JP2013509870A - サイズに基づくゲノム分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年11月6日に出願された「Detection of Chromosomal Imbalance」と題する米国仮特許出願第61/259076号、及び2010年6月30日に出願された「Size−Based Genomic Analysis」と題する米国仮特許出願第61/360399号からの優先権を主張する非仮特許出願であり、それらの全内容は、全ての目的で参照により本明細書中に援用される。
用語「生物試料」とは、本明細書で使用するとき、対象(例えば、妊娠女性などのヒト)から採取され、対象とする1以上の核酸分子を含むいずれかの試料を意味する。
いくつかの態様では、参照核酸配列は、疾患のない健常な状態を代表するサイズプロフィールを示す。
多数のDNA分子のサイズが測定可能な1つの方法は、大規模並列ゲノム配列決定による。これは、例えば、Illumina Genome Analyzerプラットフォーム(合成による配列決定を用いる)(Bentley DR et al Nature 2008;456:53−59)、ABI SOLiD(連結による配列決定を用いる)(McKernan et al Genome Res 2009;19:1527−1541)、Roche 454プラットフォーム(Marguelis et al Nature 2005;437:376−380)、及びHelicos単一分子配列決定プラットフォーム(Harris et al Science 2008;320:106−109)によって実施され得る。また、他の大規模並列配列決定もまた用いることができることが期待され、例えば、Pacific Biosciences(単一分子、リアルタイム(SMRT(商標))技術(Eid et al Science 2009;323:133−138)、ナノポア配列決定(Clarke J et al.Nat Nanotechnol 2009;4:465−470)、半導体配列決定(例えば、Ion Torrent(www.iontorrent.com)による)が挙げられる。
図1は、本発明の態様による、妊娠女性対象から得られた生物試料における配列不均衡の出生前診断を行うための方法100を例証するフローチャートである。方法100は、胎児染色体異数性を分析することに関して主に記載される一方で、方法100の他の態様、及び本明細書の他の方法は、他の配列不均衡(例えば、遺伝子型又は突然変異の同定)に適用され得る。方法100及び他の方法は、1以上のプロセッサを含むコンピュータシステムによって、全体的又は部分的に実施されてもよい。
態様は、染色体不均衡が存在するかどうかを決定するために、試料の核酸断片のサイズの値を用いることができる。また、断片は、配列決定が行われた後に配列と呼ばれる。一態様では、複数の染色体についての断片のサイズの分布が決定され、その染色体が分布の統計値(例えば、平均(average)、平均(mean)、又は中央値)に基づいてランキングされる。便宜上、用語「サイズ」は、本明細書においては、同意語としてサイズの統計値とともに使用され得る。用語「サイズ」は、特定の断片のサイズ、及び一連の断片のサイズの統計的測定を指すときは明確であるべきである。
図2は、母親血漿中の異なる染色体に由来するDNA断片の測定されたサイズ分布を例証するプロット200である。測定サイズは、インビボでのDNA断片サイズを反映し得るだけでなく、分析ステップの寄与も反映し得るので、サイズ分布は、(例えば、Illumina Genome Analyer及びABI SOLiDプラットフォームについて)プラットフォームごとに変化し得た。しかしながら、参照試料及び試験試料は同じプラットフォーム又は試薬タイプを用いて分析される限り、態様はプラットフォーム/試薬に独立して用いられ得る。また、いくつかの態様は、例えば、任意のエラーが決定及び修正され得る場合、又はプラットフォーム及び/又は試薬タイプが密接に合致した分析性能をもつことを示し得る場合、異なるプラットフォーム及び/又は試薬タイプを用いて用いられてもよい。
図4は、本発明の態様による、統計値のランキングを用いた妊娠女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための方法を例証するためのフローチャートである。
他の態様では、サイズ分布は、ランキングとは対照的に、断片サイズの統計値(例えば、特定のゲノム位置に対する実際値又は絶対値の統計値)を含むことができる。一態様では、第1の染色体の実際のサイズは、同じ試験試料についての1以上の参照染色体の実際のサイズと比較し得る。例えば、第1の染色体と1以上の参照染色体のこれらの実際のサイズ間の分離値(例えば、相違又は比率)をカットオフと比較することができる。一態様では、カットオフは参照試料から決定し得る。別の態様では、試験試料と参照生物試料との間の染色体の断片の実際のサイズ間の分離値は、カットオフとともに用いられてもよい。さらに別の態様では、染色体の断片の実際のサイズは、信頼できる分類を得るためのカットオフに対して比較されてもよい。
いくつかの例は、第21染色体由来の断片の絶対サイズと、1以上の参照染色体由来の断片の絶対サイズとを比較することによって、トリソミー21の非浸襲性出生前検出を達成することができることを示す。一態様では、第7と第14染色体は、第21染色体に相対的に近い母親血漿におけるサイズ値(例えば、絶対サイズ又はサイズランキング)を有することができるので、参照染色体として選択され得る。実際には、参照染色体は、正倍数体試料についての第21染色体(又は他の対象染色体)に関して、例えば、特定の分析プラットフォーム及び/又は試薬タイプ上で、一致するする断片サイズを有する任意の染色体であってもよい。
図6は、本発明の態様による、ゲノム位置についての断片のサイズの統計値の比較を用いた、妊娠女性対象から得られた生物試料における配列不均衡の出生前診断を行うための方法を例証するフローチャートである。一局面では、方法600は、第1の染色体の断片のサイズと1以上の参照染色体の断片のサイズについての分離値(例えば、相違又は比率)に基づく配列不均衡の分類の決定に指向され得る。
上述したように、いくつかの態様では、血漿DNAのサイズ分布はまた、短いDNA断片によって寄与される全DNA長の画分によって反映され得る。例えば、サイズ分布は、カットオフ値を下回る断片の全長を含むことができ、それは、全ての断片の全長、又はより大きなカットオフ値を下回る少なくとも断片で割ってもよい。反対に、血漿DNAのサイズ分布はまた、長いDNA断片によって寄与される全DNA長の画分によって反映され得る。例えば、サイズ分布は、カットオフ値を上回る断片の全長を含むことができ、それは、全ての断片の全長、又は類似のカットオフ値を下回る少なくとも断片で割ってもよい。別の例として、小比率vs大比率はまた用いることができる。1つの態様は、短い血漿DNA断片を定義するためにカットオフとして150bpを用いる。しかしながら、任意のカットオフ、例えば、130bp、140bp、160bp及び170bpはまた、短いDNA断片を定義するためのカットオフとして用いることができる。本明細書で使用するとき、塩基対はまた、一本鎖断片の長さを参照して、多数のヌクレオチド(nt)と同義語として、言及されてもよい。
F=Σw長さ/Σ600長さ
ここで、Σwは、カットオフ(w)(bp)に等しいか又は小さい長さを有するDNA断片の長さの合計を表し;及び
Σ600は、600bpに等しいか又はそれより小さいDNA断片の長さの合計を表す。また、統計値は、ランキングを用いた態様において使用され得る。例えば、Fは、一連の各ゲノム位置(例えば、染色体)からの断片について計算することができる。
トリソミー21に加えて、母親血漿における断片分析は、他の胎児染色体異数性、例えば、トリソミー13、トリソミー21、トリソミー18及び性染色体の異数性(例えば、ターナー症候群、クラインフェルター症候群及びXYYなど)の非侵襲性出生前検出に用いることもできる。また、態様は、染色体異常が特定の染色体(例えば、染色体転座によって引き起こされるトリソミー21)の部分だけを伴う場合に用いることができる。このようなシナリオでは、断片サイズ以上は、影響を受けた染色体領域からのDNA断片について観察されるであろう。
この例では、本発明者らは、トリソミー13の出生前診断についての態様の使用を示す。図13は、例えば、方法400に起因する場合のように、120人の妊娠について第13染色体に関する第13染色体のランクのグラフを示す。このグラフでは、T13、T18、T21及びEuは、それぞれ、トリソミー13、トリソミー18、トリソミー21及び正倍数体妊娠を指す。23人のトリソミー13妊娠のうちの18人(78.3%)において、第13染色体は、22又はそれを下回ってランキングされる一方で、97人の非トリソミー13妊娠のほんの2人(2.1%)において、第13染色体は22又はそれを下回ってランキングされた。したがって、22のカットオフランキングを用いると、胎児のトリソミー13の出生前診断について染色体断片のランク分析の感受性及び特異性は、それぞれ78.3%>及び97.9%であった。
図14は、120症例について染色体18のランキングを示す。30人のトリソミー18のうち26人(86.7%)では、第18染色体のランクは13よりも低く(即ち、大きな数がランクを示す)、一方、90人の非トリソミー18症例のいずれも13より低いランクはなかった。したがって、カットオフとして13のランクを用いると、胎児トリソミー18の出生前診断についての染色体断片のランキング分析の感受性及び特異性は、それぞれ86.7%及び100%である。
図15は、120症例についての第21染色体のランキングを示す。9人のトリソミー21症例のうち8人(88.9%)では、第21染色体は22又はそれを下回ってランクされ、一方、111人の非トリソミー21症例のうちいずれも、第21染色体は22又はそれを下回るランクを有した。したがって、カットオフとして22のランクを用いると、胎児トリソミー21の出生前診断についての染色体断片サイズのランキング分析の感受性及び特異性は、それぞれ88.9%>及び100%であったであろう。
A.トリソミー13
これらの次の例では、本発明者らは、例えば、方法600について記載されるように、第13染色体由来の断片の全体サイズと、1以上の参照染色体由来の断片のものと比較することによって、トリソミー13の非浸襲性出生前検出を達成できることを示す。この例は、先の例におけるものと同じデータセットを用いる。例証するように、トリソミー13検出に関しては、参照染色体として第5染色体と第6染色体を選択している。
例証として、トリソミー18の検出について、第14染色体を参照染色体として選択した。非トリソミー18妊娠について、図17の表1700において、第18染色体由来の配列は、第14染色体由来の配列よりも統計的有意に長いことが分かる(Mann−Whitneyランク−合計検定、p値<0.005)。しかしながら、トリソミー18症例に関して、第18染色体配列は、第14染色体に整列された配列よりも有意に長くなかった。正倍数体とトリソミー18症例は、0bpのカットオフ値を用いて、第18と第14染色体からのDNA断片ntの平均サイズ間の差異に基づいて決定することができる。これらの観察は、母親よりも短い胎児由来の第18染色体の追加用量は、胎児がトリソミー18を有する場合、このような配列の全サイズを減少させたであろうという事実によって説明され得る。次に、これは、第14染色体の分布に近い第18染色体の全サイズ分布をもたらす。
以下の例において、参照染色体は、第13、第18、及び第21染色体を除く全ての常染色体からなっていた。
1以上の参照染色体は、母親血漿DNAのサイズ分析によって、例えば、方法600を用いて、胎児染色体異数性の非浸襲性出生前検出について様々な方法において選択され得る。様々な態様では、異なる参照染色体を選択することができる。
他の態様では、危険性のある染色体由来の断片と参照染色体(単数又は複数)由来の断片との間の平均又は中央値サイズ差異を測定することができる。
トリソミー21(又は他のトリソミー)妊娠では、胎児は、母親細胞由来のものよりは短いであろう第21染色体断片の過剰用量を母親血漿に放出するであろう。これらの短い断片の濃度は、母親血漿中の胎児DNAの濃度と相関するであろうと期待される。換言すると、Y染色体由来の配列の画分濃度が高くなるにつれて、トリソミー21妊娠における第21染色体由来の配列の測定サイズは短くなるであろう。
図24は、母親血漿DNA分析を用いて、胎児異数性(トリソミー13とトリソミー18)の非浸襲性検出についての本発明の態様の精度と別の方法の精度との比較を示す。この例は、サイズを用いた態様vs分子カウンティングに基づく方法の比較を例証する(米国特許出願第11/701,686号;Chiu et al Trends Genet 2009;25:324−331;Chiu et al Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:20458−20463;Fan et al Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:16266−16271;米国特許出願公開第2009/0029377号)。8つの母親血漿試料(2つの正倍数体、2つのトリソミー18、及び4つのトリソミー13)は、Chiuら(Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:20458−20463)によって報告されている方法を用いて分析された。各々の症例について、分子カウンティングを用いたChiuらによるzスコアを用いた従前に報告されている分子カウンティング法は、サイズ分析に基づく態様の結果と比較された。
また、母親血漿DNAのサイズ分析は胎児遺伝子型の非侵襲性検出に使用可能である。胎児遺伝子型は、胎児が突然変異遺伝子を遺伝したかどうか、特定の対立遺伝子の不均衡を有するかどうか、又は他の配列不均衡若しくは目的を有するかどうかを決定するために用いることができる。このような態様では、1つの対立遺伝子が参照ゲノム位置(配列)であり得て、異なる対立遺伝子は試験中のゲノム位置であり得る。このようにして、参照配列を用いる方法のいずれかはまた、遺伝子型と他の配列不均衡の決定に適用され得る。
サイズ分析の応用は、母親のどのハプロタイプが胎児に移動するかを決定するために、さらに拡張され得る。ハプロタイプは複数の遺伝子座での対立遺伝子を意味することができる。用語「ハプロタイプ」の定義は、本出願の定義節において見出すことができる。胎児ハプロタイプは、胎児が突然変異した遺伝子を遺伝したかどうか、特定の対立遺伝子の不均衡を有するかどうか、又は他の目的であるかどうかを決定するために用いることができる。よって、ハプロタイプは遺伝子型と同じように用いられてもよいが、より多くの遺伝子座が存在するため、より少量の血液試料が、胎児ハプロタイプの決定の同じか、又はさらには良好な統計的信頼度を達成するために用いられてもよい。一局面では、配列不均衡は、母親ハプロタイプと比較して決定され得る。本明細書では、ハプロタイプは、一連の多型、例えば、各々がゲノムにおける特定位置にあるSNPとして表すことができ、そこでは配列バリエーションが知られている。
以下の例は、本発明の態様のサイズに基づく診断アプローチが標的化された配列決定フォーマットに有用であり得ることを示す。このようなフォーマットは、診断対象のゲノム領域が配列決定について特異的に標的化される。このフォーマットは、ランダム配列決定に関わる状況とは対照的に、対象とする領域に焦点を併せるという利点を有し、この場合、配列決定パワーのいくつかは、診断応用と即座に関連しない領域について用いられる。よって、標的化された配列決定フォーマットは、スループットを増加させ、システムコストを削減することが期待され得る。標的化された配列決定は、当業者に知られている任意のフォーマットを用いて行うことができ、例えば、液相捕捉システム(例えば、Agilent SureSelectシステム)、固相捕捉システム(例えば、Roche NimbleGenシステム)又は標的特異的増幅(例えば、RainDanceシステム)が挙げられる。
この実施例では、短い断片に寄与された全長の画分は、第21染色体と参照染色体について計算され、それぞれF21とFrefで表される。参照染色体は、第13、第18及び第21染色体を除く全ての常染色体からなっていた。全長は、600bp以下のDNA断片の全てについて長さの合計によって計算された。第21染色体と参照染色体間の未時間断片によって寄与された長さの画分の差(ΔF)はF21−Frefとして計算された。
Claims (46)
- 妊娠女性対象から得られた生物試料中の配列不均衡の出生前診断を行うための方法であって、ここで、生物試料は、核酸配列の部分である核酸分子を含み、該方法は、
生物試料中の複数の核酸分子の各々について、
該核酸分子のサイズを測定し;
該核酸がどの核酸配列に由来するかを同定し;
第1の配列に対応する核酸分子のサイズ分布をコンピュータシステムにより決定し;及び
決定されたサイズ分布に基づいて、配列不均衡が第1の配列に存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む方法。 - 妊娠女性対象の母親遺伝子型を決定し、ここで、第1の配列が母親遺伝子型の少なくとも一部を含み;及び
妊娠女性対象の母親遺伝子型と決定されたサイズ分布に基づいて、母親遺伝子型と比較して、配列不均衡が生物試料中の第1の配列に存在するかどうかの分類を決定する
ことをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記分類を用いて、胎児遺伝子型を決定することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 妊娠女性対象の母親ハプロタイプを決定し、ここで、第1の配列は母親ハプロタイプの少なくとも一部を含み;及び
妊娠女性対象の母親ハプロタイプと決定されたサイズ分布に基づいて、母親ハプロタイプと比較して、配列不均衡が生物試料中の第1の配列に存在するかどうかの分類を決定する
ことをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 胎児の父親の父親遺伝子型を決定し;及び
父親遺伝子型を用いて、母親ハプロタイプと比較して、試験される配列不均衡が過剰発明又は発現不足であるかどうかを決定する
ことをさらに含み、請求項4に記載の方法。 - 前記分類を用いて、胎児のハプロタイプを決定することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 第1の配列が染色体であり、配列不均衡が胎児染色体異数性である、請求項1に記載の方法。
- 複数の核酸分子がサイズに基づいて予め選択されている、請求項7に記載の方法。
- 複数の核酸分子が200bp未満となるように予め選択されるか、又は150bp未満となるように予め選択される、請求項8に記載の方法。
- 複数の核酸分子が少なくとも2つのグループに予め選択され、各々は異なる範囲のサイズを有し、該方法は、
第1の染色体に対応する各グループの核酸分子のサイズ分布を決定し;
サイズ分布を比較し;及び
該対比に基づいて、胎児染色体異数性が第1の染色体に存在するかどうかを決定する
ことをさらに含む、請求項8に記載の方法。 - 第1の染色体に対応する核酸分子のサイズ分布を決定することが、
複数の染色体の各々について、染色体に対応する核酸分子のサイズから統計値を計算することを含み;及び
ここで、決定されたサイズ分布に基づいて、胎児染色体異数性が第1の染色体に存在するかどうかの分類を決定することが、
第1の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第1の染色体の別のランキングとを比較し;及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第1の染色体に存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む、請求項7に記載の方法。 - 第1の染色体に対応する核酸分子のサイズ分布を決定することが、
第1の染色体に対応する核酸分子のサイズから第1統計値を計算し;
1以上の染色体に対応する核酸分子のサイズからの第2の統計値を計算する
ことを含み、
ことを含み、ここで、決定されたサイズ分布に基づいて、胎児染色体異数性が第1染色に存在するかどうかを決定することが
第1統計値と第2統計値との間の分離値を決定し;
該分離値と1以上のカットオフ値を比較し;及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第1の染色体に存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む、請求項7に記載の方法。 - 分離値が、第1統計値と第2統計値との間の相違、又は該相違に由来する結果である、請求項12に記載の方法。
- 第1統計値と第2統計値が、各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの平均サイズを含む、請求項12に記載の方法。
- 第1統計値と第2統計値が、各々、第1のサイズカットオフを下回るサイズを有する対応する核酸分子のサイズの第1合計を含む、請求項12に記載の方法。
- 第1統計値が第2の合計で割った第1の合計を含み、第2の合計が、対応する核酸分子の全てのサイズについてであるか、又は第2のサイズカットオフを下回るサイズを有する対応する核酸分子のサイズのものであり、第2のサイズカットオフは第1のサイズカットオフよりも大きい、請求項15に記載の方法。
- 第1の統計値が、第2の合計で割った第1の合計を含み、第2の合計が、第2のサイズカットオフよりも大きい、対応する核酸分子のサイズのものである、請求項15に記載の方法。
- 第2のサイズカットオフが第1のサイズカットオフであり、第2の合計が第3のサイズカットオフを下回るサイズのものであり、第3のサイズカットオフが第2のサイズカットオフよりも大きい、請求項17に記載の方法。
- 複数の第1のサイズカットオフに対する第1の統計値と第2の統計値を計算し、及び第1のサイズカットオフの各々に対する第1と第2の統計値との間の分離値を決定することを繰り返し;並びに
該分離値の極値を同定する
ことをさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 前記極値と1以上のカットオフ値を比較することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 前記極値に対応する第1のサイズカットオフを同定し;及び
該極値に対応する第1のサイズカットオフと1以上のカットオフ値を比較する
ことをさらに含む、請求項16に記載の方法。 - 生物試料は、血液、血漿、血清、胎児細胞を含む母親血液、母親血液から得られた胎児細胞、尿、唾液、及び子宮内洗浄液を含む、請求項7に記載の方法。
- 妊娠女性対象から得られた生物試料における配列不均衡の出生前診断を行うための操作を実行するためのプロセッサを制御するための複数の指示を記憶するコンピュータ読み取り可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、該生物試料は、核酸配列の一部である核酸分子を含み、該指示が請求項1に記載の方法を含むコンピュータプログラム製品。
- 妊娠女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための方法であって、該生物試料が核酸分子を含み、該方法は、
生物試料中の複数の核酸分子の各々について、
核酸分子のサイズを測定し;
核酸分子がどの染色体に由来するのかを同定し;
複数の染色体の各々について、
染色体に対応する核酸分子のサイズから統計値をコンピュータシステムにより計算し;
統計値に対応する染色体のランキングを決定し;
第1の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第1の染色体の別のランキングとを比較し;及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第1の染色体について存在するかどうかの分類を決定する
ことを含む方法。 - 第1の染色体の決定されたランキングと参照生物試料から得られた第1の染色体の別のランキングとを比較することが、
該染色体の決定されたランキングと生物試料についての参照染色体のランキングとの間の第1の差異を決定し;
染色体の別のランキングと参照生物試料の参照染色体のランキングとの間の第2の差異を決定し;及び
該差異を比較する
ことを含む、請求項24に記載の方法。 - 複数の断片の各々のサイズを測定することが、
生物試料を受入れ;及び
生物使用に含まれる複数の核酸分子の少なくとも一部を配列決定する
ことを含む、請求項24に記載の方法。 - 各核酸分子の配列決定された部分が各核酸分子の両末端を含む、請求項26に記載の方法。
- 統計値が各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの中央値サイズを含む、請求項24に記載の方法。
- 統計値が各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの平均サイズを含む、請求項24に記載の方法。
- 測定されたサイズが、長さ若しくは分子量、又はその長さと関連した測定されたパラメータである、請求項24に記載の方法。
- 測定されたサイズが該長さに対応する蛍光強度である、請求項30に記載の方法。
- ランキングが統計値の最低から最大である、請求項24に記載の方法。
- ランキングが統計値の最大から最低である、請求項24に記載の方法。
- 妊娠女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための操作を実行するためのプロセッサを制御するための複数の指示を記憶するコンピュータ読み取り可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、該生物試料が核酸分子を含み、該指示が請求項24に記載の方法を含む、コンピュータプログラム製品。
- 妊娠女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための方法であって、ここで、生物試料は核酸分子を含み、該方法は、
生物試料における複数の核酸分子の各々について、
核酸分子のサイズを測定し;
核酸分子がどの染色体に由来するかを同定し;
第1の染色体に対応する核酸分子のサイズから第1統計値をコンピュータシステムにより計算し;
1以上の第2の染色体に対応する核酸分子のサイズから第2統計値をコンピュータシステムにより計算し;
第1統計値と第2統計値との間の分離値を決定し;
分離値と1以上のカットオフ値とを比較し;及び
該比較に基づいて、胎児染色体異数性が第1の染色体について存在するかどうかの分類を決定すること
を含む方法。 - 分離値が第1統計値と第2統計値との間との差異であるか、又は該差異に由来する結果である、請求項35に記載の方法。
- 該分離値が、第1統計値と第2統計値の比であるか、又は該比由来の結果である、請求項35に記載の方法。
- 第1統計値と第2統計値が、各染色体に対応する核酸分子について測定されたサイズの平均サイズを含む、請求項35に記載の方法。
- 第1統計値と第2統計値が、各々、第1のサイズカットオフを下回るサイズを有する核酸分子に対応するサイズの第1合計を含む、請求項35に記載の方法。
- 第1統計値が第2合計で割った第1合計を含み、ここで、第2合計が対応する核酸分子の全てのサイズについてのものであるか、又は第2サイズカットオフを下回るサイズを有する対応する核酸分子のサイズについてものであり、第2サイズカットオフが第1サイズカットオフよりも大きい、請求項39に記載の方法。
- 第1統計値が第2合計で割った第1合計を含み、ここで、第2合計が、第2のサイズカットオフより大きい対応する核酸分子のサイズについてのものである、請求項39に記載の方法。
- 複数の第1のサイズカットオフについての第1統計値と第2統計値を計算し、及び第1サイズカットオフについての第1と第2の統計値との間の分離値を決定することを繰り返し;並びに
該分離値の極値を同定する
ことをさらに含む、請求項39に記載の方法。 - 前記極値と1以上のカットオフ値を比較することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記極値に対応する第1サイズカットオフを同定し;及び
該極値に対応する第1のカットオフ値と1以上のカットオフ値を比較する
ことをさらに含む、請求項42に記載の方法。 - 1以上のカットオフ値が、生物試料における胎児DNAの割合の測定に基づいている、請求項35に記載の方法。
- 妊娠女性対象から得られた生物試料における胎児染色体異数性の出生前診断を行うための操作を実行するためのプロセッサを制御するための複数の指示を記憶するコンピュータ読み取り可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、ここで、該生物試料が核酸分子を含み、該指示が請求項35に記載の方法を含むコンピュータプログラム製品。
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