JP2013510844A - Bdnf(脳由来神経栄養因子)をベースとする眼科用製剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、脳由来神経栄養因子(BDNF)と粘度調整剤、好ましくは、TS−多糖類またはTSPとしても知られている、タマリンド種子から抽出されたガラクトキシログルカンとを含有する、点眼剤の形態の眼科用製剤に関する。
ニューロトロフィンは、神経細胞によって合成されるタンパク質であり、神経系に存在する多様な細胞の生存および正常な栄養を調節する。
少なくとも15μg/μlの濃度のBDNFを含有する眼科用製剤は、光に対する長期曝露によって誘発される網膜の変化、および緑内障モデルにおける眼圧上昇と関連する網膜の変化を予防することを今回発見した。
驚くべきことに、無傷の眼表面に、特に、結膜嚢内に、局所的に適用される、外因性の脳由来神経栄養因子(BDNF)を投与することにより、BDNFは、機能的レベルおよび形態学的レベルの双方で網膜細胞に対する神経保護効果を果たし、したがって、神経変性網膜障害の予防および/または治療を可能にすることが判明した。
・製剤1−生理食塩水溶液中のBDNF:0.9%NaClを含有する10μlの生理食塩水溶液に、150μgのBDNFを溶解する;
・製剤2−カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む生理食塩水溶液中のBDNF:0.9%NaClを含有する5μlの生理食塩水溶液および5μlの0.4%カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる溶液に、150μgのBDNFを溶解する。
2.1 例−BDNFに基づく製剤での眼の6時間局所処置後の硝子体液、網膜および視神経におけるBDNFレベルの測定。
この試験は、アルビノラット(Wistarラット、Harlan、Italy)について行った。カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む生理食塩水溶液中、またはTSPを含む生理食塩水溶液中のBDNFを、局所適用により、一方の眼の結膜嚢内に滴下すると共に、対照として使用する他方の眼は、BDNFを含ませて運ぶために使用する溶液(「プラセボ」)で処置した。
これらの動物を、適用の6時間後、腹腔内ウレタン注射(20%)での深麻酔導入後に死滅させた。次いで、眼を摘出し、BDNFで処置した眼および担体溶液のみで処置した他方の眼(対照眼)の双方の硝子体液、網膜ホモジェネートおよび視神経ホモジェネート中のBDNFレベルを測定した。この測定は、イムノアッセイ(ELISA;BDNF Emaxイムノアッセイシステム、Promega、Madison、WI、USA)によって行った。外部から局所適用によって導入されたBDNFが、網膜細胞によって、特に、その線維で視神経を形成する網膜神経節細胞によって、吸収および運搬されるかどうかを確認するために、視神経におけるBDNFの量も測定した。
単回局所適用後に、網膜、硝子体液および視神経においてBDNFが高く維持される範囲を調べた。この試験は、網膜、視神経および硝子体液へのBDNFの強膜を横切る通過を促進するのに最も有効であると判明した、TSPを含有する担体を用いて行った。次いで、TSPを使用して、眼の局所処置後の網膜、硝子体液および視神経におけるBDNFレベルの動態を試験した。各試験群においてN=5の眼を処置した。BDNFを含有するTSPの0.25%溶液(150μgのBDNFを含有する10μlの溶液)の適用後に異なる時間間隔で網膜、視神経および硝子体液中のBDNF濃度を測定した。対照眼は、0.25%TSPを含有する担体溶液のみで処置した。この実験は、単回局所適用後のBDNFレベルの時間傾向を確認するために行った。このチャートは、適用の6、12および24時間後の網膜、視神経および硝子体液中の平均BDNF値(y軸;pg/ml)を示している。図5は、網膜内のBDNFレベルが、統計的に高く維持され、12〜24時間においてベースラインレベルに戻ることを示している。この統計解析は、Studentのt検定で行った。A*では、対照眼と比較してp<0.01。この実験の結果は、特にTSPをベースとする人工涙液で運ばれるBDNFでの長期処置において、網膜内で高いBDNFレベルを維持するのには、12時間毎に1回の局所適用で十分であることを示唆している。
結膜嚢内の局所適用による処置後のBDNFの神経保護効果を確認するために、動物モデルにおいて、光損傷によって網膜変性症が誘発される試験的モデルを使用した。このモデルは、強い光源に対する長期曝露によって誘発される網膜光受容体の変性を研究するために広く使用されている(La Vailら、1987;Rexら、2003)。光受容体の死は、アポトーシスによって生じ、また、視色素ロドプシンによる光子の過度の吸収によって引き起こされ、最終的に色素沈着した上皮細胞に関与する、色素再生サイクルの変化を導く。試験した実験動物モデルは、光に対するその光受容体の顕著な感受性を考慮して、アルビノラット(Suraceら、2005)であった。使用した実験プロトコルは、最初にLaVailのグループによって提案されたもの(LaVailら、1987)から変更(Rexら、2003)および拡張した。
a)0.25%TSP溶液中のBDNF(150μgのBDNFを含有する10μlの溶液)
b)生理食塩水溶液(0.9%NaCl)中のBDNF(150μgのBDNFを含有する10μlの溶液)
c)カルボキシメチルセルロースナトリウムの0.2%溶液中のBDNF(150μgのBDNFを含有する10μlの溶液)。
図6は、暗順応適応条件下での輝度によるフラッシュERGのb波の振幅を示している。図6中のチャートで明らかに示されるように、局所的に適用されたTSP中のBDNFは、フラッシュへの網膜応答(フラッシュERG)に対する光損傷の影響を有意に低減する。実際に、BDNFで処置した眼の振幅(μVで表される平均振幅値)は、対照眼のものを有意に超える(*、p<0.05(一元配置ANOVA))。
図8は、暗順応適応条件下での輝度によるb波の振幅を示している。これらの結果は、生理食塩水溶液中のBDNFも、光損傷によって誘発される、光に対する網膜応答(フラッシュERG)の変化を低減できることを示している。BDNFで処置したラットの光損傷を受けた眼におけるb波の振幅は、対照眼について記録されたものを超える。生理食塩水中のBDNFで処置した眼の振幅(μVで表される平均振幅値)は、対照眼のものを有意に超える(*、p<0.05(一元配置ANOVA))。
図10は、暗順応の条件下での輝度によるb波の振幅を示している。この図より、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む溶液中のBDNFで処置した眼の振幅(μVで表される平均振幅値)は、最も高い輝度値でのみ対照眼のものを有意に超える(*、p<0.05(一元配置ANOVA))ことが示される。結論として、光に対する網膜応答の機能的回復の観点から、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、光に対する網膜応答の障害の予防において、TSPおよび生理食塩水溶液よりも有効性が低いことが判明した。
図7に、得られた結果を示している。図7Aは、(0.25%TSP中の)BDNFで処置した眼および対照眼の網膜断面を示している。これらの測定を行うために、光受容体核をヨウ化プロピジウムで標識した。使用する方法(光受容細胞体の列数(図7B)または外顆粒層(ONL)の厚さ(図7C)の計測)にかかわらず、中心部および周辺部の網膜に存在する光受容体は、BDNFで処置した眼において、担体で処置した眼(対照)よりも有意に(Studentのt検定*、p<0.001)多い。
図9(A)は、(生理食塩水溶液、0.9%NaCl中の)BDNFで処置した右眼および生理食塩水溶液のみで処置した左(対照)眼の網膜断面を示している。光受容体変性に対する、BDNFでの局所処置の効果を、光損傷後に残存した光受容体の細胞体の列数を計測すること(図9B)または光受容細胞体を含む網膜の外顆粒層(ONL)の厚さを測定すること(図9C)によって定量した。処置した眼の網膜と対照眼の網膜との間の差(光受容体の列数またはONLの厚さの計数)は、中心部および周辺部の網膜の双方において有意であることが判明した(Studentのt検定*、p<0.001)。
最後に、光受容体変性に対する、BDNF(カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む溶液中の)での局所処置の効果を、光損傷後に残存した光受容体の細胞体の列数(図11B)および光受容細胞体を含む網膜の外顆粒層(Outer Nuclear retina)(ONL)の厚さ(図11C)を測定することによって定量した。
緑内障は、多様な原因を有する網膜の変性性障害であり、様々な型がある(これは、年齢に基づいて、先天性緑内障、小児緑内障、若年緑内障または成人緑内障として;また、疾病原因に基づいて原発性緑内障:原発性開放隅角緑内障または原発性閉塞隅角緑内障;および、医原性緑内障を含む、他の障害によって誘発される続発性緑内障として、分類される)。最も一般的な形態の緑内障、すなわち、原発性開放隅角緑内障(POAG)は、眼圧上昇を特徴とする。眼圧上昇により、視神経の萎縮に関連した神経節細胞の機能障害およびその後の変性が引き起こされ、症状は緩やかな視力の喪失であり、失明に至る。上昇した眼圧(IOP)が、篩板内の視神経線維に機械的な障害ならびに視神経乳頭および網膜内層の虚血性変化を誘発するというのが一般的な仮説であるが、視神経の萎縮と共に神経節細胞の機能障害および変性を引き起こす機序は、まだ完全には明らかになっていない。近年、薬理学的治療は、IOPを低減することを目的としてきたが、かなりの数の患者が現在の薬理学的治療に対して抵抗性であり、視覚機能の進行性の不可逆的喪失に苦しんでいる。現在、視覚能力低下の予防および正常視力の回復を目的として網膜神経節細胞および視神経線維の神経保護を達成するように設計された薬剤はない。本特許において、本発明者らは、進行性の機能障害とそれに続く神経節細胞の変性および死に対抗するように安定な方法で網膜内BDNFレベルを上昇させるための、結膜嚢におけるBDNFによる局所治療の使用を提案する。この提案は、TrkBと称するBDNF受容体が神経節細胞内で発現されるという実証(Jelsmaら、1993)に部分的に基づいている。本発明者らは、仮説を検証するために、突発性緑内障の最も一般的な実験モデルである、DBA/2Jと称される二重変異マウス(Johnら、1998;Changら、1999)を使用した。DBA/2Jマウスは、2つの別個の遺伝子のホモ接合性変異を示す。1つ目は、メラノソームタンパク質をコードするチロシン関連タンパク質(Tyrp1−/−)であり、2つ目は、膜糖タンパク質(Gpnmb−/−)である。このマウスは、構造化された視覚刺激に対する網膜応答の進行性の喪失を伴う進行性の眼圧上昇を特徴とし、これは、内側の網膜/神経節細胞に依存している。ヒトおよび動物モデルにおいて、この網膜応答は、パターン網膜電図(P−ERG)と称される(Domeniciら、1991;VenturaおよびPorciatti、2006;Falsiniら、2008)。神経節細胞の機能障害に続いて、視神経線維の進行性の萎縮を伴う前記細胞の変性が起こる(Venturaら、2006)。図12に示されるように、このマウス緑内障モデル(DBA/2J)において、IOPは出生5カ月後に上昇し始める。6.5カ月で、DBA/2Jマウス(N=10)におけるIOPは、すでに、正常マウス(C57bl/6J;N=5)および月齢5カ月のDBA/2Jマウス(N=9)において測定されたものよりも有意に高いと思われる(t検定;*p<0.05)。図13中のチャートは、構造化された視覚刺激(刺激として使用した視覚的パターンは、空間周波数=0.2C/degおよび90%コントラストでの輝度のプロファイルであった)に対する内網膜/神経節細胞の応答の振幅(P−ERG)を、増幅器およびオンライン分析用のコンピュータに連結された角膜電極で記録されたものを示している。図13に示しているように、このP−ERGは、月齢7カ月のDBA/2Jマウス(CTRL、N=4)においてすでに変化している(P−ERG振幅における有意な減少;Studentのt検定、*p<0.05)。月齢6.5カ月から、すなわち、IOPが安定に上昇したときから(図12)、一方の眼にはTSP中のBDNF(48時間毎に1回の処置)および他方(対照眼)には担体の2週間の反復局所適用処置を行った。3つの異なるBDNF濃度:1、5および15μg/μlを使用した(1群N=4のDBA/2Jマウス)。ヒストグラムに示されるように、DBA/2Jマウスにおいて、15μg/μlの濃度のBDNF(0.25%TSPを含有する10μlの溶液中150μg、眼科用製剤a)での局所処置は、P−ERGの変化を予防した(処置した眼のデータを対照眼と比較されたい;Studentのt検定、*p<0.05)が、1および5μg/μlの濃度では予防しなかった。P−ERGの変化が、免疫組織化学的方法で標識した神経節細胞の変化と対応するかどうかを確認するために、本発明者らは、神経節細胞において発現される転写因子、Brn3bを使用した。この因子に関する変異体マウス(Brn3b−/−)は、神経節細胞の変化を伴う(Badeaら、2009)。図14Aは、神経節細胞を蛍光抗体で緑に標識して、共焦点顕微鏡法によって解析した、網膜標本の拡大を示している。DBA/2Jマウスの眼において、標識神経節細胞の数は、中心部および周辺部の網膜の双方で、明らかにより少ない。図14Bは、密度(細胞個数/mm2)の観点からの、標識された細胞の定量を示している。TSP中の15μg/μlの濃度のBDNFでの2週間の処置は、担体溶液のみで処置した対照眼と比較して、Brn3bで標識される細胞の減少を防止した(Studentのt検定、*p<0.05)。
Claims (12)
- 脳由来神経栄養因子(BDNF)を少なくとも15μg/μlの濃度で含む、点眼剤の形態の眼科用製剤。
- BDNFが15から200μg/μlまでの範囲である、請求項1に記載の眼科用製剤。
- 薬学的に許容される担体として生理食塩水溶液をさらに含む、請求項1または2に記載の眼科用製剤。
- 生理食塩水が0.9%の塩化ナトリウムをさらに含有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 薬学的に許容されるさらなる担体として、粘性化された溶液をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 粘性化された溶液が、タマリンド種子から抽出された多糖類(TSP)を含む溶液である、請求項5に記載の眼科用製剤。
- TSP濃度が0.05から2%w/vの範囲である、請求項6に記載の眼科用製剤。
- ヒアルロン酸をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 粘性化された溶液が、TSPおよびヒアルロン酸を含む、請求項5から8のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 網膜、視神経および外側膝状体の神経変性疾患の予防および/または治療に使用するための、BDNFを含む点眼剤の形態の眼科用製剤。
- 網膜色素変性症の予防および/または治療に使用するための、請求項10に記載の眼科用製剤。
- 慢性単性緑内障の予防および/または治療に使用するための、請求項10に記載の眼科用製剤。
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