JP2013505963A - 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法 - Google Patents

汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013505963A
JP2013505963A JP2012531110A JP2012531110A JP2013505963A JP 2013505963 A JP2013505963 A JP 2013505963A JP 2012531110 A JP2012531110 A JP 2012531110A JP 2012531110 A JP2012531110 A JP 2012531110A JP 2013505963 A JP2013505963 A JP 2013505963A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
silica
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012531110A
Other languages
English (en)
Inventor
ヘイリー，ボイド，イー．
アトウッド，デイヴィッド，エイ．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Kentucky Research Foundation
Original Assignee
University of Kentucky Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Kentucky Research Foundation filed Critical University of Kentucky Research Foundation
Publication of JP2013505963A publication Critical patent/JP2013505963A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D53/00—Separation of gases or vapours; Recovering vapours of volatile solvents from gases; Chemical or biological purification of waste gases, e.g. engine exhaust gases, smoke, fumes, flue gases, aerosols
    • B01D53/34—Chemical or biological purification of waste gases
    • B01D53/46—Removing components of defined structure
    • B01D53/64—Heavy metals or compounds thereof, e.g. mercury
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2253/00—Adsorbents used in seperation treatment of gases and vapours
    • B01D2253/10—Inorganic adsorbents
    • B01D2253/106—Silica or silicates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2253/00—Adsorbents used in seperation treatment of gases and vapours
    • B01D2253/25—Coated, impregnated or composite adsorbents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2257/00—Components to be removed
    • B01D2257/60—Heavy metals or heavy metal compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2257/00—Components to be removed
    • B01D2257/60—Heavy metals or heavy metal compounds
    • B01D2257/602—Mercury or mercury compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Water Treatment By Sorption (AREA)

Abstract

【構成】イオウ含有配位子、およびこれらを金属および／または主族元素に結合させて流体、固体、気体および／または組織から除去する方法である。本発明配位子の一般構造式（Ａ）または（Ｂ）である。式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３はアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基である。
【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、すべて２００９年９月２８日を出願日とする米国仮特許出願第６１/２４６，２７８号、第６１/２４６，２８２号および第６１/２４６，３６０号の優先権を主張する出願であり、これら出願明細書の開示内容全体を援用するものとする。
本発明は、広範囲にわたる金属および主族元素への共有結合に利用される化合物に関し、より具体的にはイオウ含有配位子およびこれらを利用して、固体、液体および気体から汚染物を除去することに関する。
重金属汚染および主族元素汚染は、世界的に存在し、拡大しつつある問題である。過去数十年、連邦政府および州政府は、表面水および地下水を汚染物質から保護するために環境条例ないし規制（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）を定めてきている。これら条例要件に答えて、表面水、地下水および土壌から汚染物を沈殿させるために数多くの製品が開発されている。水および土壌から金属を沈殿させるさいに利用されている組成物および方法の実例については、ＵＳＰ６，５８６，６００に詳しい説明がある。この公報の開示全体は、ここに援用するものとする。
金属および主族元素を結合できる配位子を汚染改善に利用できる産業上・環境上の分野が多数ある。例えば、廃水処理施設、塩素を含有するアルカリ産業施設、金属仕上げ加工産業施設およびある種の都市埋立地から出る廃水を原因とする汚染問題がある。同様に、採掘を行っている鉱山および廃山の両者から出てくる水の金属含有量も、重金属産業をもつ地理学的領域では大きな環境問題である。また、天然ガスポンプハウス付近にある土壌や表面水にも同様な金属汚染問題がある。石炭火力発電プラントや都市廃棄物や医療廃棄物の焼却から排出されるガスは水銀を含有している。このように、ガス、水溶液、非水性溶液や固体基質から金属や主族元素に結合し、これらを除去できる配位子（ｌｉｇａｎｄｓ）が求められている。
イオウ含有化合物を使用して、重金属を結合することは公知である。例えば、Ｔｈｉｏ−Ｒｅｄ（登録商標）は、水から２価の重金属を沈殿処理するために使用されている化学試薬である。この試薬は、（カリウムを含むこともある）ナトリウムチオカーボネート、硫化物およびその他のイオウ種からなる複雑な水溶液である。Ｔｈｉｏ−Ｒｅｄ（登録商標）は、金属チオカーボネートではなく、むしろ金属硫化物（即ちＣｕＳ、ＨｇＳ、ＰｂＳ、ＺｎＳなど）の生成を通じて水溶液から最終的にＣｕ、Ｈｇ、Ｐｂ、Ｚｎを除去するものである。ＨＭＰ−２０００（登録商標）などのナトリウムジアルキルジチオカルバメート、カリウムジアルキルジチオカルバメートも、金属沈殿剤として広く利用されている。ところが、産業上現在利用されている多くの試薬の、重金属に対して安定な共有結合を形成できる力が制限されているため、汚染改善に関しては大きな懸念がある。十分な、即ち金属特異性をもつ結合又は凝結（ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ）サイトが欠いている試薬の場合、経時的に不安定で、かつある種のｐＨ条件下で不安定になる金属沈殿物を形成する恐れがある。このような不安定な沈殿物は結合した金属を環境中に放出する場合があり、汚染処理剤または汚染改善剤としては満足のいくものではない。さらに、これら試薬は、単純な金属硫化物を形成する場合があり、これら金属硫化物は細菌によりメチル化することがある（Ｈｇの場合、水溶性カチオンＭｅＨｇ＋が生成する）。従って、金属や主族元素に結合するだけでなく、広範な環境条件において、また長期間にわたって汚染元素を保持する安定な不溶沈殿物を形成するようにこれら元素に結合する配位子が求められている。
同様に、金属をキレート化する各種キレーター（ｃｈｅｌａｔｏｒ）を利用することも公知である。現在行われている多くの研究は、住民の水銀やその他の毒性重金属への暴露が増加していることを反映している。水銀中毒などの重金属中毒を治療するために現在承認されている結合剤の実例は、ジメルカプトプロパンスルホネート（ＤＭＰＳ）やジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）であり、これらは作業員などの重金属への暴露に対処するために第２次世界大戦時に導入されたものである。“キレーター”とも呼ばれることがあるＤＭＰＳやＤＭＳＡなどの従来の化合物は、語の化学的に意味においては真のキレーターではない。これは、隣接炭素原子のイオウ間のスペースが十分でないため、大きな金属原子が、真の“キレート”を形成するための必要条件である、同時に２つのイオウに結合することができないからである。むしろ、ＤＭＰＳやＤＭＳＡは金属とともに結合サンドイッチ錯体を形成する。この場合、例えば２つの結合分子が一つの水銀原子に結合する。この結合力は、チオール（−ＳＨ）基とＨｇ２＋との間に２つの結合を形成する真のキレーターの場合よりも弱い。また、負電荷特性に基づいて、ＤＭＰＳ、ＤＭＳＡやＥＤＴＡなどの結合剤は必須金属であるＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋などを始めとするすべての金属イオンに対して非特異的な吸引を示す。尿を通じて体内からこれら結合剤が直ちに排泄されることは、体内からこれら必須金属を奪う否定的な作用をもつ。死は、キレーション治療と呼ばれている過程で荷電結合化合物により必須金属が奪われることによって生じるため、この治療は、経験を積んだ医師によって行われる必要がある。
水銀などの重金属は典型的な脂質可溶性物質であり、従って、Ｍ２＋としての在来の２価金属イオンキャリア（例えばＣａ２＋、Ｍｇ２＋）を介して細胞膜を透過する物質であるため、細胞間で濃縮する場合があり、無制限に中枢神経系を始めとする脂肪質、即ち脂肪、組織や脂質濃度が高い他の組織において濃縮する。実際、水銀やその他の重金属は、哺乳類、魚類などの疎水（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）性部位において、例えば脂肪組織、細胞膜、細胞の内部の脂質含有部位において優先的に分布し、そこで濃縮を起こす。
このように、現在利用でき、承認されている重金属結合剤には、金属および/または主族元素に対する高い親和性、尿ではなく便を通じての排泄などのより安全な排泄特性をもつ設計のすぐれた真のキレーターの合成によって改善できると考えられる化学的性質全体についていくつかの欠点がある。このような設計のすぐれた真のキレーターの場合、電荷のない化合物であって、脂質可溶性または疎水性化合物であるのが望ましいと思われる。あるいは、体内において水溶性（血液流によって送るのに好適である）から脂質可溶性化合物に転換し、水銀やその他の重金属負荷が主に存在する脂肪（疎水性）組織に分布する化合物である。さらに、このようなキレーターは、重金属暴露がない場合、単独では哺乳類に対して毒性が低く、場合によってはさらに望ましいことに毒性を示さない。また、これらは、重金属および主族元素に例外的に強く結合するため、毒性作用がなく、または身体の任意の器官に毒性を放出することもなく、毒性が濃縮することもない真のキレーターと考えられる。さらに、このような真のキレーターの場合、腎臓（重金属暴露に非常に弱い器官）による尿ではなく、肝臓の胆汁輸送系による便として排泄されるのが望ましいと考えられる。さらにまた、水溶性形態（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ）と脂質可溶性形態（ｌｉｐｉｄ−ｓｏｌｕｂｌｅ）との間で容易に転換できるため、所望の排泄ルートで排泄できる、即ち水溶性形態では腎臓を通じて、脂質可溶性形態では肝臓の胆汁輸送系を通じて便として排泄できる改良キレーターも求められている。
ＵＳＰ６，５８６，６００
Ｒｏｓｃｏｅ，Ｓ．Ｂ.,ｅｔ．ａｌ.,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３８，２９７９−２９９２ Ｃａｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ．２００７，２６８，８２ Ｊｙｏｔｈｉ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ；Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２８８１
本発明の一つの実施態様の場合、キレート配位子は以下の式をもつ。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン（ｐｈｙｔｏｃｈｅｌａｔｉｎｓ）、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
本発明の一つの態様の場合、本発明は、出発原料から金属および／または主族元素を除去する方法に関する。本発明方法では、安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体が形成する十分な時間、有効作用量の上記のようなイオウ含有キレート配位子を出発原料に接触させることからなり、これら金属錯体および／または主族元素錯体は、酸性ｐＨ価および塩基性ｐＨ価の所定範囲において本質的に不可逆的に上記配位子に結合した状態を維持する。
本発明の別な態様の場合、本発明は、ヒトおよび／または動物の体内にある脂質含有組織から金属および／または主族元素を除去する方法に関する。本発明方法では、体内にある脂質含有組織に所定量の上記のようなイオン含有キレート配位子を静脈投与し、配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成し、そしてこれら錯体を体外に排泄する。本発明では、例えばＵＳＰ６，５８６，６００（発明者：Ａｔｗｏｏｄ等）に開示されているような従来の電荷のない疎水性化合物のうちある種のものが、試験動物に注射投与した場合に、あるいは試験動物が摂取した場合に、例外的に低い毒性を示すことを見出した。不利な点は、これら疎水性化合物が水に不溶なため、静脈投与の対象になりにくい点である。静脈（ＩＶ）投与の利点は、全体的な投与速度にあり、また意識のない患者を治療できる点である。従って、本明細書においては、最初は電荷をもつ水溶性化合物として提供することができる、電荷のない非毒性キレーターの同族体について説明する。これら水溶性化合物は、血液内で電荷をもたない脂質可溶性化合物に転換するため、細胞膜や細胞およびその他の組織の疎水性部位に入り込むことができ、ブラッドブレインバリヤ（ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ）に対してすら突き抜けることができる。
さらに、本発明は、一度は水溶性キレーターに取りこまれた細胞内酵素によって転換できる、電荷のない非毒性脂質可溶性同族体を提供するものである。これら同じ化合物を酵素（エステラーゼ）で外部処理すると、ＩＶ投与に好適な水溶性にすることができる。これは、特に細胞に入り込まず、またブラッドブレインバリヤを突破せず、にもかかわらず高い重金属および／または主族元素親和性を保持する治療が必要な場合に有用である。
この態様の一つの実施態様の場合、上記キレーターは、芳香族環構造を含み、そしてさらに有機環構造および／またはペンダントチオール鎖に付加的な官能基を有するチオール/チオレート化合物である。これら化合物の代表的な構造式を以下に示す。式中、ＺおよびＹは限定するわけではないが、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲンなどを始めとする有機基、有機金属基および無機基を各種組み合わせたものであればよい。Ｘとしては水素、ハロゲン、チオエーテルおよび関連誘導体を与える有機基、または限定するわけではないが、元素の周期律表の第１族および第２族から選択される金属のうち一種か２種以上であればよく、また限定するわけではないが、グルタチオン、システイン、ホモシステイン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）を含む末端スルフヒドリルを含む電荷をもつ分子を有するものでもよい。ｎは１〜１０の整数であればよい。他の芳香族基としては、上記したナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどがある。
Figure 2013505963
当業者ならば、本発明の他の態様についても、本発明の例示的な実施態様が開示されている以下の説明から明らかになるはずである。同様に、本発明ではさらに別な実施態様も可能であり、またそのいくつかの細部は、本発明から逸脱することなく変更が可能である。従って、添付図面および説明は例示的なもので、制限を意図するものではない。
本発明の具体的な実施態様の以下の詳細な説明については、以下の図面を参照して読めば理解が進むはずである。
空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行ったＳｉ６０の熱重量分析における減量結果を示す図である。 空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行ったＳｉＮＨ２の熱重量分析における減量結果を示す図である。 空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行った第１実験におけるＳｉＡＢ９の熱重量分析の減量結果を示す図である。 空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行った第２実験におけるＳｉＡＢ９の熱重量分析の減量結果を示す図である。 ミクロな環境内において親水性キレーターに転換された、本発明の各種疎水性キレーターの化学構造を示す図である。 親水性状態で体内に導入し、体内で疎水性状態に状態変化させて脂質が豊富な領域に配分してから、体内で親水性状態に酵素の作用により戻すことができる本発明の各種キレーターの化学構造を示す図である。 親水性状態で体内に導入し、体内で疎水性状態に状態変化させて脂質が豊富な領域に配分してから、体内で親水性状態に酵素の作用により戻すことができる本発明の各種キレーターの化学構造を示す図である。
上記に概略を述べたように、本発明は、金属および/または主族元素に結合して、広範囲なｐＨ価において安定な状態を維持する配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する新規なイオウ含有キレート配位子に関する。配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成するさい、本発明の新規な配位子は、多くの酸性または塩基性条件では分解することができない金属および／または主族元素との共有結合を形成できる。本発明の配位子は正の酸化状態にある、あるいは正の酸化状態に置くことができる金属および／または主族元素、限定するわけではないが、例えばイットリウム、ランタン、ハフニウム、バナジウム、クロム、ウラン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、カドミウム、水銀、鉛、スズなどに結合するために好適である。また、本発明の配位子は、正の酸化状態にある、あるいは正の酸化状態に置くことができる主族元素、例えば限定するわけではないが、ガリウム、インジウム、タリウム、ホウ素、ケイ素、ゲルマニウム、ヒ素、アンチモン、セレン、テルル、ポロニウム、ビスマス、モリブデン、トリウム、プルトニウムなどに結合するために好適である。
本発明の一つの態様の場合、本発明は、イオウ含有基を末端基とする少なくとも一つのアルキル鎖によって左右される有機基からなるキレート配位子に関する。これらキレート配位子は以下の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
Figure 2013505963
式中、Ｒ１は限定するわけではないが、例示すればベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよび（ＣＨ２）ｙ（ｙ＝２〜８）などのアルキル基を含む有機群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、限定するわけではないが、例示すればアシルやアミドなどの有機基および限定するわけではないが、例示すればアミノ酸やシステインなどの蛋白質などの生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、限定するわけではないが、例示すればアシルやアミドなどの有機基および限定するわけではないが、例示すれば蛋白質やシステインなどのアミノ酸などの生物学的基を含む群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基を含む群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。一部の実施態様では、ｎは他とは無関係に１〜６または１〜４であればよく、ある種の興味のある実施態様では、ｍは２である。ｍ≧２の実施態様では、複数のアルキル鎖のイオウ原子が単独のＸ構成成分を共有する場合がある。このような実施態様では、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択することができる。
特定の理論には拘ることは無いにせよ、本発明の配位子の利用を通じて形成される金属錯体および/または主族元素錯体の安定性は、金属原子および/または主族元素原子と配位子のイオウおよび/または窒素原子との複数の相互作用から誘導されるものと考えられる。従って、イオウおよび/または窒素原子が、金属および/または主族元素原子と多座配位結合配列を形成するものと考えられる。複数のアルキル鎖を有する配位子の実施態様（即ちｍ≧２）では、金属および/または主族元素原子が、配位子の複数のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて結合することができる。また、単独のアルキル鎖を有する配位子の実施態様（即ちｍ＝１）では、金属および/または主族元素原子が、複数の配位子のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて結合することができる。ところが、金属および/または主族元素原子は、複数のアルキル鎖を有するいくつかの配位子のイオウおよび/または窒素原子によっても結合することができる。従って、配位子は、金属および/または主族元素原子と単独の配位子のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて金属錯体および/または主族元素錯体を形成することができるだけなく、金属および/または主族元素原子と複数の配位子のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて高分子金属錯体および/または高分子主族元素錯体を形成することができる。
本発明化合物は、Ｒ３の位置で支持物質Ｙに結合することができる。ｍの値に応じて、Ｙはポリマー、シリカ、シリカ担持基質または水素からなっていればよい。ｍ＝１の場合、Ｙは水素、ポリマー、シリカ、シリカ担持基質、アルミナおよび他の酸化金属物質からなる群から選択することができる。ｍが＞１の場合、各Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカ、シリカ担持基質、アルミナおよびその他の酸化金属物質からなる群から選択することができる。ｍ＞１では、本発明化合物は、単独のＲ３の位置、すべてのＲ３基の位置、あるいはこれらの複合位置で支持物質Ｙに結合することができる。さらに、Ｙとしてはろ過ビーズや、ろ過媒体に埋設または含浸処理したビーズも使用することができる。例えば、一つの実施態様の場合、Ｙとして、イオウ含有化合物が汚染物をろ過するためにポリスチレンビーズに担持されるようにポリスチレンビーズを使用することができる。
本発明の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他との無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に左右される有機構造からなるキレート配位子に関する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に左右される有機構造からなるキレート配位子に関する。なお、この実施態様では、２つのアルキル鎖の２つのイオウ原子は一つのＸ構成成分を共有する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘはベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に左右される環状構造からなるキレート配位子に関する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。ＵＳＰ６，５８６，６００に開示されているように、Ｒ３基（だけでなくＲ２基も）が水素からなり、２つのｎが１であり、そして２つのＹが水素からなる上記一般式のキレート配位子は“Ｂ９”と呼ぶことができる。
Ｂ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、ｎは他とは無関係に１〜１０である。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＢ９”と略記することができる。
ＧＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に左右される環状構造からなるキレート配位子に関する。なお、この実施態様では、２つのアルキル鎖の２つのイオウ原子は一つのＸ基を共有する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
Figure 2013505963
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘはベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。これら一般式のキレート配位子は“酸Ｂ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＡＢ９”と略記することができる。
ＡＢ９の一つの有用な実施態様では、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＡＢ９”と略記することができる。
ＧＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、ＡＢ９は下記の構造で担持された物質とすることができる。
Figure 2013505963
上記構造の場合、ＰＳはポリスチレンでもよく、あるいはポリスチレン含有共重合体でもよい。より具体的には、ＰＳはクロロメチル化ポリスチレン−コジビニルベンゼン（２％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュ）であればよい。
ＡＢ９担持物質の一つの具体的な実施態様の場合、ＡＢ９またはその等価体を添加する前にこの物質を誘導体化して、次式の構造にしてもよい。
Figure 2013505963
あるいは、アミン官能価シリカ（シリカ−ＮＨ２）にＡＢ９を荷重してもよい。一つの例示的な実施態様では、シリカ−６０（Ｓｉ６０）上にγ−アミノプロピルトリエトキシシランを結合することによって得たシリカ−ＮＨ２をＡＢ９のエタノール溶液中で還流処理して次式の構造を得ることができる。
Figure 2013505963
別な製造例では、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在中でＳｉＮＨ２をＡＢ９で処理して、ＡＢ９のＰＳアミンへのカップリングを促進してもよい。
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基であればよい。これら一般式のキレート配位子は“メチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＭＥＡＢ９”と略記することができる。
ＭＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基であればよい。
ＭＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基であればよい。
ＭＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｙはメチル基である。
ＭＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基である。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンメチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＭＥＡＢ９”と略記することができる。
ＧＭＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｙはメチル基である。
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。この一般式のキレート配位子は“エチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＥＥＡＢ９”と略記することができる。
ＥＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。
ＥＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。
ＥＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｙはエチル基である。
ＥＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
Figure 2013505963
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンエチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＥＥＡＢ９”と略記することができる。
ＧＥＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
Figure 2013505963
式中、Ｙはエチル基である。
本発明の別な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
Figure 2013505963
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基を含む群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基である。
本発明の一つの代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がベンゼン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘがアセチル基、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
Figure 2013505963
本発明の別な代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がベンゼン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
Figure 2013505963
本発明の別な代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がピリジン−４−オン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
Figure 2013505963
また、本発明は、Ｚ基、Ｙ基、ｎおよびＸ基の異なる組み合わせで製造した他の新規な化合物をその範囲に含むものである。例えば、合成過程でシステインを利用した一つの代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がベンゼン、Ｒ２が水素、Ｒ３がカルボキシル基、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
Figure 2013505963
当業者ならば理解できるように、ベンゼンやピリジン以外の芳香族基を利用しても、チオール基およびチオレート基を導入することができる。例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどが利用できる。例えば、代表的なこのような化合物は、Ｒ１がナフタレン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
Figure 2013505963
従って、本発明の新規な配位子は、金属および／または主族元素に結合し、これらを除去する必要がある各種の環境状態に対処するために利用することも可能である。例示すると、石炭火力発電プラント排ガスから金属および／または主族元素を除去する煙道ガス脱硫（ＦＧＤ）スクラバー装置の添加配合剤、あるいは産業廃水処理、酸性の鉱山廃水処理、土壌改良などである。同様に、当業者ならば理解できるように、本発明の目的を実現するために、本発明のキレート配位子は単独で利用してもよく、あるいは複数組み合わせて利用してもよい。
本発明の一つの態様の場合、出発物質から金属および／または主族元素を除去する方法に関する。本発明の方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を出発原料（気体、液体または固体）に接触させる。この、あるいはこれらの配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体は、所定の酸性ｐＨ値および塩基性ｐＨ値の所定範囲にわたって安定な状態を維持することができる。換言すれば、上記配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体は、所定の酸性ｐＨ値および塩基性ｐＨ値の所定範囲にわたって汚染元素を実質的な量で放出しない。例えば、Ｂ９−Ｈｇ錯体沈殿物の場合、約１〜１３のｐＨ範囲において実質的な量の水銀を放出することはない。なお、一般的にいって、配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体は、約６〜８のｐＨ範囲では実質的な量の汚染物元素を放出することはない。
本発明の別な態様の場合、金属および／または主族元素を含有する表面水、地下水や廃水などの水の処理方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を上記水と混合し、形成した錯体をこの水から分離する。
本発明のさらに別な態様の場合、ソフトな重金属および／または主族元素を含有する酸性の鉱山廃水、あるいは実操業時の採掘過程からの廃水の処理方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を上記の酸性鉱山廃水または実操業時の採掘過程からの廃水と混合し、形成した錯体をこの酸性鉱山廃水から分離する。
本発明のさらに別な態様の場合、ソフトな重金属および／または主族元素を含有する土壌の改良方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を上記土壌と混合する。このように処理した土壌はその場に放置してもよく、あるいは除去して廃棄処理してもよく、いずれの場合にも上記金属および／または主族元素が環境中に漏出する懸念はない。
本発明のさらに別な態様の場合、ソフトな重金属および／または主族元素を含有する発電プラントからの排ガスなどのガス処理方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成するために、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を利用したフィルター装置に送り、上記錯体を上記ガスからろ過する。
本発明のさらに別な態様の場合、上記のイオウ含有キレート配位子を用いてヒトおよび／または動物を治療する方法、キレーターが配分される組織に応じてキレーターの疎水性または親水性を調節する方法、およびこれら方法を実施するために合成した各種キレート配位子に関する。これらキレーターは、限定するわけではないが、例示すると水銀、鉛、ヒ素、カドミウム、スズ、ビスマス、インジウム、ニッケル、銅、タリウム、金、銀、白金、ウラン、鉄、モリブデン、トリウム、ポロニウム、プルトニウム、アンチモンなどの各種の金属および／または主族元素に結合し、また、これらを取り除く用途に使用できる。
広い上位概念では、本発明は上記のキレート配位子を選択し、キレーターの配分対象組織に従って配位子を目的の疎水性または親水性状態に調節することに関する。さらに、本発明方法では、投与後に、初期の親水性キレーター誘導体が疎水性化し、細胞間領域および脂質含有組織により有効に配分できるように、このようなキレーターを調節する。さらに、本発明は、初期に疎水性であるため、脂質含有組織に配分され排便ルートを通じて排泄され、この配分後に親水性化されるため、腎臓を通じて排泄されるキレーター誘導体を提供することも意図している。
さらにまた、本発明は、静脈ルートなどによって体内に均一に送り込めるように初期には親水性である電荷をもたない、エステル含有キレート配位子を提供することも意図している。送り込まれた後、キレーターは疎水状態になり、脂質含有領域に配分される。細胞内での局在化後、疎水性キレート配位子が再び親水性状態になる。なお、この態様の場合、（ＩＶなどによって）体内全体に均一に送り込むことができるため、重金属が濃縮している脂質含有領域に配分され、腎臓ルートおよび排便ルートの両ルートを通じて排泄されるキレート配位子にも関する。これは作用機序において、疎水性で電荷をもたない有機分子を酸化し、水溶性化合物（例えばグルタチオン、硫酸塩（エステル）など）の添加によって酸化された分子を次に水溶性形態に転換して自然設計系を通じて除去される例えばＰ４５０無毒化酵素の作用機序と同様である。
上記方法の一つの実施態様の場合、上記のようなキレート配位子は、スルフィドリル基を末端基とする電荷をもつ分子にカップリングして、親水性誘導体を送り込むことができる。静脈投与などによる誘導体の配分後、血液流中の還元過程を通じて誘導体が親水性に戻り、元の疎水性キレート配位子および既にカップリングされた電荷をもつ分子を放出することになる。この態様のより具体的な実施態様の場合、電荷をもつ分子は、体内において簡単に還元されるジスルフィド結合を介して出発キレート配位子化合物に、そして脂質含有組織に配分される疎水性キレート配位子にカップリングされる。このような電荷をもつ化合物は、遊離チオール基をもつ毒性のない天然化合物でなければならない。
組織のミクロな環境内に一旦置かれると、疎水性のキレート配位子は脂質含有組織に配分され、体内に蓄積された重金属の大部分に近接して存在し、このような近接によってキレーターの効能が改善する。本発明では、スルフィドリルを末端基とする各種の、電荷をもつ天然、合成分子（例えばグルタチオン、システイン、ホモシステイン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトケラチンやチオサリチレート）を対象とする。
細胞または組織のミクロな環境では、細胞エストラーゼが電荷のないエステル基を加水分解し、これを電荷のあるカルボン酸にする。この転換によって、キレーターが親水性になり、腎臓を通じて直ちに排泄できる。本発明のキレート配位子は単なる結合剤ではなく、真のキレーターであるため、腎臓ルート経由の排泄では、キレート化治療の他の方法に使用され、現在承認を受けている金属結合剤の場合に見られる腎臓への結合金属放出の危険はない。
本発明の組成物および方法は、以下の実施例において説明する各種の手段によって実現することができる。これら実施例は例示のみを目的とし、従って当業者にとって明らかなように、数多くの変更および改変が可能である。実施例１〜８は上記に詳しく説明したキレート配位子に関し、そして実施例９〜１８は上記に詳しく説明したキレート配位子を担持した物質の実施態様に関する。
実施例１
本実施例では、下記の合成スキームによるＡＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
Figure 2013505963
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から入手した塩酸Ｌ−システイン（５．０ｍｍｏｌ）０．７８ｇを１００ｍＬの脱イオン水に溶解した。以下“ＴＥＡ”と略記するトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）１．０２ｇおよびＴＣＩ（登録商標）から入手した塩化イソフタロイル０．５ｇをそれぞれ別々にＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（登録商標）から入手した、以下“ＴＨＦ”と略記するテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した。ＴＨＦに溶解したＴＥＡを塩酸Ｌ−システインの脱イオン水溶液にゆっくり添加し、Ｎ２ガス流れの下フラスコ内で撹拌した。５〜１０分間の撹拌後、ＴＨＦに溶解した塩化イソフタロイルをフラスコにゆっくり添加した。反応が進行している間、反応混合物の色が淡黄色に変化した。反応混合物の撹拌を１６〜１８時間続けた。１６〜１８時間の終わりに、１００ｍＬの酢酸エチルを使用して水性層を抽出した。次に、硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥し、ろ過処理し、乾燥固体になるまで真空排気した。生成物を淡黄色固体として回収した。生成物はＣＨＣｌ３、アセトン、エタノールおよび水に可溶であった。
実施例２
本実施例では、下記の合成スキームによるＭＥＡＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
Figure 2013505963
塩酸Ｌ−システインメチルエステル（１５ｍｍｏｌ）２．５７ｇを１５０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ；２．０７ｍＬ）１．５２ｇを２５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩化イソフタロイル（５ｍｍｏｌ）１．０ｇを４０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩酸Ｌ−システインメチルエステル溶液にＴＥＡ溶液および塩化イソフタロイル溶液をゆっくり添加した。反応では、２４時間撹拌を行った。次に反応溶液をろ過処理し、ろ液を１０％のＯｍｎｉｔｒａｃｅ（登録商標）塩酸２００ｍＬで三回洗浄処理した。洗浄処理後、ＣＨＣｌ３層を再度ろ過処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３を次に真空下除去し、粘度の高い油状液体として生成物を得た。この油状液体を再度ＣＨＣｌ３に溶解し、次にＣＨＣｌ３を真空下除去した。この操作を２回繰り返し、生成した白色の固体を次に２回ジエチルエーテルで洗浄処理した。残った溶剤を除去し、固体を真空下乾燥した。生成物を白色固体として回収した。生成物はＣＨＣｌ３、アセトン、エタノールおよび水に可溶であった。
実施例３
本実施例では、下記の合成スキームによるＥＥＡＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
Figure 2013505963
塩酸Ｌ−システインエチルエステル（１５ｍｍｏｌ）２．７２ｇを１５０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ；２．０２ｍＬ）１．４８ｇを２５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩化イソフタロイル（５ｍｍｏｌ）１ｇを４０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩酸Ｌ−システインエチルエステル溶液にＴＥＡ溶液および塩化イソフタロイル溶液をゆっくり添加した。反応では、２４時間撹拌を行った。次に反応溶液をろ過処理し、ろ液を２０％のＯｍｎｉｔｒａｃｅ（登録商標）塩酸１．５Ｌで洗浄処理した。洗浄処理後、ＣＨＣｌ３層を再度ろ過処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３を次に真空下除去し、粘度の高い油状液体として生成物を得た。この油状液体を再度ＣＨＣｌ３に溶解し、次にＣＨＣｌ３を真空下除去した。この操作を２回繰り返し、生成した白色の固体を次に２回ジエチルエーテルで洗浄処理した。残った溶剤を除去し、固体を真空下乾燥した。生成物を白色固体として回収した。生成物はＣＨＣｌ３、アセトン、エタノールおよび水に可溶であった。
実施例４
本実施例では、下記の合成スキームによるＧＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
Figure 2013505963
０．７６ｇのグルタルチオンを含有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/Ｈ２Ｏ（５０：５０ ｖ：ｖ）に０．２８４ｇ（１ｍＭ）のＢ９を溶解した。１ｍＬの１０％Ｈ２Ｏ２を撹拌しながら添加し、室温で一夜反応させた。水酸化物としての反応混合物をジエチルアミノエチル−セルロース（ＤＥＡＥセルロース）カラム（２ｃｍ×２０ｃｍ）にポンプにより送り込み、２００ｍｌの蒸留水で洗浄処理した。０〜４００ｍＭ勾配の重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）緩衝液を使用して、結合物質を溶離し、１０ｍＬの分画を回収した。Ｂ９含有生成物の溶離については、紫外線フロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）装置で経過観察した。ＤＥＡＥセルロースに結合し、溶離緩衝液で溶離された物質に唯一のピークが検出された。メタノール/水により同時蒸発を４回行って、紫外線吸光度をもつ回収分画を乾燥固化するまで蒸発処理し、ＴＥＡＢを除去した。得られた物質は白色微粉であり、水に易可溶性であり、出発物質（Ｂ９）に非常に近い紫外線スペクトルが認められた。（ＧＢ９と略記する）この化合物の構造は上述した通りである。この物質について薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、即ち２種類の異なるＴＬＣ試験方法によって試験した。５０：５０ＴＨＦ/エタノールによって展開したシリカゲルマトリックス上で得られた出発物質および目的物質のＲｆ値はそれぞれ０．５および０．０５であった。また、０．４Ｍ重炭酸アンモニウム溶液で展開したＰＥＩ−セルロースマトリックス上で得られたＢ９およびＧＢ９のＲｆ値はそれぞれ０．０および０．７５であった。
さらに、ＧＡＢ９、ＧＭＥＡＢ９およびＧＥＥＡＢ９も同様な方法で合成することができる。
実施例５
９５％エタノール７５ｍＬに溶解した２．８０ｇのＡＢ９(７．５ｍｍｏｌ)を、１００ｍＬの脱イオン水に溶解した２．０ｇのＣｄ（Ｃ２Ｈ３Ｏ２）２・２Ｈ２Ｏ（７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＡＢ９−Ｃｄである白色の沈殿物を得た。混合物を７〜８時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ１００ｍＬの脱イオン水および１００ｍＬの９５％エタノールを使用して、得られた白色化合物を三回洗浄した。次に、化合物を真空下乾燥し、生成物を２．１３ｇの収量で得た。化合物の融点は２４１〜２４４℃であった。また、化合物は水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびヘキサンに不溶であった。
実施例６
９５％エタノール７５ｍＬに溶解した０．９９ｇのＡＢ９(２．６６ｍｍｏｌ)を、１００ｍＬの脱イオン水に溶解した０．７１ｇのＨｇＣｌ２（２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＡＢ９−Ｈｇである白色の沈殿物を得た。混合物を６時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ１００ｍＬの脱イオン水および１００ｍＬの９５％エタノールを使用して、得られた白色化合物を三回洗浄した。次に、化合物を真空下乾燥し、生成物を０．９７ｇの収量で得た。化合物の融点は１５３〜１５５℃であった。また、化合物は水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびヘキサンに不溶であった。
実施例７
９５％エタノール７５ｍＬに溶解した２．０ｇのＡＢ９(５．４ｍｍｏｌ)を、１５０ｍＬの脱イオン水に溶解した１．５ｇのＰｂＣｌ２（５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＡＢ９−Ｐｂである白色の沈殿物を得た。混合物を７〜８時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ１００ｍＬの脱イオン水および１００ｍＬの９５％エタノールを使用して、得られた白色化合物を三回洗浄した。次に、化合物を真空下乾燥し、生成物を１．６８ｇの収量で得た。化合物の融点は２２０〜２２５℃であった。また、化合物は水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびヘキサンに不溶であった。
実施例８
２０ｍＬのエタノールに溶解した１９２ｍｇのＭＥＡＢ９(０．５ｍｍｏｌ)を、２０ｍＬの脱イオン水に溶解した１３０ｍｇのＨｇＣｌ２（０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＭＥＡＢ９−Ｈｇである白色の沈殿物を得た。混合物を５時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ２００ｍＬの脱イオン水および２００ｍＬのエタノールを使用して、得られた白色化合物を洗浄した。次に、化合物を空気下乾燥し、生成物を０．１６ｇの収量で得た。化合物の融点は１６６〜１６９℃であった。また、化合物はジメチルスルホキシドおよび塩基度の高い水に可溶であった。
実施例９
エタノールに溶解した２００ｍｇのＥＥＡＢ９(０．５ｍｍｏｌ)を、脱イオン水に溶解した０．７１ｇのＨｇＣｌ２（０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＥＥＡＢ９−Ｈｇである白色の沈殿物を得た。混合物を５時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ１５０ｍＬの脱イオン水および１５０ｍＬのエタノールを使用して、得られた白色化合物を洗浄した。次に、化合物を空気下乾燥し、生成物を０．２０ｇの収量で得た。化合物の融点は１５０〜１５３℃であった。また、化合物はジメチルスルホキシドおよび塩基度の高い水に可溶であった。
実施例１０
（上記実施例３で詳しく説明した）ＥＥＡＢ９を、体重１ｋｇにつき１．５ｍｍｏｌの高レベルでラットに皮下注射した。これは、重金属中毒症のキレート治療で使用されることが考えられる濃度の１００〜１，０００倍である。物理的活性および体重増によって判断する限り、否定的な作用効果は検出できなかった。
実施例１１
体重１ｋｇにつき３００、４００および１，５００μｍｏｌの濃度で（上記実施例３で詳しく説明した）ＥＥＡＢ９を３日おきにラットに注射した。毒性作用または体重減は認められなかった。これは、１０日間にわたる体重１ｋｇにつき２，７００μｍｏｌ以上の暴露量に相当し、この場合も毒性作用は認められなかった。
実施例１２
２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ内に、１０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する２００ｍｌの水に金魚を個別に入れた（ｐＨ７．００）。ポンプによって空気をフラスコに送り込み、健全な供給量の酸素を維持した。２４時間の一日を１２時間の明期/暗期の光周期に分割した。金魚は、実験を行う前１週間環境に順化させ、毎日水を換えた。水を換える前に毎日１５分間金魚に標準的な魚用餌を給餌した。
フラスコに加える前に、キレート配位子をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、０．５ｍｌ）に溶解した。実験結果の評価を下記の表１に示すが、酢酸水銀、Ｂ９、ＥＥＡＢ９、ＧＢ９、ＧＥＥＡＢ９およびＤＭＳＯを表１に示す量で使用した。水に加える前に、Ｂ９およびＥＥＡＢ９をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解した。溶解時に沈殿物を形成しなかった。酢酸水銀水溶液を加えると、沈殿物が形成した。表１に示すように、キレーターのない酢酸水銀に暴露された金魚は３０分以内で死んだが、本発明のキレート配位子に暴露された金魚は、致死量の酢酸水銀に暴露された場合でも死ななかった。

表１：キレーターを使用した、および使用しなかった酢酸水銀への金魚の暴露試験
Figure 2013505963

Figure 2013505963
実施例１３
本実施例では、最初にＰＳ−ＣＨ２Ｃｌを誘導体化することによってＡＢ９担持ポリスチレン（ＰＳ−ＡＢ９）を試みた。これは、Ｒｏｓｃｏｅ，Ｓ．Ｂ.,ｅｔ．ａｌ.,Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３８，２９７９−２９９２に記載されている方法に従って行った。まず、ＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔを調製した。
Figure 2013505963
ＴＨＦ中エチルアミンの２．０Ｍ溶液を用いて２日間ＰＳビーズを撹拌し、水、ＴＨＦおよび一連の水/ＴＨＦ（２：１、１：１、１：２）（ｖ/ｖ）混合物で洗浄し、生成物を精製浄化し、次にこれを約４０℃で乾燥した。生成物を赤外線分光法によって確認したところ、スペクトルは上記文献に示されているスペクトルと一致していた。
次に、ＡＢ９の酸基をＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔのアミン基に結合した。
Figure 2013505963
ＡＢ９のエタノールまたはメタノール溶液を用いて約２４時間ＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔを撹拌した。場合にもよるが、ピリジンなどの他の溶剤も使用可能であった。ビーズをエタノールまたはメタノールで洗浄処理し、約４０℃で乾燥処理した。生成物は赤外線分光法および元素分析によって確認した。
実施例１４
本実施例では、２０ｇスケールに変更して、ポリスチレンビーズを誘導体化することによってＰＳ−ＡＢ９を調製した。ＴＨＦ中１２０ｍｌの２．０Ｍエチルアミン溶液を用いて２日間ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を撹拌した。２日後、ビーズをろ過処理してから、２００ｍＬのＴＨＦ、２００ｍＬの水および一連の水/ＴＨＦ（それぞれ２：１、１：１、１：２）（ｖ/ｖ）混合物で洗浄し、その後約４０℃で乾燥処理した。ＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔビーズ（２０ｇ）を次に３００ｍＬのエタノール中のＡＢ９（３０ｇ）とともに約２日間還流処理した。ビーズをろ過し、２００ｍＬのエタノールで約５回洗浄処理し、約４０℃で乾燥処理した。各段階の生成物を赤外線分光法によって確認した。
実施例１５
本実施例では、誘導体化ポリスチレン（５ｇおよび２０ｇ）へのＡＢ９の担持について確認した。１０ｍＬの水、１０ｍＬの濃ＨＮＯ３、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加することによって１１０℃でＰＳ−ＣＨ２−ＡＢ９を温浸処理（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）した。温浸処理後、溶液をろ過処理してビーズを単離した。サンプルの最終容量は５０ｍＬであった。次に、溶液をＩＣＰによって分析し、ポリスチレン上に結合したＡＢ９の量を示すイオウ分を定量し、測定した。

ＰＳ−ＡＢ９（５ｇスケール）へのイオウ担持
Figure 2013505963

Figure 2013505963

ＰＳ−ＡＢ９（２０ｇスケール）へのイオウ担持
Figure 2013505963
実施例１６
本実施例では、ＰＳ−ＡＢ９へのＨｇ結合を試験した。２５ｍｌの水中のＨｇＣｌ２（１５ｐｐｍ）にＰＳ−ＣＨ２−ＡＢ９（２０２ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で一日撹拌した。撹拌後、０．２μｍ環境エクスプレスフィルター装置によりろ過処理を行ってビーズを単離し、溶液を誘導結合プラズマ分光分析法を行うために温浸処理した。これは、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを順次添加して１１０℃で行った。

ＰＳ−ＡＢ９によるＨｇ結合
Figure 2013505963
実施例１７
本実施例では、直接反応を利用して、ＡＢ９担持ポリスチレンを試みた。この反応方法は現状ではまだ成功したとは実証されてはいないが、試薬、条件および他の変数を変更することによって成功する可能性はある。
Figure 2013505963
エタノールのＡＢ９過剰溶液をポリスチレンビーズ（クロロメチル化ポリスチレン−コジビニルベンゼン（２％ＤＶＢ）（２００〜４００メッシュ）に加えることができた。これによって、過剰のＡＢ９に各ポリスチレンビーズを反応させると、配位子の架橋を確実に防止することができる。加熱した状態で、あるいは加熱しない状態で混合物を〜２４時間撹拌でき、ＨＣｌを追い払うことができた。仮に生成溶液が酸性の場合、残っている酸があるならば、これは５％ＮａＨＣＯ３で中和できる。あるいは、加熱せずにＮＥｔ３に配位子溶液を加えると、ＨＣｌを[ＨＮＥｔ３]Ｃｌとして取り除くことができる。次に、ビーズをエタノールおよび水で洗浄処理し、〜４０℃で乾燥する。赤外線で確認したところ、ＰＳ−結合基、ＳＨ、ＮＨおよび残存カルボキシレートを確認できた。元素分析により分析したところ、ＰＳビーズに存在しているＡＢ９を定量できた。さらに、ＰＳ−ＡＢ９を希薄なＨＣｌで処理すると、ＡＢ９を単離し分析することができる。
実施例１８
本実施例では、ＡＢ９を結合するために、アミン−官能基化シリカ（ＳｉＮＨ２）を調製した。これは、Ｃａｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ．２００７，２６８，８２およびＪｙｏｔｈｉ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ；Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２８８１に記載されている方法に従って行った。シリカ−６０（２０ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）懸濁液について、クロロホルム（４０ｍＬ）中〜１００℃で４８時間γ−アミノプロピルトリエトキシシラン（１５．７０ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）とともに還流処理を行った。還流処理後、固体生成物をろ過処理し、ＣＨＣｌ３（５×８０ｍＬ）で洗浄処理し、真空下１２時間乾燥処理した。乾燥固体生成物を次にＭｅ３ＳｉＣｌ（３１．２８ｇ、２８６．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液に室温で２４時間浸漬した。浸漬後、固体生成物をろ過処理し、アセトン（１０×４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０×１５ｍＬ）で洗浄処理し、真空下１００℃で５時間乾燥処理した。この結果、２５．８１ｇの固形生成物が得られた。未反応−ＯＨが固体生成物にある場合には、Ｍｅ３ＳｉＣｌがこれに結合して−ＯＳｉＭｅ３を生成するため、シリカ表面にあるヒドロキシル基の反応性を抑えることができる。

γ−アミノプロピルトリエトキシシランを用いたシリカ表面の誘導体化
Figure 2013505963
保護されていないヒドロキシル基のＳｉＭｅ３Ｃｌ誘導体化
Figure 2013505963
文献から、シリカ粒子表面へのチオール官能価の導入は、元素分析（Ｃａi、２００７）、粉末Ｘ線回折、および走査型電子顕微鏡（中村、２００７）によって確認できる。元素分析からはシリカ粒子の窒素含有量が確認でき、Ｘ線回折を使用すると、粒子の規則性を確認できる。粒子径変化は、走査型電子顕微鏡によって求めた。
赤外線分光分析（ｃｍ−１）を使用して、シリカ表面の官能価（−ＮＨ２、−ＣＨ２−、−ＯＨ）を求めた。３４３４および３０５０（−ＣＨ２−）における広いピークが認められた。３４５９におけるピーク強度はシリカ粒子のアミン処理後急激に低くなった。Ｓｉ−ＮＨ２（％）の元素分析結果はＣ７．７１；Ｈ２．４２；Ｎ２．７２；Ｏ９．３７；Ｓｉ３２．８７；Ｓ０．０３；（シリカ−６０：Ｃ０．０５；Ｈ１．２６；Ｎ０．０１；Ｏ７．２２；Ｓｉ４２．６０；Ｓ＜０．０１）であった。窒素含有量は１．９４ｍｍｏｌのＳｉＮＨ２/ｇＳｉ６０であった。
図１および図２について言及すると、３０℃〜１，０００℃の温度範囲、温度上昇率２０℃/分、１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量、および空気雰囲気の条件でシリカ−６０およびＳｉＮＨ２について熱重量分析を行った。シリカ−６０（Ｓｉ６０）およびＳｉＮＨ２のＴＧＡ分析から、Ｓｉ６０をγ−アミノプロピルトリエトキシシランで処理した場合に、減量パターンが有意味に変化することがわかった。トレース量両者の初期減量は、配位結合水の減量に相当する。ヒドロキシル基を末端基とするＳｉ６０の場合、Ｓｉ６０−ＮＨ２よりもはるかに多量の水を水素結合できる。引き続きＳｉ６０を加熱すると、末端のヒドロキシル基が縮合するため、水を除去できる。シリカ−６０−ＮＨ２にとって、質量減は、シリカ表面からの有機アミンの喪失を意味する。
実施例１９
本実施例では、アミン修飾シリカ表面（ＳｉＮＨ２）へＡＢ９を結合した。なお、このシリカ表面に官能価を導入するために、２つの異なる方法を試みた。
第１の方法では、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１４．６３ｍｍｏｌ、３．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２２．８２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）の存在下６時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の固体であるＳｉＮＨ２（９．０ｇ）をＡＢ９（６．５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。次に、固体をろ過し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２５０ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄処理した。洗浄処理後、固体を真空下８時間乾燥処理した。この結果、８．４１ｇの固体を単離できた。
文献から、シリカ粒子表面へのチオール官能価の導入は元素分析（Ｃａｉ、２００７）、ラマン分光法分析、粉末Ｘ線回折、および走査型電子顕微鏡（中村、２００７）によって確認できた。強いラマン散乱のため、チオール基についてはラマン分光分析によって検出できる。元素分析によってシリカ粒子の窒素含有量を定量する。Ｘ線回折を利用して、粒子の規則性を求める。粒子径変化は走査型電子顕微鏡によって求めた。
赤外線分光分析（ｃｍ−１）によって広いピークが３４４０に認められ、また非常に小さなピークが３０５０に認められた。１５３８（−ＮＨ）にもピークが認められた。元素分析の結果はＣ８．３４；Ｈ２．４２；Ｎ２．７５；Ｏ６．８５；Ｓｉ３４．０５；Ｓ０．２２；（Ｓｉ６０：Ｃ０．０５；Ｈ１．２６；Ｎ０．０１；Ｏ７．２２；Ｓｉ４２．６０；Ｓ＜０．０１）であった。イオウ含有量についてもＳｉ６０について０．０３４ｍｍｏｌＳｉＡＢ９/ｇであった。
図３について言及すると、−３０℃〜１，０００℃の温度範囲、温度上昇率２０℃/分、１１０/５５ｍｍＨｇの流量、および空気雰囲気の条件下ＤＣＣの存在下でＡＢ９処理ＳｉＮＨ２の熱重量分析を行った。ＳｉＡＢ９の熱重量分析では有意味な変化は認められなかった。これは、ＳｉＡＢ９の１ｇ当たりのＡＢ９存在量が少なかったためと考えられる。なお、ＥｔＯＨにおける還流処理によって合成したＳｉＡＢ９のＴＧＡパターンは、ＳｉＮＨ２のＴＧＡパターンとは異なっていた。これはＳｉＡＢ９の１ｇ当たりのＡＢ９の存在量が大きかったためと考えられ、イオウのＩＣＰ分析データからも明らかである。
さらに、誘導結合プラズマ分光分析を行った。１０ｍＬの水、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加して、１１０℃でＳｉＡＢ９ビーズ（５００ｍｇ）を温浸処理した。温浸処理後、溶液をろ過処理し、ビーズを単離した。サンプルの最終容量は５０ｍＬであった。この溶液を次にＩＣＰによって分析し、イオウ含有量を定量した。

ＳｉＡＢ９（１０ｇスケール）へのイオウ担持
Figure 2013505963

ＳｉＡＢ９（１０ｇスケール）へのイオウ担持
Figure 2013505963
第２の方法では、ＡＢ９（２２．７８ｍｍｏｌ、８．５０ｇ）のエタノール溶液（５００ｍＬ）中で２４時間ＳｉＮＨ２（９．０ｇ）を還流処理した。還流処理後、固体をろ過処理し、エタノール（１２×５０ｍＬ）で洗浄処理し、真空下乾燥処理した。この結果、８．６ｇの固体が単離した。

ＳｉＮＨ２とＡＢ９との加熱反応
Figure 2013505963
第１の方法に使用された方法を使用して確認を行った。赤外線分光分析（ｃｍ−１）では、３４４０に広いピークが認められ、また３０５０には広いがひじょうに小さいピークが認められた。さらに別なピークが１５１５（−ＮＨ）にも認められた。元素分析結果（％）はＣ１０．３３；Ｈ２．６８；Ｎ２．８９；Ｏ１２．０４；Ｓｉ２６．８８；Ｓ０．７６；（Ｓｉ６０：Ｃ０．０５；Ｈ１．２６；Ｎ０．０１；Ｏ７．２２；Ｓｉ４２．６０；Ｓ＜０．０１）であった。イオウ含有量はＳｉＡＢ９の０．２４ｍｍｏｌ/ｇであった。ＥＡデータから、（ＥｔＯＨ還流処理を行う）第２の実験方法は（ＤＣＣおよび他の試薬を使用する）第１の実験方法よりもＡＢ９担持率が高いことがわかった。ＥｔＯＨ還流処理から得られたＳｉＡＢ９は、ビーズのＡＢ９/ｇの０．１２ｍｍｏｌ（ビーズのＳ/ｇの０．２４ｍｍｏｌ）であり、これは誘導結合プラズマ分光分析によるイオウ分析から得られた値と一致している。
図４について言及すると、３０℃〜１，０００℃の温度範囲、温度上昇率２０℃/分、１１０/５５ｍｍＨｇの流量、および空気雰囲気の条件下ＥｔＯＨ還流ＡＢ９で処理したＳｉＮＨ２の熱重量分析を行った。さらに、誘導プラズマ結合分析を行った。１０ｍＬの水、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、１１０℃でＳｉＡＢ９ビーズ（５００ｍｇ）を温浸処理した。温浸処理後、溶液をろ過処理し、ビーズを単離し、サンプルの最終容量を５０ｍＬにした。次に、ＩＣＰによって溶液を分析し、イオウ含有量を定量した。


ＳｉＡＢ９（１０ｇスケール）へのイオウ担持
Figure 2013505963

ＳｉＡＢ９（１０ｇスケール）へのイオウ担持
Figure 2013505963
Ｓｉ６０の比表面積ＢＥＴが５００ｍ２/ｇなので、ＡＢ９被覆率は０．１４ｍｍｏｌ/５００ｍ２/ｇである。
実施例２０
この実施例では、Ｓｉ６０およびＳｉＡＢ９とＨｇＣｌ２とを組み合わせたものを使用して水性Ｈｇ（ＩＩ）を処理した。この結果、ＳｉＡＢ９の１ｇ当たりのＡＢ９担持率は、第２の実験方法から得られたＳｉＡＢ９の場合よりも高くなることがわかった。このため、ＥｔＯＨ還流処理により得られたＳｉＡＢ９を使用して、溶液相でＨｇを改修した。
水（５０ｍＬ）に溶解したＨｇＣｌ２（〜５ｐｐｍ）にＳｉ６０（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。溶液のｐＨは５．５〜６．０であり、Ｃｏｒｎｉｎｇ３１３ｐＨ計によってモニターした。撹拌後、０．２μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理してＩＣＰ分析を行った。１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えて、ＩＣＰ分析を１１０℃で行った。Ｓｉ６０によるＨｇ除去率を求めた。

Ｓｉ６０によるＨｇ除去率
Figure 2013505963
水（５０ｍＬ）に溶解したＨｇＣｌ２（〜５ｐｐｍ）にＳｉＡＢ９（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。溶液のｐＨは５．５〜６．０であり、Ｃｏｒｎｉｎｇ３１３ｐＨ計によってモニターした。撹拌後、０．２μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理してＩＣＰ分析を行った。１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを順次加えて、ＩＣＰ分析を１１０℃で行った。
ＳｉＡＢ９によるＨｇ除去率を求めた。

ＳｉＡＢ９によるＨｇ除去率
Figure 2013505963
Ｈｇ改修（ｒｅｍｅｄｉａｔｅ）実験により、ＳｉＡＢ９担持率を高くすると、Ｈｇを約９５〜９７％改修できることが分かった。また、同時に、Ｓｉ６０担持率を高くすると、Ｈｇを２５〜５０％改修できることもわかった。これは、シリカ−６０の表面へのＨｇ吸着によるものと考えられる。
実施例２１
本実施例では、ＮａＡｓＯ２のＥｔＯＨ還流処理によって合成したＳｉ６０とＳｉＡＢ９とを組み合わせたもので水性Ａｓ（ＩＩＩ）を改修した。
水（５０ｍＬ）に溶解したＮａＡｓＯ２（〜２００ｐｐｂ）にＳｉ６０（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。撹拌後、０．４５μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理して誘導結合プラズマ分光分析を行った。この分析は２．５ｍＬの濃ＨＮＯ３を加えて９５℃で行った。
Ａｓ（ＩＩＩ）のＳｉＡＢ９による除去率をｐＨレベル５、７、９で求めた。

ｐＨ５でのＳｉ６０によるＡｓ除去率
Figure 2013505963

ｐＨ７でのＳｉ６０によるＡｓ除去率
Figure 2013505963

ｐＨ９でのＳｉ６０によるＡｓ除去率
Figure 2013505963
（ＥｔＯＨ還流処理によって合成した）ＳｉＡＢ９でＮａＡｓＯ２からＡｓ（ＩＩＩ）を改修するさいに、水（５０ｍＬ）に溶解したＮａＡｓＯ２（〜２００ｐｐｂ）にＳｉＡＢ９（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。撹拌後、０．４５μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理して誘導結合プラズマ分光分析を行った。この分析は２．５ｍＬの濃ＨＮＯ３を加えて９５℃で行った。
Ａｓ（ＩＩＩ）のＳｉＡＢ９による除去率をｐＨレベル５、７、９で求めた。

ｐＨ５でのＳｉＡＢ９によるＡｓ除去率
Figure 2013505963

ｐＨ７でのＳｉＡＢ９によるＡｓ除去率
Figure 2013505963

ｐＨ９でのＳｉＡＢ９によるＡｓ除去率
Figure 2013505963
Ｓｉ６０単独では、水性媒体からＡｓを改修できないことがわかった。一方、ＳｉＡＢ９のＡｓ除去効率は、ＳｉＡＢ９の担持率が低いと、ｐＨが高くなるに従って低下するが、担持率を高くすると、ＳｉＡＢ９のＡｓ（ＩＩＩ）改修の効率がきわめてよくなる。
実施例２２
本実施例では、Ｈｇ（０）とＳｉ６０およびＳｉＡＢ９との気相結合を検討した。０．１４ｍｍｏｌのＡＢ９/ｇを担持した（ＥｔＯＨ反応からの）Ｓｉ６０−ＡＢ９を使用した。別に、ポリマーまたはその他の固体に担持した本発明の化合物の存在下で他の流体（即ち気体または液体）中でも結合を行うことができた。本実施例では、浸透管上のフィルターフリットにサンプル（３ｇ）を置いた状態で、サンプルにＨｇ（０）ガスを１００ｍＬ/分の流量で１時間流し、次にガス分散管を用いて、５％硝酸および１０％塩酸の溶液（１５０ｍＬ）を含む２つの液体トラップに送った。これによって、固体サンプルでは捕獲できなかったＨｇ（０）を捕獲できた。フィルターフリットから固体サンプルを取り出し、エタノールで洗浄処理し、物理的に吸着されたＨｇ（０）がある場合にはこれを放出した。次に、２ｇの固体サンプルをＥＰＡ３０−５０Ｂ法によって温浸処理し、温浸処理の必要ないトラップとともにＩＣＰ分析を行った。
シリカ−ＡＢ９によって、その結合サイトの８５％にＨｇを充填できた。若干のＨｇ（０）蒸気が逃げ出たが、１時間当たりのＰＴＦＥを小さくするか、あるいはサンプルサイズを大きくすると、目的の１００％Ｈｇ（０）蒸気捕獲率を実現できた。
本開示では、“好ましくは”、“通常は”、および“例えば”などの用語を使用しているが、いずれも開示の範囲を制限するものではなく、またある種の特徴が開示の構成または作用に対して臨界的、本質的、あるいは重要であることを含意するものではない。これら用語はむしろ本開示の具体的な実施態様に場合に応じて利用することができる代替的なあるいは付加的な特徴を強調するために使用しているに過ぎない。
本開示を既述しかつ定義するために、用語“実質的に”を使用したが、これは何らかの定量的比較、値、測定などに帰すことができる固有な不確実性の程度を表わすために使用したものである。また、本開示に使用した用語“実質的に”は、定量的な表現が本発明の要旨の基本的な機能を変化させることなく、本発明の記述から逸脱できる程度を表わすものでもある。
以上本発明を詳しく、かつ具体的な実施態様について説明してきたが、開示の範囲から逸脱せずに多数の変更、改変が可能である。より具体的には、本開示の一部の態様についって作用効果があるとしたが、本発明はこれら態様に必ずしも制限されるものではない。

Claims (35)

  1. 下記一般式の化合物：
    Figure 2013505963
    ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択されることを特徴とする基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
  2. ｍ＝２である請求項１に記載の化合物。
  3. 少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基からなる請求項２に記載の化合物。
  4. 少なくとも一つのＸが、グルタチオンからなる請求項３に記載の化合物。
  5. 少なくとも一つのＲ３が、カルボン酸、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項３に記載の化合物。
  6. ２つのＲ２が水素からなり、２つのＲ３がカルボキシル基からなり、２つのＸがグルタチオンからなり、そして２つのｎが１である請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がベンゼンである請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がナフタレンである請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が２つのＺに結合している請求項１に記載の化合物。
  10. 流体、固体、気体またはこれらの複合体からなる群から選択される出発材料から少なくとも１種の金属および/または主族元素を除去する方法であって、
    少なくとも１種の金属および/または主族元素に、有効作用量の、下記の化学式をもつキレート配位子または物質担持化合物を結合することからなることを特徴とする方法。
    Figure 2013505963
    ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他との無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
  11. 前記の少なくとも１種の金属および/または主族元素が、正の酸化状態にあるか、あるいは正の酸化状態におくことができる任意の金属および/または主族元素である請求項１０に記載の方法。
  12. 前記の少なくとも１種の金属および/または主族元素が、イットリウム、ランタン、ハフニウム、バナジウム、クロム、ウラン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、カドミウム、水銀、鉛、スズ、ガリウム、インジウム、タリウム、ホウ素、ケイ素、ゲルマニウム、ヒ素、アンチモン、セレン、テルル、ポロニウム、ビスマス、モリブデン、トリウム、プルトニウム、アルミニウム、バリウム、ベリリウム、マグネシウム、ストロンチウム、カルシウム、ラジウム、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである請求項１０に記載の方法。
  13. 前記の少なくとも１種の金属および/または主族元素が、ｐＨ値が約６〜約８の範囲にある前記キレート配位子または物質担持化合物に結合した状態にある請求項１０に記載の方法。
  14. ｍ＝２である請求項１０に記載の方法。
  15. 少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基からなる請求項１４に記載の方法。
  16. 少なくとも一つのＸが、グルタチオンからなる請求項１５に記載の方法。
  17. 少なくとも一つのＲ３が、カルボン酸、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ１がベンゼンである請求項１０に記載の方法。
  19. Ｒ１がナフタレンである請求項１０に記載の方法。
  20. Ｒ１が２つのＺに結合している請求項１０に記載の方法。
  21. ヒト組織および/または動物組織から少なくとも一つの金属および/または主族元素を除去する方法であって、
    前記組織に治療上有効作用量のキレート配位子を送り込み、そして少なくとも一つの金属および/または主族元素に有効作用量の、次の化学式をもつキレート配位子を結合することからなることを特徴とする方法。
    Figure 2013505963
    ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
  22. ｍ＝２である請求項２１に記載の方法。
  23. 少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基からなる請求項２２に記載の方法。
  24. 少なくとも一つのＸが、グルタチオンからなる請求項２３に記載の方法。
  25. 少なくとも一つのＲ３が、カルボン酸、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項２４に記載の方法。
  26. ２つのＲ２が水素からなり、２つのＲ３がカルボキシル基からなり、２つのＸがグルタチオンからなり、そして２つのｎが１である請求項２１に記載の方法。
  27. 下記の式をもつことを特徴とする化合物。
    Figure 2013505963
    ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択されるものであり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基である。
  28. 少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項２７に記載の化合物。
  29. 流体、固体、気体またはこれらの複合体からなる群から選択される出発材料から少なくとも１種の金属および/または主族元素を除去する方法であって、
    少なくとも１種の金属および/または主族元素に、有効作用量の、下記の化学式をもつキレート配位子または物質担持化合物を結合することからなることを特徴とする方法。
    Figure 2013505963
    ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘはベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択されるものであり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基である。
  30. 前記の少なくとも１種の金属および/または主族元素が、正の酸化状態にあるか、あるいは正の酸化状態におくことができる任意の金属および/または主族元素である請求項２９に記載の方法。
  31. 前記の少なくとも１種の金属および/または主族元素が、イットリウム、ランタン、ハフニウム、バナジウム、クロム、ウラン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、カドミウム、水銀、鉛、スズ、ガリウム、インジウム、タリウム、ホウ素、ケイ素、ゲルマニウム、ヒ素、アンチモン、セレン、テルル、ポロニウム、ビスマス、モリブデン、トリウム、プルトニウム、アルミニウム、バリウム、ベリリウム、マグネシウム、ストロンチウム、カルシウム、ラジウム、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである請求項２９に記載の方法。
  32. 前記の少なくとも１種の金属および/または主族元素が、ｐＨ値が約６〜約８の範囲にある前記キレート配位子または物質担持化合物に結合した状態にある請求項２９に記載の方法。
  33. 少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項２９に記載の方法。
  34. 体内の脂質含有組織に脂質可溶性重金属キレーターを送り込む方法であって、請求項１および２１に記載の親水性重金属キレーター錯体を静脈投与してこれを体全体に均一に送り込むことによって、前記親水性重金属キレーター錯体のジチオール結合を体内で切断し、疎水性重金属キレーターを放出し、脂質含有組織に配分する方法。
  35. 腎臓を介して排出される疎水性重金属キレーターを送り込む方法であって、請求項１および２１に記載のエステル含有疎水性重金属キレーター錯体を脂質含有組織に送り込んで金属に結合させることによって、前記の脂質含有組織のエストラーゼによって前記のエステル含有アミノチオール基を酵素的にカルボン酸基に転換して、腎臓を介して排出される親水性重金属キレーターを産生する方法。
JP2012531110A 2009-09-28 2010-09-28 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法 Pending JP2013505963A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24628209P 2009-09-28 2009-09-28
US24627809P 2009-09-28 2009-09-28
US24636009P 2009-09-28 2009-09-28
US61/246,282 2009-09-28
US61/246,360 2009-09-28
US61/246,278 2009-09-28
PCT/US2010/050512 WO2011038385A2 (en) 2009-09-28 2010-09-28 Thiol-containing compounds for the removal of elements from contaminated milieu and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013505963A true JP2013505963A (ja) 2013-02-21

Family

ID=43796529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012531110A Pending JP2013505963A (ja) 2009-09-28 2010-09-28 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20110076246A1 (ja)
EP (1) EP2483239A4 (ja)
JP (1) JP2013505963A (ja)
CN (1) CN102612511A (ja)
AU (1) AU2010297933A1 (ja)
CA (1) CA2775397A1 (ja)
IN (1) IN2012DN02586A (ja)
RU (1) RU2528396C2 (ja)
WO (1) WO2011038385A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017511307A (ja) * 2014-04-04 2017-04-20 エメレイムド リミテッド Ｎ，ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミドの新規な使用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8950583B2 (en) * 2008-12-06 2015-02-10 Ermes Medical Company Limited Method to remove heavy metals from a mammal
US8575218B2 (en) * 2009-09-28 2013-11-05 The University Of Kentucky Research Foundation Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor
US8257672B2 (en) 2009-10-22 2012-09-04 Urs Corporation Method for preventing re-emission of mercury from a flue gas desulfurization system
EP2765208B1 (en) * 2011-10-07 2017-02-01 Tosoh Corporation Palladium separating agent, method for producing same and use of same
CN102531138A (zh) * 2012-01-04 2012-07-04 南京师范大学 一种硫化物重金属捕集剂及其制备方法
CN103801270B (zh) * 2012-11-14 2016-03-30 长沙飞达矿冶技术有限公司 用于处理含复杂重金属废水的环保材料及其生产工艺
GB2526623A (en) 2014-05-30 2015-12-02 Ermes Medical Company Ltd New pharmaceutical use
US9802889B2 (en) 2014-12-02 2017-10-31 Covalent Research Technologies, LLC Solid supported trithiol compounds for removing heavy metals from solution, and filtration systems utilizing the compounds
SI3493849T1 (sl) 2016-08-05 2022-04-29 Emeramed Limited Nova uporaba N,N-bis-2-merkaptoetil izoftalamida
US11130918B2 (en) * 2019-09-17 2021-09-28 Baker Hughes Holdings Llc Metal removal from fluids
GB202005057D0 (en) 2020-04-06 2020-05-20 Emeramed Ltd New Use
CN112090221B (zh) * 2020-08-13 2022-03-22 河北正元氢能科技有限公司 一种合成氨原料气净化方法及基于其的合成氨工艺
CN117019117B (zh) * 2023-09-19 2024-03-15 山东大学 一种含磷酸基团的咪唑基MOFs铀吸附材料及其制备方法
CN117603380A (zh) * 2023-11-27 2024-02-27 华谱科仪(北京)科技有限公司 一种阳离子交换模式聚合物分离介质及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2159183A1 (en) * 1971-11-09 1973-06-22 Fabre Sa Pierre Amides and salts of sulphur - contg amino acids with dicarboxylic acids-treatment of skin disorders
JPH04124170A (ja) * 1990-09-13 1992-04-24 Nippon Shokubai Co Ltd 多官能チオール化合物及びその製法
JP2002518985A (ja) * 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
JP2004533990A (ja) * 2000-12-06 2004-11-11 ユニヴァーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデイション 新規な多座配位硫黄含有リガンド

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039446A (en) * 1972-06-28 1977-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Heavy metal-binding agent process
US4281086A (en) * 1978-12-11 1981-07-28 The University Of Illinois Foundation Polymer bound multidentate complexes
JPS57102852A (en) * 1980-12-19 1982-06-26 Shionogi & Co Ltd Dicarboxylic acid diamide
ZA82344B (en) * 1981-02-03 1983-11-30 Ici Plc Process for the extraction of metal values
DE3231982A1 (de) * 1982-08-27 1984-03-01 Süd-Chemie AG, 8000 München Thiolathaltiges mittel und verfahren zur entfernung von schwermetallionen aus verduennten waessrigen loesungen
US4673562A (en) * 1983-08-19 1987-06-16 The Children's Medical Center Corporation Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents
US4751286A (en) * 1985-11-19 1988-06-14 The Johns Hopkins University Protein label and drug delivery system
US5200473A (en) * 1988-03-25 1993-04-06 Jeanneret Gris Gilbert Chelating resins and method for their use in the extraction of metal ions
US4969995A (en) * 1988-08-26 1990-11-13 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Removal of metal ions from aqueous solution
US5073575A (en) * 1988-08-26 1991-12-17 The Regents Of The University Of California Cadmium ion-chelating synthetic polymers and process thereof
DE3930674A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie
DE4107570A1 (de) * 1991-03-07 1992-11-19 Diagnostikforschung Inst Chelate, deren metallkomplexe sowie ihre verwendung in diagnostik und therapie
US5173470A (en) * 1991-08-09 1992-12-22 Brigham Young University Compositions and processes for removing, separating and concentrating desired ions from solutions using sulfur and aralkyl nitrogen containing ligands bonded to inorganic supports
IL103353A (en) * 1991-10-29 1999-01-26 Bracco Int Bv His metal bracelet ligand is a diagnostic product and processes for its preparation
US5494935A (en) * 1992-01-17 1996-02-27 University Of Utah Research Foundation Methods for oral decorporation of metals
SE508881C2 (sv) * 1994-03-02 1998-11-16 Ctc Medical Ab Preparat avsett att vid behandling av i tänder befintliga amalgamfyllningar och/eller vid inserering av nya amalgamfyllningar hämma frisättning av Hg från amalgamet och/eller oskadliggöra frisatt Hg
US5615862A (en) * 1995-02-02 1997-04-01 Gaudette; Robert M. Metal precipitation composition for treating spent dry film stripping solution
US5766478A (en) * 1995-05-30 1998-06-16 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Water-soluble polymers for recovery of metal ions from aqueous streams
US6126964A (en) * 1996-01-04 2000-10-03 Mirus Corporation Process of making a compound by forming a polymer from a template drug
US6896899B2 (en) * 1996-12-31 2005-05-24 Antioxidant Pharmaceuticals Corp. Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
DE69827260T2 (de) * 1997-07-24 2006-02-16 PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham Konjugate von transportpeptiden und nukleinsäureanaloga und deren verwendung
US6936729B2 (en) * 1998-05-16 2005-08-30 Mirus Bio Corporation Compound containing a labile disulfide bond
US7087770B2 (en) * 1998-05-16 2006-08-08 Mirus Bio Corporation Compound containing a labile disulfide bond
EP1088463B1 (en) * 1998-06-19 2010-04-21 Telefonaktiebolaget LM Ericsson (publ) Method and apparatus for dynamically adapting a connection state in a mobile communications system
FR2794744B1 (fr) * 1999-06-09 2001-09-21 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
EE201100023A (et) * 2001-04-30 2011-08-15 Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Ravimite kombinatsioon, mis sisaldab rasvhapet ja uridiin hendit, ja selle kasutamine
US20040132101A1 (en) * 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20060099239A1 (en) * 2002-04-15 2006-05-11 Coleman Henry D Dietary supplement for promoting removal of heavy metals from the body
US6852369B1 (en) * 2002-09-05 2005-02-08 University Of Kentucky Research Foundation Method for prevention of solid dissolution through covalent ligand bonding
US7582623B2 (en) * 2004-05-20 2009-09-01 The Regents Of The University Of California Photoactive metal nitrosyls for blood pressure regulation and cancer therapy
US20060115555A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Foulger Sidney W Nutritional supplements containing xanthone extracts
WO2006127918A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Ott David M Personal care and medicinal products incorporating bound organosulfur groups
WO2007041283A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Patrick James Baggot Maternal chelation for embryo, fetal, and infant benefit
US8950583B2 (en) * 2008-12-06 2015-02-10 Ermes Medical Company Limited Method to remove heavy metals from a mammal
US8575218B2 (en) * 2009-09-28 2013-11-05 The University Of Kentucky Research Foundation Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor
US8426368B2 (en) * 2010-03-25 2013-04-23 The University Of Kentucky Research Foundation Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2159183A1 (en) * 1971-11-09 1973-06-22 Fabre Sa Pierre Amides and salts of sulphur - contg amino acids with dicarboxylic acids-treatment of skin disorders
JPH04124170A (ja) * 1990-09-13 1992-04-24 Nippon Shokubai Co Ltd 多官能チオール化合物及びその製法
JP2002518985A (ja) * 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
JP2004533990A (ja) * 2000-12-06 2004-11-11 ユニヴァーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデイション 新規な多座配位硫黄含有リガンド

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013055325; Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４１，　Ｎｏ．９, 2002, ｐ．２５６０-２５６４ *
JPN6013055327; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ：　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２２, 1992, ｐ．３２５５-３２５８ *
JPN6013055331; Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．７，　Ｎｏ．１３, 2005, ｐ．２６１５-２６１８ *
JPN6013055334; Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｖｏｌ．１９９，　Ｎｏ．５, 1998, ｐ．８１５-８２４ *
JPN6013055336; Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．６, 1999, ｐ．１００１-１００７ *
JPN6013055339; Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｂ：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４８Ｂ，　Ｎｏ．６, 2009, ｐ．８９３-９０３ *
JPN6013055341; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４６，　Ｎｏ．２１, 2003, ｐ．４５４３-４５５１ *
JPN6013055343; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｖｏｌ．１３０，　Ｎｏ．３７, 2008, ｐ．１２２１８-１２２１９ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017511307A (ja) * 2014-04-04 2017-04-20 エメレイムド リミテッド Ｎ，ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミドの新規な使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20110076246A1 (en) 2011-03-31
CA2775397A1 (en) 2011-03-31
WO2011038385A3 (en) 2011-08-11
IN2012DN02586A (ja) 2015-08-28
WO2011038385A2 (en) 2011-03-31
RU2012113419A (ru) 2013-11-10
CN102612511A (zh) 2012-07-25
RU2528396C2 (ru) 2014-09-20
WO2011038385A9 (en) 2011-11-24
EP2483239A4 (en) 2014-09-03
EP2483239A2 (en) 2012-08-08
AU2010297933A1 (en) 2012-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013505963A (ja) 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法
Wang et al. Transformation of tetracycline antibiotics and Fe (II) and Fe (III) species induced by their complexation
Staicu et al. Desulfurization: Critical step towards enhanced selenium removal from industrial effluents
Levard et al. Environmental transformations of silver nanoparticles: impact on stability and toxicity
Blue et al. Aqueous mercury precipitation with the synthetic dithiolate, BDTH2
EP3434353B1 (en) Control of mercury emissions
Barbaro et al. Flotation of oxidized minerals of copper using a new synthetic chelating reagent as collector
KR20150131197A (ko) 연도 가스 중 수은을 산화시키는 방법
US6586600B2 (en) Multidentate sulfur-containing ligands
WO2016124047A1 (zh) 含有机硫吸附基团的磁性固体有机硫吸附剂颗粒材料及其制备方法
Hutchison et al. The removal of mercury from water by open chain ligands containing multiple sulfurs
CN103442706A (zh) 用于从组织中除去元素的包含巯基的化合物及其制剂
Wang et al. Synthesis of heavy metal chelating agent with four chelating groups of N1, N2, N4, N5-tetrakis (2-mercaptoethyl) benzene-1, 2, 4, 5-tetracarboxamide (TMBTCA) and its application for Cu-containing wastewater
KR102479604B1 (ko) 수용액으로부터 중금속을 제거하는 방법
US9540264B2 (en) Heavy metal remediation via sulfur-modified bio-oils
JP6162724B2 (ja) 排煙湿式スクラバーシステムにおける腐食制御及び排煙湿式スクラバーシステムからのセレン除去
EP3126535A1 (en) Mercury removal
Wang et al. Roxarsone desorption from the surface of goethite by competitive anions, phosphate and hydroxide ions: Significance of the presence of metal ions
US10968122B2 (en) Recovery of metals from industrial wastewater of low metal concentration
JP7154790B2 (ja) 重金属吸着剤の製造方法
Han et al. Trace cisplatin adsorption by thiol-functionalized sponge (TFS) and Sn/SnO2-coated TFS: Adsorption study and mechanism investigation
Chen et al. Control of Hg0 re-emission from simulated wet flue gas desulfurization liquors by sodium dithiocarbamate
Jana Removal of arsenic (III) from water with a new solid-supported thiol
Khor Chalcone based dithiocarbamate derivative incorporated sol-gel for the removal and pre-concentration of aqueous mercury (II) ion/Khor Soo Wei
Wei Chalcone Based Dithiocarbamate Derivative Incorporated Sol-Gel for the Removal and Pre-Concentration of Aqueous Mercury (II) Ion

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131031

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140212

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140610

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141010

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20141021

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150106

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20150605