JP2013505287A - ペプチドクリアリング剤 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノ−ナフトエ酸(ANA)−グルタミン酸(Glu)
を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなっていてよい。
セリン(Ser)−アラニン(Ala)−アミノ−ナフトエ酸(ANA)−グルタミン酸(Glu)(配列番号1)
を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる。
a.酵素基質の構造アナログである出発ペプチドを場合によりベースとするペプチドのアレイを調製すること
b.ペプチドのアレイを、酵素および標的位置において特異的に結合する結合分子のコンジュゲートに対する結合親和性についてスクリーニングし、結合親和性を有するペプチドを選択すること
c.工程bにおける結合親和性を有するペプチドのアミノ酸配列を場合により改変し、改変されたペプチドを使用して工程bを繰り返して結合親和性の改善について試験すること
d.工程cに見出される改変されたペプチドの各残基における置換を場合により実施して結合親和性を改善し、工程bを繰り返して置換されたペプチドのいずれについてもさらなる改善された結合親和性を有するか否かを決定すること
e.(改善された結合親和性を有する)工程cまたはdから得られたペプチドが、酵素活性を妨害または阻害する能力を有するか否かを場合により決定すること
f.対象からの一連の対照タンパク質を用いて試験することにより酵素についての結合特異性を場合により確認すること
g.ペプチドを、肝細胞により発現されるアシアロ糖タンパク質受容体に結合する能力について試験して、肝臓を介するクリアランスを促進すること
を含み、工程eおよびfは、実施する場合、いずれの順序においても実施することができ、ならびに工程gは、方法の任意の時点において実施することができ、肝細胞により発現されるアシアロ糖タンパク質受容体に結合することができる工程aにおけるペプチドのアレイを提供して、肝臓を介するクリアランスを促進することを含む方法を提供する。
酵素CPG2についてのグリコシル化結合剤ペプチドを含むクリアリング剤の発生
トリペプチドのライブラリーをPEPSCAN技術の形態で合成する(2および3)。ペプチドは、ロボット手段によりプラスチック壁の内表面に付着させて合成する。この系列の第1のペプチドは、CPG2についての天然基質である葉酸の構造をベースとする。葉酸は、アミド結合を介してグルタミン酸に結合しているプテロイン酸からなる分子である。CPG2は、グルタミン酸−プテロイン酸アミド結合を加水分解する。この第1のトリペプチドは、以下の配列−トリプトファン−フェニルアラニン−グルタミン酸(WFE)を有するが、グルタミン酸はL−アミノ酸ではなくD−アミノ酸である。これというのも、グルタミン酸−フェニルアラニンペプチド結合がCPG2による溶解を受けるべきではないことが意図されるからである。この配列は、配列がアミノ末端に二環窒素置換環構造、中央に6員芳香族環およびカルボキシ末端にグルタミン酸を有するトリペプチドについて考えられる葉酸に最も近い類似性を有するように選択する。トリペプチドライブラリーの残部は、3つの位置のそれぞれにおけるすべての考えられるアミノ酸の置換により、この出発構造から系統的に変化されたペプチドからなる。
クリアリング剤酵素結合剤CP014
CP014と称される化合物の化学的説明およびグラフ表示
ペプチドCP014は、CEM Liberty Microwave Synthesiserを使用する固相ペプチド合成(SPPS)およびFmoc化学反応(スキーム1、式中、R=樹脂)の適用により合成した。樹脂Fmoc−Glu(OtBu)−NovaSynTGA(MerckBioscience)を0.1mmolのスケールで用いた。すべての後続のFmoc−ビルディングブロックは、NeoMPS、BachemおよびMerckBioscienceから購入した。FMoc−セリンガラクトース(アセチル保護)は、Dextra Labsから入手した。
合成を完了したら、樹脂をDCM(10mL)およびEtOH(10mL)により洗浄し、デシケーター中で24時間乾燥させた。24時間後、完了ペプチドをデシケーターから取り出し、95%TFA、2.5%d.H2Oおよび2.5%TIPSの10mL溶液に3時間供した。この時間の後、反応物を減圧下で蒸発させて無色油状物を得た。油状物を低温TBME中で沈殿させて粗製褐色固体を生じさせた(スキーム4)。粗製生成物を500μLのd.H2O中50%MeCN中で溶解させ、次いで600μLの5%MeCN(0.1%TFA)によりさらに希釈し、次いで濾過し、Onyx C18カラム上での逆相プログラムを用い、12分間にわたる5から100%のMeCN(0.1%TFA)の勾配溶出を適用して精製した。生成物回収についての保持時間は、280nmにおいて5.6分であった(図2)。回収された分画を合わせ、圧力下で減らして褐色油状物を得、この油状物をd.H2O(4mL)中で溶解させて、0.2mBarにおいて凍結乾燥に18時間供して褐色固体を得た。
ガラクトース部分からのアセチル保護物の除去は、生成物を最小量の無水MeOH中で溶解させ、次いでNaOMeの無水MeOH中1M溶液をpH9−10まで滴加することにより達成した。次いで、反応物を1時間撹拌した。この時間の後、酢酸をpH7まで滴加し、揮発物を減圧下で除去して褐色固体を得た(スキーム5)。生成物を500μLのd.H2O中50%MeCN中で溶解させ、次いで600μLの5%MeCN(0.1%TFA)によりさらに希釈し、濾過し、Onyx C18カラム上での標準的な逆相プログラムを使用し、12分間にわたる5から100%MeCN(0.1%TFA)の勾配溶出を適用して精製した。生成物回収についての保持時間は、280nmにおいて4.7分であった(図3)。回収された分画を合わせ、圧力下で減らして褐色固体を得、この固体をd.H2O(4mL)中で溶解させ、0.2mBarにおいて凍結乾燥条件に18時間供して褐色固体を得た。
以下のHPLCトレースは、ペプチドCP014について得た(図1および2)。標準的な逆相条件はOnyx C18カラムを使用し、5から100%のMeCN(0.1%TFA)の12分間の溶出勾配を適用して用いた。溶出勾配:最初は5%MeCN(0.1%TFA)、次いで100%MeCN(0.1%TFA)を8分において1.5分間、次いで5%MeCN(0.1%TFA)に戻して最後まで。
CPG2活性の阻害剤としてのCP014の評価に使用される酵素阻害アッセイ方法
CP014がCPG2活性に対して有した効果は、分光光度アッセイを使用して計測した。CP014をアッセイ緩衝液(0.2mM塩化亜鉛を含有する0.1MのTris−HCl緩衝液pH7.3)中で溶解させて40mMの濃度を生じさせた。この溶液の種々のアリコートをキュベットに添加し、アッセイ緩衝液を添加して各キュベット中の溶液の容積を900μLに調整した。アッセイ緩衝液中の0.6mMメトトレキサート溶液の100μLのアリコートを各キュベットに添加して0.06mM(60μM)のメトトレキサート基質濃度を生じさせた。キュベット中のCP014の濃度範囲は0−400μMであった。
CP014は、分光光度アッセイを使用してCPG2活性の潜在的阻害剤であることが確立された。材料が阻害剤であり、酵素基質でないことを確認するため、Invitrogen Inc.により開発されたアッセイの改変バージョンを実施した。いわゆるAmplex Redアッセイを使用して食品試料中のL−グルタミン酸を計測し、グルタミン酸オキシダーゼ活性を継続してモニタリングした。アッセイ手順における増幅工程を排除することにより、CPG2基質としての化合物をスクリーニングすることが可能であった。改変アッセイにおいて、CPG2の基質から開裂したL−グルタミン酸をグルタミン酸オキシダーゼにより酸化してαケトグルタル酸、アンモニアおよび過酸化水素を生成した。次いで、過酸化水素を10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン(Amplex Red試薬)と、1:1の化学量論でセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)により触媒される反応において反応させて高蛍光生成物レゾルフィンを生じさせた。
IC50を上記のとおり決定し、図4に示すとおりGraph pad prismを使用してデータを減らした。基質潜在性を説明するamplex redアッセイデータを図5に示す。
製造業者(GE healthcare)により推奨されているとおり、EDC/NHS化学反応を使用してペプチドをCM5チップにカップリングさせた。分析物をHBS−P緩衝液(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、0.005%v/v Surfactant P20)中で作製し、表面にわたり5μl/分において180秒間インジェクトし、次いで300秒の解離時間を設けた。再生緩衝液(10mM CHAPS、1mMグアニジニウム塩酸塩、2M NaCl)の2回の10秒間のインジェクションを使用して残留結合を除去した。応答シグナルおよびベースラインを実験にわたりコンシステンシーについてチェックし、15および75μl/分の流速を試験して物質移行に起因する最小効果を確認した。
クリアリング剤酵素結合剤CP006
CP006と称される化合物の化学的説明およびグラフ表示
CP006はCP014の前駆体であり、この合成および構造を以下に記載する。
IIDQ樹脂(500mg、1.91mmol/g)をリンスし、10mlアセトニトリル中で1時間膨潤させ、溶媒を真空下でドレンした。次いで、Boc−アミノナフトエ酸(ポリペプチド、100mg、0.35mmol)およびH−Glu(OtBu)−OtBu(Bachem、108mg、0.37mmol)を5mlアセトニトリル中で溶解させ、事前に膨潤させた樹脂に添加し、室温において72時間穏やかに撹拌した。反応物を清浄フラスコ中にドレンし、溶媒を真空中で除去した。残留物に50mlの50%TFA/DCMを添加し、2時間激しく撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を氷冷tertブチルメチルエーテル中で2回リンスし、デカントして黄色固体を残した。乾燥させた粗製材料を5%アセトニトリル(0.1%TFA)中で再溶解させ、5−100%のアセトニトリル0.1%TFAの増加勾配を使用するHPLCにより精製した。プールされた分画を真空中で減らし、50%アセトニトリル中で希釈し、さらに凍結乾燥させて白色粉末を得た。ESMS−ve予測質量:316.11、計測質量316.04。酵素阻害およびCPG2についての基質としての有用性を評価する方法は、上記の方法を使用して試験した。
ヒツジ抗CEAおよびScFv抗CEA−CPG2融合タンパク質を用いる細胞結合試験
CEAに対するヒツジにおいて発生させた抗体およびScFv抗CEA−CPG2融合タンパク質を観察する試験を、フローサイトメトリーを使用する分析により実施した。
材料:
細胞系:CRL1573−対照細胞系、CCL229(LoVo)−CEA発現細胞系
抗体/コンジュゲート:CPG2−PE(フィコエリトリン)、CPG2 100U/ml 100Uコンジュゲート化物の1:100希釈物
ScFv抗−CEA−CPG2−PE UCL、40−50U/ml、0.71mg/mlタンパク質BSAを含有する緩衝液中2.5μg/ml
ヒツジ抗−CEA−PE、CF1110−PE;670μg/mlにおける原液。
マウス抗ヒトCEA 3.9mg/mlにおけるUCL BSAを含有する緩衝液中2.5μg/ml
ヤギ抗−マウス−PE Southern Biotech1050−09 L2806−XH69Zカッパ鎖特異的、0.25mg/mlを1μg/mlにおいて使用
4.5mlポリスチレンチューブ、PBSアジド、BSA、PBS+0.5%ホルムアルデヒド(Polysciences#18814)、ヨウ化プロピジウム(100mg/mlのOrpegen)
遠心分離機Eppendorf 5810R、250G、5分、4℃に設定
Coulter XLフローサイトメーター
培養細胞を両方ともチューブ当たり2×105個の細胞において使用し、チューブ中の細胞を以下を含有するように調製した。
1.無添加、自己蛍光を試験
2.10μg/mlの最終濃度におけるヨウ化プロピジウム
3.CPG2−PE
4.ScFv抗CEA−CPG2−PE
5.ヒツジ抗CEA−PE
6.マウス抗CEA/抗マウス−PE
細胞を沈降させ、100μlの抗体溶液をそれぞれのチューブに添加した。100μlの緩衝液をチューブ1および2に添加し、しばらく冷蔵庫中に置いた。
チューブを暗所で4℃において1時間インキュベートし、1mlのPBSABを添加し、上記のとおり回転させた。この洗浄においてチューブ1を含めた。上澄みを除去し、100μlのコンジュゲートを、暗所での4℃における1時間のさらなるインキュベーションのためにチューブ6に添加した。
150μlの0.5%ホルムアルデヒドを、冷蔵庫中で貯蔵されたチューブ1、3、4および5に計測まで(約2時間)添加した。チューブ6を上記のとおり洗浄し、ホルムアルデヒドをこのチューブに添加した。計測30分前に100μlのヨウ化プロピジウムをチューブ2に添加し、計測前に1mlのPBSをすべての試料に添加した。
Claims (31)
- 酵素の活性部位へのペプチドの結合を介する対象における非標的位置からの、
a.酵素、および
b.標的位置において特異的に結合する結合分子
のコンジュゲートのクリアランスのためのペプチドクリアリング剤であって、肝細胞により発現されるアシアロ糖タンパク質受容体にも結合して肝臓を介するクリアランスを促進するペプチドクリアリング剤。 - アシアロ糖タンパク質受容体を発現する肝細胞への結合による肝臓を介するクリアランスを促進するためにグリコシル化されている、請求項1に記載のペプチド。
- 酵素に結合すると酵素活性を妨害または阻害する、請求項1または2に記載のペプチド。
- 酵素活性により改変されない、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。
- ジペプチドのアミノ−ナフトエ酸(ANA)−グルタミン酸(Glu)を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のペプチド。
- アミノ酸配列セリン(Ser)−アラニン(Ala)−アミノ−ナフトエ酸(ANA)−グルタミン酸(Glu)(配列番号1)を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
- セリン残基がグリコシル化されている、請求項6に記載のペプチド。
- 標的位置における結合分子の特異的結合を介して標的位置において酵素が濃縮される、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド。
- 結合分子が抗体またはこの抗原結合誘導体である、請求項1から8のいずれか一項に記載のペプチド。
- 酵素が標的位置においてプロドラッグを活性薬物に変換するように作用する、請求項1から9のいずれか一項に記載のペプチド。
- 非標的位置からの酵素のクリアランスを可能にするために十分な酵素親和性を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチド。
- 標的位置において酵素活性に顕著に影響を及ぼさない程度に十分に急速な解離速度または高い解離定数を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチド。
- ペプチドの酵素に対する親和性が結合分子の標的位置に対する結合分子の結合親和性よりも約10倍低い、請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチド。
- 標的位置が腫瘍細胞により発現される抗原である、請求項1から13のいずれか一項に記載のペプチド。
- グリコシル化が1個以上のガラクトース基のカップリングを含む、請求項2から14のいずれか一項に記載のペプチド。
- 長さが10個以下のアミノ酸である、請求項1から15のいずれか一項に記載のペプチド。
- 免疫原性が最小限である、請求項1から16のいずれか一項に記載のペプチド。
- 化学合成された、請求項1から17のいずれか一項に記載のペプチド。
- 酵素が非ヒト起源である、請求項1から18のいずれか一項に記載のペプチド。
- 酵素が、カルボキシペプチダーゼG2、アルカリホスファターゼ、ベータ−グルコロニダーゼ、ペニシリン−V−アミダーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、ベータ−グルコシダーゼおよびニトロレダクターゼから選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載のペプチド。
- 酵素がカルボキシペプチダーゼG2(CPG2)である、請求項18に記載のペプチド。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドクリアリング剤を生成する方法であって、
a.好ましくは、酵素基質の構造アナログである出発ペプチドをベースとするペプチドのアレイを調製すること
b.ペプチドのアレイを、酵素および標的位置において特異的に結合する結合分子のコンジュゲートに対する結合親和性についてスクリーニングし、結合親和性を有するペプチドを選択すること
c.工程bにおける結合親和性を有するペプチドのアミノ酸配列を場合により改変し、改変されたペプチドを使用して工程bを繰り返して結合親和性の改善について試験すること
d.工程cに見出される改変されたペプチドの各残基における置換を場合により実施して結合親和性を改善し、工程bを繰り返して置換されたペプチドのいずれについてもさらなる改善された結合親和性を有するか否かを決定すること
e.(改善された結合親和性を有する)工程cまたはdから得られた1種以上のペプチドが、酵素活性を妨害または阻害する能力を有するか否かを場合により決定すること
f.対象からの一連の対照タンパク質を用いて試験することにより酵素に対する結合特異性を場合により確認すること
g.1種以上のペプチドを、肝細胞により発現されるアシアロ糖タンパク質受容体に結合する能力について試験して、肝臓を介するクリアランスを促進すること
を含み、工程eおよびfは、実施する場合、いずれの順序においても実施することができ、ならびに工程gは、方法の任意の時点において実施することができ、肝細胞により発現されるアシアロ糖タンパク質受容体に結合することができる工程aにおけるペプチドのアレイを提供し、肝臓を介するクリアランスを促進することを含む、上記方法。 - 工程gが、1種以上のペプチドをグリコシル化することを含み、従って、工程aが、グリコシル化されたペプチドのアレイを提供することを含むことができる、請求項22に記載の方法。
- 工程aを、ペプチドライブラリーを使用して実施する、請求項22または23に記載の方法。
- 酵素がCPG2である、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
- 出発ペプチドがトリペプチドWFEである、請求項22から25のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項22から26のいずれか一項に記載の方法であって、該方法により生成されたペプチドのアミノ酸配列をヒトアミノ酸配列データベースと比較して、該ペプチドが不所望な生物学的活性を有する可能性が低いことを確認することをさらに含む、上記方法。
- クリアリング剤としての請求項1から27のいずれか一項に記載のペプチドの使用を含む、抗体指向酵素プロドラッグ治療(ADEPT)方法。
- 抗体指向酵素プロドラッグ治療(ADEPT)におけるクリアリング剤としての、請求項1から28のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 抗体指向酵素プロドラッグ治療(ADEPT)におけるクリアリング剤として使用される、請求項1から29のいずれか一項に記載のペプチド。
- 抗体指向酵素プロドラッグ治療(ADEPT)において使用されるクリアリング剤の製造における、請求項1から30のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
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