxin b proteins of c. difficile and uses thereof |
GB201016742D0 (en) | 2010-10-05 | 2010-11-17 | Health Prot Agency | Clostridium difficile antigens |
BR112013027229B1 (pt) | 2011-04-22 | 2020-10-27 | Wyeth Llc | polipeptídeo imunogênico isolado e seu uso, composição imunogênica e seu uso, célula recombinante ou progênie da mesma, e método de produção de uma toxina de clostridium difficile mutante |
US9505847B2 (en) | 2011-08-22 | 2016-11-29 | Cnj Holdings Inc | Clostridium difficile antibodies |
ES2704069T3 (es) | 2011-12-08 | 2019-03-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacuna basada en toxinas de Clostridium difficile |
DE102011121237A1 (de) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Einzeldomänen-Antikörper gegen Clostridium difficile Toxin CDTa |
AR089797A1 (es) * | 2012-01-27 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme | Vacunas contra clostridum difficile que comprenden toxinas recombinantes |
BR122016023101B1 (pt) | 2012-10-21 | 2022-03-22 | Pfizer Inc | Polipeptídeo, composição imunogênica que o compreende, bem como célula recombinante derivada de clostridium difficile |
RU2015140498A (ru) | 2013-03-08 | 2017-04-13 | Сипла Лимитед | Фармацевтические композиции для ректального введения |
CA2907156A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sanofi Pasteur, Inc. | Toxins, compositions and related methods |
CA2910200A1 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Clostridium difficile vaccine and methods of use |
CN105611942A (zh) | 2013-06-14 | 2016-05-25 | 圣诺菲·帕斯图尔公司 | 针对艰难梭菌免疫的组合物和方法 |
US10513552B2 (en) | 2014-06-20 | 2019-12-24 | Immunimed Inc. | Use of polyclonal antibodies against clostridium difficile for treatment of inflammatory bowel disease |
EP2957570B1 (en) * | 2014-06-20 | 2019-04-17 | Immunimed Inc. | Polyclonal antibodies against clostridium difficile and uses thereof |
ES2672045T3 (es) * | 2014-07-25 | 2018-06-12 | Biosynth S.R.L. | Vacunas de productos glicoconjugados que comprenden unidades básicas de una construcción molecular que expresa múltiples epítopos incorporados para la formulación de una vacuna de amplio espectro contra infecciones debidas a bacterias enteropatógenas |
EP3121272A1 (en) * | 2015-07-24 | 2017-01-25 | Zymetech ehf. | Novel fish trypsin isoforms and their use |
US20190111001A1 (en) * | 2016-03-30 | 2019-04-18 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticulate system for colonic drug delivery |
GB201701404D0 (en) * | 2017-01-27 | 2017-03-15 | Micropharm Ltd | Therapies for treating inflammatory disorders |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537244A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-12-08 | ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド | 療法化合物の粘膜搬送を増進させるための、上皮接合部接着分子の生理機能を調節する組成物および方法 |
JP2007533330A (ja) * | 2004-02-06 | 2007-11-22 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | クロストリジウム・ディフィシル(Clostridiumdifficile)毒素に対する抗体およびその使用 |
JP2007535546A (ja) * | 2004-04-29 | 2007-12-06 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 代謝性骨疾患を処置するための骨形成タンパク質を含む経口製剤 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS608225A (ja) | 1983-06-29 | 1985-01-17 | Kowa Co | 腸管吸収医薬組成物 |
US5601823A (en) * | 1989-10-31 | 1997-02-11 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Avian antitoxins to clostridium difficle toxin A |
WO1996007430A1 (en) | 1994-09-06 | 1996-03-14 | Galagen, Inc. | Therapeutic treatment of clostridium difficile associated diseases |
AU709586B2 (en) * | 1994-10-24 | 1999-09-02 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Vaccine and antitoxin for treatment and prevention of C. difficile disease |
US6096310A (en) | 1997-04-15 | 2000-08-01 | Bier; Milan | Oral immunotherapy of bacterial overgrowth |
WO1998059053A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Queen Mary & Westfield College | Immonogenic fragments of toxin a of clostridium difficile |
EP1024826B1 (en) | 1997-10-20 | 2005-03-16 | Acambis, Inc. | Passive immunization against clostridium difficile disease |
US6969520B2 (en) | 1997-10-20 | 2005-11-29 | Acambis Inc. | Active immunization against clostridium difficile disease |
US6074689A (en) | 1998-03-10 | 2000-06-13 | Immucell Corporation | Colonic delivery of protein or peptide compositions |
US20020009429A1 (en) | 1999-01-29 | 2002-01-24 | Galagen, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a selected antigen and candida species antigen and methods |
US6673574B2 (en) * | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
GB0205206D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Oxoid Ltd | Synthetic peptides |
US7226597B2 (en) | 2002-06-17 | 2007-06-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Mutants of Clostridium difficile toxin B and methods of use |
GB0309126D0 (en) | 2003-04-17 | 2003-05-28 | Neutec Pharma Plc | Clostridium difficile focussed antibodies |
EP1833510A4 (en) | 2004-12-27 | 2010-02-10 | Progenics Pharmaceuticals Neva | ORAL ADMINISTRATION ANTITOXIN ANTIBODIES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
US7794721B2 (en) | 2006-12-13 | 2010-09-14 | Simon Michael R | Synthesis of human secretory IgM and the treatment of clostridium difficile associated diseases herewith |
CN101363867B (zh) | 2008-05-26 | 2012-12-19 | 北京庄笛浩禾生物医学科技有限公司 | 一种艰难梭菌a、b毒素胶体金检测试纸条及其制备方法 |
JP5740714B2 (ja) | 2009-02-20 | 2015-06-24 | ヘルス プロテクション エージェンシー | クロストリジウム・ディフィシル(Clostridiumdifficile)毒素に対する抗体 |
GB0921288D0 (en) | 2009-12-04 | 2010-01-20 | Health Prot Agency | Therapies for preventing or suppressing clostridium difficile infection |
-
2009
- 2009-12-04 GB GBGB0921288.7A patent/GB0921288D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-12-06 CA CA2782639A patent/CA2782639C/en active Active
- 2010-12-06 CN CN2010800537789A patent/CN102740889A/zh active Pending
- 2010-12-06 MY MYPI2012002466A patent/MY158712A/en unknown
- 2010-12-06 EP EP10787170.9A patent/EP2506877B1/en active Active
- 2010-12-06 JP JP2012541584A patent/JP5877161B2/ja active Active
- 2010-12-06 BR BR112012013496A patent/BR112012013496A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-06 WO PCT/GB2010/052035 patent/WO2011067616A1/en active Application Filing
- 2010-12-06 US US13/513,555 patent/US8921529B2/en active Active
- 2010-12-06 SG SG2012039616A patent/SG181127A1/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005537244A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-12-08 | ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド | 療法化合物の粘膜搬送を増進させるための、上皮接合部接着分子の生理機能を調節する組成物および方法 |
JP2007533330A (ja) * | 2004-02-06 | 2007-11-22 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | クロストリジウム・ディフィシル(Clostridiumdifficile)毒素に対する抗体およびその使用 |
JP2007535546A (ja) * | 2004-04-29 | 2007-12-06 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 代謝性骨疾患を処置するための骨形成タンパク質を含む経口製剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014009476; Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases Vol.28, 2005, p.167-176 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2782639A1 (en) | 2011-06-09 |
US8921529B2 (en) | 2014-12-30 |
EP2506877B1 (en) | 2021-08-04 |
WO2011067616A1 (en) | 2011-06-09 |
CN102740889A (zh) | 2012-10-17 |
MY158712A (en) | 2016-11-15 |
US20130004561A1 (en) | 2013-01-03 |
JP5877161B2 (ja) | 2016-03-02 |
CA2782639C (en) | 2019-02-26 |
AU2010325764A1 (en) | 2012-06-07 |
SG181127A1 (en) | 2012-07-30 |
BR112012013496A2 (pt) | 2016-08-16 |
GB0921288D0 (en) | 2010-01-20 |
EP2506877A1 (en) | 2012-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5877161B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル感染を予防または抑制するための治療法 | |
JP5740714B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル(Clostridiumdifficile)毒素に対する抗体 | |
JP3914484B2 (ja) | 可溶性組換えボツリヌス毒素タンパク | |
Paton et al. | Molecular analysis of the pathogenicity of Streptococcus pneumoniae: the role of pneumococcal proteins | |
Kovacs-Nolan et al. | Microencapsulation for the gastric passage and controlled intestinal release of immunoglobulin Y | |
JPH11506424A (ja) | ベロ毒素産生大腸菌に対する治療 | |
CZ160994A3 (en) | Vaccine based on urease against infections caused by bacteria of the heliobacter strain | |
US20210347876A1 (en) | Therapies for treating inflammatory disorders | |
Sanchez et al. | Inhibition of adhesion of enterotoxigenic Escherichia coli cells expressing F17 fimbriae to small intestinal mucus and brush-border membranes of young calves | |
AU2010325764B2 (en) | Therapies for preventing or suppressing Clostridium difficile infection | |
JP3255161B2 (ja) | ヘリコバクター・ピロリ定着阻害剤 | |
CN111565745B (zh) | 细菌感染症用鸵鸟抗体 | |
RO138173A2 (ro) | Utilizarea imunoglobulinelor y în tratamentul fibrozei chistice-infecţia cu pseudomonas aeruginosa, a infecţiei cu mycobacterium tuberculosis şi infecţiei cu helicobacter pylori | |
JP2003517445A (ja) | 毒性ショック症候群および敗血症性ショックの兆候を減少させるのに有用なペプチド | |
JP2003012550A (ja) | ヘリコバクター・ピロリ感染症の予防及び治療剤 | |
AU2521600A (en) | Treatment for verotoxin-producing escherichia coli |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150305 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150824 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160112 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160125 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5877161 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |