JP2013234175A

JP2013234175A - 抗ロタウイルス剤

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Publication number: JP2013234175A
Application number: JP2013081783A
Authority: JP
Inventors: Noritaka I; 紀孝井; Yasutaka Iizuka; 泰貴飯塚; Hideo Hamano; 秀夫濱野
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2012-04-11
Filing date: 2013-04-10
Publication date: 2013-11-21
Anticipated expiration: 2033-04-10
Also published as: JP6159128B2

Abstract

【課題】本発明の課題は、乳幼児への投与が可能な高い安全性を有する、新規な抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を提供することである。
【解決手段】トラネキサム酸又はその塩を含有する、抗ロタウイルス剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に関する。より詳しくは、ロタウイルス感染に基づく感冒性胃腸症（胃腸かぜ）の予防及び／又は治療剤に関する。

かぜは、インフルエンザを引き起こすインフルエンザウイルス以外の、所謂かぜ症候群ウイルス感染を原因とし、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、のどの痛み、せき、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み等の不快症状を呈する急性上気道炎の各種症状を示す状態を意味するが、例えば、ウイルス感染により、発熱、上気道炎症とともに、胃腸炎の症状を呈することが知られている。すなわち、「かぜをひくとおなかをこわす」ことがよくあるが、これは消化管のウイルス感染に伴ったものであり、小児、特に乳児では嘔吐、下痢症状を示すことが知られている（以上、例えば、非特許文献１参照）。このような症状（お腹のかぜ）は、本邦では「胃腸かぜ」や「感冒性胃腸炎」と言われ、英語では「Stomach Flu」と呼ばれている。
感冒性胃腸炎を引き起こす代表的なウイルスとしては、ロタウイルスやノロウイルスが知られており、ロタウイルス感染症では、感冒性胃腸炎とともに呼吸器症状が１／３程度に発現する（以上、例えば、非特許文献２参照）。また、冬場の生後６ヶ月から２歳の乳幼児の嘔吐下痢症の原因の８０％は、ロタウイルス感染といわれており、５歳までにほとんどの小児が感染し、保育所、幼稚園、小学校等の小児や、病院、老人ホーム、福祉施設等の成人でも集団発生がみられることがある。しかしながら、ロタウイルス感染症に対する治療法としては、有効な治療薬が未だに存在しないため、ワクチンの接種や、感染を防ぐための予防策がとられているにすぎないのが現状である。

トラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用を有し、安全性の高い薬物であることが知られている。トラネキサム酸の医療用医薬としての適応は、（１）全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等及び手術中・術後の異常出血）、（２）局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血）、（３）湿疹及びその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状、（４）扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状、（５）口内炎における口内痛及び口内粘膜アフター、である（例えば、非特許文献３参照）。また、トラネキサム酸は一般用医薬品において、かぜ薬、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、口腔用薬、肝班治療薬に配合されている成分である（例えば、非特許文献４参照）。
さらに、トラネキサム酸には、抗インフルエンザウイルス作用（特許文献１参照）、抗アデノウイルス作用（特許文献２参照）を有することも報告されている。しかしながら、トラネキサム酸の抗ロタウイルス作用についての報告はない。一般的に、抗インフルエンザウイルス作用や抗アデノウイルス作用を有するからといっても、ウイルスの構造や感染作用メカニズムはそれぞれウイルスによって異なることから、他の種類のウイルスに対しても有効であるとはいえない。

国際公開第２００４／０３２９１５号パンフレット特開第２００８−１１５１６８号公報

臨床と研究 Vol.75，No.12，1998，p.67-71 臨床とウイルス Vol.35，No.3 2007，p.152-159 日本医薬品集医療薬２０１１年版，じほう、２０１１一般用医薬品集２０１１年版，丸善、２０１１

本発明の課題は、乳幼児への投与も可能な高い安全性を有する、新規な抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤を提供することである。

本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意研究を行った結果、意外にも、トラネキサム酸又はその塩が優れた抗ロタウイルス作用を有することを新たに見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、トラネキサム酸又はその塩を含有する、新規な抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防用及び／又は治療用の経口組成物であり、より詳しくは、トラネキサム酸又はその塩を有効成分とする感冒性胃腸炎の治療薬である。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）を提供する。
（１）トラネキサム酸又はその塩を含有する、抗ロタウイルス剤。
（２）ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療に用いる、（1）に記載の抗ロタウイルス剤。
（３）ロタウイルス感染症が、ロタウイルス感染による、発熱、上気道炎、及び、感冒性胃腸症である、（２）に記載の抗ロタウイルス剤。
（４）ロタウイルス感染症が、ロタウイルス感染による感冒性胃腸症である、（２）に記載の抗ロタウイルス剤。
（５）感冒性胃腸症が、胃腸症、嘔吐、及び／又は、下痢である、（４）に記載の抗ロタウイルス剤。
（６）さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬、及び、生薬抽出物、からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する、（１）〜（５）のいずれか１に記載の抗ロタウイルス剤。

本発明のトラネキサム酸又はその塩を含有する経口組成物は、優れた抗ロタウイルス作用を有するため、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療に利用できる。特に、感冒性胃腸炎（胃腸かぜ）における嘔吐、下痢、又は感冒症状である発熱の予防及び／又は治療に有用である。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に含有するトラネキサム酸［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］は、第１６改正日本薬局方に収載されている。トラネキサム酸としては、フリー体又はトラネキサム酸の塩を用いてもよい。トラネキサム酸の「塩」としては、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩やアミン塩、或いはアミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明におけるトラネキサム酸の塩の具体例としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩類；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩類；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩類；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩類；
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩類；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩等の有機アミン塩類；及び、
グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸との塩類類；を挙げることができる。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は、上述のトラネキサム酸又はその塩の他に、適宜、（１）解熱鎮痛薬、（２）中枢神経興奮薬、（３）鎮静剤、（４）抗ヒスタミン薬、（５）抗炎症薬、（６）鎮咳薬、（７）去痰薬、（８）気管支拡張薬、（９）抗アセチルコリン剤、（１０）ビタミン剤、（１１）代謝性成分、及び（１２）生薬及び生薬抽出物、からなる薬効成分群より選ばれる１種又は２種以上を含有するのが好ましく、特に、感冒性胃腸症状の緩和により効果的となる。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に添加してもよい薬効成分としては、具体的には、（１）アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフェン等の解熱鎮痛薬、（２）カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮薬、（３）ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、（４）クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、カルビノキサミン、メキタジン、アリメマジン、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、アゼラスチン、エピナスチン等の抗ヒスタミン薬、（５）グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、（６）ジヒドロコデイン、コデイン、ノスカピン、デキストロメトルファン、ジメモルファン、チペピジン、エプラジノン等の鎮咳薬、（７）Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、フドステイン、アンブロキソール等の去痰薬、（８）メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、トリメトキノール、フェニルプロパノールアミン等の気管支拡張薬、（９）ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、スコポラミン、ロートエキス、ブチルスコポラミン、メチルベナクチジウム、チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤、（１０）ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン剤、（１１）パントテン酸、パンテノール、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ −オリザノール等の代謝性成分、及び（１２）ジオウ、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬及びこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）、等からなる薬効成分群より選ばれる１種又は２種以上を挙げることができるが、添加してよい薬効成分としては上記のもののみに限定されない。なお、本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に添加する薬効成分として、好適には、イブプロフェン、ブロムヘキシン、クレマスチン、及び無水カフェインを挙げることができる。トラネキサム酸又はその塩と併用する上記の解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物は、公知の方法で製造され容易に入手できる。例えば、併用する薬効成分としてより好適な、ロキソプロフェンナトリウム（以下、ロキソプロフェンNaと略する場合がある）、ブロムヘキシン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、及び無水カフェインは、第１６改正日本薬局方に収載されている。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は、ロタウイルスに感染する怖れのある患者、又はロタウイルスに感染した患者に投与するものである。ロタウイルス感染症としては、例えば、ロタウイルス感染に起因した、嘔吐、下痢、又は感冒症状である発熱等を挙げることができる。従って、本発明の抗ロタウイルス剤、並びにロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は、これらの疾患の患者に投与されるのが好ましい。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤は経口剤が好ましい。また、経口剤の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（顆粒剤、散剤を含む）、カプセル等の固形製剤、及び液剤（シロップ剤を含む）、ゼリー剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することができる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に含まれるトラネキサム酸又はその塩の１回投与量は、適応症や症状、年齢、性別等により異なるが、通常、トラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、好適には１００〜７５０ｍｇであり、これを１日に１〜３回投与する。

本発明の抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤に併用する薬効成分として、ロキソプロフェンNaを用いる場合、ロキソプロフェンNaの含有量は、無水物として、通常５０〜１０００ｍｇであり、好適には１００〜５００ｍｇである。さらに、併用薬としてブロムヘキシン塩酸塩を用いる場合、ブロムヘキシン塩酸塩の含有量は、通常０．６〜２４ｍｇであり、好適には１．２〜１２ｍｇである。また、併用薬としてクレマスチンフマル酸塩を用いる場合、クレマスチンフマル酸塩の含有量は、通常０．１〜８ｍｇであり、好適には０．４〜４ｍｇである。

以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分（６錠中、ｍｇ）

＊：ロキソプロフェンNaは無水物換算重量を示す。

（２）製法
上記成分及び分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。

（試験例）抗ロタウイルス試験
（１）被験物質
トラネキサム酸は、第一三共プロファーマ（株）製のものを使用した。

（２）使用ウイルス
ウイルスは、Human rotavirus VR-2018（ATCC）を使用した。

（３）使用細胞
宿主細胞として、MA104細胞RCB0994（独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンター）を使用した。

（４）使用培地
細胞増殖培地として、イーグルMEM培地に牛胎仔血清を10 %加えたものを使用した。また、細胞維持培地として、イーグルMEM培地を使用した。

（５）ウイルス浮遊液の調製
細胞の培養として、細胞増殖培地を用い、使用細胞を組織培養用フラスコ内に単層培養した。単層培養後にフラスコ内から細胞増殖培地を除き、試験ウイルスを接種した。次に、細胞維持培地を加えて培養した。
ウイルス浮遊液の調製は、培養後、細胞に形態変化(細胞変性効果)が起こっていることを確認した。次に、培養液を遠心分離(3000 r/min、10分間)し、得られた上澄み液をウイルス浮遊液とした。

（６）試験操作
20μg/mLトリプシン含有細胞維持培地で調製した試験液を室温で30分保存した後、試験液0.9 mLにウイルス浮遊液0.1 mLを添加、混合後、試験液を用いて10倍段階希釈し、ウイルス感染価を測定した。

（７）ウイルス感染価の測定
細胞増殖培地を用い、使用細胞を組織培養用マイクロプレート(96穴)内で単層培養した後、細胞増殖培地を除き、リン酸緩衝生理食塩水を加えた。リン酸緩衝生理食塩水を除いた後、細胞維持培地を0.1 mLずつ加えた。次に、ウイルス浮遊液を添加した試験液及びその希釈液0.1 mLを4穴ずつに接種し、14日間培養した。培養後細胞の形態変化(細胞変性効果)の有無を観察し、Reed-Muench法により50 %組織培養感染量(TCID₅₀)を算出してウイルス浮遊液1 mL当たりのウイルス感染価に換算した。

（８）試験結果
トラネキサム酸のウイルス感染価を測定した結果を表２に示す。表２より、トラネキサム酸の添加により、濃度依存的にウイルス感染価（log TCID₅₀/mL）の低下が認められ、トラネキサム酸が抗ロタウイルス作用を有することが確認された。

TCID₅₀：50 % tissue culture infectious dose（50 %組織培養感染量）
＊１：室温で30分保存したもの
＊２：ウイルス浮遊液1 mL当たりのTCID₅₀の対数値
対照群：検体未添加の20μg/mLトリプシン含有細胞維持培地

本発明のトラネキサム酸又はその塩を含有する経口組成物は、抗ロタウイルス作用を有するため、抗ロタウイルス剤、並びに、ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療剤として利用できる。特に、感冒性胃腸炎（胃腸かぜ）の主症状である、嘔吐、下痢、発熱の予防及び／又は治療剤として有用である。

Claims

トラネキサム酸又はその塩を含有する、抗ロタウイルス剤。
ロタウイルス感染症の予防及び／又は治療に用いる、請求項1に記載の抗ロタウイルス剤。
ロタウイルス感染症が、ロタウイルス感染による、発熱、上気道炎、及び、感冒性胃腸症である、請求項２に記載の抗ロタウイルス剤。
ロタウイルス感染症が、ロタウイルス感染による感冒性胃腸症である、請求項２に記載の抗ロタウイルス剤。
感冒性胃腸症が、胃腸症、嘔吐、及び／又は、下痢である、請求項４に記載の抗ロタウイルス剤。
さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、殺菌消毒剤、局所麻酔剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬、及び、生薬抽出物、からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗ロタウイルス剤。