JP2013509446A - アシルアミノ置換された環式カルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用 - Google Patents
アシルアミノ置換された環式カルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013509446A JP2013509446A JP2012537183A JP2012537183A JP2013509446A JP 2013509446 A JP2013509446 A JP 2013509446A JP 2012537183 A JP2012537183 A JP 2012537183A JP 2012537183 A JP2012537183 A JP 2012537183A JP 2013509446 A JP2013509446 A JP 2013509446A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- ring
- series consisting
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XIQYEDOXLQTGCB-CKQQTVSASA-N CC[C@H](CC1)CC[C@@]1(C(O)=O)NC(c(cc1OCCc2cc(OC(F)(F)F)ccc2)ccc1OC)=O Chemical compound CC[C@H](CC1)CC[C@@]1(C(O)=O)NC(c(cc1OCCc2cc(OC(F)(F)F)ccc2)ccc1OC)=O XIQYEDOXLQTGCB-CKQQTVSASA-N 0.000 description 1
- JAWXEWMOIYFSNY-JWZXCJSOSA-N CC[C@H](CC1)CC[C@@]1(C(O)=O)NC(c1ccc(C2COC2)c(OCCc2cc(C)ccc2)c1)=O Chemical compound CC[C@H](CC1)CC[C@@]1(C(O)=O)NC(c1ccc(C2COC2)c(OCCc2cc(C)ccc2)c1)=O JAWXEWMOIYFSNY-JWZXCJSOSA-N 0.000 description 1
- LPASHRABHFXGOK-UHFFFAOYSA-N COc(c(OCCc1cc(Cl)ccc1)c1)ncc1C(NC1(CCCCCC1)C(O)=O)=O Chemical compound COc(c(OCCc1cc(Cl)ccc1)c1)ncc1C(NC1(CCCCCC1)C(O)=O)=O LPASHRABHFXGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLVZZJXBZBZQM-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(C(NC1(CCCCCC1)C(O)=O)=O)c1)c1OCCc1cc(C2COC2)ccc1 Chemical compound COc(ccc(C(NC1(CCCCCC1)C(O)=O)=O)c1)c1OCCc1cc(C2COC2)ccc1 AXLVZZJXBZBZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXMPLQLKZFDMDO-BCTVQRCUSA-N C[C@H](CC1)CC[C@]1(C(O)=O)NC(c(cc1OCCc2cc(C)ccc2)cnc1OC)=O Chemical compound C[C@H](CC1)CC[C@]1(C(O)=O)NC(c(cc1OCCc2cc(C)ccc2)cnc1OC)=O PXMPLQLKZFDMDO-BCTVQRCUSA-N 0.000 description 1
- HSJNGEXYTSHGCO-RJSOSXLCSA-N C[C@H](CC1)CC[C@]1(C(O)=O)NC(c(cc1OCCc2cc(Cl)ccc2F)cnc1OC)=O Chemical compound C[C@H](CC1)CC[C@]1(C(O)=O)NC(c(cc1OCCc2cc(Cl)ccc2F)cnc1OC)=O HSJNGEXYTSHGCO-RJSOSXLCSA-N 0.000 description 1
- BVTXVLGPODCIHO-QRTMHTFLSA-N Cc1cccc(CCOc2cc(C(N[C@](CC3)(CC[C@H]3C(F)(F)F)C(O)O)=O)cnc2OC)c1 Chemical compound Cc1cccc(CCOc2cc(C(N[C@](CC3)(CC[C@H]3C(F)(F)F)C(O)O)=O)cnc2OC)c1 BVTXVLGPODCIHO-QRTMHTFLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
- C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
- C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
【化1】
(式中、A、Y、Z、R20〜R22及びR50は、特許請求の範囲に記載された意味を有する)の化合物に関し、それは有益な医薬活性化合物である。具体的には、それは内皮分化遺伝子受容体2(Edg−2、EDG2)の阻害剤であり、それはリゾホスファチジン酸(LPA)によって活性化され、そしてまたLPA1受容体とも称され、そして例えば、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び心臓不全のような疾患の治療に有用である。さらにまた、本発明は、式Iの化合物の製造方法、その使用及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。
Description
環Aは、N、N(R0)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列から選ばれる0、1又は2個の同一又は異なるヘテロ環員を含み、かつ飽和しているか又は1つの二重結合を含む3員〜12員単環式、二環式又はスピロ環式環であり、但し、環Aは、その3位に基N(R20)及びC(O)−R50を担持するビシクロ[3.1.0]ヘキサン又はビシクロ[3.2.0]ヘプタン環ではなく、そしてその2位に基N(R20)及びC(O)−R50を担持するオクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン又はデカヒドロアズレン環ではなく、ここにおいて、環Aは、環炭素原子上でハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、R1−S(O)m−、H2N−、R1−NH−、R1−N(R1)−、R1−C(O)−NH−、R1−C(O)−N(R1)−、R1−S(O)2−NH−、R1−S(O)2−N(R1)−、R1−C(O)−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R1−NH−S(O)2−、R1−N(R1)−S(O)2−、F5S−、NC−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
Zは、N及びC(R16)からなる系列より選ばれ;
R0は、水素及びR1からなる系列より選ばれ;
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列より選ばれ;
R2は、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換された(C1−C4)−アルキルであり;
R10は、水素及びR11からなる系列より選ばれ;
R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57及びR58は、それぞれ他の基R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57及びR58と独立して、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列より選ばれ、それらは全て1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R70によって場合により置換され;
R12、R13、R14、R15及びR16は、互いに独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、H2N−、(C1−C4)−アルキル−NH−、(C1−C4)−アルキル−N((C1−C4)−アルキル)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−及びNC−からなる系列より選ばれるか、又はR13若しくはR14は、式IIの基ではない基R21及びR22の一方と共に、3〜5個の鎖員からなる鎖を形成し、そのうちの0、1若しくは2個の鎖員はN(R17)、O及びSからなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、2個のヘテロ鎖員は、隣接する位置に存在することができず、そして他の鎖員は、同一若しくは異なる基C(R18)(R18)であり;
R17及びR25は、互いに独立して水素及び、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R18は、それぞれ他の基R18と独立して水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、又は同じ炭素原子に結合した2個の基R18は、それらを担持している炭素原子と共に、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換される3員〜6員シクロアルカン環を形成し;
R20は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R24−R23− II
の基であり、そして基R21及びR22のもう一方は、水素、ハロゲン、R30、HO−、R30−O−、R30−C(O)−O−、R30−S(O)2−O−、R30−S(O)m−、H2N−、R30−NH−、R30−N(R30)−、R30−C(O)−NH−、R30−C(O)−N(R71)−、R30−S(O)2−NH−、R30−S(O)2−N(R71)−、R30−C(O)−、HO−C(O)−、R30−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R30−NH−C(O)−、R30−N(R30)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R30−NH−S(O)2−、R30−N(R30)−S(O)2−、NC−、O2N−及びHet1からなる系列より選ばれるか、又はR13若しくはR14と共にR13及びR14の定義で特定された鎖を形成し;
R23は、直接結合又は1〜5個の鎖員のからなる鎖であり、そのうちの0、1若しくは2個の鎖員は、N(R25)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、2個のヘテロ鎖員は、それらの一方がS(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がN(R25)、O及びSからなる系列より選ばれる場合のみ隣接する位置に存在することができ、そして他の鎖員は同一若しくは異なる基C(R26)(R26)であり;
R24は、3員〜10員単環式又は二環式環であり、それは飽和し、かつ0若しくは1個のヘテロ環員を含むか、又は不飽和で、かつ0、1若しくは2個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、ここにおいて、ヘテロ環員は、N、N(R32)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれ、そして、ここにおいて、環は、環炭素原子上でハロゲン、R33、オキセタニル、HO−、R33−O−、R33−C(O)−O−、R33−S(O)2−O−、R33−S(O)m−、H2N−、R33−NH−、R33−N(R33)−、R33−C(O)−NH−、R33−C(O)−N(R71)−、R33−S(O)2−NH−、R33−S(O)2−N(R71)−、H2N−S(O)2−NH−、R33−NH−S(O)2−NH−、R33−N(R33)−S(O)2−NH−、H2N−S(O)2−N(R71)−、R33−NH−S(O)2−N(R71)−、R33−N(R33)−S(O)2−N(R71)−、R33−C(O)−、HO−C(O)−、R33−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R33−NH−C(O)−、R33−N(R33)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R33−NH−S(O)2−、R33−N(R33)−S(O)2−、NC−、O2N−及びオキソからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
R26は、それぞれ他の基R26と独立して、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びHO−からなる系列より選ばれ、又は共に同じ炭素原子に結合した2個の基R26は、オキソであるか、又は2個の基R26若しくは1個の基R25及び1個の基R26は、含まれる鎖員と共に3員〜7員単環式環を形成し、それは飽和し、かつN、N(R34)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、その環は、環炭素原子上でフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換され;
R50は、R51−O−及びR52−N(R53)−からなる系列より選ばれ;
R51は、水素及びR54からなる系列より選ばれ;
R52は、水素、R55、NC−及びR56−S(O)2−からなる系列より選ばれ;
R53は、水素及びR57からなる系列より選ばれ;
R56は、R58及びフェニルからなる系列より選ばれ;
R60は、それぞれ他の基R60と独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R70は、HO−、R71−O−、R71−C(O)−O−、R71−S(O)m−、H2N−、R71−NH−、R71−N(R71)−、R71−C(O)−NH−、R71−C(O)−N(R71)−、R71−S(O)2−NH−、R71−S(O)2−N(R71)−、HO−C(O)−、R71−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R71−NH−C(O)−、R71−N(R71)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R71−NH−S(O)2−、R71−N(R71)−S(O)2−及びオキソからなる系列より選ばれ;
R71は、それぞれ他の基R71と独立して、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル及び(C3−C4)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−から選ばれ;
Het1は、N、N(R60)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式4員〜7員複素環式環であり、その環は飽和し、かつフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
mは、それぞれ他の数mと独立して、0、1及び2からなる系列より選ばれる整数であり;
フェニルは、他の特定がない限り、それぞれ他の基フェニルと独立して、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
シクロアルキルは、それぞれ他のシクロアルキルと独立して、そしてシクロアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ他の基アルキル、アルケニル及びアルキニルと独立して、そしてアルキル、アルケニル及びアルキニル上のいずれの他の置換基とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される]
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩、
但し、式Iの化合物は、
1−[(ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−{[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、1−[(2',3−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−シクロヘプタンカルボン酸、1−[4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルスルファニル)−ベンゾイルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル、1−[4−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル又は1−[2−クロロ−4−(3−ヒドロキシベンジルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸ではない。
別の実施態様においてフッ素である。
−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、R1−C(O)−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、HO−、R1−O−、R1−C(O)−O−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、HO−、R1−O−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2、HO−及びR1−O−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、R2及びR1−O−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1及びR2からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1、HO−及びR1−O−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、R1及びR1−O−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、HO−及びR1−O−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及びR1からなる系列より、そして別の実施態様において環A中の炭素原子上に場合により存在する置換基は、置換基R1であり、ここにおいて、すべての置換基は同一又は異なることができ、そしてここにおいて、環A上の置換基中のすべてのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、式Iの化合物中のアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基に一般に適用されるように、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換され、そしてシクロアルキル基は1つ又はそれ以上の(C1−C4)−アルキル置換基によってさらに場合により置換される。本発明の一実施態様において、環A中の個々の炭素原子は、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、R1−S(O)m−、H2N−、R1−NH−、R1−N(R1)−、R1−C(O)−NH−、R1−C(O)−N(R1)−、R1−S(O)2−NH−、R1−S(O)2−N(R1)−、H2N−S(O)2−、R1−NH−S(O)2−、R1−N(R1)−S(O)2−及びF5S−からなる系列より選ばれる1個を超える置換基を担持しない。本発明の一実施態様において、環A上のF5S−置換基の数は、1を超えない。本発明の一実施態様において、環A上のオキソ置換基の数は、2を超えず、そして別の実施態様において、それは1を超えない。本発明の一実施態様において、環A上のメチレン置換基の数は、2を超えず、そして別の実施態様において、それは1を超えない。本発明の一実施態様において、環A上のハロゲン置換基は、フッ素置換基である。
に場合により置換される。
うに、これらの基中、任意の置換基R70の他に、1つ又はそれ以上のフッ素置換基が、場合により存在し、そしてシクロアルキル基中、1つ又はそれ以上の(C1−C4)−アルキル置換基が場合により存在する。
り存在し、そしてシクロアルキル基中、1つ又はそれ以上の(C1−C4)−アルキル置換基が場合により存在する。本発明の一実施態様において任意のフッ素置換基、そしてシクロアルキル基、任意のアルキル置換基の他に、基R54中に場合により存在する置換基R70の数は、0、1又は2個、別の実施態様において0又は1個、別の実施態様において1個、別の実施態様において0個である。本発明の別の実施態様において、基R54は、R70によっても、若しくはフッ素置換基によっても、又はシクロアルキル基の場合、アルキル置換基によっても置換されず、従って、この実施態様におけるR54は、例えば、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列より、又は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−CH2−からなる系列より、又は(C1−C6)−アルキルからなる系列より、又は(C1−C4)−アルキルからなる系列より、又は(C1−C3)−アルキルからなる系列より選ばれ、それらはすべて非置換である。本発明の一実施態様において、基R54中に場合により存在する置換基R70は、互いに独立してHO−、R71−O−、R71−C(O)−O−、HO−C(O)−及びR71−O−C(O)−からなる系列より、別の実施態様においてHO−、R71−O−及びR71−C(O)−O−からなる系列より、別の実施態様においてHO−及びR71−C(O)−O−からなる系列より選ばれる。
、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、R1−S(O)m−、H2N−、R1−NH−、R1−N(R1)−、R1−C(O)−NH−、R1−C(O)−N(R1)−、R1−S(O)2−NH−、R1−S(O)2−N(R1)−、R1−C(O)−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R1−NH−S(O)2−、R1−N(R1)−S(O)2−、F5S−、NC−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって環炭素原子上で場合により置換され;
YがS、C(R12)=C(R13)及びC(R15)=Nからなる系列より選ばれ;
ZがC(R16)であり;
R20が水素であり;
そしてすべての他の基及び数が式Iの化合物の一般的な定義中又はすべての明記された本発明の実施態様若しくは構成要素の定義中のように定義されている、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
YがS、C(R12)=C(R13)及びC(R15)=Nからなる系列より選ばれ;
ZがC(R16)であり;
R20が水素であり;
そして他の全ての基及び数は式Iの化合物の一般的な定義において又は本発明のいずれかの明記された実施態様若しくは構成要素の定義において定義されている、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
R21が水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、HO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−、NC−及びHet1からなる系列より選ばれるか、又はR13若しくはR14と共にR13及びR14の定義で特定された鎖を形成し;
R22が式II
R24−R23− II
の基であり、
R23が直接結合又は0若しくは1個の鎖員がN(R25)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員が同一若しくは異なる基C(R26)(R26)である2、3若しくは4個の鎖員からなる鎖であり;
そして他の全ての基及び数は式Iの化合物の一般的な定義において又は本発明のいずれかの明記された実施態様若しくは構成要素の定義において定義されている、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
YがC(R12)=C(R13)及びC(R15)=Nからなる系列より選ばれ;
ZがC(R16)であり;
R12、R13、R15及びR16が互いに独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;又はR13がR21と共に−O−C(R18)(R18)−O−、−CH2−CH2−CH2、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−及び−O−C(R18)(R18)−C(R18)(R18)−Oからなる系列より選ばれる鎖を形成し;
R18が水素又はフッ素からなる系列より選ばれ;
R21が水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、NC−及びオキセタニルからなる系列より選ばれるか、又はR13と共にR13の定義で特定された鎖を形成し;
R22が式II
R24−R23− II
の基であり、
R23が直接結合、又は0若しくは1個の鎖員がO及びSからなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、かつ他の鎖員が同一若しくは異なる基C(R26)(R26)である2、3若しくは4個の鎖員からなる鎖であり;
R24がハロゲン、R33、オキセタニル、HO−、R33−O−、R33−S(O)m−、H2N−、R33−NH−、R33−N(R33)−、R33−C(O)−NH−、R33−S(O)2−NH−、HO−C(O)−、R33−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R33−NH−C(O)−、R33−N(R33)−C(O)−及びNC−からなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されるベンゼン環であり;R26が、それぞれ他の基R26と独立して、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、又は鎖中の同じ炭素原子に結合した2個の基R26は、それらを担持している炭素原子と共に、シクロプロパン環又はオキセタン環を形成し;
R33が、それぞれ他のR33と独立して、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−からなる系列より選ばれ、それらは、すべて1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R70によって場合により置換されており;
R50がR51O−及びR52(R53)N−からなる系列より選ばれ;
R51、R52及びR53が互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R70がHO−及びR71−O−からなる系列より選ばれ;
R71が(C1−C4)−アルキルであり;
mが、それぞれ他の数mと独立して、0及び2からなる系列より選ばれる整数であり;シクロアルキルが、それぞれ他のシクロアルキルと独立して、そしてシクロアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており;
アルキルが、それぞれ他のアルキルと独立して、そしてアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換された;
そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキ−シエチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(3'−クロロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[(3'−クロロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−[(6−メトキシ−5−フェネチルオキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−エチル−1−[(6−メトキシ−5−フェネチルオキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸、又は
cis−4−エチル−1−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
である式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩である。
C(O)−は、エステル基であり、そして基G1は、(C1−C4)−アルキル−O−又はベンジルオキシのような基である。
すなわち、N(R25)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より、特にN(R25)、O及びSからなる系列より選ばれる基である。基R23a及びXは、一緒になって、ヘテロ鎖員である末端鎖員が、基Y及びZを含む環に結合した、上の明記されたような基R23を表す。従って、R23aは、直接結合又は0若しくは1個の鎖員がN(R25)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員である1〜4個の鎖員からなる鎖であるが、但し、基X及び前記末端鎖員の一方がS(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がN(R25)、O及びSからなる系列より選ばれ、そして他の鎖員が同一又は異なる基C(R26)(R26)である場合、基Xに隣接した末端鎖員は、ヘテロ鎖員しかなることができない。さらに、式Ik、XVII及びXVIIIの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。上に記載したように、そして特定の環炭素原子に向けられてない結合によって基Y及びZを含む環につながれた基R80及び別の基を含むすべての化合物に適用されるように、式XVIIの化合物中の基R80及びX、式XVIIIの化合物中の基R80及びL3、並びに式Ikの化合物中の基R80及びX−R23a−R24は、基Y及びZを含む環中の部分C=Cの2つの位置のそれぞれにあることができる。式IIIの化合物とIV式の化合物との反応、式VIIの化合物と式VIIIの化合物との反応、及び式IXの化合物と式Xの化合物との反応に関して上に記載された説明は、式IIIの化合物と式V
IIの化合物又は式IXの化合物との反応、式XVIIの化合物と式VIIIの化合物との反応、及び式XVIIIの化合物と式Xの化合物との反応にも同様に適用される。また、式Iの化合物の合成の経過における基を導入する順序は、他の反応に関して様々であることができる。例えば、式XVIIIの化合物は、上に記載したような遷移金属触媒によるC−Cカップリング反応において用いることができ、又は式XIIIaの化合物を式IIIの化合物と反応させてそして得られた化合物をCH3−C(O)−基で修飾して式Iの化合物を得ることができる。
(1995), 10259-1028に記載された方法に従って、ジアゾメタン(CH2N2)による、1個の環炭素を少なく含む式XXIのより小さな環サイズの各ケトンの環拡大によって合成することができる。
al., J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565によって記載されたハロゲン化アリールとエステルエノラートとのカップリング反応を使用することができる。前記方法において、場合によりアルキル置換された酢酸エステル、例えば酢酸tert−ブチルエステル又はイソ酪酸メチルエステルは、リチウムジシクロヘキシルアミドのような塩基で脱プロトン化し、そしてビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムのようなパラジウム化合物及びトリ(tert−ブチル)ホスフィンの存在下で、場合により置換された臭化アリールと反応させて、酢酸部分の2位で場合によりアルキル置換された2−(場合により置換されたアリール)酢酸エステルを得る。次いで、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた、標準条件下でのエステル基の還元により、2位で場合によりアルキル置換された2−(場合により置換されたアリール)エタノールを得る。
略語
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチルジイソプロピルアミン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HEP ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
カラム:Merck Chromolith FastGradient RP-18e、50×2mm;流量:2ml/分;50℃;溶離液A:ACN+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.2分間2%A+98%B、次いで2.2分のうちに98%A+2%Bへ、次いで0.8分間98%A+2%B;
MSイオン化方法:ESI+
方法LC2
カラム:Merck Chromolith FastGradient RP-18e、50×2mm;流量:2.4ml/分;50℃;溶離液A:ACN+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.2分間2%A+98%B、次いで2.2分のうちに98%A+2%Bへ、次いで0.8分間98%A+2%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC3
カラム:YMC J'sphere H80、33×2.1mm、4μm;流量:1ml/分;溶離液A:メタノール+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:1分間2%A+98%B、次いで4分のうちに95%A+5%Bへ、次いで1.25分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC4
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、50×2.1mm;1.7μm;流量:0.9ml/分;55℃;溶離液A:ACN+0.08%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:1.1分のうちに5%A+95%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.6分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+又はESI-
方法LC5
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.3ml/分;溶離液A:ACN+0.08%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:3.5分のうちに3%A+97%Bから60%A+40%Bへ、次いで0.5分のうちに98%A+2%Bへ、次いで1分間98%A+2%B;MSイオン化方法:ESI-
方法LC6
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.3ml/分;45℃;溶離液A:ACN+0.1%ギ酸;溶離液B:水+0.1%ギ酸;勾配:3.5分のうちに3%A+97%Bから60%A+40%Bへ、次いで0.5分のうちに98%A+2%Bへ、次いで1分間98%A+2%B;MSイオン化方法:ESI+又はESI-方法LC7
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.7ml/分;40℃;溶離液A:ACN+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.2分間5%A+95%B、次いで2.2分のうちに95%A+5%Bへ、次いで0.8分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC8
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.7ml/分;50℃;溶離液A:ACN+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.2分間5%A+95%B、次いで2.2分のうちに95%A+5%Bへ、次いで1.1分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC9
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.3ml/分;40℃;溶離液A:ACN+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:0.3分間5%A+95%B、次いで3.2分のうちに95%A+5%Bへ、次いで0.5分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC10
カラム:YMC J'sphere H80、33×2.1mm、4μm;流量:1ml/分;溶離液A:ACN+0.05%TFA;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:1分間2%A+98%B、次いで4分のうちに95%A+5%Bへ、次いで1.25分間95%A+5%B;MSイオン化方法:ESI+
方法LC11
カラム:Thermo Javelin C18、40×2.1mm、5μm;流量:1ml/分;溶離液A:ACN+0.1%TFA;溶離液B:水+0.1%TFA;勾配:7分のうちに2%A+98%Bから80%A+20%Bへ、次いで0.2分のうちに100%A+0%Bへ;MSイオン化方法:ESI+
方法LC12
カラム:Zorbax Eclipse XDB-C18、50×4.6mm、1.8μm;流量:1.5ml/分;40℃;溶離液A:ACN+0.1%のTFA;溶離液B:水+0.1%TFA;勾配:2分のうちに2%A+98%Bから100%A+0%Bへ;MSイオン化方法:ESI+
方法LC13
カラム:YMC J'sphere H80、20×2.1mm、4μm;30℃;流量:10ml/分;
溶離液A:ACN;溶離液B:水+0.05%TFA;勾配:2.4分のうちに4%A+96%Bから95%A+5%Bへ、次いで0.05分のうちに4%A+96%Bに、次いで0.05分のうちに4%A+96%B;MSイオン化方法:ESI+
1−{3−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
工程1:3−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ安息香酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 7.59 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.10-7.02 (m, 3H); 4.20 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.26 (s, 3H)
工程1の化合物(530mg、1.66mmol)をジオキサン(8.3ml)中に溶解した。水酸化リチウム(1M水溶液8.3ml)を加え、そして混合物を60℃で20分間保持した。冷却後、混合物を過剰の2N塩酸とEAの間で分配し、そして水相をEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル及びHEPの混合物と共に一夜撹拌し、濾過し、そして固形物を真空で乾燥して表題化合物500mgを得た。
1H-NMR: δ = 12.5 (br s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.10-7.02 (m, 3H); 4.20 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.26 (s, 3H)
工程2の化合物(285mg,0.937mmol)を過剰の塩化チオニル(0.7ml)中に溶解し、そして60℃で20分間撹拌した。溶液を真空で蒸発乾固した。残留物を少量のDCM中に溶解し、そして1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(195mg、0.937mmol)、EA及び過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の十分に撹拌された混合物に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。層を分離し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。この残留物を分取RP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物160mgを得た。
工程3の化合物(160mg,0.35mmol)をジオキサン(1.8ml)中に溶解した。1M水性水酸化リチウム(1.8ml)を加え、混合物を60℃で30分間撹拌し、冷却し、そして2N塩酸とEAの間で分配した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物をエーテル中で撹拌し、そして形成された固形物質を濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物(126mg)を得た。
1H-NMR: δ = 12 (br s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.10-7.00 (m, 3H); 4.20 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.13-2.01 (m, 4H); 1.58-1.42 (m, 8H)
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステルから、実施例1の工程1と同様に2−m−トリル−エタノール(2−(3−メチル−フェニル)−エタノール)と反応させ、そして実施例1の工程2と同様にエステル基を加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.65 (br s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.17-7.15 (m, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.06-7.02 (m, 2H); 4.19 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
実施例1、工程3及び4と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC10):Rt=3.67分;m/z=426.23[MH+]
1−{3−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
3−アセトキシ−4−メトキシ安息香酸(7.10g、33.8mmol)をDMF(70ml)中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、そして1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(7.72g、37.2mmol)、EDIA(24.4ml、135mmol)及びTOTU(16.6g、50.7mmol)を順に加えた。撹拌を室温で1時間継続した。水を加え、そして撹拌を1時間継続した。形成された固形物質を濾過によって集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。得られた物質をジエチルエーテル/HEP混合物と共に撹拌し、濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物(9.03g)を得た。
1H-NMR: δ = 8.81 (s, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.13-2.02 (m, 4H); 1.60-1.41 (m, 8H)
工程1の化合物(10.6g、29.4mmol)をメタノール(100ml)中に溶解し、炭酸カリウム(812mg、5.88mmol)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。過剰の2N塩酸を加え、メタノールを真空で蒸発させ、そして残留物をEAと水の間で分配した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物(6.81g)を得た。
1H-NMR: δ = 9.15 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.28(d, 1H); 6.95 (d, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.57-1.40 (m, 8H)
工程2の化合物(80mg、0.249mmol)及びトリフェニルホスフィン(98mg、0.374mmol)をTHF中に溶解した。2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エタノール(48mg、0.274mmol)及びDIAD(80.3mg、0.374mmol)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、そして残留物を分取RP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物85mgを得た。
1H-NMR: δ = 8.21 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.38-7.33
(m, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 3.09 (t, 2H); 2.12-2.01 (m, 4H); 1.57-1.40 (m, 8H)
工程3の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 8.07 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.38-7.33
(m, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.59-1.42 (m, 8H)
表1に記載された式I−1の実施例化合物は、実施例3と同様に製造した。化合物は、1−[3−(R101−オキシ)−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸、例えば実施例11の場合、1−{3−[2−(チオフェン−3−イル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸と称することができる。
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロオクタンカルボン酸
LC/MS(方法LC9):Rt=3.56分;m/z=440.21[MH+]
1−{3−[2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−シクロオクタンカルボン酸
LC/MS(方法LC9):Rt=3.58分;m/z=458.2[MH+]
4−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−オキセパン−4−カルボン酸
1H-NMR: δ = 12.15 (br s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.21-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.06-6.99 (m, 2H); 4.20 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65-3.55 (m, 4H); 3.01 (t, 2H); 2.35-2.22 (m, 5H, その中に2.29 (s, 3H)); 2.15-2.01 (m, 2H); 1.81-1.71 (m, 1H); 1.65-1.57 (m, 1H)
1−アミノ−2−エチルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(出発化合物)
1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(50mg、0.196mmol)をメタノール(3ml)中に溶解し、アゾジカルボン酸二カリウム塩(D. J. Pasto et al., Organic Reactions 40 (1991), 91-155;229mg、1.16mmol)を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして酢酸(141mg、2.35mmol)をゆっくり加えた。この混合物を30℃に暖め、そして1時間撹拌した。還元が完了するまで、アゾジカルボン酸二カリウム塩及び酢酸の添加及び30℃での撹拌を繰り返した。混合物を蒸発乾固し、そしてEAと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をDCM及びTFA(1:1)の混合物中に溶解し、そして1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして得られた粗表題化合物(トリフルオロ酢酸塩の形態で得た)をアミドカップリング工程に用いた。
trans−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
I. L. Munday, J. Chem. Soc. (1961), 4372-4379に記載された方法と同様にストレッカーアミノニトリル合成において4−メチル−シクロヘキサノンを反応させてtrans−1−−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボニトリルを得、それを、実施例3の工程1に記載されたTOTUカップリング経路により4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸とカップリングさせた。
1H-NMR: δ = 8.42 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.21-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.04 (d, 2H); 4.19 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.50-2.43 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.80-1.71 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.48-1.38 (m, 1H); 1.27-1.14 (m, 2H); 0.91 (d, 3H)
工程1の化合物(810mg、1.99mmol)をエタノール(10ml)中に溶解した。溶液をアセトン/ドライアイス浴中で冷却し、塩化アセチル(2.3ml、30mmol)を加え、そして混合物を室温に暖め、そして3日間撹拌した。次いで、2N塩酸を加え、そして混合物を一夜撹拌してイミノエステルを加水分解した。エタノールを蒸発させた後、残留物をEAと2N塩酸の間で分配した。相を分離し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/EA勾配)によって精製して表題化合物(0.78g)を得た。
1H-NMR: δ = 8.20 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.05-6.99 (m, 2H); 4.18 (t, 2H); 4.03 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.31-2.25 (m, 5H, その中に2.29 (s, 3H)); 1.65-1.54 (m, 4H); 1.52-1.41 (m, 1H); 1.30-1.18 (m, 2H); 1.10 (t, 3H); 0.88 (d, 3H)
実施例1の工程4と同様に工程2の化合物を加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.21-7.13 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.19 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.32-2.22 (m, 5H, その中に 2.29 (s, 3H)); 1.65-1.51 (m, 4H); 1.51-1.40 (m, 1H); 1.31-1.20 (m, 2H); 0.86 (d, 3H)
8−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1,4−ジオキサ−スピロ[4.6]ウンデカン−8−カルボン酸
1,4−ジオキサスピロ[4.6]ウンデカン−8−オン(F. Alonso et al., Tetrahedron 51 (1995), 10259-10280)からJ. W. Tsang et al., J. Med. Chem. 27 (1984), 1663-1668に記載された方法と同様にブヘラベルクス経路により8−アミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.6]ウンデカン−8−カルボン酸を合成した。中間体をジオキサン/水
(2.5ml/5ml)中に懸濁し、炭酸ナトリウム(0.732g,6.90mmol)を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして撹拌しながらクロロギ酸ベンジル(0.392ml、ジオキサン2.5ml中に溶解)を加えた。4時間後、混合物を2N塩酸とEAの間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.6]ウンデカン−8−カルボン酸及び1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸の混合物を得た。
工程1(200mg)で得た混合物をDMF(2ml)中に溶解し、炭酸セシウム(280mg、0.86mmol)、EDIA(149mg、1.14mmol)及びヨードメタン(121mg、0.858mmol)を加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物をEAと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相をEAで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.6]ウンデカン−8−カルボン酸メチルエステル66mg及び1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル83mgを得た。
8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.6]ウンデカン−8−カルボン酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 7.75 (s, 1H); 7.45-7.25 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 3.85-3.75 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 2.5-1.4 (m, 10 H)
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 7.76 (s, 1H); 7.40-7.28 (m, 5H); 5.02 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.6-1.6 (m, 10 H)
8−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.6]ウンデカン−8−カルボン酸メチルエステル66mgをメタノール中に溶解し、そしてH−キューブ(H-cube)水素化反応器(ThalesNano、ブダペスト、ハンガリー)中、木炭上の10%パラジウムを含むカートリッジ上、40℃、水素圧100barで水素化した。混合物を蒸発乾固し、粗表題化合物(32mg)を得た。
工程3の化合物及び4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸から実施例1の工程3及び4と同様に表題化合物を製造した。
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 8.5-8.1 (br s, 1H); 7.45-7.33 (m, 2H); 7.22-7.15 (m, 2H), 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.84-3.76 (m, 7H); 3.01 (t, 2H), 2.29 (s, 3H); 2.27-1.90 (m, 4H); 1.86-1.50 (m, 6 H)
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.35 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.21-7.15
(m, 2H), 7.11 (d, 1H); 7.05-7.00 (m, 2H); 4.20 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.01 (t, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H); 2.42-2.11 (m, 8H, その中に2.30 (s, 3H)); 1.92-1.69 (m, 3H)
4−ヒドロキシ−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルを実施例51の工程3と同様に水素化し、そして実施例1の工程3と同様に4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸との反応によって表題化合物に変換した。
LC/MS(方法LC5):Rt=4.62分;m/z=454.32[MH+]
工程1の化合物(67mg、0.148mmol)をTHF(1ml)中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5.7mg、0.148mmol)を加えた。その後、メタノール(0.3ml)を滴加した。氷浴を除去し、そして室温で45分間撹拌した後、混合物をEAと2N塩酸の間で分配した。水相をEAで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物(65mg)を得た。
LC/MS(方法LC6):Rt=4.27分;m/z=456.36[MH+]
工程2(63mg、0.138mmol)の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物(49mg)を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.12/8.06 (2s, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.22-7.10 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H); 4.46/4.40 (2d, 1H); 4.22-4.15 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.67-3.58 (m, 1H); 3.01 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.30-1.25 (m, 10H)
8−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸
LC/MS(方法LC1):Rt=1.63分;m/z=470.2[MH+]
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸
8−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチルエステル(4.7g、9.7mmol;実施例54の合成における中間体)をジオキサン(70ml)中に溶解し、2N水性塩酸(10ml)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。物質をEAと飽和塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.66分;m/z=440.21[MH+]
工程1の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.15分;m/z=425.74[MH+]
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチレン−シクロヘキサンカルボン酸
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.88g、13.7mmol)をTHF中に懸濁した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(13.6mmol、トルエン中の溶液)をゆっくり加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をアセトン/ドライアイス浴中で冷却し、そして実施例55の工程1の化合物(3.00g、6.83mmol)を加えた。混合物を室温に暖め、そして一夜撹拌した。メタノール及びリン酸二水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製して表題化合物(1.40g)を得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.91分;m/z=438.22[MH+]
工程1の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC10):Rt=3.70分;m/z=424.25[MH+]
6−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸
LC/MS(方法LC10):Rt=3.70分;m/z=438.29[MH+]
4−ヒドロキシメチル−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
実施例56の工程1の化合物(500mg、1.14mmol)をTHF(5ml)中に溶解し、そして−25℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体(THF中の1M溶液2.29ml、2.29mmol)を加え、そして混合物は0℃で一夜保持した。過酸化水素(2.5ml、水中30%)及び水酸化ナトリウム(2.5ml、水中20%)を順に加え、そして撹拌を室温で継続した。混合物を水とEAの間で分配し、水相をEAで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.62分;m/z=456.18[MH+]
工程1の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解してシス異性体及びトランス異性体の混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.09/7.96 (2s, 1H); 7.52-7.46 (m, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.22-7.16 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.08-6.98 (m, 2H); 4.42-4.36 (m, 1H); 4.24-4.18
(m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.22/3.20 (2t, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.32-2.22 (m, 5H, その中に2.28 (s, 3H)); 1.68-1.50 (m, 4H); 1.48-1.33 (m, 1H); 1.32-1.22 (m, 1H); 1.22-1.11 (m, 1H)
4−フルオロメチル−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.15 (s, 1H); 8.15/8.02 (2s, 1H); 7.53-7.48 (m, 1H); 7.41 (s, 1H);
7.23-7.16 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.09-7.00 (m, 2H); 4.35-4.26 (m, 3H); 3.81 (s,
3H); 3.02 (t, 2H); 2.39-2.30 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 1.80-1.53 (m, 5H); 1.48-1.22 (m, 2H)
1−[4−アセチル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(968mg、4.66mmol)、HOBT(105mg、0.78mmol)及び4−アセチル−3−ヒドロキシ安息香酸(700mg、3.89mmol)をDMF(5ml)中に溶解した。EDIA(3.01g、23.3mmol)及びEDCを加え、そして混合物を室温で72時間撹拌した。次いで、混合物をEAと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.19分;m/z=334.17[MH+]
工程1の化合物及び2−m−トリルエタノールを実施例1の工程1と同様に反応させて表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.98分;m/z=452.21[MH+]
1−[4−アセチル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
工程2の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.53分;m/z=438.18[MH+]
1−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC9):Rt=3.32分;m/z=440.23[MH+]
1−[4−エチル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.00 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.22-7.13
(m, 3H); 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.53 (q, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.10-2.04 (m, 4H); 1.57-1.43 (m, 8H); 1.03 (t, 3H)
1−[4−(1−フルオロ−エチル)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.05 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 5.81 (dq, 1H); 4.28 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.56-1.42 (m, 8H); 1.40 (dd, 3H)
1−[4−クロロ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
4−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸(1.00g、5.80mmol)を無水酢酸(11ml)中に懸濁し、そして還流に3時間加熱した。冷却した後、水(11ml)を加え、そして混合物を1時間、再び還流させた。冷却後、一夜で形成された結晶を吸引濾過によって集め、そして真空で乾燥して表題化合物(630mg)を得た。
1H-NMR: δ = 13.5 (br s, 1H); 7.88-7.81 (m, 2H); 7.71 (d, 1H); 2.34 (s, 3H)
工程1の化合物(200mg、0.932mmol)をDCM(16ml)中に溶解し、DMF(12mg)及び塩化オキサリル(362mg、2.80mmol)を加え、そして反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、そして残留物をDCM中に溶解した。氷浴で冷却しながら、溶液をEA/飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(194mg、0.932mmol)の撹拌混合物に加えた。撹拌を室温で2時間継続した。相を分離し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製して表題化合物(430mg)を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.48分;m/z=368.12[MH+]
工程2の化合物(400mg、1.088mmol)をメタノール(3.5ml)中に溶解し、炭酸カリウム(3mg、0.02mmol)を加え、そして混合物を室温で6時間撹拌し、そして蒸発乾固して表題化合物(300mg)を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.05分;m/z=326.22[MH+]
工程3の化合物を実施例1の工程1と同様に2−m−トリルエタノールでエーテル化し、そして中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.78分;m/z=430.16[MH+]
1−[4−ブロモ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC9):Rt=3.83分;m/z=474.11[MH+]
2−ベンジルオキシ−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
2−ベンジルオキシシクロペンタノン(A. B. Smith et al., J. Am. Chem. Soc. 108 (1986), 3040-3048; 310 mg, 1.63 mmol)を実施例43の工程1と同様にストレッカーアミノニトリル合成において反応させて表題化合物の2つのジアステレオマーのラセミ体を得、それらをシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって分離した。
ジアステレオマー1
1H-NMR: δ = 7.40-7.32 (m, 4H); 7.31-7.25 (m, 1H); 4.60 (d, 1H); 4.56 (d, 1H); 3.75-3.72 (m, 1H); 2.07-1.92 (m, 2H); 1.83-1.77 (m, 1H); 1.77-1.67 (m 3H)
ジアステレオマー2
1H-NMR: δ = 7.40-7.32 (m, 4H); 7.31-7.25 (m, 1H); 4.68 (d, 1H); 4.61 (d, 1H); 4
.02 (dd, 1H); 1.98-1.62 (m, 5H); 1.62-1.51 (m, 1H)
工程1の化合物、ジアステレオマー1を実施例1の工程3と同様にカルボン酸塩化物を経て4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸とカップリングさせた。得られたニトリルを実施例43の工程2と同様にエタノールと反応させ、そして得られたエチルエステルを実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC6):Rt=4.81分;m/z=502.16[M−H+]
工程2b:2−ベンジルオキシ−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー2
工程1の化合物、ジアステレオマー2を工程2aと同様に反応させて表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC1):Rt=1.91分;m/z=504.18[MH+]
2−ヒドロキシ−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2
ジアステレオマー1
1H-NMR: δ = 8.52 (br s, 1H); 7.36-7.30 (m, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.06-7.00 (m, 2H); 4.60 (br s, 1H); 4.18 (t, 2H); 4.14-4.09 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.20-2.11 (m, 1H); 2.09-1.93 (m, 2H); 1.77-1.65 (m, 2H); 1.62-1.52 (m, 1H)
ジアステレオマー2
1H-NMR: δ = 12.0 (br s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.23-7.14 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.06-7.00 (m, 2H); 5.11 (br s, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.19 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.03-1.95 (m, 1H); 1.94-1.85 (m, 1H); 1.80-1.68 (m, 1H); 1.58-1.50 (m, 2H)
2−メトキシ−1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分;m/z=428.25[MH+]
1−[2−フルオロ−4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
3−アセトキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル(WO 2005/009389;3.58g、16.0mmol)及び1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(Selectfluor(R);14.1g、39.9mmol)をACN(50ml)中に懸濁し、そしてマイクロ波オーブン中、170℃で7分間加熱した。冷却した後、水を加え、そして混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製した。得られたフッ素化種の混合物を、部分的に脱アセチル化し、メタノール(20ml)中に溶解し、炭酸カリウム(80mg)を加え、そして混合物を60℃で3時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をEAと2N塩酸の間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。この残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して2つの位置異性体を得た。
3−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 10.2 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.21 (dd, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.81 (s, 3H)
2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 10.55 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); (d, 1H); 3.94 (d, 3H); 3.84 (s, 3H); 2.32 (s, 3H)
2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステルを2−m−トリルエタノールにカップリングし、中間体を加水分解し、1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩にカップリングし、そして得られたエステルを実施例1の工程1〜4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC7):Rt=2.74分;m/z=444.24[MH+]
1−[3−フルオロ−4−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC7):Rt=2.64分;m/z=444.22[MH+]
1−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニル−エトキシ)−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
2,2−ジフルオロ−2−フェニル−エタノール(200mg、1.27mmol)をDCM(2ml)中に溶解し、そしてEDIA(0.27ml、1.52mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.43g、1.52mmol)を用いて0℃で処理した。反応が完了した(TLC(シリカゲル、DCM/メタノール98:2)によってモニターした)後、混合物を水とEAの間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。この中間体をさらに精製することなく用いた。
アセトン0.5ml及びDMF0.5ml中の1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル(80mg、0.249mmol)及び炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)の混合物に工程1の化合物(0.22g、0.374mmol)の溶液をアセトン中の溶液としてゆっくり加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を分取RP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物(87mg)を得た。
LC/MS(方法LC10):Rt=3.90分;m/z=462.12[MH+]
工程2の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC8):Rt=2.41分;m/z=448.19[MH+]
1−[4−メトキシ−3−(3−m−トリル−プロピル)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
3−アセチル−4−メトキシ安息香酸メチルエステル(150mg、0.720mmol)をTHF(3ml)中に溶解し、−78℃に冷却し、そして新たに調製されたリチウムジイソプロピルアミドの溶液(n−ヘキサン中のn−ブチルリチウム(0.317ml、2.5M溶液)を0℃でTHF(3ml)中のジイソプロピルアミン(80.1mg、0.792mmol)に添加し、そして10分間撹拌することによって得た)を撹拌しながらゆっくり加えた。10分後、3−メチルベンズアルデヒド(86.5mg、0.720mmol)を−78℃で加えた。−78℃で30分後、2N塩酸及びEAを加え、冷浴を除去し、混合物を室温にした。相を分離し、水相をEAで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。残留物をメタノール(5ml)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(28.7mg、0.761mmol)を加え、そして混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製してジアステレオマーの混合物として表題化合物140mgを得た。
LC/MS(方法LC13):Rt=1.32分;m/z=353.1[MNa+]、683.2[2MNa+]
工程1の化合物(140mg、0.424mmol)をエタノール(10ml)中に溶解し、12N塩酸(0.2ml)及び木炭上のパラジウム(10%)を加え、そして混合物を水素圧6bar、室温で一夜、水素化した。濾過して蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製して表題化合物80mgを得た。
1H-NMR: δ = 7.83 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.03-6.96
(m, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.65-2.53 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.82 (m, 2H)
工程2の化合物から、実施例1の工程2と同様にエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸を実施例1の工程3と同様に1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させ、そして実施例1の工程4と同様にエステル基の加水分解をすることによって表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 11.95 (br s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.14 (t, 1H); 7.03-6.95 (m, 4H); 3.83 (s, 3H); 2.63-2.55 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 2.12-2.03 (m, 4H); 1.83 (tt, 2H); 1.56-1.45 (m 8H)
1−[3−(2−ヒドロキシ−2−m−トリル−エトキシ)−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル(2.50g、13.7mmol)をメタノール(20ml)中に溶解し、炭酸カリウム(3.72g、27.4mmol)及び2−ブロモ−1−m−トリル−エタノン(2.92g、13.7mmol)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗物質をEAと水の間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物を分取RP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.57分;m/z=315.17[MH+]
工程2の化合物を実施例1の工程2と同様に加水分解し、そしてカルボン酸中間体を実施例3の工程1と同様に1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩とカップリングさせて表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.74分;m/z=468.23[MH+]
工程2の化合物を実施例53の工程2と同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、エステル中間体をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製し、そして実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC2):Rt=1.51分;m/z=442.29[MH+]
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタ−4−エンカルボン酸
LC/MS(方法LC1):Rt=1.76分;m/z=424.29[MH+]
4−[4−メチル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]ビシクロ[5.1.0]オクタン−4−カルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分;m/z=438.35[MH+]
1−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−3−メチル−シクロブタンカルボン酸
3−メチル−シクロブタン−1,1−ジカルボン酸エチルエステル(V. Prelog et al.,
Helv. Chim. Acta 65 (1982), 2622-2644; 200 mg, 1.074 mmol)をアセトン(20ml)中に懸濁し、そして氷浴中で撹拌した。トリエチルアミン(152mg、1.50mmol)及びクロロギ酸イソブチル(191mg、1.40mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで水(10ml)中の溶液としてナトリウムアジド(129mg、1.99mmol)を加え、そして撹拌を15分間継続した。次いで、ジエチルエーテル(50ml)を加え、相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸留ブリッジ(distillation bridge)を備えたフラスコ中で還流トルエンに加えた。トルエン溶液を4時間還流し、揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物をジオキサン中に溶解し、2N塩酸を過剰に加え、そしてイソシアネートが完全に分解するまで(約20分)、混合物を撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、そして得られたアミノ酸エステル塩酸塩をさらに精製することなく用いた。
工程1の化合物(65mg、0.413mmol)を実施例3の工程1と同様に4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸とカップリングさせた。エステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解してシス異性体及びトランス異性体の混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.2 (s, 1H); 8.75/8.70 (2 s, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 7.23-7.11 (m,
3H); 7.08-6.98 (m, 2H); 4.23-4.14 (m, 2H); 3.81 (2s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.73-2.68 (m, 1H); 2.55-2.25 (m, 5H, その中に 2.29 (s, 3H)); 2.20-2.12 (m, 1H); 1.90-1.80 (m, 1H); 1.05 (d, 3H)
1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.23-7.17 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.13-2.00 (m, 4H); 1.55-1.45 (m, 8H)
1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロオクタンカルボン酸
LC/MS(方法LC9):Rt=3.66分;m/z=441.19[MH+]
cis−1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.2 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.26 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.30-2.22 (m, 5H, その中に2.28 (s, 3H)); 1.70-1.61 (m, 2H); 1.54-1.48 (m, 2H); 1.42-1.32 (m, 1H); 1.25-1.12 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
trans−1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.31-2.24 (m, 5H, その中に 2.28 (s, 3H)); 1.62-1.53 (m, 4H); 1.51-1.40 (m, 1H); 1.32-1.22 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
trans−1−({5−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC1):Rt=1.81分;m/z=464.16[MH+]
trans−1−({5−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分;m/z=513.76[MH+]
trans−1−{[6−メトキシ−5−(2−フェニル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.27分;m/z=413.24[MH+]
trans−1−({5−[2−(2,5−ジメチル−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分;m/z=441.26[MH+]
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分;m/z=447.18[MH+]
cis−1−({5−[2−(2,5−ジメチル−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分;m/z=441.3[MH+]
1−({5−[2−(2,5−ジメチル−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分;m/z=439.29[M−H+]
1−{[5−(2−フェニルエトキシ)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.26分;m/z=413.3[MH+]
trans−4−tert−ブチル−1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=469.4[MH+]
trans−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC1):Rt=1.53分;m/z=457.24[MH+]
cis−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカル
LC/MS(方法LC4):Rt=1.16分;m/z=457.37[MH+]
1−{[5−(3−シアノ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
5−ブロモ−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(W. J. Thompson et al., J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243;2.00g、8.13mmol)をジオキサン(40ml)中に溶解し、水酸化リチウム(水中の1M溶液40ml)、その後、十分なメタノールを加えて完全に溶解した。混合物を60℃で2時間撹拌した。メタノールを真空で蒸発させ、そして残った混合物を2N塩酸で酸性化し、そしてEAで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 13.3 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 4.01 (s, 3H)
工程1の化合物(1.85g、7.97mmol)を塩化チオニル(6ml)中に溶解し、そして60℃で30分間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物をDCM中に溶解し、そして氷冷しながら1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、EA及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の撹拌混合物に加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、相を分離し、そして水相をEAで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物(2.80g)を得た。
1H-NMR: δ = 8.62 (d, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 2.15-2.01 (m, 4H); 1.65-1.43 (m, 8H)
フラスコ中の工程2の化合物(300mg、0.779mmol)、3−シアノ−フェニルボロン酸(171mg、1.17mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(214mg、0.234mmol)、フッ化カリウム(149mg、2.57mmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(136mg、0.47mmol)をアルゴンで十分にフラッシュし、ジオキサン(3ml)を加え、そして混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濾過し、そして蒸発乾固した。この残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物200mgを得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.44分;m/z=408.6[MH+]
工程3の化合物を加水分解温度40℃で実施例1の工程4と同様に加水分解した。EA抽出物の蒸発後に得た残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.69 (t, 1H); 3.95 (s, 3H); 2.15-2.04 (m, 4H); 1.60-1.45 (m, 8H)
1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
1−{[5−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
1−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘプタンカルボン酸
2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エタノール及び3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸メチルエステルを実施例1の工程1と同様にカップリングさせ、そしてメチルエステルを実施例1の工程2と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=2.69分;m/z=317.18[MH+]
工程1の化合物(280mg、0.885mmol)をDMF(1.3ml)中に溶解し、そしてHOBT(24mg)、1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(221mg、1.06mmol)及びEDIA(578mg、4.43mmol)を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、そしてEDC(254mg、1.33mmol)を加えた。混合物を室温で3日撹拌し、そしてEAと水の間で分配した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物(120mg)を得た。
LC/MS(方法LC9):Rt=3.29分;m/z=470.25[MH+]
工程2の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物(89mg)を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.23-7.18 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.61 (t, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.59 (dt, 2H); 3.02 (t, 2H); 2.70 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.57-1.42 (m, 8H)
1−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロオクタンカルボン酸
LC/MS(方法LC9):Rt=3.21分;m/z=470.25[MH+]
cis−1−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分;m/z=456.34[MH+]
trans−1−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分;m/z=456.33[MH+]
cis−4−エチル−1−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分;m/z=470.36[MH+]
trans−4−エチル−1−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC3):Rt=4.30分;m/z=470.36[MH+]
cis−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル(550mg、3.02mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、カリウムtert−ブチレート(210mg、2.87mmol)を加え、そして混合物を10分間撹拌した。無水酢酸(339mg、3.32mmol)を加え、そして撹拌を10分間継続した。混合物をEAと2N塩酸の間で分配し、水相をEAで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。残留物をRP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 10.6 (s, 1H); 7.71 (dd, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.25 (q, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.29 (t, 3H)
工程1の化合物(20g、89.2mmol)をDMF(100ml)中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。炭酸カリウム(18.4g、134mmol)、その直後に臭化ベンジル(15.2g、89.2mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、2N塩酸及びジエチルエーテルの混合物上に注ぎ、濾過し、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製して表題化合物(21g)を得た。
1H-NMR: δ = 7.82 (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.43-7.37 (m, 5H); 7.30 (d, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.27 (q, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.30 (t, 3H)
工程2(10g、31.8mmol)の化合物をメタノール中に溶解し、炭酸カリウム(88mg、0.636mmol)を加え、そして混合物を還流下で2時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、そして残留物をさらに精製することなく用いた。
1H-NMR: δ = 9.7 (br s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.42-7.30 (m, 5H); 7.06 (d, 1H); 5.19
(s, 2H); 4.22 (q, 2H); 1.28 (t, 3H)
工程3の化合物を実施例1の工程1と同様に2−(3−クロロ−フェニル)−エタノールとカップリングさせて表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 7.57 (dd, 1H); 7.49-7.24 (m, 10H); 7.17 (d, 1H); 5.17 (s, 2H), 4.31-4.21 (m. 4H); 3.06 (t, 2H); 1.29 (t, 3H)
工程4の化合物を実施例1の工程2と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.7 (s, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.48-7.26 (m, 9H); 7.12 (d, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.26 (t, 2H); 3.07 (t, 2H)
工程5の化合物を実施例64の工程2と同様にcis−1−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせて表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 8.12 (s, 1H); 7.49-7.25 (m, 11H); 7.08 (d, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.28 (t, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.22 (d, 2H); 1.69-1.59 (m, 2H); 1.53-1.44 (m, 2H); 1.41-1.30 (m, 1H); 1.24-1.12 (m, 2H); 0.87 (d, 3H)
工程6の化合物(410mg、0.765mmol)をメタノール(3ml)中に溶解し、アセトン/ドライアイス浴中で冷却し、そして塩化アセチル(2.7ml、38.2mmol)を撹拌しながら加えた。この混合物を室温で72時間撹拌し、そして蒸発乾固した。
1H-NMR: δ = 9.58 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.49-7.27 (m, 6H); 6.82 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.26-2.19 (m, 2H); 1.68-1.59 (m, 2H); 1.52-1.48 (m, 2H); 1.42-1.32 (m, 1H); 1.23-1.12 (m, 2H); 0.85 (d, 3H)
工程7の化合物(150mg、0.337mmol)をDMF(7ml)中に溶解し、その後、炭酸カリウム(233mg、1.68mmol)及び2−ブロモエチルメチルエーテル(70mg、0.51mmol)を加えた。混合物を48時間撹拌し、次いで、水とEAの間で分配した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物(145mg)を得た。
1H-NMR: δ = 8.11 (s, 1H); 7.48-7.26 (m, 6H); 7.02 (d, 1H); 4.29-4.20 (m, 2H); 4.13 (t, 2H); 3.69 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.27-2.20 (m, 2H); 1.69-1.61 (m, 2H); 1.53-1.49 (m, 2H); 1.42-1.33 (m, 1H); 1.25-1.15 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
工程8の化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解した。
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.49-7.38 (m, 3H); 7.37-7.21 (m, 3H); 7.02 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 4.11 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.28 (d, 2H); 1.68-1.59 (m, 2H); 1.51 (d, 2H); 1.42-1.32 (m, 1H); 1.24-1.12 (m, 2H); 0.86 (d, 3H)
実施例114及び115の化合物は、アミドカップリング工程6においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例113と同様に合成した。
trans−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
0.89 (d, 3H)
1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
3H); 3.07 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.60-1-42 (m, 8H)
実施例116〜118の化合物は、エーテル化工程4においてそれぞれのアルコールを、そしてアミドカップリング工程6においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例113と同様に合成した。工程7では、出発物質をメタノール中に溶解し、木炭上のパラジウム(10%)を添加し、水素圧1bar下で1時間水素化し、濾過し、そして蒸発乾固することによってベンジルエーテルを切断した。
1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
trans−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
(m, 3H); 7.01 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 4.11 (ddd, 2H); 3.68 (ddd, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.00 (t, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.30-2.23 (m, 2H); 1.62-1.52 (m, 4H); 1.50-1.41 (m, 1H); 1.31-1.20 (m, 2H); 0.89 (d, 3H)
cis−1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
cis−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.51-7.27 (m, 6H); 7.03 (d, 1H); 4.85 (t, 1H); 4.25 (t, 2H); 4.07-3.99 (m, 2H); 3.78-3.70 (m, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.28 (d, 2H); 1.70-1.57 (m, 2H); 1.53-1.42 (m, 2H); 1.42-1.31 (m, 1H); 1.23-1.11 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
実施例120及び121の化合物は、アミドカップリング工程においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例119と同様に合成した。
trans−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
実施例122〜124の化合物は、実施例113のエーテルカップリング工程4において2−m−トリルエタノールを、そしてアミドカップリング工程6においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例119と同様に合成した。工程7では、出発物質をメタノール中に溶解し、木炭上のパラジウム(10%)を添加し、水素圧1bar下で1時間水素化し、濾過し、そして蒸発乾固することによってベンジルエーテルを切断した。
trans−1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1.30-1.18 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
cis−1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
cis−1−[(3'−クロロ−4'−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(0.484g、1.80mmol)、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.503g、2.70mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.313g、1.08mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.494g、0.54mmol)及びフッ化カリウム(0.345g、5.93mmol)をフラスコ中に計量し、そしてアルゴン下でジオキサン(10ml)を加え、そして混合物を50℃で24時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を分取RP
HPLC(水/ACN勾配)によって精製して表題化合物を得た。
工程1の化合物を実施例3の工程1と同様にcis−1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分;m/z=484.31[MH+]
(1R,2S,4S)−2−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸及び(1S,2R,4R)−2−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸
炭酸アンモニウム27.6gを水200ml及びエタノール200ml中に溶解した。7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(A. Warm et al., Helv. Chim. Acta 70 (1987), 690-700)12.4gを加え、そして混合物を50℃で4時間撹拌した。次いで水55ml及びエタノール55ml中のシアン化カリウム7.2gの溶液を加え、そして混合物を50℃で16時間撹拌した。その後、混合物を約100mlの容積に濃縮し、塩化ナトリウム3gを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥してラセミ体の混合物として表題化合物10.4gを得た。
スピロ[イミダゾリジン−2,4−ジオン−5,2'−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン]9.0g及び水酸化バリウム八水和物77.9gを水135ml中に溶解し、9つの部分に分け、そしてマイクロ波照射下、190℃で30分間処理した。貯めた混合物を水300mlで希釈し、90℃に加熱し、そして沈殿を吸引濾過した。次いで炭酸アンモニウム4.5gを濾液に加え、そして混合物を90℃に加熱した。次いで、固体二酸化炭素50gを加え、そして混合物を90℃で10分間撹拌した。沈殿した炭酸バリウムを吸引濾過した。次いで、さらに固体二酸化炭素50gを濾液に加え、そして混合物を50℃で1時間撹拌した。沈殿した炭酸バリウムを吸引濾過した。濾液を真空で蒸発させてラセミ体の混合物として表題化合物6.3gを得た。
2−アミノ−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸3.0gをメタノール100ml中に懸濁し、そして塩化チオニル11.4gを室温で加えた。混合物を室温で24時間放置した。次いで、揮発性物質を真空で蒸発させてラセミ体の混合物として表題化合物3.9gを得た。
LC/MS(方法LC6):Rt=0.53分;m/z=172.21[MH+]
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)550mg、2−アミノ−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル300mg及び4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸(実施例2)410mgを室温で15時間、無水DMF20ml中で撹拌した。混合物をEA150mlで希釈し、そして各50mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液で3回、そして各50mlの10%硫酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製してラセミ体の混合物として表題化合物630mgを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.22分;m/z=440.34[MH+]
2−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル630mgをメタノール10ml中に溶解し、そして水2.2ml中の水酸化ナトリウム1N溶液を室温で加えた。混合物を40℃で5時間撹拌し、次いでさらに水中の水酸化ナトリウムの1N溶液1.1mlを加え、そして混合物を40℃でさらに4時間撹拌した。次いで、混合物を水40mlで希釈し、メタノールを蒸発させ、pHを2に調整し、そして混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、そして真空で乾燥して(1R,2S,4S)−2−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸及び(1S,2R,4R)−2−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸のラセミ体の混合物として2−[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸400mgを得た。
LC/MS(方法LC3):Rt=4.00分;m/z=426.18[MH+]
cis−4−エチル−1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シラン50.0gを無水THF500ml中に溶解した。n−ヘプタン中のn−ブチルリチウムの2.7M溶液64.6mlを−70℃で滴加した。混合物を−70℃で1時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル40.2mlを−70℃で滴加した。撹拌を−70℃で30分間継続し、そして混合物を−20℃まで暖まるのにまかせた。水500mlを加え、そして混合物を各500mlのDCMで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物43.6gを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分;m/z=325.13[M−H+HCOOH]-
3−[2−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−フェニルボロン酸4.6g、ヨウ化ニッケル130mg、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド5.0g及び(1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキサノール62mgをマイクロ波バイアル中に入れ、そしてイソプロパノール3.5mlを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いでイソプロパノール1.5ml中の3−ヨードオキセタンの溶液を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、80℃で30分間処理した。得られた混合物を、さらに3回合成を実施して得られた混合物と合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml中に注ぎ、そして各50mlのEAで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物9.0gを得た。
tert−ブチルジメチル−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−シラン9.0g及びテトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドの1N溶液92.3mlを無水THF200ml中に溶解した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液200ml中に注ぎ、そして各500mlのEAで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(HEP/EA勾配)によって精製して表題化合物4.9gを得た。
2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エタノール4.9gをDCM30ml中に溶解し、そしてピリジン9.5mlを室温で加えた。混合物を0℃に冷却し、そしてp−トルエンスルホニルクロリド6.3gを0℃で加えた。撹拌を室温で6時間継続した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、残留物をEA100ml中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム100mlの飽和水溶液で洗浄した。水層を各100mlのEAで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:1)により表題化合物2.0gを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.26分;m/z=333.16[MH]+
3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸17.0g及び無水酢酸51.6gを合わせ、そして140℃で3時間撹拌した。次いで、水50mlを100℃で加え、混合物を還流下で30分間加熱し、さらに水200mlを加え、そして混合物を還流下で30分間加熱した。混合物を0℃に冷却し、そして生成物を濾過し、水で洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物18.8gを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=0.93分;m/z=209.14[M−H]-
3−アセトキシ−4−メトキシ安息香酸700mgを無水DCM6ml中に懸濁し、そしてDMF24μlを加えた。そしてDCM5.0ml中の塩化オキサリルの2M溶液を滴加した。ガスの発生が終わるまで(約30分)、混合物を撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をDCM10ml中に溶解し、そして蒸発させて表題化合物750mgを得、それをさらに精製することなくその後の工程に用いた。
1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(実施例25と同様に製造した)100mgをEA5ml中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム10mlの飽和水溶液を加えた。DCM3ml中の酢酸5−クロロカルボニル−2−メトキシ−フェニルエステル103mgの溶液を0℃で5分かけて滴加した。撹拌を室温で1時間継続した。相を分離させた。水層を各15mlのEAで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物109mgを得た。
1−(3−アセトキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル109mgをメタノール5ml中に溶解し、そして炭酸カリウム8.0mgを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そして1N塩酸10ml中に注ぎ、そしてEA10mlで3回抽出した。合わせた有機層を各10mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で2回、1N塩酸10mlで1回、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液10mlで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:1)により表題化合物18mgを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分;m/z=336.22[MH+]
トルエン−4−スルホン酸2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エチルエステル17.8mg、4−エチル−1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル18.0mg及び炭酸カリウム22.3mgをDMF1ml中、40℃で6時間撹拌した。次いで、トルエン−4−スルホン酸2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エチルエステル9.0mgを加え、そして混合物を40℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物をEA10mlで希釈し、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液10mlで洗浄した。水層をEA10mlで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:1)により表題化合物20mgを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分;m/z=496.29[MH+]
工程10:cis−4−エチル−1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
4−エチル−1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル20mgをメタノール1ml中に溶解し、そして水酸化ナトリウムの1M水溶液の48μlを加えた。混合物を60℃で7時間撹拌し、次いで水10ml中に注いだ。硫酸水素ナトリウムの5%水溶液でpHを5に調整した。混合物を各15mlのEAで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物14mgを得た。LC/MS(方法LC4):Rt=1.28分;m/z=480.38[M−H]-
trans−1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.24分;m/z=466.2[M−H]-
1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分;m/z=466.37[M−H]-
cis−4−エチル−1−[4−オキセタン−3−イル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸メチルエステル10.0g、1−(2−ブロモ−エチル)−3−メチルベンゼン7.2g及び炭酸カリウム10.0gを無水DMF100ml中、80℃で28時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水200ml及びEA400ml中に溶解した。有機層を分離し、水200mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP勾配)により表題化合物4.66gを得た。
ビス(2−ジメチルアミノエチル)エーテル2.3gを無水THF50ml中に溶解し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液7.1mlを15℃で加えた。混合物を15℃で20分間撹拌した。次いで、無水THF20ml中の4−ヨード−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル4.7gの溶液を室温で加えた。混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリメチル2.4gを0℃で滴加し、そして混合物を0℃で20分間撹拌した。0.1N塩酸100mlを加え、そして混合物をEA100mlで3回抽出した。合わせた有機層を水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:5)により表題化合物2.1gを得た。
TLC(シリカゲル、EA/HEP 1:5):Rf=0.16
4−ボロノ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル2.0g、ヨウ化ニッケル51mg、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド2.0g及びtrans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩25mgをマイクロ波バイアルに入れ、そして無水2−プロパノール10mlを加えた。混合物を10分間撹拌した。そして無水2−プロパノール3ml中の3−ヨード−オキセタン1.0gの溶液を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、80℃で40分間反応させた。次いで、混合物をEA150ml中に注ぎ、そして各30mlの飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で3回、そして各30mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP 1:5)により表題化合物120mgを得た。
TLC(シリカゲル、EA/HEP 1:5):Rf=0.20
4−オキセタン−3−イル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸イソプロピルエステル120mgをメタノール3ml中に溶解し、そして水酸化ナトリウムの2N水溶液0.2mlを加えた。混合物を室温で6日間放置し、次いで、蒸発させた。残留物を水10ml中に溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを2に調整し、そして混合物を各20mlのDCMで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物105mgを得た。
4−オキセタン−3−イル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸及びcis−1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から実施例126、工程4と同様にcis−4−エチル−1−[4−オキセタン−3−イル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを合成し、そして実施例126、工程5と同様にエステルを表題化合物に加水分解した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=466.33[MH+]
cis−1−[4−オキセタン−3−イル−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分;m/z=504.44[M−H]-
1−{[7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
7−ヒドロキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸2.5g、1−(2−ブロモ−エチル)−3−メチルベンゼン6.8g及び炭酸カリウム7.6gを無水DMF100ml中、80℃で10時間撹拌した。次いで、さらに1−(2−ブロモ−エチル)−3−メチルベンゼン1.4g及び炭酸カリウム1.5gを加え、そして混合物は90℃で5時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水200ml及びEA200ml中に溶解した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物4.5gを得た。
7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸2−m−トリル−エチルエステル4.5g及び水酸化ナトリウム650mgをメタノール50ml、THF50ml及び水5ml中に溶解した。混合物を室温で20時間保持し、次いで、50℃で5時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物を水酸化ナトリウムの0.1M水溶液300ml中に溶解し、そして各50mlのジイソプロピルエーテルで3回洗浄した。硫酸水素ナトリウムを用いてpHを2に調整し、そして混合物を室温で30分間撹拌した。生成物を濾過により集め、洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物3.1gを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分;m/z=299.16[M−H]-
7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸及び1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.4分;m/z=454.31[MH+]
1−{[7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分;m/z=440.24[MH+]
cis−1−{[7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分;m/z=494.25[MH+]
cis−4−エチル−1−{[7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.37分;m/z=454.29[MH+]
cis−1−{[5−(3−クロロ4メトキシフェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.17分;m/z=466.23[MH+]
trans−4−エチル−1−[(6−メトキシ−5−フェネチルオキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
I. L. Munday, J. Chem. Soc. (1961), 4372-4379に記載された方法と同様にストレッカーアミノニトリル合成において4−エチル−シクロヘキサノンを反応させてtrans−1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。この中間体(10g、65.8mmol)を8N塩酸150ml中、還流下で72時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水と共に2回蒸発させ、水中に再懸濁し、そして水酸化ナトリウムでpH=6に調整した。氷浴中で冷却した後、沈殿を濾過し、水及びアセトンで洗浄し、そして真空で乾燥した。得られたアミノ酸をメタノール中で懸濁し、−30℃に冷却し、そして塩化チオニル(3当量)を加えた。混合物を室温に暖め、そして一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させて表題化合物を得た。
エーテル化工程において2−フェニルエタノールを用い、そしてアミノ酸メチルエステル塩酸塩中間体として工程1の化合物を用いて実施例77と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分;m/z=427.29[MH+]
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分;m/z=447.28[MH+]
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分;m/z=461.25[MH+]
cis−4−エチル−1−[(6−メトキシ−5−フェネチルオキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分;m/z=427.3[MH+]
cis−1−{[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=419.26[MH+]
cis−1−{[5−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=419.21[MH+]
(1R,2R)−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−2−エチル−シクロプロパンカルボン酸
(1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(400mg、1.57mmol)をメタノール(5ml)中に溶解し、そしてメタノール(10ml)中のアゾジカルボン酸二カリウム塩(1.46g、7.5mmol;D. J. Pasto et al., Organic Reactions 40 (1991), 91-155参照)の懸濁液に加えた。酢酸(1.12g、18.8mmol)を10分のうちに加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。アゾジカルボン酸二カリウム塩(1.46g)及び酢酸(1.12g)を再び加え、そして混合物を1時間撹拌した。その時点で、LC/MS分析は完全な変換を示した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をEAと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配させ、そして合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、小さなシリカゲルプラグ上でデカントし、そして蒸発乾固した。得られた中間体をDCM(5ml)及びTFA(1ml)の混合物中に溶解し、そして室温の1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
エーテル化工程において2−(3−クロロフェニル)エタノールを用い、そして1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに工程1の化合物を用いて実施例77と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.27分;m/z=419.14[MH+]
trans−4−エチル−1−{[5−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
3−ブロモ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(500mg、2.01mmol;T. Kline et al., J. Med. Chem. 45 (2002), 3112-3129)、炭酸カリウム(971mg、7.03mmol)及び2−ブロモエチル酢酸(503mg、3.01mmol)をDMF(5ml)中、室温で72時間反応させた。次いで、混合物をEAと2N塩酸の間で分配し、そして合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/HEP勾配0:1〜4:6)によって精製して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 7.97 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 4.45-4.40 (m, 2H); 4.33-4.29 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.01 (s, 3H)
工程1の化合物を実施例92の工程3と同様に3−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸にカップリングさせ、そして、得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して5−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。この中間体を実施例3の工程1と同様に実施例355の工程1の化合物とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分;m/z=498.23[MH+]
trans−4−エチル−1−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸(3.00g、13.8mmol)、炭酸セシウム(9.01g、27.6mmol)及び酢酸2−ブロモエチル(4.62g、27.6mmol)をDMF中、室温で3日間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質をエーテル中で磨砕し、濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物(4.66g)を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分;m/z=389.04[MH+]
工程1の化合物を実施例92の工程3と同様に3−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸にカップリングさせ、得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。この中間体を実施例3の工程1と同様にtrans−1−アミノ−4−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングし、そして得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=480.19[MH+]
R119が表20に記載された意味を有する、表20に記載された式I−19の実施例化合物は、実施例386と同様に製造した。
trans−1(3−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分;m/z=474.32[MH+]
1−(3−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.24分;m/z=474.29[MH+]
trans−4−エチル−1−(3−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分;m/z=488.32[MH+]
trans−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC3):Rt=4.67分;m/z=441.31[MH+]
cis−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.37分;m/z=441.36[MH+]
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=461.27[MH+]
trans−4−エチル−1−({6−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分;m/z=511.29[MH+]
cis−4−エチル−1−({6−メトキシ−5−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分;m/z=511.29[MH+]
cis−1−{[6−メトキシ−5−(2−フェニル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分;m/z=413.37[MH+]
1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分;m/z=447.15[MH+]
cis−1−{[6−メトキシ−5−(2−m−トリル−エトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.28分;m/z=481.36[MH+]
cis−4−エチル−1−{4−メトキシ−3−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分;m/z=510.30[MH+]
cis−1−{3−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC3):Rt=4.57分;m/z=464.21[MH+]
cis−1−{3−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分;m/z=514.27[MH+]
cis−1−(4−メトキシ−3−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=412.29[MH+]
R110、R111及びR112が表21に記載された意味を有する、表21に記載された式I−10、I−11及びI−12の実施例化合物は、実施例92と同様に製造した。
4−エチル−1−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
5−ブロモ−6−クロロ−ニコチノイルクロリド(W. J. Thompson et al., J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243、粗物質;7.00g、純度約50%)をジクロロメタン(50ml)で希釈し、エチレングリコール(17g)をゆっくり加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をエーテルと水の間で分配し、そして水相をエーテルで3回抽出した。各エーテル抽出物を新たな水で洗浄した。合わせた有機層を塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固し、粗物質として表題化合物(6.0g)を得た。
水素化ナトリウム(1.29g、鉱油中純度60%)をエチレングリコール(25ml)中に溶解し、そして工程1の粗物質を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。揮発性物質を95℃、1mbarで蒸発させた。残留物をピリジン(25ml)中で懸濁し、撹拌しながら30分の間に無水酢酸(25g)をゆっくり加え、そして撹拌を1時間継続した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を2N HCl及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中で磨砕し、氷浴中で冷却し、そして濾過して表題化合物2.5gを得た。
1H-NMR: δ = 8.70 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 4.65-4.62 (m, 2H); 4.47-4.45 (m, 2H); 4.40-4.37 (m, 2H); 4.36-4.32 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.01 (s, 3H)
工程2の化合物を実施例92の工程3と同様に3−トリフルオロフェニルベンゼンボロン酸とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体は、実施例1の工程4と同様に加水分解して6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ニコチン酸を得た。この中間体を実施例3の工程1と同様にcis−1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=481.16[MH+]
1H-NMR: δ = 12.2 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 8.24-8.18 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.78-7.70 (m, 2H); 4.78 (t, 1H); 4.44 (t, 2H); 3.71 (dt, 2H); 2.33-2.27 (m, 2H); 1.72-1.52 (m, 4H); 1.30-1.15 (m, 5H); 0.85 (t, 3H)
trans−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
cis−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例420、421及び422の化合物は、エーテル化工程において2−フェニルエタノールを、そしてアミドカップリング工程においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例119と同様に合成した。
trans−1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
cis−1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
1−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ]シクロヘプタンカルボン酸
cis−4−エチル−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.13分;m/z=471.32[MH+]
trans−4−エチル−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.12分;m/z=471.33[MH+]
cis−4−エチル−1−[(3'−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル(500mg、2.04mmol)、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(381mg、2.24mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117mmol、0.10mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(514mg、6.12mmol)をトルエン(5ml)と水(5ml)の間に分配し、そして還流で36時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質をヘプタン/酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(500mg)を得た。
1H-NMR: δ = 7.95 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H); 7.30-7.19 (m, 3H); 3.88
(s, 3H); 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
エステル基を実施例1の工程2と同様に加水分解し、得られたカルボン酸を実施例3の工程1と同様にcis−1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩にカップリングし、そしてメチルエステルを実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.23 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 2.85-2.77 (m, 2H); 1.70-1.50 (m, 4H); 1.25-1.10 (m, 5H); 0.85 (t, 3H).
cis−4−エチル−1−{[6−ヒドロキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
5−ブロモ−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(1.03g、4.18mmol)、3−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(0.795g、4.19mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg、0.021mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.05g、12.5mmol)をアルゴン下でトルエン(10ml)と水(10ml)の間で分配し、そして還流で1時間撹拌した。物質を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、小さなシリカプラグ上で濾過し、そして蒸発乾固した。固形物質をメタノールで摩砕し、濾過し、そして真空で乾燥してさらなる合成に十分に純粋な表題化合物(1.4g)を得た。
1H-NMR: δ = 8.80 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.71 (t, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.88 (s, 3H).
工程1の化合物を実施例1の工程2と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 13.2 (br s, 1H); 8.78 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.90 (d,
1H); 7.78 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 3.97 (s, 3H).
工程3の化合物(1.09g、3.67mmol)を塩化チオニル(5ml)中に溶解し、そして60℃で30分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして酢酸エチル(25ml)/水(25ml)中のcis−1−アミノ−4−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(0.813g、3.67mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.5g、18.3mmol)の撹拌混合物に加えた。撹拌を一夜継続し、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして真空で蒸発乾固して混合物として表題化合物を得た。
工程3の化合物(1.71g、3.6mmol)をジオキサン(14ml)中に溶解した。1M水性水酸化リチウム(7ml)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌し、冷却し、そして2N塩酸とEAの間で分配した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(5ml)中に撹拌し、そして再び濾過して表題化合物(0.28g)を得た。
1H-NMR: δ = 12.7 (br s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.14-8.05 (m, 2H); 8.01 (d, 1H); 7.80-7.55 (m, 3H); 2.4-2.25 (m, 2H); 1.65-1.45 (m, 4H); 1.23-1.00 (m, 5H); 0.82 (t, 3H).
(1R,2R)−2−エチル−1−[(6−メトキシ−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロプロパンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=408.14[MH+]
cis−4−エチル−1−[(6−ホルミル−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
フラスコ中の3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(278mg、1.46mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(61mg、0.066mmol)、フッ化カリウム(255mg、4.38mmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(46mg、0.159mmol)をアルゴンで十分にフラッシュした。3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルエステル(304mg、1.32mmol)をジオキサン(5ml)中の溶液として加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、シリカ上で濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質をヘプタン/酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(323mg)を得た。
1H-NMR: δ = 7.91 (d, 1H); 7.82-7.77 (m, 2H); 7.75-7.70 (m, 3H); 7.51 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.30 (s, 3H)
工程1の化合物(1.48g、5.03mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.27g、12.8mmol)及び過酸化ジベンゾイル(60mg、0.25mmol)をテトラクロロメタン中に懸濁し、そして還流で3時間撹拌した。物質をシリカ上で濾過し、ジエチルエーテルで溶離し、そして、蒸発乾固して粗物質として表題化合物を得た。
工程2(2.1g、4.65mmol)の化合物をアセトニトリル(25ml)中に溶解した。硝酸銀(1.97g、11.6mmol)を水(3ml)中に溶解し、そしてこの溶液をアセトニトリル溶液に加えた。この混合物を還流で1時間撹拌した。アセトニトリルを真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、小さなシリカプラグ上で濾過し、そして蒸発乾固した。メタノールの添加及び濾過により結晶性の生成物(crop)を得た。母液を蒸発乾固し、そしてヘプタン/酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して2回目の生成物を得た。両方を合わせて表題化合物(1.0g)を得た。
1H-NMR: δ = 9.9 (s, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.76 (t, 1H); 3.91 (s, 3H)
工程3の表題化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解し、この中間体を実施例3の工程1と同様にcis−1−アミノ−4−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=448.18[MH+]
trans−4−エチル−1−[(6−ホルミル−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.35分;m/z=448.15[MH+]
cis−4−エチル−1−[(6−ヒドロキシメチル−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=450.22[MH+]
trans−4−エチル−1−[(6−ヒドロキシメチル−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=450.20[MH+]
trans−4−エチル−1−{[6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
実施例428の工程3の化合物(400mg、1.30mmol)、マロン酸(262mg、2.52mmol)及びピペリジン(16mg、0.19mmol)をピリジン(0.7ml)中に溶解し、そして還流で1時間撹拌した。物質を2N塩酸と酢酸エチル(生成物は、ほんの少ししか可溶性でない)の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.55 (s, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7.76 (t, 1H); 7.74-7.68 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 3.88 (s, 3H)
LC/ms(方法LC4):Rt=1.30分;m/z=349.16[M−H+]
工程1の化合物(400mg、1.14mmol)及び木炭上のパラジウム(10%)(23mg)をメタノール(30ml)中に懸濁した。混合物を水素圧4barで3時間水素化し、その後、セライトで濾過し、そして蒸発乾固して表題化合物(372mg)を得た。
1H-NMR: δ = 12.2 (br s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.78-7.63 (m, 4H); 7.57 (d, 1H); 3.84 (s, 1H); 2.80 (t, 2H); 2.45 (t, 2H)
LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分;m/z=351.18[M−H+]
工程2の化合物(150mg、0.428mmol)をTHF中に溶解した。N−メチルモルホリン(56mg、0.556mmol)及びクロロギ酸イソブチル(70mg、0.514mmol)を室温で加えた。2分間撹拌した後、混合物をTHFで濾過し、そしてすすいだ。濾液に水素化ホウ素ナトリウム(65mg、1.71mmol)、その後、激しい泡立ちにより反応の開始が示されるまでゆっくりメタノールを加えた。5分後、LC−MS分析論によって示されるように、反応は完了した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。この粗物質をヘプタン/酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(106mg)を得た。
1H-NMR: δ = 7.95 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.75-7.66 (m, 4H); 7.52 (d, 1H); 4.40 (t, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.30-3.25 (m, 2H); 2.64-2.58 (m, 2H); 1.62-1.55 (m, 2H);
工程3の表題化合物を実施例1の工程4と同様に加水分解した。この中間体を実施例3の工程1と同様にtrans−1−アミノ−4−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして、得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分;m/z=478.22[MH+]
cis−4−エチル−1−{[6−(3ヒドロキシ−プロピル)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分;m/z=478.20[MH+]
cis−1−{[6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分;m/z=464.24[MH+]
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−エチル−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
5−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル及び2−(3−クロロフェニル)エタノールを実施例3の工程3と同様にミツノブ反応においてエーテル化して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分;m/z=306.12[MH+]
工程1の化合物(100mg、0.327mmol)をTHF(1.5ml)中に溶解し、そして混合物を−30℃に冷却した。クロロギ酸フェニル(77.6mg、0.49mmol)を加え、そして混合物を10分間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド(0.589ml、THF中1M)を−30℃で加え、そして混合物を30分間撹拌し、ジエチルエーテルと塩化アンモニウム水溶液の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固した。粗物質をヘプタン/酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(84mg)を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.51分;m/z=456.19[MH+]
工程2の表題化合物(80mg、0.175mmol)をジクロロメタン中に溶解した。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(80mg、0.35mmol)を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。いくらか亜硫酸ナトリウムを添加して混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固し、物質をジエチルエーテルで摩砕し、固形物質を吸引濾過によって分離し、再び、濾液を蒸発乾固して表題化合物を得た。LC/MS(方法LC6):Rt=5.01分;m/z=334.11[MH+]
工程3の表題化合物を実施例1の工程2と同様に加水分解し、抽出のため、水相を中和したが、酸性化しなかった。粗酸をエーテルで摩砕し、そして濾過したが、粗物質としてさらに実施例3の工程1と同様にシス1−アミノ−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させ、そして得られたエステル中間体を実施例1の工程4と同様に加水分解して表題化合物を得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分;m/z=445.18[MH+]
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−エチル−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分;m/z=445.17[MH+]
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−エチル−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分;m/z=459.20[MH+]
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−エチル−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分;m/z=459.26[MH+]
trans−1−({5−アセチル−4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.37分;m/z=478.15[MH+]
trans−1−({4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−5−エチル−チオフェン−2−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分;m/z=464.22[MH+]
trans−4−エチル−1−{[4−メトキシ−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイル]−メチル−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分;m/z=454.33[MH+]
(R,S)−trans−4−メチル−1−[4−(2−m−トリル−エトキシ)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸4.0g、1−(2−ブロモ−エチル)−3−メチルベンゼン9.6g及びK2CO3 13.3gを無水DMF100mlに加え、そして90℃で14時間撹拌した。次いで、水300mlを加え、そして各200mlのEAで3回抽出した。次いで、有機層を水200mlで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして蒸発させて表題化合物8.0gを得、それをさらに精製することなく用いた。
3−ホルミル−4−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸2−m−トリル−エチルエステル8.0g及びLiOH(一水和物)1.7gをTHF30ml及び水2ml中、室温で16時間撹拌した。次いで、さらにLiOH(一水和物)1gを加え、そして混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、水100mlを加え、THFを蒸発させ、そして水層を、各100mlのジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。次いで、HCl水溶液を用いて水層をpH=3に酸性化し、そして粗生成物を濾過により集めた。勾配EA/HEP〜EAを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物1.2gを得、それをさらに精製することなく用いた。
3−ホルミル−4−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸0.75g、1,3−ビス(1−アダマンチル)イミダゾール−2−イリデン8.9mg、及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン1.9gを無水DMF10ml中に溶解し、そして室温で24時間撹拌した。次いで、さらに1,3−ビス(1−アダマンチル)イミダゾール−2−イリデン5mg及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン1.0gを加え、そして撹拌を室温で24時間継続した。次いで、HClの2N水溶液10mlを加え、そして混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、水50mlを加え、そして混合物を各30mlのEAを用いて3回抽出した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、表題化合物0.7gを得、それをさらに精製することなく用いた。
(R,S)4−(2−m−トリル−エトキシ)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸及びtrans−1−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。Rf(EA/HEP 1:2)=0.28
4−メチル−1−[4−(2−m−トリル−エトキシ)−3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル170mg及び水酸化リチウム28mgをメタノール50ml及び水1ml中、40℃で5時間撹拌した。次いで、水10mlを用いて反応混合物を希釈し、メタノールを蒸発させ、そしてNaHSO4水溶液を用いてpH=2に酸性化した。次いで、混合物を室温で30分間撹拌し、生成物を濾過により単離し、そして真空で乾燥して表題化合物138mgを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分 m/z=494.29[MH+]
trans−1−{[3'−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート1.0g、3,3−ジフルオロ−シクロブタノール1.6g及びCs2CO3 3.3gを無水DMF10ml中60℃で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を水100ml中に注ぎ、そして各30mlのEAを用いて3回抽出した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させ、表題化合物1.4gを得、それをさらに精製することなく用いた。
EA50ml及び酢酸10mlを用いて4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル1.4gを溶解し、10%Pd/C(水50%)200mgを加え、そして水素雰囲気下、室温、常圧で16時間水素化した。反応混合物を濾過し、EA100mlを加え、そして飽和Na2CO3水溶液30mlを用いて2回洗浄した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させて表題化合物1.0gを得、それをさらに精製することなく用いた。
3−アミノ−4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−安息香酸メチルエステル1.0gを半濃縮(half-concentrated)HBr水溶液100ml中に溶解した。次いで、水5ml中のNaNO2 295mgの溶液を0℃で滴加した。撹拌を0℃で15分間継続した。次いで、半濃縮HBr水溶液10ml中のCuBr558mgの溶液を滴加し、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を各100mlのEAを用いて3回抽出した。次いで、飽和NaHCO3水溶液100mlを用いて有機層を3回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させて表題化合物150mgを得、それをさらに精製することなく用いた。
DMF10ml及び水0.5mlを用いて3−ブロモ−4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−安息香酸メチルエステル150mg、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸113mg、K2CO3 129mg、酢酸パラジウム(II)10mg、そしてトリフェニルホスフィン25mgを溶解した。反応混合物を120℃で2時間撹拌し、そして室温に冷却し、水50mlを加え、そして各30mlのEAを用いて3回抽出した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。EA/HEP 1:5を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物90mgを得た。
Rf(EA/HEP 1:5)=0.37
メタノール5ml及び水0.5mlを用いて3'−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−4'−メトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル85mg及びLiOH(一水和物)14mgを溶解した。混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、LiOH(一水和物)14mgを加え、そして反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、水10mlを加え、そしてメタノールを蒸発させた。次いで、NaHSO4水溶液を用いて混合物をpH=2に酸性化した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、生成物を濾過により集め、そして真空で乾燥して表題化合物65mgを得、それをさらに精製することなく用いた。
3'−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−4'−メトキシビフェニル−3−カルボン酸及びtrans−1−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
Rf(EA/HEP 1:1)=0.40
実施例442、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.35分 m/z=508.18[MH+]
1−[(2',6'−ジフルオロ−4'−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
酢酸50mlを用いて3−アミノ−4−トリフルオロメチル−安息香酸5.0gを溶解した。次いで、氷50g及び飽和HBr水溶液50mlを加え、そして水10ml中のNaNO2 2.0gの溶液を0℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、反応混合物をHBrの半濃縮水溶液100ml中のCuBr 7.0g及びCuBr2 10.9gの懸濁液に滴加した。次いで、生成した混合物を室温で2時間撹拌し、そして水2lを用いて希釈し、1時間撹拌し、そして最後に沈殿を濾過により単離した。沈殿を真空で乾燥して表題化合物5.2gを得、それをさらに精製することなく用いた。
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−安息香酸及びtrans−1−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
Rf(EA/HEP 1:2)=0.31
1−(3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル300mg、2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸267mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)65mg、ビス(2−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)エーテル96mg、K3PO4 453mg、及び4Åモレキュラーシーブ1gをトルエン10mlに加えた。混合物にアルゴンを通過させるとによって無酸素にした。次いで、混合物をマイクロ波照射下で160℃に2時間保持した。次いで、2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸267mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)65mg、ビス(2−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル)エーテル96mgを加え、そして混合物をマイクロ波照射下で160℃に2時間保持した。混合物を室温に冷却し、そしてEA100mlを加えた。次いで、各20mlの飽和Na2CO3水溶液を用いて混合物を2回洗浄した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。EA/HEP 1:5を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物16mgを得た。
実施例442、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分 m/z=472.14[MH+]
1−[(3'−クロロ−2',6'−ジフルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
無水THF200mlを用いて2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.1gを溶解した。ヘプタン中のn−ブチルリチウムの2.7M溶液12.4mlを−10℃で加え、そして混合物を−10℃で10分間撹拌した。次いで、混合物を−70℃に冷却し、そして無水THF40ml中の2−クロロ−3,5−ジフルオロアニソール5.0gの溶液を−70℃で滴加した。撹拌を−75℃で1時間継続した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル7.9gを加え、そして混合物を室温に暖まるのにまかせた。撹拌を室温で1時間継続した。次いで、反応混合物を飽和NaHSO4水溶液200ml中に注ぎ、そして各100mlのEAを用いて2回抽出した。飽和NaHSO4水溶液100mlを用いて有機層を洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして蒸発させて表題化合物5.6gを得、それをさらに精製することなく用いた。
3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸及びtrans−1−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
Rf(EA/HEP 1:2)=0.12
無水ジオキサン5mlを用いて1−(3−ブロモ−4-メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル300mg、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)36mg、KF150mg、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート27mg、及び3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸347mgを懸濁し、そしてアルゴンを通過させることによって酸素を除去した。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン12mgを加え、そして再び、アルゴンを懸濁液に通過させた。撹拌を室温で24時間継続した。次いで、反応混合物を濾過し、そして蒸発した。残留物を分取RP HPLC(水/ACN勾配)によって精製して粘稠な油、表題化合物150mgを得た。
ジオキサン5ml及び水0.5mlを用いて1−[(3'−クロロ−2',6'−ジフルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル150mg及びNaOH25mgを溶解した。混合物を80℃で6時間撹拌した。次いで、水15mlを加え、ジオキサンを蒸発させ、そしてNaHSO4水溶液を用いてpH=3に酸性化した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、生成物を濾過により単離し、そして真空で乾燥して表題化合物110mgを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分 m/z=468.16[MH+]
trans−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
酢酸25ml及びDCM25mlを用いて3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル3.9gを溶解した。混合物を0℃に冷却し、そして臭素1.4mlを0℃でゆっくり加えた(30分)。撹拌を室温で18時間継続した。次いで、EA200ml及び水50ml中のNa2SO3 7.6gの溶液を加え、そして生成した混合物を室温で10分間撹拌した。層を分離し、そして最初に水50ml及び次に飽和NaCl水溶液50mlを用いて有機層を洗浄した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物5.0gを得、それをさらに精製することなく用いた。
アセトン50mlを用いて3−ブロモ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル5.0gを溶解した。次いで、K2CO3 8.3g及びCH3I 2.5mlを加え、そして反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより油、表題化合物2.0gを得た。
DMF16.5ml及び水3.5mlを用いて3−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシ安息香酸メチルエステル500mg、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸532mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)110mg、及びCs2CO3 2.5gを溶解した。反応混合物を45℃で2時間撹拌し、次いで、水75ml中に注いだ。次いで、各50mlのEAを用いて反応混合物を3回抽出した。半分飽和NaCl水溶液25mlを用いて有機層を2回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:3を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物500mgを得た。
メタノール10mlを用いて3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル500mgを溶解し、そして1MNaOH水溶液1.8mlを加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌し、次いで室温に冷却するにまかせた。次いで、反応混合物を水25ml中に注ぎ、そしてNaHSO4水溶液を用いてpH=4に酸性化した。各20mlのEAを用いて混合物を3回抽出した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物430mgを得、それをさらに精製することなく用いた。
3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸及びtrans−1−アミノ−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分 m/z=450.11[MH+]
cis−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分 m/z=464.14[MH+]
cis−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分 m/z=504.1[MH+]
1−[3−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分 m/z=451.12[MH+]
1−[3−(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分 m/z=465.14[MH+]
1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.24分 m/z=457.11[MH+]
1−(3−インドール−1−イル−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
ジエチルエーテル50ml及びメタノール25mlを用いて3−アミノ−4−トリフルオロメチル−安息香酸2.5gを溶解した。次いで、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液6.1mlを10〜20℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液6.1mlを10〜20℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させた。EA/HEP 1:2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物2.3gを得た。
無水トルエン4.1mlを用いて3−アミノ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル690mg、K2CO3 650mg、CuI 30mg、及びN,N'−ジメチルエチレンジアミン28mgを懸濁した。o−ブロモ−(2−ブロモ)ビニルベンゼン410mgを加え、そして反応混合物を110℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、EA50mlを加え、濾過し、そして蒸発させた。EA/HEP(勾配)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物220mgを得た。
実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
実施例126、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分 m/z=445.22[MH+]
1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.17分 m/z=417.09[MH+]
cis−1−{[2,2−ジフルオロ−7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
無水ジエチルエーテル200mlを削りくず状Mg1.9gに注ぎ、そして(6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−トリエチルシラン(Eur. J. Org. Chem. 2004, 1, 64)2.0gを加えた。次いで、混合物を35℃で30分間撹拌した。次いで、加熱を止め、そして穏やかな沸騰が保たれる速度で撹拌混合物に(6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−トリエチルシラン23.4gを滴加した。撹拌を35℃で2時間継続した。次いで、混合物を室温、過剰の無水CO2下で2時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液300ml中に注ぎ、HCl水溶液を用いてpH=3に酸性化し、そして有機層を分離した。次いで、ジエチルエーテル200mlを用いて水層を抽出した。MgSO4を用いて、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物22.0gを得、それをさらに精製することなく用いた。
ジエチルエーテル200ml及びメタノール100mlを用いて2,2−ジフルオロ−7−トリエチルシラニル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸22.0gを溶解した。次いで、トリメチルシリルジアゾメタンの2M溶液35.0mlを10℃〜20℃で加えた。撹拌を室温で1時間継続し、次いで混合物を蒸発させた。EA/HEP 1:10を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物17.0gを得た。
Rf(EA/HEP 1:20)=0.39
CCl4 100mlを用いて2,2−ジフルオロ−7−トリエチルシラニル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル17.0gを溶解し、そしてICl 2.9mlを加えた。次いで、混合物を77℃で3時間撹拌し、ICl 1.5mlを加え、そして77℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却するにまかせ、CH2Cl2 200mlを加え、そして各300mlの飽和Na2SO3水溶液を用いて3回洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:20を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物10.2gを得た。
Rf(EA/HEP 1:20)=0.30
2,2−ジフルオロ−7−ヨード−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル8.5g、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン11.2g、K2CO3 9.8g、及び1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド1.8gを無水DMSO100mlに加え、そして混合物を80℃で5時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却するにまかせ、EA500mlを加え、そして各300mlの水を用いて3回洗浄した。MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物8.2gを得、それをさらに精製することなく用いた。
メタノール200mlを用いて7−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル6.0gを溶解し、そしてH2O2の33%水溶液30mlを加えた。撹拌を室温で30分間継続した。次いで、反応混合物を20mlに濃縮し、そして水100ml及び飽和NaCl水溶液100mlを加えた。次いで、反応混合物を、各100mlのCH2Cl2を用いて3回抽出し、MgSO4を用いて乾燥し、そして蒸発させてEA/HEP 1:4を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物1.8gを得た。
2,2−ジフルオロ−7−ヒドロキシ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル1.8g、1−(ブロモエチル)−3−メチルベンゼン4.6g及びK2CO3 3.2gを無水DMF70mlに加え、そして反応混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却するにまかせ、水300mlを加え、そして各100mlのEAを用いて3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させてEA/HEP 1:4を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物2.4gを得た。
Rf(EA/HEP 1:4)=0.32
2,2−ジフルオロ−7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステルから実施例443、工程5と同様に表題化合物を合成した。
2,2−ジフルオロ−7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸及びcis−1−アミノ−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
Rf(EA/HEP 1:2)=0.22
メタノール10ml、THF10ml及び水2mlを用いてcis−1−{[2,2−ジフルオロ−7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル100mgを溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物15.4mgを加え、そして反応混合物を室温で14時間撹拌した。撹拌を40℃で5時間継続した。次いで、混合物を蒸発させ、水10mlを加え、そしてNaHSO4水溶液を用いてpH=2に酸性化した。次いで、生成した混合物を室温で1時間撹拌し、そしてCH2Cl2 10mlを用いて3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて無定形固形物、表題化合物55mgを得た。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分 m/z=530.33[MH+]
1−{[2,2−ジフルオロ−7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−シクロヘプタンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分 m/z=476.36[MH+]
cis−1−{[2,2−ジフルオロ−7−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾ[1,
3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.42分 m/z=490.38[MH+]
1−[(6−メトキシ−3'−オキセタン−3−イル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘプタンカルボン酸
3−ブロモフェニルボロン酸4.7g、NiI2 219mg、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド4.3g、及びtrans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩106mgを無水2−プロパノール14mlに加え、そして混合物にアルゴンを10分間通過させることによって酸素を除去した。次いで、無水2−プロパノール1ml中の3−ヨード−オキセタン2.2gの溶液を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、80℃で50分間保持した。次いで、混合物を蒸発させ、水100mlとEA100mlの間で分配し、そして各20mlのEAを用いて水層を2回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させてEA/HEP 1:4を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物1.4gを得た。
Rf(EA/HEP 1:4)=0.27
3−(3−ブロモ−フェニル)−オキセタン1.3g、2−メトキシ−5−メトキシカルボニルフェニルボロン酸1.3g、Na2CO3 1.3g、酢酸パラジウム(II)6
9mg、及びトリフェニルホスフィン160mgを合わせ、そしてDMF15ml及び水1mlを加えた。混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却するにまかせた。次いで、EA100mlを加え、そして各30mlの水を用いて3回洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させてEA/HEP 1:3を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物1.3gを得た。
6−メトキシ−3'−オキセタン−3−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルから実施例443、工程5と同様に表題化合物を合成した。
6−メトキシ−3'−オキセタン−3−イル−ビフェニル−3−カルボン酸及び1−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
Rf(EA/HEP 1:1)=0.13
1−[(6−メトキシ−3'−オキセタン−3−イル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルから実施例442、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分 m/z=424.35[MH+]
cis−4−エチル−1−[(6−メトキシ−3'−オキセタン−3−イル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.26分 m/z=438.36[MH+]
1−[(6−メトキシ−3'−オキセタン−3−イル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
LC/MS(方法LC4):Rt=1.22分 m/z=478.34[MH+]
1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
無水THF500mlを用いて[2−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シラン50.0gを溶解し、そしてn−ヘプタン中n−ブチルリチウムの2.7M溶液64.6mlを−70℃で滴加した。次いで、反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル40.2mlを−70℃で滴加し、そして撹拌を−70℃で30分間継続した。次いで、混合物を−20℃に暖まるのにまかせ、そして水500mlを加えた。次いで、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして各300mlのCH2Cl2を用いて3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物43.6gを得、さらに精製することなく使用した。
3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−ベンゼンボロン酸18.3g、NiI2 510mg、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド19.9g、及びtrans−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩250mgを2−プロパノール14.0mlに加え、そして混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、2−プロパノール6.0ml中の3−ヨード−オキセタン10.0gの溶液を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、80℃で30分間保持した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液100ml中に注ぎ、そして各100mlのEAを用いて3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP(勾配)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物22.0gを得た。
無水THF200mlを用いてtert−ブチルジメチル−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−シラン9.0gを溶解し、そしてTHF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液92mlを室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液500ml中に注ぎ、そして各300mlのEAを用いて3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP(勾配)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物4.9gを得た。
CH2Cl2 30mlを用いて2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エタノール4.9gを溶解し、そしてピリジン9.5mlを加えた。次いで、p−トルエンスルホニルクロリド6.3gを0℃で加え、そして反応混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、EA100mlを用いて再溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液100mlを用いて洗浄した。次いで、各100mlのEAを用いて水層を2回抽出した。次いで、MgSO4を用いて、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物2.0gを得た。
3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸17.0g、無水酢酸51.6gに加え、そして混合物を140℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を100℃に冷却するのにまかせ、水50mlを滴加し、そして温度を100℃で保持した。次いで、水200mlを加え、そして混合物を100℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、そして0℃で1時間撹拌した。次いで、生成物を濾過により単離し、水50mlで洗浄し、そして減圧力下で乾燥して表題化合物18.8gを得、それをさらに精製することなく用いた。
3−アセトキシ−4−メトキシ安息香酸80.3mgをCH2Cl2 1mlと合わせ、DMF3μlを加え、そしてCH2Cl2中の塩化オキサリルの2M溶液0.57mlを室温、撹拌下で滴加した。ガスの発生が終わるまで撹拌を継続した。次いで、反応混合物を蒸発させ、CH2Cl2 5mlを加え、そして再び、蒸発させた。次いで、CH2Cl2 2mlを用いて残留物(粗酸塩化物)を溶解し、そして1−アミノ−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル100mg、EA5ml及び飽和NaHCO3水溶液10mlの0℃で激しく撹拌された混合物に滴加した。撹拌を室温で1時間継続した。次いで、有機層を分離し、そして各15mlのEAを用いて水層を2回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物105mgを得、それをさらに精製することなく用いた。
1−(3−アセトキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル105mg及びK2CO3 7.0mgを室温
で1時間、無水メタノール4ml中で撹拌した。次いで、K2CO3 10.4mgを加え、そして撹拌を室温で2時間継続した。次いで、EA10ml及び1NHCl水溶液10mlを加えた。層を分離し、そして各10mlのEAを用いて水層を2回抽出した。飽和NaHCO3水溶液10mlを用いて2回、1NHCl水溶液10mlを用いて1回、そして飽和NaCl水溶液10mlを用いて1回、合わせた有機層を洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物60mgを得、それをさらに精製することなく用いた。
1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル60mg、トルエン−4−スルホン酸2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エチルエステル53mg、及びK2CO366mgをDMF3mlに加え、そして混合物を40℃で8時間撹拌した。次いで、トルエン−4−スルホン酸2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エチルエステル27mgを加え、そして撹拌を40℃で8時間継続した。次いで、EA10ml及び半飽和NaCl水溶液15mlを加え、層を分離し、そして各10mlのEAを用いて水層を2回抽出した。次いで、MgSO4を用いて、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無定形固形物、表題化合物77mgを得た。
メタノール3.5mlを用いて1−{4−メトキシ−3−[2−(3−オキセタン−3−イル−フェニル)−エトキシ]−ベンゾイルアミノ}−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル77mgを溶解し、そしてNaOHの1M水溶液の173μlを加えた。混合物を60℃で8時間撹拌した。次いで、混合物を水10ml中に注ぎ、そして5%NaHSO4水溶液を用いてpH=5に酸性化した。次いで、各15mlのEAを用いて混合物を3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分 m/z=522.29[MH+]
cis−1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸6.5g、メチル5−ブロモニコチネート5.0g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.3g、及びCs2CO3 22.6gをDMF325ml及び水65ml中、45℃で3時間に撹拌した。次いで、反応混合物を水750ml中に注ぎ、そして各300mlのEAを用いて3回抽出した。次いで、各150mlの水を用いて、合わせた有機層を2回洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP(勾配)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物2.4gを得た。
5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ニコチン酸メチルエステルを実施例460、工程9と同様にけん化した。
5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−ニコチン酸及び1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
実施例460、工程9と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.17分 m/z=417.09[MH+]
cis−4−エチル−1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸
メチル4−アミノ−3−ヒドロキシベンゾエート37.0gを水200ml中に撹拌し、そして氷200g及び飽和HCl水溶液300mlを加えた。撹拌を5分間継続した。次いで、NaNO2 16.8gの溶液を0℃で滴加し、そして混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、生成した溶液を、25℃で水300ml中のKI73.5gの溶液に少しずつ加えた。撹拌を25℃〜30℃で1時間継続した。各200mlのEAを用いて反応混合物を3回抽出した。次いで、有機層を順に、1MHCl水溶液100mlを用いて1回、飽和Na2SO3水溶液100mlを用いて1回、そして各100mlの飽和NaHCO3水溶液を用いて3回洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物37.0gを得た。
Rf(EA/HEP 1:2)=0.34
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸メチルエステル10.0g、1−(2−ブロモ−エチル)−3−メチルベンゼン14.3g、及びK2CO310.0gを無水DMF中、80℃で10時間撹拌した。次いで、1−(2−ブロモ−エチル)−3−メチルベンゼン14.3g、そしてK2CO3 10.0gを加え、そして撹拌を80℃で10時間継続した。次いで、EA400mlを加え、そして各200mlの水を用いて混合物を2回洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP(勾配)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物11.5gを得た。
4−ヨード−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸である酸性メチルエステル500mg、メチルビニルスルホン200mg、トリ−o−トリルホスフィン115mg及び酢酸パラジウム(II)43mgをアセトニトリル4ml及びジイソプロピルエチルアミン1.5ml中、82℃で2時間撹拌した。反応混合物は、室温に冷却するために与えられた。次いで、EA10mlを加え、そして各5mlの水を用いて2回、そして飽和Na2CO3水溶液5mlを用いて2回、混合物を順に洗浄した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物270mgを得た。
Rf(EA/HEP 1:2)=0.17
メタノール10mlを用いて4−((E)−2−メタンスルホニル−ビニル)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル250mgを溶解し、そしてPd/C(10%、50%水)50mgを用いて1.5barの水素雰囲気下で30分間水素化した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして溶液を蒸発させて表題化合物250mgを得、それをさらに精製することなく用いた。
実施例443、工程5と同様に表題化合物を合成した。
4−(2−メタンスルホニル−エチル)−3−(2−m−トリル−エトキシ)−安息香酸及び1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
実施例443、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分 m/z=516.39[MH+]
cis−1−{[7−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル]−アミノ}−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
7−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(実施例YY、工程4)1.9g、4−ブロモ−2−クロロ−1−メトキシベンゼン1.5g、トリフェニルホスフィン152mg、酢酸パラジウム(II)65mg及びK2CO3 2.4gをDMF30ml及び水3ml中、アルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。次いで、水200mlを加え、そして各100mlのEAを用いて混合物を3回抽出した。次いで、MgSO4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。EA/HEP 1:5を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物330mgを得た。
Rf(EA/HEP 1:5)=0.29
実施例442、工程5と同様に表題化合物を合成した。
7−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸及びcis−1−アミノ−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例126、工程4と同様に表題化合物を合成した。
実施例442、工程5と同様に表題化合物を合成した。
LC/MS(方法LC4):Rt=1.42分 m/z=496.28[MH+]
A)蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)測定によるEdg−2受容体阻害の測定
ヒトEdg−2受容体が安定に過剰発現されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Flp−In系、Invitrogen)の使用による細胞ベースのカルシウム蛍光アッセイにおいて、LPA介在性カルシウム遊離における阻害効果によって本発明の化合物によるEdg−2受容体(LPA1受容体)の阻害を定量化した。G−タンパク質結合を強化し、そしてシグナル伝達をCa2+遊離に向けるために、さらに過剰発現された受容体は、修飾されたG−タンパク質のC末端配列(Gαi4qi4)(WO 02/04665)を有した。蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Dynamics)においてカルシウム感受性色素fluo−4(Invitrogen)を用いた蛍光測定によって細胞内カルシウムの変化を測定した。
本発明の化合物のインビボ薬理学的活性は、例えば、一側腎摘出したDOCA塩感受性ラットのモデルにおいて研究することができる。簡潔には、このモデルでは、体重150g〜200gのスピローグドーリー(Sprague Dawley)ラットにおける左腎の一側腎摘出(UNX)を実施した。手術後に加えて、その後の数週間の各週始めに、30mg/kg体重のDOCA(酢酸デゾキシコルチコステロン)を皮下注射によりラットに投与した。DOCAで処置した腎摘出されたラットに1%塩化ナトリウムを含む飲用水を供給した(UNX/DOCAラット)。
UNX/DOCAラットは、高血圧、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症並びに腎機能障害を発症した。無作為のUNX/DOCAラットからなる試験群(UNX/DOCA試験)及びプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)では、ラットに、それぞれ試験化合物の日用量(例えば、ビヒクル中に溶解した10mg/kg体重)又はビヒクルのみを、午前6時及び午後6時に2回に分けた投与において強制飼養により経口的に処置した。UNX及びDOCA投与を受けなかった動物からなる対照群(対照)では、動物に通常の飲用水を与え、そしてビヒクルのみで処置した。治療の5週後、テールカフ法(tail cuff method)により収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)を非侵襲的に測定した。タンパク尿及びクレアチニンを測定するため、代謝ケージにおいて24時間尿を採取した。以前に記載されたように、摘出された胸部大動脈環において内皮機能を評価した(W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161)。心筋肥大及び線維症の尺度として、心臓質量、左心室質量並びにヒドロキシプロリン及びプロリンの関係を摘出した心臓で測定した。
Claims (12)
- 任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式I
環Aは、N、N(R0)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列から選ばれる0、1又は2個の同一又は異なるヘテロ環員を含み、かつ飽和しているか又は1つの二重結合を含む3員〜12員単環式、二環式又はスピロ環式環であり、但し、環Aは、その3位に基N(R20)及びC(O)−R50を担持するビシクロ[3.1.0]ヘキサン又はビシクロ[3.2.0]ヘプタン環ではなく、そしてその2位に基N(R20)及びC(O)−R50を担持するオクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン又はデカヒドロアズレン環ではなく、ここにおいて、環Aは、環炭素原子上でハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、R1−S(O)m−、H2N−、R1−NH−、R1−N(R1)−、R1−C(O)−NH−、R1−C(O)−N(R1)−、R1−S(O)2−NH−、R1−S(O)2−N(R1)−、R1−C(O)−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R1−NH−S(O)2−、R1−N(R1)−S(O)2−、F5S−、NC−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
Yは、N(R10)、S、O、C(R12)=C(R13)、N=C(R14)及びC(R15)=Nからなる系列より選ばれ;
Zは、N及びC(R16)からなる系列より選ばれ;
R0は、水素及びR1からなる系列より選ばれ;
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列より選ばれ;
R2は、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換された(C1−C4)−アルキルであり;
R10は、水素及びR11からなる系列より選ばれ;
R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57及びR58は、それぞれ他の基R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57及びR58と独立して、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−からなる系列より選ばれ、それらは全て1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R70によって場合により置換され;
R12、R13、R14、R15及びR16は、互いに独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、H2N−、(C1−C4)−アルキル−NH−、(C1−C4)−アルキル−N((C1−C4)−アルキル)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−及びNC−からなる系列より選ばれるか、又はR13若しくはR14は、式IIの基ではない基R21及びR22の一方と共に、3〜5個の鎖員からなる鎖を形成し、そのうちの0、1若しくは2個の鎖員がN(R17)、O及びSからなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、2個のヘテロ鎖員は、隣接する位置に存在することができず、そして他の鎖員は、同一若しくは異なる基C(R18)(R18)であり;
R17及びR25は、互いに独立して水素及び、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R18は、それぞれ他の基R18と独立して水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、又は同じ炭素原子に結合した2個の基R18は、それらを担持している炭素原子と共に、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換される3員〜6員シクロアルカン環を形成し;
R20は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
基R21及びR22の一方は、式II
R24−R23− II
の基であり、そして基R21及びR22のもう一方は、水素、ハロゲン、R30、HO−、R30−O−、R30−C(O)−O−、R30−S(O)2−O−、R30−S(O)m−、H2N−、R30−NH−、R30−N(R30)−、R30−C(O)−NH−、R30−C(O)−N(R71)−、R30−S(O)2−NH−、R30−S(O)2−N(R71)−、R30−C(O)−、HO−C(O)−、R30−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R30−NH−C(O)−、R30−N(R30)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R30−NH−S(O)2−、R30−N(R30)−S(O)2−、NC−、O2N−及びHet1からなる系列より選ばれるか、又はR13若しくはR14と共にR13及びR14の定義で特定された鎖を形成し;
R23は、直接結合又は1〜5個の鎖員のからなる鎖であり、そのうちの0、1若しくは2個の鎖員は、N(R25)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、2個のヘテロ鎖員は、それらの一方がS(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がN(R25)、O及びSからなる系列より選ばれる場合のみ隣接する位置に存在することができ、そして他の鎖員は同一若しくは異なる基C(R26)(R26)であり;
R24は、3員〜10員単環式又は二環式環であり、それは飽和し、かつ0若しくは1個のヘテロ環員を含むか、又は不飽和で、かつ0、1若しくは2個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、ここにおいて、ヘテロ環員は、N、N(R32)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれ、そして、ここにおいて、環は、環炭素原子上でハロゲン、R33、オキセタニル、HO−、R33−O−、R33−C(O)−O−、R33−S(O)2−O−、R33−S(O)m−、H2N−、R33−NH−、R33−N(R33)−、R33−C(O)−NH−、R33−C(O)−N(R71)−、R33−S(O)2−NH−、R33−S(O)2−N(R71)−、H2N−S(O)2−NH−、R33−NH−S(O)2−NH−、R33−N(R33)−S(O)2−NH−、H2N−S(O)2−N(R71)−、R33−NH−S(O)2−N(R71)−、R33−N(R33)−S(O)2−N(R71)−、R33−C(O)−、HO−C(O)−、R33−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R33−NH−C(O)−、R33−N(R33)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R33−NH−S(O)2−、R33−N(R33)−S(O)2−、NC−、O2N−及びオキソからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
R26は、それぞれ他の基R26と独立して、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びHO−からなる系列より選ばれ、又は共に同じ炭素原子に結合した2個の基R26は、オキソであるか、又は2個の基R26若しくは1個の基R25及び1個の基R26は、含まれる鎖員と共に3員〜7員単環式環を形成し、それは飽和し、かつN、N(R34)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、その環は、環炭素原子上でフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換され;
R32及びR34は、互いに独立して水素、R35、R35−S(O)2−、R35−C(O)−、R35−O−C(O)−及びフェニルからなる系列より選ばれ;
R50は、R51−O−及びR52−N(R53)−からなる系列より選ばれ;
R51は、水素及びR54からなる系列より選ばれ;
R52は、水素、R55、NC−及びR56−S(O)2−からなる系列より選ばれ;
R53は、水素及びR57からなる系列より選ばれ;
R56は、R58及びフェニルからなる系列より選ばれ;
R60は、それぞれ他の基R60と独立して、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R70は、HO−、R71−O−、R71−C(O)−O−、R71−S(O)m−、H2N−、R71−NH−、R71−N(R71)−、R71−C(O)−NH−、R71−C(O)−N(R71)−、R71−S(O)2−NH−、R71−S(O)2−N(R71)−、HO−C(O)−、R71−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R71−NH−C(O)−、R71−N(R71)−C(O)−、H2N−S(O)2−、R71−NH−S(O)2−、R71−N(R71)−S(O)2−及びオキソからなる系列より選ばれ;
R71は、それぞれ他の基R71と独立して、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−シクロアルキル及び(C3−C4)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−から選ばれ;
Het1は、N、N(R60)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式4員〜7員複素環式環であり、その環は飽和し、かつフッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
mは、それぞれ他の数mと独立して、0、1及び2からなる系列より選ばれる整数であり;
フェニルは、他の特定がない限り、それぞれ他の基フェニルと独立して、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
シクロアルキルは、それぞれ他のシクロアルキルと独立して、そしてシクロアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ他の基アルキル、アルケニル及びアルキニルと独立して、そしてアルキル、アルケニル及びアルキニル上のいずれの他の置換基とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される]
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩、
但し、式Iの化合物は、
1−[(ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、1−{[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、1−[(2',3−ジクロロ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−シクロヘプタンカルボン酸、1−[4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルスルファニル)−ベンゾイルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル、1−[4−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル又は1−[2−クロロ−4−(3−ヒドロキシベンジルカルバモイル)−ベンゾイルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸ではない。 - 環AがO、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる0又は1個のヘテロ環員を含み、かつ飽和した3員〜8員単環式環であり、ここで環Aが、環炭素原子上でハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−及びオキソからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる
置換基によって場合により置換される、請求項1に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。 - 環Aが、ハロゲン、R1、R2、(C2−C6)−アルケニル、HO−、R1−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、R1−C(O)−O−、R1−S(O)2−O−、HO−C(O)−、R1−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R1−NH−C(O)−、R1−N(R1)−C(O)−及びオキソからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換される、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環である、請求項1又は2に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
- YがC(R12)=C(R13)及びC(R15)=Nからなる系列より選ばれ;
ZがC(R16)である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。 - R21が水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、HO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−、NC−及びHet1からなる系列より選ばれるか、又はR13若しくはR14と共にR13及びR14の定義で特定された鎖を形成し;
R22が式II
R24−R23− II
の基であり、
R23が直接結合又は0若しくは1個の鎖員がN(R25)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員が同一若しくは異なる基C(R26)(R26)である2、3若しくは4個の鎖員からなる鎖である;
請求項1〜4のいずれか1項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。 - R24が3員〜7員単環式環又は7員〜10員二環式環であり、それらの環は飽和し、かつ0若しくは1個のヘテロ環員を含むか、又は不飽和で、かつN、N(R32)、O、S、S(O)及びS(O)2からなる系列より選ばれる0、1若しくは2個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、そしてそれらの環は、環炭素原子上でハロゲン、R33、オキセタニル、HO−、R33−O−、R33−S(O)m−、H2N−、R33−NH−、R33−N(R33)−、R33−C(O)−NH−、R33−C(O)−N(R71)−、R33−S(O)2−NH−、R33−S(O)2−N(R71)−、H2N−S(O)2−NH−、R33−NH−S(O)2−NH−、R33−N(R33)−S(O)2−NH−、H2N−S(O)2−N(R71)−、R33−NH−S(O)2−N(R71)−、R33−N(R33)−S(O)2−N(R71)−、HO−C(O)−、R33−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R33−NH−C(O)−、R33−N(R33)−C(O)−、NC−及びオキソからなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
R32が水素、R35、R35−C(O)−、R35−O−C(O)−及びフェニルからなる系列より選ばれる、
請求項1〜4のいずれか1項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。 - 環Aが、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる系列より選ばれる1又は2個の同一又は異なる置換基によって場合により置換される、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環であり;
YがC(R12)=C(R13)及びC(R15)=Nからなる系列より選ばれ;
ZがC(R16)であり;
R12、R13、R15及びR16が互いに独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;又はR13がR21と共に−O−C(R18)(R18)−O−、−CH2−CH2−CH2、−CH2−O−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−及び−O−C(R18)(R18)−C(R18)(R18)−Oからなる系列より選ばれる鎖を形成し;
R18が水素又はフッ素からなる系列より選ばれ;
R21が水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)アルキル−、HO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、NC−及びオキセタニルからなる系列より選ばれるか、又はR13と共にR13の定義で特定された鎖を形成し;
R22が式II
R24−R23− II
の基であり、
R23が直接結合、又は0若しくは1個の鎖員がO及びSからなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、かつ他の鎖員が同一若しくは異なる基C(R26)(R26)である2、3若しくは4個の鎖員からなる鎖であり;
R24がハロゲン、R33、オキセタニル、HO−、R33−O−、R33−S(O)m−、H2N−、R33−NH−、R33−N(R33)−、R33−C(O)−NH−、R33−S(O)2−NH−、HO−C(O)−、R33−O−C(O)−、H2N−C(O)−、R33−NH−C(O)−、R33−N(R33)−C(O)−及びNC−からなる系列より選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されるベンゼン環であり;
R26が、それぞれ他の基R26と独立して、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれるか、又は鎖中の同じ炭素原子に結合した2個の基R26は、それらを担持している炭素原子と共に、シクロプロパン環又はオキセタン環を形成し;
R33が、それぞれ他のR33と独立して、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及び(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキル−からなる系列より選ばれ、それらは、すべて1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基R70によって場合により置換され;
R50がR51O−及びR52(R53)N−からなる系列より選ばれ;
R51、R52及びR53が互いに独立して水素及び(C1−C4)−アルキルからなる系列より選ばれ;
R70がHO−及びR71−O−からなる系列より選ばれ;
R71が(C1−C4)−アルキルであり;
mが、それぞれ他の数mと独立して、0及び2からなる系列より選ばれる整数であり;シクロアルキルが、それぞれ他のシクロアルキルと独立して、そしてシクロアルキル上の他のすべての置換基と独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選ばれる1つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され;
アルキルが、それぞれ他のアルキルと独立して、そしてアルキル上の他のすべての置換基と独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される;
請求項1〜6のいずれか1項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。 - 任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[(5−{2−[3−(2−ヒドロキ−シエチル)−フェニル]−エトキシ}−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−{[6−メトキシ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−{[5−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(3'−クロロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[(3'−クロロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−[(6−メトキシ−5−フェネチルオキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−エチル−1−[(6−メトキシ−5−フェネチルオキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−4−エチル−1−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−3'−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−({5−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−ベンゾイルアミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
cis−1−[(3'−クロロ−5−フルオロ−6,4'−ジメトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−4−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸、又は
cis−4−エチル−1−{[6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボン酸、
である請求項1に記載の化合物、及びその生理学的に許容しうる塩。 - 式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させる工程を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の製造方法
- 医薬として使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 心臓血管疾患、心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋リモデリング、血管リモデリング、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血栓症、血管透過性障害、炎症性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、免疫学的疾患、アレルギー性疾患、腫瘍増殖、転移、代謝性疾患、線維性疾患、肺線維症、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症、線維化性皮膚状態、乾癬、疼痛、そう痒、網膜虚血/再灌流損傷、黄斑変性、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、内分泌障害、甲状腺機能亢進、瘢痕化障害若しくは創傷治癒障害を治療するか、又は心臓保護若しくは腎臓保護する薬剤を製造するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09290831 | 2009-11-02 | ||
EP09290831.8 | 2009-11-02 | ||
US31961910P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
US61/319,619 | 2010-03-31 | ||
PCT/US2010/055035 WO2011053948A1 (en) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Acylamino-substituted cyclic carboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013509446A true JP2013509446A (ja) | 2013-03-14 |
JP5847088B2 JP5847088B2 (ja) | 2016-01-20 |
Family
ID=42040612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012537183A Expired - Fee Related JP5847088B2 (ja) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | アシルアミノ置換された環式カルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8618304B2 (ja) |
EP (1) | EP2496556B1 (ja) |
JP (1) | JP5847088B2 (ja) |
KR (1) | KR20120101429A (ja) |
CN (1) | CN102858745A (ja) |
AR (1) | AR079022A1 (ja) |
AU (1) | AU2010313162A1 (ja) |
BR (1) | BR112012010282A2 (ja) |
CA (1) | CA2779268A1 (ja) |
CO (1) | CO6541540A2 (ja) |
CR (1) | CR20120203A (ja) |
DO (1) | DOP2012000121A (ja) |
EC (1) | ECSP12011861A (ja) |
IL (1) | IL219354A0 (ja) |
MA (1) | MA33772B1 (ja) |
MX (1) | MX2012004739A (ja) |
PE (1) | PE20121477A1 (ja) |
RU (1) | RU2012122805A (ja) |
TN (1) | TN2012000160A1 (ja) |
TW (1) | TW201127379A (ja) |
UY (1) | UY32990A (ja) |
WO (1) | WO2011053948A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201202635B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021531308A (ja) * | 2018-07-26 | 2021-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 腎障害の処置で使用するための化合物 |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2766643C (en) | 2009-07-08 | 2017-01-03 | Dermira (Canada), Inc. | Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
CN104066729A (zh) | 2011-08-15 | 2014-09-24 | 英特穆恩公司 | 溶血磷脂酸受体拮抗剂 |
WO2013070879A1 (en) | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists |
US9254288B2 (en) * | 2012-05-07 | 2016-02-09 | The Translational Genomics Research Institute | Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof |
IN2014DN09346A (ja) | 2012-06-13 | 2015-07-17 | Hoffmann La Roche | |
EA036630B1 (ru) | 2012-09-25 | 2020-12-02 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические производные |
US9169214B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
PE20160845A1 (es) | 2013-11-26 | 2016-09-10 | Hoffmann La Roche | Nuevo octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c']dipirrol-2-ilo |
ES2753549T3 (es) | 2014-03-26 | 2020-04-13 | Hoffmann La Roche | Compuestos bicíclicos como inhibidores de la producción de autotaxina (ATX) y ácido lisofosfatídico (LPA) |
CA2935612A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors |
US9861618B2 (en) | 2014-10-30 | 2018-01-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazoles as modulators of RORγt |
JOP20200117A1 (ar) | 2014-10-30 | 2017-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t |
PL3212642T3 (pl) | 2014-10-30 | 2020-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiazole podstawione amidami jako modulatory rorgammat |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
EP3302465A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-04-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
CA2992889A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxymethyl derivatives |
MX2018001890A (es) | 2015-09-24 | 2018-06-20 | Hoffmann La Roche | Compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx). |
BR112017026682A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-08-14 | Hoffmann La Roche | novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca |
KR20180054830A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물 |
KR20180054634A (ko) | 2015-09-24 | 2018-05-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물 |
TW201803869A (zh) | 2016-04-27 | 2018-02-01 | 健生藥品公司 | 作為RORγT調節劑之6-胺基吡啶-3-基噻唑 |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
CN116730921A (zh) | 2017-02-17 | 2023-09-12 | 文涵治疗有限公司 | Ag-10的制备方法、其中间体及其盐 |
KR20190129924A (ko) | 2017-03-16 | 2019-11-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 유용한 헤테로환형 화합물 |
WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
US10961242B2 (en) | 2017-05-17 | 2021-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
KR101798840B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-11-17 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
CN108276307A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-07-13 | 常熟浸大科技有限公司 | 3-氰基-4-烃氧基苯甲酸酯的合成方法 |
CA3094711A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Eidos Therapeutics, Inc. | Methods of treating ttr amyloidosis using ag10 |
JP2021529161A (ja) | 2018-06-18 | 2021-10-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | RORγtのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール |
CN112334450A (zh) | 2018-06-18 | 2021-02-05 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑 |
CA3103771A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt |
CN112566901A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-26 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的苯基取代的吡唑类 |
EP3836920A4 (en) | 2018-08-17 | 2022-04-13 | Eidos Therapeutics, Inc. | AG10 FORMULATIONS |
KR102224677B1 (ko) * | 2018-08-23 | 2021-03-08 | 가천대학교 산학협력단 | 티아졸로 피페라진 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
CA3158743A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as lpa receptor antagonists and uses thereof |
CN111574389B (zh) * | 2020-05-14 | 2023-08-18 | 河北威远生物化工有限公司 | 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 |
TW202344504A (zh) | 2020-06-03 | 2023-11-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Lpa受體拮抗劑及其用途 |
US11702407B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | LPA receptor antagonists and uses thereof |
WO2023107938A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Lpa receptor antagonists and uses thereof |
TW202342017A (zh) | 2022-02-25 | 2023-11-01 | 美商洛子峰生物有限公司 | 用於治療與lpa受體活性相關的病狀的化合物及組合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5259644A (en) * | 1975-11-11 | 1977-05-17 | Sankyo Co Ltd | Stabilizer for polymer |
JP2007210997A (ja) * | 2006-01-11 | 2007-08-23 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法 |
JP2008519761A (ja) * | 2004-11-09 | 2008-06-12 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害化合物およびその医薬組成物 |
JP2009505962A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-02-12 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用 |
JP2011524893A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | ファイザー・リミテッド | ニコチンアミド誘導体 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3602016A1 (de) | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Pyri(mi)dyl-oxy- und thio-benzoesaeure-derivate |
DK0711282T3 (da) | 1993-07-28 | 2002-09-16 | Aventis Pharma Ltd | Forbindelser som PDE IV og TNF inhibitorer |
AU2300699A (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-30 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
WO1999049856A2 (en) | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Genentech, Inc. | Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders |
US6455502B1 (en) * | 1999-03-15 | 2002-09-24 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as protease inhibitors |
ES2320320T3 (es) | 2000-02-18 | 2009-05-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nuevos compuestos de isoxazol y tiazol y uso de los mismos como farmacos. |
DE10033353A1 (de) | 2000-07-08 | 2002-01-24 | Aventis Pharma Gmbh | Breit einsetzbares Verfahren zur Identifizierung von Modulatoren von G-Protein gekoppelten Rezeptoren |
US6525202B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-02-25 | Wyeth | Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists |
WO2002029001A2 (en) | 2000-10-03 | 2002-04-11 | University Of Virginian Patent Foundation | Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists |
AU2003214873A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-09-02 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
EP1533294A4 (en) | 2002-05-28 | 2007-07-04 | Ono Pharmaceutical Co | BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
KR100962972B1 (ko) | 2002-07-26 | 2010-06-09 | 주식회사유한양행 | 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법 |
CA2506114A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors |
KR100932169B1 (ko) | 2003-06-06 | 2009-12-16 | 피브로겐, 인크. | 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용 |
WO2005009389A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
SG131944A1 (en) | 2003-08-21 | 2007-05-28 | Osi Pharm Inc | N3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors |
US7875745B2 (en) | 2003-12-19 | 2011-01-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof |
WO2005115150A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-12-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel lysophosphatidic acid receptor selective antagonists |
US7683097B2 (en) * | 2004-05-27 | 2010-03-23 | Propharmacon Inc. | Topoisomerase inhibitors |
GB2414403B (en) | 2004-05-28 | 2009-01-07 | Cilag Ag Int | Injection device |
CN101087769A (zh) * | 2004-10-15 | 2007-12-12 | 拜尔药品公司 | 用于治疗肥胖的联苯-4-基-羰基氨基酸衍生物的制备及用途 |
WO2006044975A2 (en) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Compass Pharmaceuticals Llc | Compositions and their use as anti-tumor agents |
US20100130737A1 (en) | 2005-02-18 | 2010-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Regulating Agent of GPR34 Receptor Function |
US20060293345A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-12-28 | Christoph Steeneck | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
EP2040688B1 (en) * | 2006-06-28 | 2014-04-02 | Sanofi | New cxcr2 inhibitors |
FR2904827B1 (fr) * | 2006-08-11 | 2008-09-19 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antiganistes des recepteurs a l'urotensine ii |
MX2010011754A (es) | 2008-05-05 | 2010-12-06 | Sanofi Aventis | Derivados de acido ciclopentanocarboxilico condensados sustituidos con acilamino y su uso como productos farmaceuticos. |
-
2010
- 2010-10-29 AR ARP100104007 patent/AR079022A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-01 TW TW99137400A patent/TW201127379A/zh unknown
- 2010-11-01 UY UY32990A patent/UY32990A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-02 EP EP10776045.6A patent/EP2496556B1/en active Active
- 2010-11-02 JP JP2012537183A patent/JP5847088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-02 AU AU2010313162A patent/AU2010313162A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-02 PE PE2012000558A patent/PE20121477A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-02 BR BR112012010282A patent/BR112012010282A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-11-02 KR KR20127014323A patent/KR20120101429A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-11-02 RU RU2012122805/04A patent/RU2012122805A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-11-02 CA CA2779268A patent/CA2779268A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-02 CN CN2010800603352A patent/CN102858745A/zh active Pending
- 2010-11-02 WO PCT/US2010/055035 patent/WO2011053948A1/en active Application Filing
- 2010-11-02 MX MX2012004739A patent/MX2012004739A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-04-04 TN TNP2012000160A patent/TN2012000160A1/en unknown
- 2012-04-12 ZA ZA2012/02635A patent/ZA201202635B/en unknown
- 2012-04-22 IL IL219354A patent/IL219354A0/en unknown
- 2012-04-25 CR CR20120203A patent/CR20120203A/es unknown
- 2012-04-26 DO DO2012000121A patent/DOP2012000121A/es unknown
- 2012-04-30 EC ECSP12011861 patent/ECSP12011861A/es unknown
- 2012-05-01 US US13/461,264 patent/US8618304B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-02 CO CO12071019A patent/CO6541540A2/es unknown
- 2012-05-30 MA MA34905A patent/MA33772B1/fr unknown
-
2013
- 2013-11-27 US US14/091,511 patent/US9018383B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5259644A (en) * | 1975-11-11 | 1977-05-17 | Sankyo Co Ltd | Stabilizer for polymer |
JP2008519761A (ja) * | 2004-11-09 | 2008-06-12 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害化合物およびその医薬組成物 |
JP2009505962A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-02-12 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用 |
JP2007210997A (ja) * | 2006-01-11 | 2007-08-23 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法 |
JP2011524893A (ja) * | 2008-06-18 | 2011-09-08 | ファイザー・リミテッド | ニコチンアミド誘導体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021531308A (ja) * | 2018-07-26 | 2021-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 腎障害の処置で使用するための化合物 |
JP7478133B2 (ja) | 2018-07-26 | 2024-05-02 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 腎障害の処置で使用するための化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011053948A1 (en) | 2011-05-05 |
EP2496556A1 (en) | 2012-09-12 |
CN102858745A (zh) | 2013-01-02 |
CA2779268A1 (en) | 2011-05-05 |
BR112012010282A2 (pt) | 2016-03-29 |
PE20121477A1 (es) | 2012-11-14 |
ECSP12011861A (es) | 2012-10-30 |
DOP2012000121A (es) | 2012-07-31 |
MX2012004739A (es) | 2012-05-22 |
US8618304B2 (en) | 2013-12-31 |
UY32990A (es) | 2011-05-31 |
IL219354A0 (en) | 2012-06-28 |
RU2012122805A (ru) | 2013-12-10 |
MA33772B1 (fr) | 2012-11-01 |
CO6541540A2 (es) | 2012-10-16 |
EP2496556B1 (en) | 2018-12-26 |
US20120264790A1 (en) | 2012-10-18 |
ZA201202635B (en) | 2013-01-30 |
JP5847088B2 (ja) | 2016-01-20 |
TN2012000160A1 (en) | 2013-12-12 |
AR079022A1 (es) | 2011-12-21 |
AU2010313162A1 (en) | 2012-05-24 |
US9018383B2 (en) | 2015-04-28 |
TW201127379A (en) | 2011-08-16 |
US20140088158A1 (en) | 2014-03-27 |
KR20120101429A (ko) | 2012-09-13 |
CR20120203A (es) | 2012-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5847088B2 (ja) | アシルアミノ置換された環式カルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用 | |
KR101649482B1 (ko) | 아실아미노-치환된 융합된 사이클로펜탄카복실산 유도체 및 이들의 약제로서의 용도 | |
JP2023552793A (ja) | 心不全の処置のための、rxfp1モデュレーターとしての4-(2-フルオロ-4-メトキシ-5-3-(((1-メチルシクロブチル)メチル)カルバモイル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸誘導体及び類似化合物 | |
PH12014000274B1 (en) | Power converter | |
OA17884A (en) | Acylamino-substituted cyclic carboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals. | |
BRPI0912224B1 (pt) | Derivados de ácido ciclopentanocarboxílico fundido substituído por acilamino, processo para sua preparação, composição farmacêutica contendo os mesmos e seu uso | |
JP2023179389A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131025 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151027 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5847088 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |