JP2013126990A - 抗IL−1α抗体による癌の処置方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒト、マウス、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、およびヒツジの固形組織(例えば、膀胱、骨、脳、乳房、頸部、結腸、食道、腎臓、肝臓、肺、膵臓、前立腺、胃)の癌および血液癌(例えば、白血病、リンパ腫)の治療に用いる、抗IL-1α(インターロイキンー1α)ポリクローナル抗体、抗IL-1α(インターロイキンー1α)モノクローナル抗体、およびIL-1α(インターロイキンー1α)自己抗体を産生する方法。
【選択図】なし
Description
癌は、一般的に、隣接組織構造に侵入し、重要な器官の生理機能を乱すことにより殺す。転移の過程は、原発腫瘍病巣の脱分化と同時であることが見出されている。腫瘍脱分化の結果として生じるのが腫瘍不均一性である。脱分化、不均一性、および転移の3つが合わさると、致死性の組み合わせとなる。癌がいったん、転移性および不均一性の両方になると、完全な抗腫瘍処置の望みは薄い。転移性腫瘍のいくつかの共通の要素、すなわち、大多数の不均一な腫瘍中で増殖および脱分化の間保持される重大な特徴、転移の過程に内在するために起源または向性に関わらず事実上すべての腫瘍細胞に存在する特徴を同定することが長年望まれている。そのような重大な要素を同定することを用いて、進行した播種性疾患を処置するという考えは、実際に根拠をもつ可能性がある。
抗体を用いたIL-1αのターゲッティングは、癌処置として用いることができる。特に、抗IL-1α抗体は、腫瘍転移における腫瘍由来のIL-1αが果たす生理学的役割の妨害を通して、腫瘍の転移能を阻害することができる。さらに、IL-1αは腫瘍により発現されるため、IL-1αを標的にする抗体は、抗体に方向づけられる細胞傷害性(一般的にADCCと呼ばれる)を通じて直接的な腫瘍細胞傷害性を引き起こすことができる。
動物および腫瘍細胞
データについては、無胸腺nu/nuマウス(週齢8〜10週間、NCI, Frederick, MD)を用いて作製する。マウスに、200μlのDMEMに懸濁した5×106個の腫瘍細胞を脇腹に皮下注射する。本発明者らは、IL-1αが腫瘍細胞生存能力の一般的機構を与えていると予想していたため、本発明者らは、抗IL-1αでの阻害について数個の腫瘍細胞系を試験し、IL-1αを発現することが以前に示されている、乳房系統(MDA-MB-436またはMDA-MB-231、Nozaki et al. Biochem Biophy Res Comm 275, 60-62 (2000))または前立腺系統(PC-3、Chung et al. The Prostate 38:199-207 (1999); Singer CF et al. Clin Cancer Res. 2003 Oct 15;9(13):4877-83)のいずれか由来の腫瘍細胞を動物に注射した。
免疫組織化学
周囲組織と共に切除された転移性腫瘍検体を、組織学的分析のためにいくつかの動物から採取する。ホルマリン固定したパラフィン包埋腫瘍調製物を屠殺時に作製する。組織学的分析については、抗マウスIL-1α抗体および抗ヒトIL-1α抗体の両方を用いて実施し、さらに、抗VEGF染色、抗ICAM-1染色、抗E-セレクチン染色、および抗VCAM染色も実施する。
PCR
RNAを、腫瘍細胞系のそれぞれから、および樹立され、皮下に移植された腫瘍を有するマウスから採取された腫瘍生検から、抽出する。細胞を、IL-1α転写産物についてRT-PCRを用いて分析する。IL-1α転写産物が腫瘍細胞由来であるかまたは内因的な産生に由来するものか否かという混乱が、腫瘍生検試料においてないように、ヒトIL-1αを特異的に同定するようにプライマーを設計する。加えて、浸潤性白血球から、または腫瘍微小環境の周囲組織から産生された可能性がある内因性IL-1αを同定するために、IL-1αマウス特異的プライマーを設計する。どちらの供給源由来のIL-1αも好ましい腫瘍微小環境を作り出すのに重要である可能性があるためである。
aIL-1α抗体による転移発生率の低下
樹立した転移性腫瘍を有するnu/nuマウスを、PBS、5mg/kgのmahIL-1α b、または5mg/kgのhamIL-1α bと共に5mg/kgのhamIL-1α bの腹腔内注射で週2回、処置する。担癌マウスの2つの群を用い、それらには、5×106個のMDA-MB-436腫瘍細胞またはPC-3腫瘍細胞を皮下注射した。抗体の週2回の投与を、腫瘍細胞の皮下注射の日かまたは3mm3の腫瘍増殖後のいずれかに開始する。表1参照。
材料および方法
ELISAによる抗IL-1α抗体価の測定
ヒトIL-1αまたはマウスIL-1αをそれぞれ、96ウェルELISAプレート上で一晩、1ウェルあたり100μlの容量で0.5μg/mlを用いてインキュベートする。その後、プレートを、リン酸緩衝食塩水(PBS)+0.05%Tween 20で4回洗浄し、次に、PBS+0.05%Tween 20中に1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むブロッキング溶液で飽和させる。1ウェルあたり、このブロッキング緩衝液の200μlを、室温で1〜2時間用いる。その後、プレートを再び、PBS+0.05%Tween 20(PBST)で4回洗浄する。その後、100mlの段階希釈した血清試料(PBST+1%BSA中1:2希釈溶液)を加え、室温で1時間、または4℃で一晩、インキュベートする。その後、プレートを再び、PBSTで4回洗浄する。その後、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合型抗Fc抗体を二次抗体として加える(1%BSAを含むPBST中に1:2000希釈、1ウェルあたり100μl、1時間、室温)。ヒト:400μl PBST+1%BSA中、0.2μlヤギ抗ヒトIgG-HRP。マウス:0.5μl HRPヤギ抗マウスIgG(H+L)。その後、プレートを再び、PBSTで4回洗浄する。ABTS緩衝液(3-エチルベンズチアゾリン-6-スルホン酸、SigmaカタログNo. A-1888、150mg、0.1Mクエン酸、Fisher anhydrous、カタログNo. A-940、500ml、NaOHペレットでpHを4.35に調整、1バイアルあたり11mlで分注し、-20℃、40%SDS(200ml dd H2O中、80g SDS)で保存、200ml DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)を加える)で発色反応を行う。100μlのABTS緩衝液を各ウェルに加える。良好なコントラストが見えた時、100μlの2%シュウ酸溶液を加えることにより反応を停止する。その後、最適な濃度を、ELISAリーダーを用いて405nmの波長で測定する。
以下のスコアリングシステムを用いて、外観、食物および水の摂取量、自然な行動、ならびに挑発された行動をモニターすることにより、動物の健康状態を記録した。スコア0:正常から偏差なし;スコア1:正常から軽度の偏差;スコア2:正常から中等度の偏差;スコア3:正常から大幅な偏差。3が複数スコアリングされた場合、15を最大スコアとして、追加の1をそれぞれに与える。スコア0〜3:正常。スコア4〜7:注意深くモニターする。スコア8〜15:動物は苦しんでいる。動物は安楽死させる。動物が15%を超える体重減少がある、または体温が3.0℃より大きく下がっている時もまた、動物を安楽死させた。
EL-4細胞については、American Type Culture Collection(ATCC, Manassas VA, USA)から入手した。EL-4は、9,10-ジメチル-1,2-ベンゾアントラセンによりC57BL/6マウスに誘発されたリンパ腫から樹立した。1.5g/L重炭酸ナトリウムおよび4.5g/Lグルコースを90%;ウシ胎児血清を10%含むように調整された4mM L-グルタミンを含むダルベッコの(Dulbecco's)改変イーグル培地で細胞を培養した。
IL-1αおよびIL-1βについては、eBioscience(San Diego, CA)から入手した。PPDは、Statens Serum Institute(Copenhagen, Denmark)から入手した。結合の方法については、Svenson et al.(Svenson M. 2000)を改良した。IL-1αまたはIL-1bを、0.41(w/w)の比率でPPDと、0.1%グルタルアルデヒドの存在下で、4℃48hインキュベートした(IL-1/PPD=0.41)。対照として、IL-1αまたはIL-1βを含まずに、PPDを並行して処理した。その後、結合体をAl(OH)3(Rehydragel; Reheis Chemical, Dublin, Ireland)に、最終容量で1.5% Al(OH)3であるように吸着させた。Alumとのインキュベーションは、室温で90分であった。その後、粒子を0.9% NaClで洗浄し、Al(OH)3へIL-1αの70%が吸着した(125I-IL-1αを用いるパイロットスタディで見出された)と仮定して、それを0.9% NaCl中に11μg IL-1α/100μl懸濁液で再懸濁した。IL-1β結合体を、同じ方法で調製した。対照懸濁液については、IL-1α-PPD結合体中のPPDの量と一致するように同様に希釈した。結合体を、使用するまで4℃で保存した。
C57BL/6マウスにおける抗IL-1α抗体応答の発生
しかしながら、免疫系は、サイトカインなどの自己タンパク質に対して寛容であるため、そのような能動的ワクチン接種は自己寛容を打破しなければならない。たいていの自己タンパク質の場合、免疫寛容は、胸腺におけるネガティブセレクションの結果として特異的T細胞の欠如により引き起こされる。その一方、潜在的な自己反応性B細胞が通常存在する。IL-1αのような自己タンパク質を単独で注射した場合、これらのB細胞は、T細胞の助けが欠如しているために応答しない。自己抗原IL-1αに対しPPDなどの外来タンパク質を結合させると、T細胞がPPDを認識するので、B細胞刺激のためのT細胞の助けが得られ、その結果として、IL-1αおよびPPDに対する刺激されたB細胞の抗体産生がもたらされる。それゆえ、本発明者らは、IL-1β特異的B細胞のための有効なT細胞の助けを確実にするために、alum中のIL-1α-PPD結合体をマウスにワクチン接種した。抗体価をELISAによって測定した。5匹のマウスの群は、グルタルアルデヒドを伴うインキュベーション段階を用いて10μg-PPDに結合した15μgの組換えIL-1αでの皮下免疫化を受けた。その後、IL-1α-PPD結合体をalumに吸着させる。マウスは、2週間の時間間隔で3回、そのような皮下免疫化を受けた。
IL-1αに対する能動免疫化による、EL-4を用いた腫瘍負荷からのマウスの保護
C57BL/6マウスを、0日目、14日目、および28日目に、首領域での皮下投与によるalum中の10μg PPDと結合した15μgマウスIL-1αの3回の注射によって、能動免疫した。注射容量は100μlであり、水酸化アルミニウムの量はおよそ1mgであった。対照マウスを同様に、ただし、同じ量のPPDおよび水酸化アルミニウムを含むがIL-1αを含まない調製物で処置した。ELISAにより抗IL1α抗体応答の形成を確認するために、0日目、28日目、42日目、および56日目に尾の静脈から血液を試料採取した。最初の免疫化後56日目に、すべてのマウスに、1,000個のEL-4リンパ腫細胞の接種を行った。その後、次の4週間の間、毎日、マウスを観察した。病気の徴候の最初の発生時点で、腫瘍増殖および転移の巨視的ならびに組織学的定量化のためにマウスを安楽死させた。
IL-1αに対する受動免疫化による、マウスリンパ腫EL-4からの保護
C57BL/6マウスを、alum中のIL-1α-PPD結合体を3回皮下注射することで、IL-1αに対して能動免疫した。56日後、それらの血清を収集し、抗IL-1α自己抗体価の発生をELISAにより確認した。そのような血清の200μlを週齢6週間のC57BL/6マウスへ受動転移した(passively transfer)。これらの受動血清転移(passive serum transfer)を毎週、繰り返した。対照C57BL/6マウスに、週1回の間隔で未処置C57BL/6マウス由来の200μlの血清を転移させた。最初の血清転移と共に、すべてのマウスに1,000個のEL-4リンパ腫細胞の接種を行った。その後、次の4週間の間、毎日、マウスを観察した。病気の徴候の最初の発生時点で、腫瘍増殖および転移の巨視的ならびに組織学的定量化のためにマウスを安楽死させた。
IL-1αに対する受動免疫化によるPC-3異種移植腫瘍からのSCIDマウスの保護
C57BL/6マウスを、alum中のIL-1α-PPD結合体を3回皮下注射することでIL-1αに対して能動免疫した。56日後、それらの血清を収集し、抗IL-1α自己抗体価の発生をELISAにより確認した。そのような血清の200μlを週齢6週間の雌SCIDマウスへ受動転移した。これらの受動血清転移を毎週繰り返した。対照SCIDマウスに、週1回の間隔で未処置C57BL/6マウス由来の200μlの血清を転移させた。最初の血清転移と共に、すべてのマウスに、脇腹へ107個のPC-3細胞の皮下接種を行った。触知可能な腫瘍を有するマウスを毎週同定した。
ADCK - 抗体依存性補体媒介性死滅(Antibody dependent complement mediated killing)
C57BL/6マウスを、alum中のIL-1α-PPD結合体を3回皮下注射することで、IL-1aに対して能動免疫した。56日後、それらの血清を収集し、抗IL-1α自己抗体価の発生をELISAにより確認した。血清を熱不活性化した。50μlのEL-4細胞懸濁液を96ウェルプレートへ蒔いた。これらのウェルのそれぞれへ、熱不活性化した血清を1:2に段階希釈した溶液の15μlを加えた。その後、プレートを37℃で20分間インキュベートした。その後、25mlのマウス血清を各ウェルへ加えた。37℃でさらに5hインキュベートした後、ウェルを写真に撮り、その後死細胞と生きている細胞を区別するためにトリパンブルーを用いて、計数板内で細胞を数えた。
[請求項101]
癌を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物患者に抗IL-1α抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[請求項102]
患者がヒトである、請求項101記載の方法。
[請求項103]
患者が、マウス、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、およびヒツジからなる群より選択される、請求項記載の方法。
[請求項104]
癌が転移性である、請求項101記載の方法。
[請求項105]
癌が乳癌または前立腺癌である、請求項101記載の方法。
[請求項106]
抗体がポリクローナル抗体である、請求項101記載の方法。
[請求項107]
抗体がモノクローナル抗体である、請求項101記載の方法。
[請求項108]
抗体が、Fab、F(ab')2、scFv、Fv、ダイアボディ(diabody)、ミニボディ(minibody)、カッパーボディ(Kappa body)、およびジャヌシン(Janusin)からなる群より選択される、請求項101記載の方法。
[請求項109]
癌を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物患者をIL-1αで免疫し、それにより患者がIL-1α自己抗体を産生する段階を含む、方法。
[請求項110]
患者がヒトである、請求項109記載の方法。
Claims (10)
- 癌を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物患者に抗IL-1α抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
- 患者がヒトである、請求項1記載の方法。
- 患者が、マウス、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、およびヒツジからなる群より選択される、請求項記載の方法。
- 癌が転移性である、請求項1記載の方法。
- 癌が乳癌または前立腺癌である、請求項1記載の方法。
- 抗体がポリクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体が、Fab、F(ab')2、scFv、Fv、ダイアボディ(diabody)、ミニボディ(minibody)、カッパーボディ(Kappa body)、およびジャヌシン(Janusin)からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 癌を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物患者をIL-1αで免疫し、それにより患者がIL-1α自己抗体を産生する段階を含む、方法。
- 患者がヒトである、請求項9記載の方法。
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