JP2013505935A

JP2013505935A - （４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成及びその中間体

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Publication number: JP2013505935A
Application number: JP2012530984A
Authority: JP
Inventors: ナキエン・チェ; ジョン・ジェイ・シェイ・ジュニア; アダム・ダブル・スレデスキ
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー
Priority date: 2009-09-24
Filing date: 2010-09-22
Publication date: 2013-02-21
Also published as: US20120184745A1; RU2012116346A; CA2774614A1; RU2543483C2; EP2483243B1; MX2012003023A; WO2011037947A1; IL218680A0; CN102574792A; SG179201A1; US8633321B2; MY155682A; CA2774614C; BR112012006519A2; AU2010298425A1; EP2483243A1; CN102574792B; KR20120083357A

Abstract

本発明は、４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、式Ｉの化合物の製造のための改善された方法である。本発明は、３工程での式Ｉの化合物の合成方法に関し、該方法は、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸（化合物１１）の形成、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で化合物１１を反応させて（４−フルオロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ること、及び水素添加条件下で上述の生成物を選択的水素添加して化合物Ｉを得ることを含む。本発明はまた、中間体５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−メチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸（化合物１１）、及び（４−フルオロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３）に関する。

Description

本発明は、４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ）の合成方法及びその中間体に関する。

特許文献１は、［（ベンジルアミン）−ピペリジン−１−イル］（アリール又はヘテロアリール）メタノンを含む化合物をトリプターゼ阻害剤として開示し、そして血管拡張性及び気管支弛緩性（ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｌａｘｉｎｇ）神経ペプチドの分解（非特許文献１；非特許文献２；及び非特許文献３）及びヒスタミンに対する気管支反応性の調節（非特許文献４）を含む種々の生物学的過程に関与するトリプターゼに起因するこのような化合物の潜在的使用を記載する。

特許文献２は、より詳細には、式Ａ

の（ベンジルアミン）−ピペリジン−１−イルチエニルメタノン化合物、その製造及びトリプターゼの阻害により調節され得る疾患状態を処置するための使用を開示する。特許文献２は、スキームＡに示されるように以下の化合物１４及びＩのカップリング、そしてその後のカップリング生成物の脱保護により、式Ａの化合物が製造されることも開示する。

化合物Ｉを、以下のスキームＢに示される７工程の合成により製造した。

ＷＯ２００１／１３８１１ＷＯ２００５／０９７７８０

Ｃａｕｇｈｅｙ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２４４，１３３−１３７頁Ｆｒａｎｃｏｎｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８８，２４８，９４７−９５１頁Ｔａｍ，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．ＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，３，２７−３２頁Ｓｅｋｉｚａｗａ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８９，８３，１７５−１７９頁

上述の合成は実験室規模で化合物Ｉを製造するために役立つが、化合物Ｉはより少ない工程を使用してより良く製造されるだろう。本発明は、有意により短いというようなスキームＢの合成経路に勝る有意な改善を示す。

発明の要旨
本発明は、４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ）を製造するための改善された方法；より詳細には、３工程でのその合成に関する。第一の工程は、（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをボロネーション（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）条件下で処理することによるボロン酸形成を含む。第二の工程は、第一の工程で得られた５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸を、４−クロロ−ピリジン又は４−ブロモ−ピリジンのような４−ハロ−ピリジンとＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で反応させて、（４−フルオロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを含む。第三の工程は、第二の工程の生成物に対して選択的水素添加条件を使用して化合物Ｉを得ることを含む。本発明はまた、中間体５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸（化合物１１）、及び（４−フルオロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３）に関する。

発明の詳細な説明
本明細書全体を通して使用される以下の略語及び定義は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：

略語リスト
ｎ−ＢｕＯＡｃ酢酸ｎ−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉｎ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨｔｅｒｔ−ブタノール
ＤＣＭジクロロメタン、ＣＨ₂Ｃｌ₂又は塩化メチレン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ当量
Ｅｔエチル
Ｅｔ₂Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＨエタノール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅメチル
ＭＴＢＥメチルｔ−ブチルエーテル
ＭｅＯＨメタノール
Ｎａ₂ＣＯ₃ 炭酸ナトリウム
Ｎａ₂ＳＯ₄ 硫酸ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂ ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ₂ （１，１’ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃ トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）₂ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐ（Ｃｙ）₃ トリシクロヘキシルホスフィン
ｔ−Ｂｕ₃Ｐｔｒｉ−ｔ−ブチルホスフィン
ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン
ＰｒＯＨプロパノール
ｉ−ＰｒＯＨイソプロパノール
ｉ−ＰｒＯＡｃ酢酸イソプロピル
ｔ−ＢｕＯＫカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＰＰＳＥポリリン酸トリメチルシリルエステル
ｒｔ室温
Ｒｔ保持時間
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡトリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

用語
「水性酸」は、塩酸、リン酸などのような無機（鉱）酸の水溶液、又は酢酸などのような有機酸の水溶液を意味する。

「ボロネーション条件」は、超塩基、ボロン酸形成剤、ボロネーション溶媒、及びボロネーション反応温度を使用する条件を意味する。

「超塩基」は、式ＲＬｉの有機リチウム試薬［ここでＲは１〜１２個の炭素を有するアルキル基又はアリール基である］と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドなどのような嵩高いカリウムアルコキシドとの組み合わせのような極めて強い塩基を意味する。

「ボロン酸形成剤」は、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチルなどのようなトリアルキルボロネートを意味する。

「ボロネーション溶媒」は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ジメトキシエタンなどのような溶媒、エーテル溶媒を意味する。

「ボロネーション温度」は約−３０〜−１００℃を意味する。

「４−ハロピリジン」は、４−（ヨード、ブロモ若しくはクロロ）ピリジン、又はその塩を意味する。

「Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件」は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング溶媒、Ｓｕｚｕｋｉカップリング触媒及びＳｕｚｕｋｉカップリング反応温度を使用する条件を意味する。

「Ｓｕｚｕｋｉカップリング溶媒」は、イソプロピルアルコールの沸点又はそれ以上の沸点を有するアルコール溶媒、例えばｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなど；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドなど；エーテル溶媒、例えばＴＨＦ、２−メチルＴＨＦ、ジメトキシエタン、ＭＴＢＥなど；又は上述の溶媒のいずれか及び水若しくはトルエンの混合物を意味する。

「Ｓｕｚｕｋｉカップリング触媒」は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ₂などのようなＰｄ触媒
；又はＰＰｈ₃、ｄｐｐｆ、ｔ−Ｂｕ₃Ｐ、Ｐ（Ｃｙ）₃などのようなホスフィンリガンドと併用する、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃などのようなＰｄ触媒を意味する。

「Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応温度」は、約６０℃〜約１００℃の温度、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応混合物の沸点の温度を意味する。

「水素添加条件」は、水素添加触媒、水素添加溶媒、水素添加反応温度、及び水素添加圧力を使用する条件を意味する。

「水素添加反応溶媒」は、エステル溶媒、例えばＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＢｕＯＡｃなど；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど；若しくはＡｃＯＨ；又はアルコール溶媒若しくはエステル溶媒及び水及び酢酸の混合物を意味する。

「水素添加触媒」は、ＨＣｌなどのような無機酸、若しくは酢酸などのような有機酸を加えて、又は加えない、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ₂、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）₂、Ｒｈ／Ｃなどを意味する。

「水素添加反応温度」は約１０〜約６０℃を意味する。

「水素添加圧力」は、約１０〜約１０００ｐｓｉ（装置の性能によって決まる上限）の水素を意味する。

特定の実施態様
本発明の方法の特定の実施態様において、超塩基はｎ−ブチルリチウムとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの組み合わせ（「Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ塩基」）を意味する。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、「ボロネーション溶媒」はＴＨＦを意味する。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、「ボロン酸形成剤」はホウ酸トリイソプロピルを意味する。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、ボロネーション温度は約−７０℃〜約−４５℃である。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、Ｓｕｚｕｋｉカップリング溶媒はジメトキシエタンである。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、Ｓｕｚｕｋｉカップリング触媒はＰｄ（ＰＰｈ₃）₄である。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは約８５℃で実行される。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、水素添加溶媒はＥｔＯＡｃである。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、水素添加触媒はＰｔ／Ｃである。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、水素添加反応温度はおよそ周囲温度である。

本発明の方法の別の特定の実施態様において、水素添加圧力は約１０〜約６０ｐｓｉである。

製造の詳細
以下のスキーム１に従って化合物Ｉを製造するための出発物質は市販されている。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２９６５，５７，２００１（参照により本明細書に加入される）の方法にしたがって製造された４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−フルオロベンゼン（化合物１０）を、例えば約−１００℃〜約−３０℃のような十分に低い温度でエーテル溶媒中にて超塩基と反応させる。得られた混合物をボロン酸形成剤と反応させる。得られた混合物を水性酸でクエンチして、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸（化合物１１）を得る。化合物１１を４−ハロピリジン（化合物１２）又はそれらのハロゲン化水素（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ）塩形態と、少なくともイソプロピルアルコールの沸点の沸点を有するアルコール溶媒、極性非プロトン性溶媒又はエーテル溶媒中で反応させる。上述の溶媒のいずれか及び水の混合物中にて適切なＳｕｚｕｋｉカップリング触媒の存在下、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応温度で化合物１１及び化合物１２より化合物１３を得る。

化合物１３を水素添加条件下で、水素添加触媒の存在下で、ＨＣｌなどのような無機酸、若しくは酢酸などのような有機酸を加えて、又は加えずに、水素添加溶媒中にて；水素添加反応温度及び水素添加圧力で、水素で処理することにより化合物Ｉに還元した。

本発明は、本発明の例となる以下の非限定的実施例を参照することにより、よりよく理解され得る。以下の実施例は、本発明の特定の実施態様をより十分に説明するために示される。しかし、これらは本発明の広範な範囲を限定すると決して理解されるべきではない。

以下に報告される核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシランに対してｐｐｍで表される。略号は以下の意味を有する：ｂｒ＝幅広、ｄｄ＝二重二重線、ｓ＝一重線；ｍ＝多重線。

実施例１
工程Ａ：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸（１１）の製造

４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−フルオロベンゼン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００１，５７，２９６５頁、これは参照により本明細書に加入される）（２．８４ｇ１２．６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（２．８３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に−６０〜−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１５．７５ｍＬ、１．６Ｍ、２５．２ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて加えた。反応混合物をこの温度でさらに１．５時間撹拌し、その後ホウ酸トリイソプロピル（２．３７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４５℃まで昇温させて、その後これを２Ｎ水性ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を終夜撹拌しながら室温まで昇温させた。得られた懸濁液をろ過により単離し、そして真空オーブンで乾燥して化合物１１１．９ｇ（５６％）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｂ：（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）の製造

化合物１１（１３５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮａ₂ＣＯ₃（１６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．２ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）の混合物中の混合物を８５℃に５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄を使用して乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して化合物１３１００ｍｇ（５９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．６８−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｉ）の製造

化合物１３（１．２５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ₂（２００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＰａｒｒ震盪器でＨ₂（５０ｐｓｉ〜６０ｐｓｉ）下にて終夜水素添加した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（４０ｍＬ）この混合物に加えた。得られた懸濁液をセライトに通してろ過し、そして濃縮して粗製溶液約３０ｍＬとした。この粗製溶液をエチルエーテル（５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（３５ｍＬ）中２ＮＨＣｌの溶液に０℃にて導入した。生じた固形物をろ過により集め、続いてさらなるＭＴＢＥで洗浄し、そして５０℃のオーブンで乾燥して生成物Ｉ０．９３（６５％）ｇをＨＣｌ塩として得た。
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０−９．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２０−２．８７（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

Claims

５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼン−ボロン酸を製造するための方法であって、ボロネーション条件下でボロン酸形成剤を用いる４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−フルオロベンゼンのボロネーション工程、及び次いで得られた混合物を水性酸でクエンチして５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロ−ベンゼンボロン酸を得る工程を含む、上記方法。
ボロネーション条件が超塩基を使用する、請求項１に記載の方法。
超塩基が式ＲＬｉ［ここでＲは１〜１２個の炭素を有するアルキル基又はアリール基である］の有機リチウム試薬とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドなどのような嵩高いカリウムアルコキシドとの組み合わせである、請求項２に記載の方法。
超塩基がｎ−ブチルリチウムとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの組み合わせである、請求項３に記載の方法。
ボロネーション条件が、トリアルキルボロネートであるボロン酸形成剤を使用する、請求項１に記載の方法。
トリアルキルボロネートが、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチルなどから選択される、請求項５に記載の方法。
トリアルキルボロネートがホウ酸トリイソプロピルである、請求項６に記載の方法。
ボロネーション条件が、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ジメトキシエタンなどから選択されるエーテル溶媒であるボロネーション溶媒を使用する、請求項１に記載の方法。
エーテル溶媒がＴＨＦである、請求項８に記載の方法。
ボロネーション条件が、約−１００℃〜約−３０℃のボロネーション反応温度を使用する、請求項１に記載の方法。
ボロネーション反応温度が約−７０〜約−４５℃である、請求項１０に記載の方法。
水性酸がＨＣｌ又はＨ₃ＰＯ₄である、請求項１に記載の方法。
水性酸がＨＣｌである、請求項１２に記載の方法。
（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造するための方法であって、請求項１に従う５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−２−フルオロベンゼンボロン酸と４−ハロピリジンとをＳｕｚｕｋｉカップリング条件下でカップリングさせて４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることを含む、上記方法。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件が、少なくともｉ−プロピルアルコールの沸点の沸点を有するアルコール溶媒、極性非プロトン性溶媒、若しくはエーテル溶媒、又は上述の溶媒のいずれか及び水若しくはトルエンの混合物から選択されるＳｕｚｕｋｉカップリング溶媒を使用する、請求項１４に記載の方法。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、２−メチルＴＨＦ、又はジメトキシエタンから選択されるエーテル溶媒である、請求項１５に記載の方法。
エーテル溶媒がジメトキシエタンである、請求項１６に記載の方法。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件が、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ₂などのようなＰｄ触媒；又はＰＰｈ₃、ｄｐｐｆ、ｔ−Ｂｕ₃Ｐ、Ｐ（Ｃｙ）₃などのようなホスフィンリガンド及び強塩基と併用して、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃などのようなＰｄ触媒を使用する、請求項１４に記載の方法。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング触媒がＰｄ（ＰＰｈ₃）₄である、請求項１８に記載の方法。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件が、約６０℃〜約１００℃のＳｕｚｕｋｉカップリング反応温度を使用する、請求項１４に記載の方法。
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応温度が約８５℃である、請求項２０に記載の方法。
４−ハロピリジンが４−クロロピリジンである、請求項１４に記載の方法。
（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｉ）を製造するための方法であって、請求項１１に従う（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを水素添加還元条件下で還元する工程、及び次いでＨＣｌ後処理を行ってフルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を得る工程を含む、上記方法。
水素添加還元条件が、ＨＣｌなどのような無機酸、若しくは酢酸などのような有機酸を加えて、又は加えずに、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ₂、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）₂、Ｒｈ／Ｃなどから選択される水素添加触媒を使用する、請求項１８に記載の方法。
水素添加触媒がＰｔＯ₂である、請求項２４に記載の方法。
水素添加還元条件が、ＥｔＯＡｃ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＢｕＯＡｃなどのようなエステル溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのようなアルコール溶媒；若しくはＡｃＯＨ；又はアルコール若しくはエステル溶媒及び水及び酢酸の混合物から選択される水素添加溶媒を使用する、物請求項１８に記載の方法。
水素添加溶媒がｉ−ＰｒＯＡｃである、請求項２６に記載の方法。
水素添加還元条件が約１０〜約６０℃の水素添加反応温度を使用する、請求項１８に記載の方法。
水素添加反応温度が約周囲温度である、請求項１８に記載の方法。
水素添加還元条件が、約１０〜約１０００ｐｓｉの水素添加圧力を使用する、請求項１８に記載の方法。
水素添加圧力が約５０〜約６０ｐｓｉである、請求項３０に記載の方法。