CN117750979A - 用于定向缀合技术和缀合产物的药剂 - Google Patents

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Abstract

除其它外，本公开提供了用于将各种所关注部分与靶药剂定点缀合的技术。在一些实施例中，本公开利用靶结合部分来提供高缀合效率和选择性。在一些实施例中，所提供的技术可用于制备抗体缀合物。

Description

用于定向缀合技术和缀合产物的药剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月17日提交的美国临时申请第63/189,522号的优先权，所述美国临时申请特此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于预防和/或治疗各种病状、病症或疾病的缀合疗法增强剂。具体地，本发明涉及能够充当疗法增强剂的蛋白缀合物，如抗体-药物缀合物。
背景技术
缀合疗法增强剂已经广泛用于预防和/或治疗各种病状、病症和疾病。此类增强剂通常包含治疗活性分子，如抗体，其与对涉及病状、病症或疾病的特定靶标具有亲和力的部分连接。然而，大多数已知的缀合技术并不针对治疗活性分子的特异性位点，并且通常产生缀合物的混合物。仍然需要提供具有高度同质性的反应产物的开发位点特异性缀合技术。
发明内容
本公开涉及包含疗法增强剂药剂的组合物，所述疗法增强剂药剂含有在特定位置处与靶药剂部分缀合的所关注部分。
在一实施例中，提供了一种化合物，其具有式R-I的结构：
LG-RG-LRM-MOI，
(R-I)
或其盐，其中：
LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团，
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头；并且
MOI是所关注部分。
在另一个实施例中，提供了一种组合物，其包含上述化合物。
附图说明
从以下结合附图对实施例的描述中，这些和/或其它方面将变得显而易见并且更容易理解，其中：
图1：靶结合体和靶标缀合过程(上图)以及靶结合体与免疫球蛋白靶标的Lys 246相互作用的示意视图。
图2：线性肽IgG结合体的结合特异性数据。示出了GSYWYDVWF肽(SEQ ID NO:1)的数据。
图3：环状肽IgG结合体的结合特异性数据。示出了DCAWXLGELVWCT(SEQ ID NO:2)的数据。
图4：4A示出了其中反应性化合物具有作为氮杂-迈克尔受体(aza-Michaelacceptor)的反应性基团的靶标缀合，4B示出了其中反应性化合物具有在缀合时释放CO2的反应性基团的靶标缀合。
图5：靶结合体，包含肽
DKEWILQKIYEIMRLLDELGHAEASMRVSDLIYEFMKKGDERLLEEAERLLEEVER(SEQ ID NO:3)。
图6：根据一些实施例的例示的靶结合基团。Ac-DCAWNLGELVWCT(SEQ ID NO:4)、Ac-DCAWHLGELVWCT-R(SEQ ID NO:5)、R-DCAWHLGELVWCT(SEQ ID NO:6)、ASYHLGELVW-Tic-Aib-CE-R(SEQ ID NO:7)
图7和8：例示的靶结合基团的合成。
图9：例示的LG-RG基团。
具体实施方式
提供了以下详细描述以辅助本公开的领域技术人员。下文将详细描述例示的实施例。然而，这些实施例仅仅是实例，并且本公开不限于此，而是由所附权利要求的范围来定义。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所描述的实施例进行修改和改变。
因此，以下仅通过参考结构和方案来描述实施例，以解释本说明书的各方面。如本文所使用的，术语“和/或”包含相关联的列举项的一个或多个项的任何和所有组合。术语“或”意指“和/或”。在元件列表之前的表达式，如“其中的至少一个”修饰整个元件列表并且不会修饰列表中的单个元件。
将理解，当一个元件被称为“在另一个元件上”时，其可以直接与另一元件接触，或者其间可以存在中间元件。相比之下，当一个元件被称为“直接在”另一个元件上时，不存在中间元件。
将理解，尽管术语第一、第二、第三等在本文中可以用于描述各个元件、组件、区域、层和/或部分，但这些元件、组件、区域、层和/或部分不应受到这些术语的限制。这些术语仅用于将一个元件、组件、区域、层或部分与另一个元件、组件、区域、层或部分进行区分。因此，在不脱离本实施例的教导的情况下，下文所讨论的第一元件、组件、区域、层或部分可以被称为第二元件、组件、区域、层或部分。
应当理解，当在本说明书中使用时，术语“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”或“包含(includes)”和/或“包含(including)”指定所陈述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除存在或者添加一个或多个其它特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中使用的术语仅用于描述特定实施例，并不旨在进行限制。应进一步理解的是，如常用词典中所定义的术语等那些术语应被解释为具有与其在相关领域的背景下和本公开中的含义一致的含义，并且除非本文中明确地如此定义，否则将不会在理想化的或过度正式的意义上进行解释。
如在本申请中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下每个术语应具有下文所述的含义。在整个申请中阐述另外定义。在本文中没有具体定义术语的情况下，本领域普通技术人员向所述术语给定本领域公认的含义，从而针对其在本公开中的适用在上下文中应用所述术语。
冠词“一个”和“一种”指代所述冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文清楚地另外指明。作为实例，“一个元件”是指一个元件或多于一个元件。
如本文所使用的，当没有另外提供具体定义时，术语“经取代的”是指被氘、卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、羟基(-OH)、氨基(-NH2)、羧基(-CO2H)、经取代的或未经取代的C1-C10胺基团、硝基(-NO2)、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C12芳基、C1-C10烷氧基、如三氟甲基(-CF3)等C1-C10三氟烷基或氰基(-CN)而非取代基或化合物的至少一个氢取代的基团。
另外的方面将在下面的描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见。
可用于制备本公开的药物组合物的起始材料可容易地商购获得或可以由本领域技术人员制备。
本公开涉及包含疗法增强剂药剂的组合物，所述疗法增强剂药剂含有在特定位置处与靶药剂部分缀合的所关注部分。
在一实施例中，提供了一种化合物，其具有式R-I的结构：
LG-RG-LRM-MOI，
(R-I)
或其盐，其中：
LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团，
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头；并且
MOI是所关注部分。
靶标
本领域技术人员在阅读本公开之后将理解本文所提供的技术可用于将各种靶药剂与许多类型的所关注部分缀合。在一些实施例中，所提供的技术对于将蛋白药剂与各种所关注部分缀合特别有用。在一些实施例中，靶药剂是或包含蛋白药剂、核酸或其组合。
在一些实施例中，靶药剂是或包含蛋白药剂。在一些实施例中，靶药剂是蛋白药剂。在一些实施例中，靶药剂是细胞、组织、器官或生物体中的天然蛋白质。在一些实施例中，靶药剂是内源性蛋白。在一些实施例中，靶药剂是外源性蛋白。在一些实施例中，靶药剂是制造的蛋白质，例如使用各种生物技术产生的蛋白质。在一些实施例中，靶药剂是抗体药剂。在一些实施例中，靶药剂是可用作治疗剂的抗体。各种此类抗体在本领域中是已知的并且可以用作靶药剂。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，抗体是多克隆抗体。在一些实施例中，抗体是IgG抗体。在一些实施例中，抗体是IVIG(在一些实施例中，从健康供体汇集)。在一些实施例中，蛋白质包含Fc区。在一些实施例中，抗体包含Fc区。在一些实施例中，Fc区包含单个重链或其片段。在一些实施例中，Fc区包含两个重链或其片段。在一些实施例中，抗体是人抗体。在一些实施例中，抗体是嵌合抗体。在一些实施例中，抗体是人源化抗体。在一些实施例中，抗体是小鼠抗体。
在一些实施例中，当表征多克隆抗体药剂或IVIG药剂时，在缀合之前、期间或之后进行消化，例如使用IdeZ、IdeS等的酶消化，使得去除抗体(例如，Fab)的某些区以提供用于表征的具有改进的均匀性的组合物(例如，通过MS)。
在一些实施例中，抗体是治疗性抗体，例如FDA批准的用于治疗用途的抗体。在一些实施例中，治疗性抗体可用于治疗癌症。在一些实施例中，抗体是阿达木单抗(adalimumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、达土木单抗(daratumumab)、地努图希单抗(dinutuximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、替伊莫单(ibritumomab tiuxetan)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英利昔单抗(infliximab)、易普利姆玛(ipilimumab)、妥珠单抗(necitumumab)、奥比努单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)、利妥昔单抗(rituximab,)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、莫加木珠单抗(mogamulizumab)、AMP-224、FS-102、GSK-2857916、ARGX-111、ARGX-110、AFM-13、APN-301、BI-836826、BI-836858、依诺珠单抗(enoblituzumab)、奥特乐单抗(otlertuzumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、KHK-4083、BIW-8962、ALT-803、卡罗妥昔单抗(carotuximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、英特单抗(inebilizumab)、艾沙妥昔单抗(isatuximab)、玛格图单抗(margetuximab)、MOR-208、奥卡拉单抗(ocaratuzumab)、他拉库珠单抗(talacotuzumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、鲁昔单抗(lumiliximab)、MOR-208、伊巴妥珠单抗(Ifibatuzumab)、GSK2831781、SEA-CD40、KHK-2823或BI836858。在一些实施例中，抗体是利妥昔单抗、巴西利昔单抗(basiliximab)、英利昔单抗、西妥昔单抗、司妥昔单抗(siltuximab)、地努图希单抗、交替妥昔单抗(altertoxaximab)、达利珠单抗(daclizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿仑单抗、奥马珠单抗(omalizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、依库丽单抗(eculizumab)、莫加木珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、奥比努单抗(obinutuzumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、达土木单抗、伊克珠单抗(ixekizumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)和阿特珠单抗、阿达木单抗(adalimumab)、帕尼单抗(panitumumab)、戈利木单抗(golimumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)、康纳单抗(canakinumab)、奥法木单抗、地诺单抗(denosumab)、伊匹单抗、贝利单抗(belimumab)、瑞西巴库单抗(raxibacumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、纳武单抗(nivolumab)、苏金单抗(secukinumab)、依伏库单抗(evolocumab)、阿利库单抗(alirocumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、布罗达鲁单抗(brodalumab)或奥拉曲单抗(olaratumab)。在一些实施例中，抗体是达土木单抗。在一些实施例中，抗体是西妥昔单抗。在一些实施例中，所提供的包含抗体药剂部分的化合物或药剂可用于治疗可以由抗体药剂治疗的病状、病症或疾病。
可以根据本公开以多种技术制备抗体。在一些实施例中，与天然免疫球蛋白相比，抗体可以具有工程化结构。在一些实施例中，抗体可以包含用于纯化、鉴定、评估等的某些标签。在一些实施例中，抗体可以含有片段(例如，CDR和/或Fc等)而不是完整的免疫球蛋白。本领域技术人员理解，当在本公开中叙述抗体的位点时(例如，K246、K248、K288、K290、K317等；除非另有说明，按照EU编号的人抗体)，氨基酸残基可以不在确切编号的位点处，但可以在与按例如EU编号和/或序列同源性(例如，相同或不同物种的同源物)的所述编号位点相对应的位点处。
如本领域技术人员将理解的，除其它外，所提供的技术可以提供与天然靶标例如天然抗体的定向缀合。在一些实施例中，靶药剂是或包含天然抗体药剂。在一些实施例中，靶药剂是或包含工程化的抗体药剂。在一些实施例中，靶药剂，例如抗体不包含工程化的非天然氨基酸残基。
靶结合部分
在式(LG-I)和(R-I)的一些实施例中：
LG是RLG-LLG；
RLG是Rc-(Xaa)z-、核酸部分或小分子部分；
每个Xaa独立地是氨基酸或氨基酸类似物的残基；
t是0-50；
z是1-50；
每个Rc独立地是-La-R'；
每个La独立地是共价键、或选自具有1-5个杂原子的C1-C20脂肪族或C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R')2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R')-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R')-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1-10个杂原子的5-20元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-20元杂环基环；
LLG是-LLG1-、-LLG1-LLG2-、-LLG1-LLG2-LLG3-或-LLG1-LLG2-LLG3-LLG4-；
LLG1、LLG2、LLG3和LLG4中的每一个独立地是共价键、或二价任选地经取代的直链或支链C1-100基团，所述基团包括一个或多个脂肪族部分、芳基部分、各自独立地具有1-20个杂原子的杂脂肪族部分、各自独立地具有1-20个杂原子的杂芳香族部分或此类部分中的任何一个或多个的任何组合，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、具有1-5个杂原子的二价C1-6杂脂肪族基团、-c≡c-、-Cy-、-C(R')2、-O-、-S-、-S-S-、-N(R')-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R')-、-C(O)C(R')2N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R')-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR')-、-P(O)(SR')-、-P(O)(R')-、-P(O)(NR')-、-P(S)(OR')-、-P(S)(SR')-、-P(S)(R')-、-P(S)(NR')-、-P(R')-、-P(OR')-、-P(SR')-、-P(NR')-、氨基酸残基或-[(-O-C(R')2-C(R')2-)n]-，其中n是1-20；
每个R'独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H，或任选地经取代的基团，所述基团选自C1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0-10个杂原子的任选地经取代的3-30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0-10个杂原子的任选地经取代的3-30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，LG是或包含与靶药剂结合的靶结合部分，其中所述靶药剂是抗体药剂。
在一些实施例中，LG是或包含与Fc区结合的靶结合部分，和/或RLG是或包含DCAWXLGELVWCT(SEQ ID NO:2)，其中两个半胱氨酸残基任选地形成二硫键，并且X是氨基酸残基。
在一些实施例中，LG是或包含具有A-1至A-50的结构的靶结合部分：
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所关注部分
阅读本公开的本领域技术人员将理解，根据本公开，各种类型的所关注部分可以用于各种目的。
在一些实施例中，所关注部分是或包含可检测部分。除其它外，此类部分可用于检测、定量、诊断、治疗等。在一些实施例中，所关注部分是或包含放射性标记。在一些实施例中，所关注部分是或包含可以通过光谱检测的标记。在一些实施例中，所关注部分是或包含荧光团，如FITC部分。
所关注部分可以是对涉及医学病状、病症或疾病的特定靶标具有亲和力的部分。在一些实施例中，所关注部分是或包含治疗剂部分。在一些实施例中，所关注部分是或包含药物部分，例如，抗体-药物缀合物中的药物部分。在一些实施例中，所关注部分是或包含毒性剂。在一些实施例中，所关注部分是或包含细胞毒性剂。在一些实施例中，所关注部分是或包含抗癌剂。在一些实施例中，抗癌剂是化疗剂。
在一些实施例中，所关注部分是或包含可以相互作用和/或募集其它药剂的部分，如蛋白质、核酸、细胞等。在一些实施例中，所关注部分与某些细胞类型(例如免疫细胞、疾病细胞等)表达的蛋白质相互作用。在一些实施例中，所关注部分是免疫细胞结合体。在一些实施例中，所关注部分募集免疫细胞。在一些实施例中，所关注部分触发、促进和/或增强一种或多种免疫活性，例如用于去除、杀伤和/或抑制期望靶标(例如，癌症细胞、抗原等)。在一些实施例中，所关注部分与疾病细胞相互作用、募集和/或结合，并触发、促进和/或增强去除、杀死和/或抑制疾病细胞。
在一些实施例中，所关注部分是或包含小分子药剂(例如，可以与其蛋白靶标、细胞靶标等特异性结合的小分子药剂)。在一些实施例中，所关注部分是或包含肽或蛋白药剂(例如，scFv、特异性靶标的肽结合体等)。在一些实施例中，所关注部分是或包含核酸药剂(例如，寡核苷酸、mRNA等)。在一些实施例中，所关注部分是或包含碳水化合物药剂。在一些实施例中，所关注部分是或包含脂质药剂。
在一些实施例中，所关注部分是或包含蛋白质复合物(例如，Fab)。在一些实施例中，所关注部分是或包含荧光团。在一些实施例中，所关注部分是或包含细胞毒性小分子药剂。在一些实施例中，所关注部分是或包含细胞毒性肽药剂。
在一些实施例中，所关注部分是佐剂。本领域技术人员将理解各种佐剂可以用作根据本公开的所关注部分。在一些实施例中，佐剂是US2019/0015516中描述的佐剂，所述文献通过引用整体并入本文。在一些实施例中，所关注部分刺激免疫系统。
在一些实施例中，所关注部分是或包含颗粒。在一些实施例中，颗粒是或包含纳米颗粒。
在一些实施例中，所关注部分是或包含核酸部分。在一些实施例中，所关注部分是或包含寡核苷酸。在一些实施例中，所关注部分是或包含适体。
在一些实施例中，所关注部分是抗体药剂。在一些实施例中，所关注部分是或包含抗体片段。在一些实施例中，所关注部分是不含有靶结合部分所结合的区域的抗体药剂部分。在一些实施例中，所关注部分是不含Fc区的抗体药剂。在一些实施例中，所关注部分是或包含scFv。在一些实施例中，scFv用于与抗体靶药剂不同的抗原。
在一些实施例中，所关注部分是或包含反应性部分，具体地那些用于生物正交反应的反应配偶体。合适的反应性部分，包含用于生物正交反应的那些，在本领域中是众所周知的并且可以在本文中利用。在一些实施例中，生物正交反应是环加成反应，例如点击化学。在一些实施例中，所关注部分是或包含-N3。在一些实施例中，所关注部分是或包含炔烃。
在一些实施例中，所关注部分可以是与涉及COVID-19疾病的SARS-CoV-2病毒结合的部分。例如，与SARS-CoV-2病毒结合的部分可以是L.Cao等人,“皮摩尔SARS-CoV-2迷你蛋白抑制剂的从头设计(De novo design of picomolar SARS-CoV-2mini-proteininhibitors)”《科学(Science)》370,426-431(2020)中公开的多肽，所述文献通过引用整体并入本文。此类多肽部分可能导致与SARS-CoV-2刺突蛋白结合，抑制、减少和预防细胞的结合和/或感染，抑制、杀伤和去除SARS-CoV-2病毒和/或由此感染的细胞，等等。与SARS-CoV-2病毒相互作用的各种所关注部分在于2021年3月25日提交的国际专利申请第PCT/US21/24186号、于2021年2月6日提交的美国临时专利申请第63/146584号和于2021年4月30日提交的美国临时专利申请第63/182098中进行了描述，所述专利申请中的每个专利申请都通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，所关注部分改善了靶药剂的一种或多种特性和/或活性。在一些实施例中，所关注部分是或包含稳定增强剂。在一些实施例中，所关注部分改善了靶药剂的一种或多种药效学和/或药代动力学特性。
在一些实施例中，满足以下条件中的至少一个：
(a)所关注部分是或包含治疗剂；
(b)所关注部分是或包含能够与蛋白质、核酸或细胞结合的部分；和/或
(c)所关注部分是或包含适于生物正交反应的反应性部分。
在一些实施例中，MOI是或包含治疗剂部分；和/或MOI是或包含抗体药剂。
连接基团
在一些实施例中，部分任选地通过接头部分彼此连接。例如，在一些实施例中，反应性基团例如RG通过接头例如LRM与所关注部分例如MOI连接。在一些实施例中，部分，例如LG还可以包含一个或多个接头例如LLG1、LLG2、LLG3、LLG4等，以连接各个部分。在一些实施例中，LLG是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LLG1是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LLG2是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LLG3是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LLG4是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LRM是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LPM是如本文所描述的L。在一些实施例中，LPM是本文所描述的接头部分。在一些实施例中，LPM是如本文所描述的L。
可以根据本公开利用各种类型和/或用于各种目的的接头部分，例如用于抗体-药物缀合物等的接头部分。
接头部分可以是二价或多价的，这取决于其使用方式。在一些实施例中，接头部分是二价的。在一些实施例中，接头是多价的并且连接超过两个部分。
在一些实施例中，LLM包含一个或多个-[(CH2)n-O]m-，其中每个n独立地是1-20，并且m是1-100。
在一些实施例中，LRM接头包含一个或多个-[(CH2)n-O]m-，其中每个n独立地是1-20，并且m是1-100。
反应性基团
在一些实施例中，所提供的化合物，例如可用作反应配偶体的那些，包含反应性基团(例如，RG)。如本文所例示的，在许多实施例中，在所提供的化合物中，反应性基团(例如，RG)定位于第一基团(例如，LG)与所关注部分(例如，MOI)之间，并且通过接头任选地且独立地与第一基团和所关注部分连接。在一些实施例中，RG是如本文所描述的反应基团。
在一些实施例中，如本文所展示的，当在不包含靶结合部分的化合物中利用时，反应性基团反应缓慢并且在一些实施例中提供低水平的、基本上不与靶药剂缀合的所关注部分。如本文所展示的，反应性基团与相同化合物中的(例如，如式R-I化合物或其盐中的)靶结合部分的组合，除其它外，可以促进反应性基团与靶药剂之间的反应，增强反应效率，减少副反应，和/或提高反应选择性(例如，就其中所关注部分与靶药剂发生缀合的靶位点而言)。
提供的化合物中的反应性基团可以与靶药剂中的各种类型的基团反应。在一些实施例中，所提供的化合物中的反应性基团选择性地与靶药剂的氨基反应，例如蛋白质的赖氨酸残基的侧链上的-NH2基团。在一些实施例中，当在所提供的化合物，例如式R-I化合物或其盐的那些化合物中被利用时，反应性基团选择性地与靶药剂的特定位点反应，例如，如本文实例中所示，IgG1的K246、K248、K288、K290、K317等、IgG2的K251、K 253等、IgG4的K239、K241，等等中的一个或多个。在一些实施例中，位点是抗体重链的K246或K248。在一些实施例中，位点是抗体重链的K246和/或K248。在一些实施例中，位点是抗体重链的K246。在一些实施例中，位点是抗体重链的K248。在一些实施例中，位点是抗体重链的K288或K290。在一些实施例中，位点是抗体重链的K288。在一些实施例中，位点是抗体重链的K290。在一些实施例中，位点是K317。在一些实施例中，位点是抗体重链的K414。在一些实施例中，位点是抗体轻链的K185。在一些实施例中，位点是抗体轻链的K187。在一些实施例中，位点是IgG2重链的K251和/或K253。在一些实施例中，位点是IgG2重链的K251。在一些实施例中，位点是IgG2重链的K253。在一些实施例中，位点是IgG4重链的K239和/或K241。在一些实施例中，位点是IgG4重链的K239。在一些实施例中，位点是IgG4重链的K241。在一些实施例中，缀合选择性地发生在一个或多个重链位点而不是轻链位点。在一些实施例中，对于没有靶结合部分的技术，在轻链位点发生的缀合多于在重链位点发生的缀合。
在一些实施例中，反应性基团，例如RG是或包含酯基团。在一些实施例中，反应性基团，例如RG是或包含亲电基团，例如迈克尔受体。
在一些实施例中，RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环。
在一些实施例中，RG是或包括具有下式的反应性基团：
其中芳基是经取代或未经取代的对亚苯基环。在一些实施例中，芳基可以具有的结构，其中Rs在每次出现时独立地选自卤素、-NO2、-F、-L-R'、-C(O)-L-R'、-S(O)-L-R'、-S(O)2-L-R'和-P(O)(-L-R')2，并且R'是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，反应性基团是或包括、具有下式之一：
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在一些实施例中，RG是或包括具有下式的反应性基团：
其中芳基是经取代或未经取代的对亚苯基环。在一些实施例中，芳基可以具有的结构，其中Rs在每次出现时独立地选自卤素、-NO2、-F、-L-R'、-C(O)-L-R'、-S(O)-L-R'、-S(O)2-L-R'和-P(O)(-L-R')2，并且R'是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，反应性基团是或包括、具有下式之一：
组合物
在一些实施例中，提供了一种组合物，其包括上述化合物中的一种或多种。
在一些实施例中，组合物可以包含：
第一化合物，所述第一化合物具有式(P-II)的结构：
P-N-LPM-MOI (P-II)，
其中：
P-N是包括赖氨酸残基的蛋白药剂部分；
LPM是接头；并且
MOI是所关注部分；以及
第二化合物，所述第二化合物具有以下结构：
LG-OH(LG-I)，
其中LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团。
在一些实施例中，组合物可以进一步包含：
第三化合物，所述第三化合物具有式(R-I)：
LG-RG-LRM-MOI(R-I)
LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团，所述基团与式(LG-I)中的LG相同；
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头，所述接头与式(P-II)中的接头相同；并且
MOI是所关注部分；
第四化合物，所述第四化合物具有式(R-III)：
HO-RG-LRM-MOI(R-III)
或其组合。
在一些实施例中，组合物可以包含等摩尔量的第一化合物和第二化合物。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是50摩尔百分比(摩尔％)或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是50摩尔％或更少、45摩尔％或更少、40摩尔％或更少、35摩尔％或更少、30摩尔％或更少、25摩尔％或更少、20摩尔％或更少、15摩尔％或更少、10摩尔％或更少或5摩尔％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少或1％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是1.0％或更少、0.9％或更少、0.8％或更少、0.7％或更少、0.6％或更少、0.5％或更少、0.4％或更少、0.3％或更少、0.2％或更少、0.1％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是0.10％或更少、0.09％或更少、0.08％或更少、0.07％或更少、0.06％或更少、0.05％或更少、0.04％或更少、0.03％或更少、0.02％或更少、0.01％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是0.010％或更少、0.009％或更少、0.008％或更少、0.007％或更少、0.006％或更少、0.005％或更少、0.004％或更少、0.003％或更少、0.002％或更少、0.001％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是0.0010％或更少、0.0009％或更少、0.0008％或更少、0.0007％或更少、0.0006％或更少、0.0005％或更少、0.0004％或更少、0.0003％或更少、0.0002％或更少、0.0001％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是0.00010％或更少、0.00009％或更少、0.00008％或更少、0.00007％或更少、0.00006％或更少、0.00005％或更少、0.00004％或更少、0.00003％或更少、0.00002％或更少、0.00001％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物和第二化合物的总摩尔数，第二化合物的量可以是0.000010％或更少、0.000009％或更少、0.000008％或更少、0.000007％或更少、0.000006％或更少、0.000005％或更少、0.000004％或更少、0.000003％或更少、0.000002％或更少、0.000001％或更少。
在一些实施例中，组合物可以进一步包含第三化合物、第四化合物或其组合。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少或1％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是1.0％或更少、0.9％或更少、0.8％或更少、0.7％或更少、0.6％或更少、0.5％或更少、0.4％或更少、0.3％或更少、0.2％或更少、0.1％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是0.10％或更少、0.09％或更少、0.08％或更少、0.07％或更少、0.06％或更少、0.05％或更少、0.04％或更少、0.03％或更少、0.02％或更少、0.01％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是0.010％或更少、0.009％或更少、0.008％或更少、0.007％或更少、0.006％或更少、0.005％或更少、0.004％或更少、0.003％或更少、0.002％或更少、0.001％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是0.0010％或更少、0.0009％或更少、0.0008％或更少、0.0007％或更少、0.0006％或更少、0.0005％或更少、0.0004％或更少、0.0003％或更少、0.0002％或更少、0.0001％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是0.00010％或更少、0.00009％或更少、0.00008％或更少、0.00007％或更少、0.00006％或更少、0.00005％或更少、0.00004％或更少、0.00003％或更少、0.00002％或更少、0.00001％或更少。在一些实施例中，基于组合物中的第一化合物的摩尔数，第三化合物、第四化合物或其组合的量可以是0.000010％或更少、0.000009％或更少、0.000008％或更少、0.000007％或更少、0.000006％或更少、0.000005％或更少、0.000004％或更少、0.000003％或更少、0.000002％或更少、0.000001％或更少。
本发明通过以下非限制性实例进一步说明。
实例
在一些实施例中，靶结合部分可以是包含K246和/或K248的免疫球蛋白结合部分，并且定向缀合的过程可以由图1所示的以下图表示。
在一些实施例中，靶结合基团可以是线性肽IgG结合体，其包含Kd为600nM的定向基团：
(SEQ ID NO:1)
线性肽IgG结合体的结合特异性数据示出于图2中。
在一些实施例中，靶结合基团可以是环状肽IgG结合体，其包含Kd为15nM的定向基团：
(SEQ ID NO:2)
环状肽结合体的结合特异性数据示出于图3中。
在一些实施例中，化合物可以具有作为氮杂-迈克尔受体的反应性基团，如图4A所示。在一些实施例中，化合物可以具有在缀合时释放CO2的反应性基团，如图4B所示。
在一些实施例中，化合物可以具有图5中所示的结构。
在一些实施例中，靶结合基团可以包含以下序列之一，其示出于图6中：
这些基团中的一些基团的合成示出于图7-8中。
根据一些实施例的例示的LG-RG基团示出于图9中。
在整个本申请中，通过作者姓名和日期或通过专利号或专利公开号来引用各种公开。这些公开的公开内容特此通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述自本文所描述和所要求保护的本发明的日期起本领域技术人员已知的现有技术的状态。然而，本文所引用的参考文献不应被解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。
所属领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文所描述的具体程序的许多等效物。此类等效物被认为在本发明的范围内并且由以下权利要求所涵盖。例如，可以采用除本文的描述和实例中具体公开的那些以外的药学上可接受的盐。此外，其目的是，项目列表中的特定项目或较大的项目组中的项目子集组可以与其它特定项目、项目子集组或较大的项目组组合，无论本文有具体的公开内容来确定此类组合。
缩写：
实例1：用于制备化合物1290的程序。
化合物1290的制备：
使用标准Fmoc化学合成肽(CTC树脂)。
树脂制备：向含有CTC树脂(1.00g，1.00mmol，1.00mmol/g)和含Fmoc-Thr(tBu)-OH(397.0mg，1.00mmol，1.00当量)的DCM(10mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00当量)，并在25℃下用N2鼓泡混合2小时。然后添加MeOH(1.0mL)，并用N2鼓泡另外30分钟。将树脂用DMF(20mL)洗涤，然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，并在25℃下用N2鼓气泡30分钟，进行Fmoc脱保护。将混合物过滤并在进行下一步骤之前将树脂用DMF(10mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(1.76g，3.0mmol，3.00当量)、HBTU(0.82g，2.86mmol，2.85当量)于DMF(10mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
脱保护：将含20％哌啶的DMF(20mL)添加到树脂中，并在25℃下用N2使混合物鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
重复步骤2和3以获得以下氨基酸延伸：编号：3-13，表1。
在所有步骤完成之后，将树脂用DMF(50mL)、MeOH(50mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到树脂结合的肽中间体1(CTC树脂，2.40g，1.00mmol)。
表2：SPPS上使用的氨基酸和对应试剂的列表。
肽切割和环化：
切割：在室温下将TFA/TIS/H2O/3-巯基丙酸溶液(92.5/2.5/2.5/2.5，v/v/v，40mL)添加到上述树脂(中间体1，0.50mmol，另外0.5mmol用于化合物1291)中，并搅拌2小时。在过滤之后，在过滤之后，将滤液收集并用冷的异丙醚(200mL)沉淀，然后滤出，并将固体用异丙醚(100mL)洗涤两次，并且将粗肽在减压下干燥2小时，以得到呈白色固体的中间体2(0.50mmol，粗品)。
环化：向粗肽(中间体2)于MeCN/H2O(1/1，v/v，500mL)中的混合物中逐滴添加0.1MI2/AcOH，直到黄色持续存在，然后将混合物在25℃下搅拌5分钟。通过逐滴添加0.1MNa2S2O3水溶液使混合物淬灭，直至黄色消失。在过滤之后，将滤液通过制备型HPLC(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的化合物1290(93.0mg，94.6％纯度，15.5％产率)。LCMS:RT＝0.81分钟，MS计算值：Mav＝1521.76，观察到的质量：[M+H]+＝1522.70,[M+2H]2+＝761.50。
实例2：用于制备化合物1291的程序。
化合物1291的制备：
中间体3(肽树脂)是通过对肽树脂(中间体1，0.50mmol)进行乙酰化来合成的。
乙酰化：将Ac2O/NMM/DMF(10/5/85，v/v/v，40mL)溶液添加到树脂中，并用N2使混合物鼓泡20分钟。通过茚三酮测试监测乙酰化反应。然后将树脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到树脂结合的肽中间体4(CTC树脂，1.23g，0.50mmol)。
通过按照实例1中肽切割和环化反应中提及的程序进行肽切割和环化。0.50mmol树脂以得到呈白色固体的化合物1291(148.0mg，95.5％纯度，18.1％产率)。LCMS:RT＝1.53分钟，MS计算值：Mav＝1563.79，观察到的质量：[M+H]+＝1564.40,[M+2H]2+＝782.80。
实例3：用于制备化合物1292的程序。
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中间体6的制备：
将中间体5(1.40g，3.09mmol，1.00当量)和中间体5A(1.30g，9.26mmol，3.00当量)、HOBt(1.25g，9.26mmol，3.00当量)、DMAP(188.56mg，1.54mmol，0.50当量)和EDCI(1.78g，9.26mmol，3.00当量)于DMF(0.2mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过快速(C18，A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，然后冻干，以得到呈黄色油的中间体6(1.10g，1.91mmol，61.9％产率)。
中间体7的制备：
将中间体6(1.85g，3.21mmol，1.00当量)的混合物溶解于MeOH(5mL)中，在0℃下向反应混合物中逐滴添加NaBH4(145.91mg，3.86mmol，1.20当量)于MeOH(1mL)中的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测反应，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，然后冻干，以得到呈无色油的中间体7(1.35g，2.34mmol，72.7％产率)。LCMS:RT＝9.3分钟，MS计算值：Mav＝577.64，观察到的质量：[M+H]+＝578.30,[M+H2O+H]+＝595.4,[M–Boc+H]+＝478.37。
中间体8的制备：
向中间体7(1.20g，2.08mmol，1.00当量)、TEA(420.43mg，4.15mmol，578.30μL，2.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加中间体7A(460.61mg，2.29mmol，1.10等量)。将反应在25℃下搅拌4小时。在完成之后，通过LC-MS监测，将混合物通过制备型HPLC(A：0.075％TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，然后冻干，以得到呈黄色油的中间体8(900.0mg，1.21mmol，58.3％产率)。LCMS:RT＝9.3分钟，MS计算值：Mav＝742.74，观察到的质量：[M+H]+＝743.2,[M+H2O+H]+＝761.3,[M–Boc+H]+＝643.3。
中间体9的制备：
将中间体8(500.00mg，667.50μmol，2.00当量)和化合物1291(521.5mg，333.70μmol，1.00当量)、DIEA(129.0mg，174.3μL，1.00mmol，3.00当量)于DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的中间体9(517.3mg，238.69μmol，81.2％纯度，71.5％产率)。LCMS:RT＝1.05分钟，MS计算值：Mav＝2167.43，观察到的质量：[M–Boc+2H]2+＝1034.58。
中间体10的制备：
将中间体9(517.3mg，238.69μmol)于TFA/DCM(3/7，v/v，3mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，将溶剂在减压下去除。将残留物通过制备型HPLC(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的中间体10(429.27mg，207.65μmol，87.0％产率，TFA盐)。UPLC：RT＝0.92分钟，MS计算值：Mav＝2067.43，观察到的质量：[M+2H]2+＝1034.12。
化合物1292的制备：
在25℃下向中间体10(429.27mg，207.65μmol，1.00当量)和FITC(121.28mg，311.47μmol，1.50当量)于DMF(0.2mL)中的混合物中添加DIEA(20.76mg，934.42μmol，162.75μL，4.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1MHCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈黄色固体的化合物1292(115.0mg，92.0％纯度，22.5％产率)。LCMS:RT＝2.08分钟，MS计算值：Mav＝2456.69，观察到的质量：[M+2H]2+＝1229.1,[M+3H]3+＝819.7,[2M+3H]3+＝1637.9。
实例4：用于制备化合物1294的程序。
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中间体6、7、8的制备：
中间体6、7、8是通过按照实例3中的中间体6、7、8的制备中提及的步骤来合成的。
中间体13的制备：
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使用标准Fmoc化学合成肽(CTC树脂)。
树脂制备：向含有CTC树脂(1.00g，1.00mmol，1.00mmol/g)和含Fmoc-Thr(tBu)-OH(397.0mg，1.00mmol，1.00当量)的DCM(10mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00当量)，并在25℃下用N2鼓泡混合2小时。然后添加MeOH(1.0mL)，并用N2鼓泡另外30分钟。将树脂用DMF(20mL)洗涤，然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，并在25℃下用N2鼓气泡30分钟，进行Fmoc脱保护。将混合物过滤并在进行下一步骤之前将树脂用DMF(10mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(1.76g，3.0mmol，3.00当量)、HBTU(0.82g，2.86mmol，2.85当量)于DMF(10mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
脱保护：将含20％哌啶的DMF(20mL)添加到树脂中，并在25℃下用N2使混合物鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
重复步骤2和3以获得以下氨基酸延伸：编号3-13，Table3。
N端上的Alloc-Cl偶联：将树脂用DCM(20mL)洗涤。在N2鼓泡的情况下将Allo-Cl(0.72g，6.0mmol，6.00当量)于DCM(10mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(12.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DCM(50mL)*3、DMF(50mL)*3、MeOH(50mL)*3洗涤，然后在减压下干燥，以得到树脂结合的肽中间体11(CTC树脂，2.35g，1.00mmol)。
肽切割和环化：
切割：在室温下将TFA/TIS/H2O/3-巯基丙酸溶液(92.5/2.5/2.5/2.5，v/v/v，40mL)添加到上述树脂(中间体11，1.00mmol)中，并搅拌2小时。在过滤之后，将滤液收集并用冷的异丙醚(400mL)沉淀，然后滤出，并将固体用异丙醚(200mL)洗涤两次，并且将粗肽在减压下干燥2小时，以得到呈白色固体的中间体12(1.00mmol，粗品)。
环化：向粗肽(中间体12)于MeCN/H2O(1/1，v/v，1000mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/AcOH，直到黄色持续存在，然后将混合物在25℃下搅拌5分钟。通过逐滴添加0.1MNa2S2O3水溶液使混合物淬灭，直至黄色消失。在过滤之后，将滤液通过制备型HPLC(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的中间体13(280.5mg，17.4％产率)。LCMS:RT＝7.9分钟，MS计算值：Mav＝1605.83，观察到的质量：[M+H]+＝1606.80,[M+2H]2+＝803.52。
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中间体14的制备：
将中间体8(475.28mg，0.63mmol，2.00当量)和中间体13(500.0mg，0.31mmol，1.00当量)、DIEA(120.5mg，162.9μL，0.93mmol，3.00当量)于DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的中间体14(517.3mg，74.6％产率)。LCMS:RT＝0.960分钟，MS计算值：Mav＝2209.46，观察到的质量：[M-Boc+2H]2+＝1055.28。
中间体15的制备：
将中间体14(517.3mg)于TFA/DCM(3/7，5mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的化合物1579(437.0mg，97.9％纯度，88.4％产率，TFA盐)。
中间体16的制备：
在25℃下向中间体15(437.0mg，207.2μmol，1.00当量)和FITC(120.8mg，310.80μmol，1.50当量)于DMF(0.2mL)中的混合物中添加DIEA(120.7mg，162.5μL，932.4μmol，4.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈黄色固体的中间体16(300.0mg，92.5％纯度，57.9％产率)。LCMS:RT＝9.3分钟，MS计算值：Mav＝2498.73，观察到的质量：[M+2H]2+＝1249.87。
化合物1294的制备：
向中间体16(300.0mg，120.06μmol，1.00当量)溶解于DMF(3mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(20.81mg，18.01μmol，0.15当量)和苯基硅烷(129.92mg，1.20mmol，148.14μL，10.00当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并将所得反应在0℃下搅拌5分钟。在完成之后，通过LC-MS监测。用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈黄色固体的化合物1294(98.3mg，87.0％纯度，29.5％产率)。LCMS:RT＝2.02分钟，MS计算值：Mav＝2414.65，观察到的质量：[2M+3H]3+＝1610.6,[M+2Na]2+＝1230.5,[M+H+Na]2+＝1219.3,[M+2H]2+＝1208.1,[M+3H]3+＝805.8。
实例5：用于制备化合物1295的程序。
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中间体19的制备：
使用标准Fmoc化学合成肽(CTC树脂)。
树脂制备：向含有CTC树脂(0.50g，0.50mmol，1.00mmol/g)和含Fmoc-Thr(tBu)-OH(198.5mg，0.50mmol，1.00当量)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00当量)，并在25℃下用N2鼓泡混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)，并用N2鼓泡另外30分钟。将树脂用DMF(10mL)洗涤，然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，并在25℃下用N2鼓气泡30分钟，进行Fmoc脱保护。将混合物过滤并在进行下一步骤之前将树脂用DMF(10mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(0.88g，1.5mmol，3.00当量)、HBTU(0.41g，1.43mmol，2.85当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
脱保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，并在25℃下用N2使混合物鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
重复步骤2和3以获得以下氨基酸延伸：编号：3-9，表4。
偶联：在N2鼓泡的情况下将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(253.5mg，1.50mmol，3.00当量)、HOBt(189.0mg，202.5mg，1.50mmol，3.00当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIC(1.50mmol，3.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
Dde脱保护：在N2鼓泡30分钟的情况下，将含3％肼水合物的DMF(10mL)中添加到树脂中。然后通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将Fmoc-Trp-OH(639.0mg，1.50mmol，3.00当量)、HOBt(202.5mg，1.50mmol，3.00当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIC(1.50mmol，3.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
脱保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，并在25℃下用N2使混合物鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
重复步骤7和8以获得以下氨基酸延伸：编号：11-14，表5。
N端上的Alloc-Cl偶联：将树脂用DCM(20mL)洗涤。在N2鼓泡的情况下将Allo-Cl(0.36g，3.0mmol，6.00当量)于DCM(10mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DCM(50mL)、DMF(50mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将BocHN-PEG6-CH2CH2COOH(700.0mg，1.50mmol，3.00当量)、HOBt(202.5mg，1.50mmol，3.00当量)、DMAP(61.0mg，0.50mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIC(1.50mmol，3.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡16小时。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(10mL)、MeOH(50mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到树脂结合的肽中间体17(CTC树脂，1.30g，0.50mmol)。
肽切割和环化：
切割：在室温下将TFA/TIS/H2O/3-巯基丙酸溶液(92.5/2.5/2.5/2.5，v/v/v，30mL)添加到树脂(中间体17，0.50mmol)中，并搅拌2小时。在过滤之后，在过滤之后，将滤液收集并用冷的异丙醚(150mL)沉淀，然后滤出，并将固体用异丙醚(100mL)洗涤两次，并且将粗肽在减压下干燥2小时，以得到呈白色固体的中间体18(0.50mmol，粗品)。
环化：向粗肽(中间体18)于MeCN/H2O(1/1，v/v，500mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/AcOH，直到黄色持续存在，然后将混合物在25℃下搅拌5分钟。通过逐滴添加0.1MNa2S2O3水溶液使混合物淬灭，直至黄色消失。在过滤之后，将滤液通过制备型HPLC(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的中间体19(150.1mg，94.6％纯度，14.3％产率)。LCMS:RT＝1.00分钟，MS计算值：Mav＝2093.35，观察到的质量：[M+2H]2+＝1048.2,[M+3H]3+＝880.56。
中间体20的制备：
在25℃下向中间体19(150.1mg，71.7μmol，1.00当量)和FITC(41.9mg，107.55μmol，1.50当量)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(27.7mg，37.5μL，515.1μmol，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈黄色固体的中间体20(80.3mg，77.4％纯度，34.9％产率)。LCMS:RT＝1.06分钟，MS计算值：Mav＝2482.73，观察到的质量：[2M+3H]3+＝1655.79,[M+2H]2+＝1242.10,[M+3H]3+＝828.31,[M+4H]4+＝621.72。
化合物1295的制备：
向中间体20(80.30mg，32.30μmol，1.00当量)溶解于DMF(1mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(5.60mg，4.84μmol，0.15当量)和苯基硅烷(35.0mg，323.0μmol，10.00当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时，并将所得反应在0℃下搅拌5分钟。在完成之后，通过LC-MS监测。用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈黄色固体的化合物1295(17.0mg，94.9％纯度，15.9％产率)。LCMS:RT＝2.02分钟，MS计算值：Mav＝2398.65，观察到的质量：[2M+3H]3+＝1599.8,[M+H+Na]2+＝1211.6,[M+2H]2+＝1200.1,[M+3H]3+＝800.4。
实例6：用于制备化合物1293的程序。
/>
中间体23的制备：
使用标准Fmoc化学合成肽(CTC树脂)。
树脂制备：向含有CTC树脂(0.50g，0.50mmol，1.00mmol/g)和含Fmoc-Thr(tBu)-OH(198.5mg，0.50mmol，1.00当量)的DCM(5mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00当量)，并在25℃下用N2鼓泡混合2小时。然后添加MeOH(0.5mL)，并用N2鼓泡另外30分钟。将树脂用DMF(10mL)洗涤，然后添加含20％哌啶的DMF(10mL)，并在25℃下用N2鼓气泡30分钟，进行Fmoc脱保护。将混合物过滤并在进行下一步骤之前将树脂用DMF(10mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将Fmoc-Cys(Trt)-OH(0.88g，1.5mmol，3.00当量)、HBTU(0.41g，1.43mmol，2.85当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
脱保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，并在25℃下用N2使混合物鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
重复步骤2和3以获得以下氨基酸延伸：编号：3-9，表6。
偶联：在N2鼓泡的情况下将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(253.5mg，1.50mmol，3.00当量)、HOBt(189.0mg，202.5mg，1.50mmol，3.00当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIC(1.50mmol，3.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
Dde脱保护：在N2鼓泡30分钟的情况下，将含3％肼水合物的DMF(10mL)中添加到树脂中。然后通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将Fmoc-Trp-OH(639.0mg，1.50mmol，3.00当量)、HOBt(202.5mg，1.50mmol，3.00当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIC(1.50mmol，3.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
脱保护：将含20％哌啶的DMF(10mL)添加到树脂中，并在25℃下用N2使混合物鼓泡30分钟。通过茚三酮测试监测脱保护反应，如果反应显示蓝色或棕红色，则反应完成。然后将树脂用DMF(10mL)洗涤。
重复步骤7和8以获得以下氨基酸延伸：编号：11-14，表6。
乙酰化：将Ac2O/NMM/DMF(2/1/17，v/v/v，40mL)溶液添加到树脂中，并用N2使混合物鼓泡20分钟。通过茚三酮测试监测乙酰化反应。然后将树脂用DMF(20mL)洗涤。
偶联：在N2鼓泡的情况下将BocHN-PEG6-CH2CH2COOH(700.0mg，1.50mmol，3.00当量)、HOBt(202.5mg，1.50mmol，3.00当量)、DMAP(61.0mg，0.50mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中。然后将DIC(1.50mmol，3.00当量)逐滴添加到混合物中，并在25℃下用N2鼓泡16小时。通过茚三酮测试监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。然后将树脂用DMF(10mL)、MeOH(50mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到树脂结合的肽中间体21(CTC树脂，1.35g，0.50mmol)。
肽切割和环化：
切割：在室温下将TFA/TIS/H2O/3-巯基丙酸溶液(92.5/2.5/2.5/2.5，v/v/v，30mL)添加到树脂(中间体21，0.50mmol)中，并搅拌2小时。在过滤之后，将滤液收集并用冷的异丙醚(150mL)沉淀，然后滤出，并将固体用异丙醚(100mL)洗涤两次，并且将粗肽在减压下干燥2小时，以得到呈白色固体的中间体22(0.50mmol，粗品)。
环化：向粗肽(中间体22)于MeCN/H2O(1/1，v/v，500mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/AcOH，直到黄色持续存在，然后将混合物在25℃下搅拌5分钟。通过逐滴添加0.1MNa2S2O3水溶液使混合物淬灭，直至黄色消失。在过滤之后，将滤液通过制备型HPLC(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)纯化，随后冻干，以得到呈白色固体的中间体23(160.1mg，90.0％纯度，15.6％产率)。LCMS:RT＝7.9分钟，MS计算值：Mav＝2051.31，观察到的质量：[M+2H]2+＝1026.60,[M+3H]3+＝684.59。
化合物1293的制备：
在25℃下向中间体23(120.0mg，58.50μmol，1.00当量)和FITC(34.08mg，87.51μmol，1.50当量)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(27.7mg，30.59μL，175.5μmol，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成之后，通过LC-MS监测，用1M HCl将混合物酸化至pH＝5，然后通过制备型HPLC纯化(A：0.075％ TFA/H2O，B：MeCN)直接纯化，随后冻干，以得到呈黄色固体的化合物1293(33.8mg，91.4％纯度，23.7％产率)。LCMS:RT＝2.02分钟，MS计算值：Mav＝2440.69，观察到的质量：[M+Na+H]2+＝1232.00,[M+2H]2+＝1221.60,[M+3H]3+＝814.30。
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<220>
<223> Synthetic
<400> 1
Gly Ser Tyr Trp Tyr Asp Val Trp Phe
1 5
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> Disulfid
<222> (2)..(12)
<220>
<221> SITE
<222> (5)..(5)
<223> X is any amino acid
<400> 2
Asp Cys Ala Trp Xaa Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 3
<211> 56
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> acetylation
<222> (1)..(1)
<223> N-terminal
<220>
<221> non_ter
<222> (56)..(56)
<400> 3
Asp Lys Glu Trp Ile Leu Gln Lys Ile Tyr Glu Ile Met Arg Leu Leu
1 5 10 15
Asp Glu Leu Gly His Ala Glu Ala Ser Met Arg Val Ser Asp Leu Ile
20 25 30
Tyr Glu Phe Met Lys Lys Gly Asp Glu Arg Leu Leu Glu Glu Ala Glu
35 40 45
Arg Leu Leu Glu Glu Val Glu Arg
50 55
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> acetylation
<222> (1)..(1)
<220>
<221> disulfid
<222> (2)..(12)
<400> 4
Asp Cys Ala Trp Asn Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> synthetic
<220>
<221> acetylation
<222> (1)..(1)
<220>
<221> disulfid
<222> (2)..(12)
<220>
<221> non_ter
<222> (13)..(13)
<400> 5
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> non_ter
<222> (1)..(1)
<220>
<221> disulfid
<222> (2)..(12)
<400> 6
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> SITE
<222> (11)..(11)
<223> X is Tic
<220>
<221> SITE
<222> (12)..(12)
<223> X is Aib
<220>
<221> Non_term
<222> (14)..(14)
<400> 7
Ala Ser Tyr His Leu Gly Glu Leu Val Trp Xaa Xaa Cys Glu
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> disulfid
<222> (2)..(12)
<400> 8
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> disulfid
<222> (1)..(15)
<220>
<221> disulfid
<222> (3)..(13)
<400> 9
Cys Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Cys
1 5 10 15

Claims (24)

1.一种化合物，其具有式R-I的结构：
LG-RG-LRM-MOI，
(R-I)
或其盐，其中：
LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团，
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头；并且
MOI是所关注部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中RG是或包括具有下式的反应性基团：
其中芳基是经取代或未经取代的对亚苯基环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中芳基具有的结构，其中Rs在每次出现时独立地选自卤素、-NO2、-F、-L-R'、-C(O)-L-R'、-S(O)-L-R'、-S(O)2-L-R'和-P(O)(-L-R')2，并且R'是H或C1-C6烷基。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中所述反应性基团是或包括、具有下式之一：
5.根据权利要求1所述的化合物，其中RG是或包括具有下式的反应性基团：
其中芳基是经取代或未经取代的对亚苯基环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中芳基具有的结构，其中Rs在每次出现时独立地选自卤素、-NO2、-F、-L-R'、-C(O)-L-R'、-S(O)-L-R'、-S(O)2-L-R'和-P(O)(-L-R')2，并且R'是H或C1-C6烷基。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中所述反应性基团是或包括、具有下式之一：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
LG是RLG-LLG；
RLG是Rc-(Xaa)z-、核酸部分或小分子部分；
每个Xaa独立地是氨基酸或氨基酸类似物的残基；
t是0-50；
z是1-50；
每个Rc独立地是-La-R'；
每个La独立地是共价键、或选自具有1-5个杂原子的C1-C20脂肪族或C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R')2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R')-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R')-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1-10个杂原子的5-20元杂芳基环和具有1-10个杂原子的3-20元杂环基环；
LLG是-LLG1-、-LLG1-LLG2-、-LLG1-LLG2-LLG3-或-LLG1-LLG2-LLG3-LLG4-；
LLG1、LLG2、LLG3和LLG4中的每一个独立地是共价键、或二价任选地经取代的直链或支链C1-100基团，所述基团包括一个或多个脂肪族部分、芳基部分、各自独立地具有1-20个杂原子的杂脂肪族部分、各自独立地具有1-20个杂原子的杂芳香族部分或此类部分中的任何一个或多个的任何组合，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、具有1-5个杂原子的二价C1-6杂脂肪族基团、-c≡c-、-Cy-、-C(R')2-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R')-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R')-、-C(O)C(R')2N(R')-、-N(R')C(O)N(R')-、-N(R')C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R')-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR')-、-P(O)(SR')-、-P(O)(R')-、-P(O)(NR')-、-P(S)(OR')-、-P(S)(SR')-、-P(S)(R')-、-P(S)(NR')-、-P(R')-、-P(OR')-、-P(SR')-、-P(NR')-、氨基酸残基或-[(-O-C(R')2-C(R')2-)n]-，其中n是1-20；
每个R'独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H，或任选地经取代的基团，所述基团选自C1-30脂肪族、具有1-10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1-10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1-10个杂原子的5-30元杂芳基和具有1-10个杂原子的3-30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0-10个杂原子的任选地经取代的3-30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0-10个杂原子的任选地经取代的3-30元单环、双环或多环。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中LG是或包括与靶药剂结合的靶结合部分，其中所述靶药剂是抗体药剂。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中LG是或包括与Fc区结合的靶结合部分，和/或RLG是或包括DCAWXLGELVWCT(SEQ ID NO:2)，其中两个半胱氨酸残基任选地形成二硫键，并且X是氨基酸残基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中满足以下条件中的至少一个：
(a)所述所关注部分是或包括治疗剂；
(b)所述所关注部分是或包括能够与蛋白质、核酸或细胞结合的部分；和/或
(c)所述所关注部分是或包括适于生物正交反应的反应性部分。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中LG是或包括具有说明书中所示的式A-1至A-50的结构的靶结合部分。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中MOI是或包括治疗剂部分和/或MOI是或包括抗体药剂。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中LRM包括一个或多个-[(CH2)n-O]m-，其中每个n独立地是1-20，并且m是1-100。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中在式(R-I)中：
所述靶药剂是包括包含K246或K248的IgG重链的抗体，并且
所述靶结合部分被配置成结合所述抗体以使所述反应性基团与所述IgG重链的K246或K248接近，从而使得K246或K248与所述反应性基团之间能够发生反应，所述反应引起包括LRM-MOI的部分与K246或K248连接并将含靶结合部分的基团从所述化合物中排出。
16.一种制备具有P-I的结构的药剂的方法：
P-LPM-MOI，
(P-I)
或其盐，其中：
P是靶药剂部分；
LPM是接头；并且
MOI是所关注部分。
所述方法包括以下步骤：
1)使靶药剂与具有式R-I的结构的反应配偶体接触：
LG-RG-LRM-MOI，
(R-I)
或其盐，其中：
LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团，
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头；并且
MOI是所关注部分；以及
2)形成具有式P-I的结构的药剂；或者
一种制备具有P-II的结构的药剂的方法：
P-N-LPM-MOI，
(P-II)
其中：
P-N是包括赖氨酸残基的蛋白药剂部分；
LPM是接头；并且
MOI是所关注部分；
所述方法包括：
使P-N与具有式R-I的结构的反应配偶体接触：
LG-RG-LRM-MOI，
(R-I)
或其盐，其中：
LG是包括与P-N结合的蛋白结合部分的基团，
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头；并且
MOI是所关注部分。
17.根据权利要求16所述的方法，其中靶药剂是或包括抗体药剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所关注部分在IgG1重链的K246或K248或对应位置处选择性地与所述抗体药剂连接。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所关注部分在IgG2重链的K251或K253或对应位置处选择性地与所述抗体药剂连接。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所关注部分在IgG4重链的K239或K241或对应位置处选择性地与所述抗体药剂连接。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述接触和形成步骤在一个化学反应中进行。
22.一种组合物，其包括一种或多种根据权利要求1至15中任一项所述的化合物。
23.一种组合物，其包括：
第一化合物，所述第一化合物具有式(P-II)的结构：
P-N-LPM-MOI (P-II)，
其中：
P-N是包括赖氨酸残基的蛋白药剂部分；
LPM是接头；并且
MOI是所关注部分；以及
第二化合物，所述第二化合物具有以下结构：
LG-OH (LG-I)，
其中LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团。
24.根据权利要求23所述的组合物，其进一步包括：
第三化合物，所述第三化合物具有式(R-I)：
LG-RG-LRM-MOI(R-I)
LG是包括与靶药剂结合的靶结合部分的基团，所述基团与式(LG-I)中的LG相同；
RG是式-LLG2-LLG3-LLG4-LRG1-LRG2-的反应性基团，其中
LLG2是-NH-C(O)O-C(R')2-，其中每个R'独立地是H或C1-C10烷基，其中R'任选地连接以形成环；
LLG3是任选地经取代的芳基环；
LLG4-是-NH-或-O-；
LRG1是-C(O)-、-S(O)-、-OS(O)2-或-OP(O)(OR)2-；并且
LRG2-是共价键或[-C(R")2C(R")＝C(R")]C(O)-，其中每个R"独立地是H或C1-C10烷基，其中任何两个R"任选地连接以形成环；
LRM是接头，所述接头与式(P-II)中的接头相同；并且
MOI是所关注部分；
第四化合物，所述第四化合物具有式(R-III)：
HO-RG-LRM-MOI(R-III)
或其组合。
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