JP2013099347A - 間葉系前駆細胞(mpc)の増殖および/または生存を増強させる方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】間葉系前駆細胞(MPC)もしくは子孫をケモカイン間質細胞由来因子-1(SDF-1)またはその類似体に曝すことを含む方法。
【選択図】なし
Description
MPCもしくは子孫の増殖および/または生存を増強させるために、MPCもしくはそれに由来する子孫をSDF-1またはその類似体と接触させるステップと、
増殖させた集団を、MPCまたはそれに由来する子孫の分化を特異的な組織種に偏らせる条件に供するステップと
を含む、組織特異的分化能確定細胞集団を発生させる方法も提供する。
本発明はまた、MPCまたはそれに由来する子孫およびSDF-1またはその類似体を含む組成物も提供する。
好ましい一実施形態では、子孫は前駆細胞である。
本発明の好ましい例では、前駆細胞は骨前駆細胞である。
MPCもしくは子孫の増殖および/または生存を増強させるために、MPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝すこと、ならびに
増殖させた集団を、MPCまたはそれに由来する子孫の分化を特異的な組織種に偏らせる条件に供すること
を含む、組織特異的分化能確定細胞集団を発生させる方法も提供する。
MPCもしくは子孫の増殖および/または生存を増強させるために、MPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝すこと、ならびに
増殖させた集団を、MPCの分化を骨前駆細胞に偏らせる条件、または骨前駆細胞の分化を骨に偏らせる条件に供すること
を含む、骨をex vivoで産生させる方法を提供する。
本発明はまた、本発明の遺伝子導入されたMPC集団を含む組成物も提供する。
間質由来因子-1(SDF-1)は、当分野ではケモカインCXCモチーフリガンド12(CXCL12)および前B細胞成長刺激因子(PBSF)とも呼ばれている。間質細胞由来因子1-αおよび1-βは、そのメンバーが白血球を活性化させ、しばしばリポ多糖、TNFまたはIL-1などの炎症誘発性刺激によって誘発されるインタークリンファミリーに属する小さなサイトカインである。インタークリンは、2つのジスルフィド結合を形成する4つの保存されたシステインの存在によって特徴付けられている。これらは2つのサブファミリーに分類することができる。CCサブファミリーでは、システイン残基は互いに隣接している。CXCサブファミリーでは、これらは介在アミノ酸によって隔てられている。SDF-1タンパク質は後者のグループに属する。
本発明のさらなる態様では、SDF-1またはそのペプチド類似体を産生させるために、MPCまたはそれに由来する前駆細胞の遺伝子改変を行う。典型的には、SDF-1またはそのペプチド類似体が細胞から分泌されるように、細胞の遺伝子改変を行う。
本発明の方法は、MPCもしくはそれに由来する子孫のin situにおける増殖および/または生存を増強させるために、SDF-1またはその類似体を対象に投与することを含み得る。
MPCおよび/またはそれに由来する子孫を含む本発明の細胞性組成物は、骨、軟骨、腱、靱帯、筋肉、皮膚、および他の結合組織、ならびに神経、心臓、肝臓、肺、腎臓、膵臓、脳、および他の器官の組織を含めた様々な種類の組織の再生に有用であり得る。
事前に形成したウェル中でMPCまたはそれに由来する子孫を培養または同時培養することにより、事前に決定した厚さおよび体積の組織パッチの製造が可能となる。その結果生じる組織パッチの体積は、ウェルの体積およびウェル中のMPCまたはそれに由来する子孫数に依存する。事前に決定した最適な体積の組織は、前述のパラメータの一方または双方を変更することによって、日常的な実験によって調製し得る。
いくつかの例では、組織パッチを植え込む前に損傷組織を外科的に切除し得る。
本発明の細胞性組成物またはその同時培養物を三次元スキャフォールド上もしくはそれ内に播種してin vivoで植え込んでもよく、播種した細胞はここでフレームワーク上に増殖して、患者の細胞と協力して骨組織などの置換組織をin vivoで形成する。
本発明の細胞、またはそれから産生させた生組織の植込みの代替方法として、組織の修復、置換、または補強を必要としている対象は、細胞外基質(ECM)もしくはこれらの細胞によって産生された細胞溶解液などの、MPCまたはそれに由来する子孫の成分または産物(特にこれらが遺伝子改変されている場合)を投与することによって利益を得る可能性がある。
実施例
材料および方法
対象および細胞培養物
骨髄(BM)吸引液を、インフォームドコンセントののち、Royal Adelaide Hospital、南オーストラリア州の倫理員会によって認可された手順に従って健康な成人ボランティア(19〜35歳)の後部腸骨稜から得た。骨髄単核細胞(BMMNC)を以前に記載のように調製した(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003)。初代BMSSC培養物は、以前に記載のように20%のウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、および100μMのL-アスコルビン酸-2-リン酸を添加したα-MEM(最小必須培地)中で確立させた(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003)。BMSSCクローン細胞系は、増殖、RT-PCR、免疫組織化学、および発生学的研究のための血清充満培地中での継代培養ののち、以下に記載のようにSTRO-1bri/VCAM-1+分別細胞に由来する14日目のコロニーからの限界希釈によって作製した。
これは、以前に記載されているように行った(Gronthos他、Isolation, Purification and In Vitro Manipulation of Human Bone Marrow Stromal Precursor Cells. In Marrow Stromal Cell Culture. Owen M.およびBeresford J.N.編 Cambridge University Press UK, 第3章, ページ26-42, 1998; GronthosおよびSimmons, Blood 85(4): 929-940, 1995)。手短に述べると、STRO-1上清、抗IgM-ビオチン、ストレプトアビジンマイクロビーズおよび最後にストレプトアビジンFITC(Caltag Laboratories、カリフォルニア州Burlingame)を用いて約1〜3×108個の正常なヒト骨髄単核細胞の逐次的なインキュベーションを行ったのちに、製造者の指示に従ってMini MACS磁気カラム(Miltenyi Biotec Inc.、カリフォルニア州Auburn)上で分離した。
STRO-1+MACS単離細胞をストレプトアビジンコンジュゲートFITCで標識し、その後、精製した抗CD106(VCAM-1)抗体6G10もしくは抗CD146(MUC-18)抗体またはアイソタイプ対照1B5(10μg/ml)のいずれかと共に、30分間、氷上でインキュベーションを行い、洗浄し、フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体(1/50; Southern Biotechnology Associates、アラバマ州Birmingham)と共にさらに20分間、氷上でインキュベーションを行った。FACStarPLUSフローサイトメーター(Becton Dickinson、カリフォルニア州Sunnyvale)を用いて細胞を分別した。STRO-1bri/CD106+またはSTRO-1bri/CD146+細胞を20%のウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、アスコルビン酸-2-リン酸(100μM)を添加したα-変法イーグル培地中で培養して、5%のCO2中、37℃の加湿雰囲気中で初代培養を開始させた。
この手順は以前に報告されている(Gronthos他、Isolation, Purification and In vitro Manipulation of Human Bone Marrow Stromal Precursor Cells. In Marrow Stromal Cell Culture. Owen M.およびBeresford J.N.編 Cambridge University Press UK, 第3章, ページ26-42, 1998)。手短に述べると、MPCの初代培養またはMPCに由来する細胞をトリプシン/EDTA消化によって遊離させ、その後、30分間、氷上でインキュベーションを行った。約2×105個の細胞を洗浄し、その後、200μlの一次抗体カクテル中に1時間、氷上で再懸濁させた。一次抗体カクテルは、各チューブ中、飽和濃度のマウスIgMモノクローナル抗体STRO-1およびマウスIgGモノクローナル抗体またはウサギIgG(表1)からなっていた。細胞内抗原と反応性を有する抗体を用いた染色には、細胞をまずPBSで洗浄し、その後、氷上で10分間、70%のエタノールで処理することによって透過処理し、その後、染色前に洗浄した。マウスアイソタイプIgMおよびIgG陰性対照Mabを同一条件下で処理した。一次抗体とのインキュベーションののち、細胞を洗浄し、飽和レベルのヤギ抗マウスIgMμ鎖特異的-FITC(1/50の希釈率)とヤギ抗マウスIgGγ特異的-PE(1/50の希釈率)または抗ウサギIg特異的-PE(1/50の希釈率)(Southern Biotechnology Associates)のどちらかと、最終体積100μlで曝した。45分間、氷上で細胞のインキュベーションを行い、2回洗浄し、その後、FAX FIX(1%(v/v)、2%(w/v)D-グルコース、0.01%のアジ化ナトリウムを添加したPBS)に固定した。その後、細胞をEpics(登録商標)-XL-MCLフローサイトメーター(Beckman Coulter、フロリダ州Hialeah)で解析した。
細胞透過性フルオレセイン系色素CFSEを用いて、MPCに由来する細胞の発達中における分裂関連の表現型および機能の変化を研究した。CFSEは細胞の細胞質成分に共有結合して均一な明るい蛍光をもたらし、これは、細胞分裂時に娘細胞に等しく分配される。この技術により、最大8サイクルまでの細胞分裂のフローサイトメトリーによる分解が可能となる。ex vivoで拡大させたMPCに由来する細胞の単細胞懸濁液を1回洗浄し、1mlのPBS/0.1%のBSAに再懸濁させ、2μlの5mMのCFSE(最終10μM)を加えたのち、37℃で10分間、インキュベーションを行った。染色は、5倍体積の氷冷培地α-MEM-10を加えて氷上で5分間インキュベーションを行うことによって停止させた。細胞を培地中で3回洗浄し、その後、1×105の低密度で培養フラスコ(T-25)に植え付けた。様々な時点で、トリプシン-EDTAによって細胞を剥離し、フローサイトメトリー解析によって解析した。
初代MPCに由来する培養物をトリプシン/EDTA処理によって遊離させ、その後、上述のようにSTRO-1上清で染色した。洗浄後、細胞をフィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗マウスIgM抗体(1/50; Southern Biotechnology Associates、アラバマ州Birmingham)と共に20分間、氷上でインキュベーションを行った。FACStarPLUSフローサイトメーター(Becton Dickinson、カリフォルニア州Sunnyvale)を用いて細胞を分別した。全細胞RNAを2×106個のSTRO-1briまたはSTRO-1dimのどちらかの分別初代細胞、軟骨細胞ペレットおよび他の誘導培養物から調製し、RNAzolB抽出方法(Biotecx Lab. Inc.、テキサス州Houston)を用いて、製造者の提案に従って溶解した。その後、各部分集団から単離したRNAを、First-strand cDNA合成キット(Pharmacia Biotech、スウェーデンUppsala)を用いて調製したcDNA合成の鋳型として用いた。様々な転写物の発現は、以前に記載されている標準プロトコル(Gronthos他、J. Bone and Min. Res. 14:48-57, 1999)を用いて、PCR増幅によって評価した。この研究で用いたプライマー組を表2に示す。増幅後、各反応混合物を1.5%アガロースゲル電気泳動によって解析し、臭化エチジウム染色によって可視化した。RNAの完全性はGAPDHの発現によって評価した。
本発明者らは、10%のFCS、100μMのL-アスコルビン酸-2-リン酸、10-7Mのデキサメタゾンおよび3mMの無機リン酸塩を添加したαMEM中で培養中に、ヒトBM間質細胞がin vitroで石灰化骨基質を発生するように誘導する条件を以前に報告している(Gronthos他、Blood. 84: 4164-4173, 1994)。鉱物の堆積は陽性フォンコッサ染色によって同定した。脂肪生成は、0.5mMのメチルイソブチルメチルキサンチン、0.5μMのヒドロコルチゾン、および60μMのインドメタシンの存在下で、以前に記載のように誘導した(Gimble, J. M. Marrow stromal adipocytes. Marrow stromal cell culture. Owen M.およびBeresford J.N.編 Cambridge: Cambridge University Press UK. 第5章, ページ67-87, 1998)。オイルレッドO染色を用いて脂質を持った脂肪細胞を同定した。軟骨形成の分化は、記載のように10ng/mlのTGF-β3で処理した凝集培養物中で評価した(Pittenger他、Science, 284:143-147, 1999)。
2〜3継代目のSTRO-1bri/VCAM-1+細胞に由来する接着細胞をトリプシン処理し、40mgのハイドロキシアパタイト/リン酸三カルシウムセラミック粒子(Zimmer Corporation、インディアナ州Warsaw)と混合し、その後、以前に記載のように2カ月齢のSCIDマウスの背側表面の皮下ポケット内に移植した(Gronthos他、Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 97 (25): 13625-13630, 2000)。これらの手順は、認可された動物プロトコルの規定に従って行った(Adelaide University AEC# M/079/94)。6〜8週間後に植込みを回収し、4%のパラホルムアルデヒドで2日間固定し、その後、さらに10日間、10%のEDTA中で脱灰化したのち、パラフィンに包埋した。組織学的解析には、植込みの5μm切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した(Gronthos他、Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 97 (25): 13625-13630, 2000)。
本研究で用いた一次抗体は以下のとおりであった:STRO-1(マウスIgM[免疫グロブリンM])(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003)、抗ヒトアルカリホスファターゼ抗体(B4-78、マウスIgG1;Hybridoma Studies Bank、アイオワ大学、Ames)、抗ヒトCXCR4抗体(マウスIgG2b; Chemicon International、カリフォルニア州Temecula)、および抗ヒトアネキシンV抗体(マウスIgG1;Chemicon)を、それぞれ1:2に希釈した組織培養物上清として、または10μg/mLの精製した免疫グロブリンのどちらかとして用いた。本研究で用いたアイソタイプが一致した対照マウスモノクローナル抗体には、1A6.12(IgM)、1B5(IgG1)、および1A6.11(IgG2b)が含まれる(L.K. Ashman教授、オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ニューキャッスル大学の好意により提供)。
これは、本質的に以前に記載のように行った(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003; GronthosおよびSimmons, Blood. 85: 929-940, 1995)。手短に述べると、ブロッキング緩衝液(1%のヒト血清、1%のウシ血清アルブミン、および5%のウシ胎児血清を添加したハンクス平衡塩類溶液[HBSS])を用いて約1〜3×108個の成人ヒトBMMNCのインキュベーションを行い、その後、STRO-1上清、抗IgM-ビオチン、ストレプトアビジンマイクロビーズ(Miltenyi Biotec、カリフォルニア州Auburn)、および最後にストレプトアビジンフルオレセインイソチオシアネート(FITC; Caltag Laboratories、カリフォルニア州Burlingame)を用いて逐次的なインキュベーションを行ったのちに、製造者の提案に従ってMini磁気活性化細胞分別(MACS)磁気カラム(Miltenyi Biotec)上で分離した。次いで、FACStarフローサイトメーター(Becton Dickinson、カリフォルニア州Sunnyvale)を用いることによって、その高い(STRO-1 bright)または低い(STRO-1 dull)STRO-1発現に基づいて、MACSで単離したSTRO-1+骨髄単核細胞の分別を行った(図1A)。
ヒトBMSSCの二次培養物を単種細胞懸濁液と同様にトリプシン/EDTA(エチレンジアミン四酢酸)消化によって調製し、その後、Gronthos他, J Bone Miner Res. 14: 47-56, 1999に記載のように、STRO-1および骨関連抗原アルカリホスファターゼ(AP)、B4-78を同定する抗体と共にインキュベーションを行った。約2×107個の細胞を、STRO-1およびアルカリホスファターゼ(B4-78)に反応性を有する抗体と共に、1時間、氷上でインキュベーションを行った。複製チューブを、対応する単色かつ陰性の対照抗体と共にインキュベーションを行った。洗浄後、試料を二次検出剤としてヤギ抗マウスIgG1-FITCおよびIgM-PE(フィコエリスリン)抗体(Southern Biotechnology Associates、アラバマ州Birmingham)と共に、45分間、氷上でインキュベーションを行った。洗浄後、引き続き4つのSTRO-1/AP BMSSC部分集団に基づいたFACStarフローサイトメーター(Becton Dickinson)を用いた二重分別によって、細胞を純粋になるまで分別した(Gronthos他, J Bone Miner Res. 14: 47-56, 1999; Pan他, Bone 34(1):112-23, 2004;およびAtkins他, J Bone Miner Res. 18(6):1088-98, 2003)。
トリプシンで剥離した二次BMSSC培養物の単種細胞懸濁液を、1%のウシ胎児血清(FCS)および1.25mMのCaCl2を添加したHBSS中で、1×106個の細胞/mLの濃度まで再懸濁させた。細胞を、2μMのfura-2-AM(fura-2アセトキシメチルエステル;Molecular Probes、オレゴン州Eugene)と共に30分間、37℃でインキュベーションを行った。細胞を2回洗浄することによって過剰のfura-2-AMを除去し、細胞を1%のFCSおよび1.25mMのCaCl2を含む2mLのHBSSに、1×106個の細胞/mLの最終濃度まで再懸濁させた。分光蛍光光度計(LS55発光分光計; Perkin Elmer、マサチューセッツ州Boston)を用いて、340および380nmの交互する励起ならびに510nmの蛍光発光で、[Ca2+]iを測定した。[Ca2+]iのベースラインレベルを確立したのち、細胞を30ng/mLのSDF-1αで処理した。SDF-1αに応答して安定した[Ca2+]iのピークが達成されたあと、0.1mMのジギトニンを用いてBMSSCの透過処理を行い、エチレングリコール四酢酸(EGTA)を最終濃度5mMまで加えた。以前に記載のように、ジギトニンおよびEGTAの測定値を用いて、較正式を用いて各試料におけるfura 2-AM蛍光に関して[Ca2+]iの較正を行った(Grynkiewicz他, J Biol Chem. 260: 3440-3450, 1985)。
MACS/FACSで単離したSTRO-1bright BMMNCを用いてコロニー形成アッセイを行い、その後、以前に記載のように血清除去条件下で5×104個/ウェルの密度で24ウェルプレートに植え付けた(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003; GronthosおよびSimmons, Blood. 85: 929-940, 1995)。細胞を様々なサイトカインの組合せの存在下で植え付けた。本研究で用いた成長因子には、α-インターフェロン2a(30000IU/mL; F Hoffmann-La Roche、スイス、Basel)、血小板由来成長因子-BB(5ng/mL)、インターロイキン-4(30ng/mL)、および間質由来因子-1(30ng/mL; CytoLab/PeproTech、イスラエル、Rehovot)が含まれていた。培養を14日目に停止し、1%のパラホルムアルデヒド中に0.1%(重量/体積)のトルイジンブルーで染色したのちにCFU-Fの数を数えた。50個を超える細胞の集合体をCFU-F由来コロニーとしてスコア付けした。
BMSSC培養物をトリプシン/EDTA消化によって調製し、その後、ブロッキング緩衝液中に30分間再懸濁させた。その後、単種細胞懸濁液を、10μg/mLの濃度の抗CXCR4抗体または1A6.11のどちらかと共に、1時間、氷上でインキュベーションを行った。同様に、高SDF-1発現性BMSSCおよびベクター対照細胞系をトリプシン/EDTA処理によって調製し、ブロッキングし、その後、抗アネキシンV抗体またはアイソタイプが一致した対照抗体、1D4.5のどちらかと共にインキュベーションを行った。洗浄後、細胞を、二次検出試薬であるヤギ抗マウスIgG1-またはIgG2b-FITC-コンジュゲート抗体(1/50; Southern Biotechnology Associates)と共に、45分間、氷上でインキュベーションを行った。洗浄後、Epics-XL-MCLフローサイトメーター(Beckman Coulter、フロリダ州Hialeah)を用いて試料を分析した。
RNA STAT-60システム(TEL-TEST、テキサス州Friendswood)を用いて、全RNAを2×104個のSTRO-1bright、STRO-1dull、およびSTRO-1negativeで分別した骨髄単核細胞;培養BMSSC STRO-1/アルカリホスファターゼで分別した部分集団;またはヒト骨肉腫細胞系、MG63から調製した。その後、各部分集団から単離した全RNAを、First-strand cDNA合成キット(Pharmacia Biotech、スウェーデンUppsala)を用いて調製したcDNA合成の鋳型として用いた。様々な転写物の発現は、以前に記載のように標準プロトコルを用いて、PCR増幅によって評価した。本研究で用いた5組のプライマーは以下のとおりであった:SDF-1(順方向、5'-gacccgcgctcgtccgcc-3';逆方向、5'-gctggactcctactgtaaggg-3');CXCR4(順方向、5'-tctggagaaccagcggttac-3';逆方向、5'-gacgccaacatagaccacct-3');GAPDH(順方向、5'-catggagaaggctggggctc-3';逆方向、5'-cactgacacgttggcagtgg-3')。増幅産物は1.5%アガロースゲル電気泳動によって分析し、臭化エチジウム染色によって可視化した。ImageQantソフトウェア(Molecular Dynamics、カリフォルニア州Sunnyvale)を用いて、転写物存在度の半定量分析をGAPDH発現について評価した。
レトロウイルス発現構築体を、それぞれXhoIおよびNotI(太字)制限部位を用いて構築したPCR順方向(5'-aataactcgagacccgcgctcgtccgcc-3')および逆方向(5'-aattaagcggccgctggactcctactgtaaggg-3')プライマー組(下線)を用いて増幅した、完全長のヒトSDF-1 cDNAをコードしているレトロウイルスベクターpLNCX2(Clontech Laboratories、カリフォルニア州Palo Alto)で作製した。Fugene-6-試薬(Boehringer Mannheim、ドイツ、Mannheim)を用いてパッケージング細胞系PT67にSDF-1含有構築体またはpLNCX2ベクター単独のどちらかを導入し、その後、800μg/mLのG418(Sigma、オーストラリア、ニューサウスウェールズ州Castle Hill)を用いて選択した。安定したPT67系由来の感染性粒子を含む収集した上清を用いて、5μg/mLのポリブレン(Sigma)の存在下で培養BMSSCの形質導入を行った。800μg/mLのG418を用いた選択ののち、高レベルのSDF-1αを発現する安定した複数コロニー由来BMSSCおよび対照細胞系を確立させた。標準のSDF-1酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットを用いて、製造者の仕様書に従って(R&D Systems、ミネソタ州Minneapolis)、分泌されたSDF-1αの濃度を0.2μmフィルターで濾過した上清から測定した。
予備研究では、「BMSSCの精製」に記載のようにMACS/FACS手順によってSTRO-1dull発現髄細胞(グリコホリン-A+有核赤血球)およびSTRO-1bright発現細胞(CFU-F集団)を単離した。全RNAは、RNA STAT-60システム(TEL-TEST)を用いて、5つの異なる髄試料(2人の男性および3人の女性、19〜32歳)からプールしたSTRO-1brightならびにSTRO-1dull細胞から調製した。第一鎖の合成は、SMART cDNA合成キット(Clontech Laboratories)を用いて行った。生じたmRNA/一本鎖cDNAハイブリッドを、遠距離PCR(Advantage 2 PCRキット;Clontech)によって、最初のRTプロセス中に形成された3'および5'プライム末端における特異的プライマー部位を用いて、製造者の仕様書に従って増幅した。STRO-1brightcDNAのRsaI消化ののち、2つのアリコートを用いて、Clontech PCR-Select cDNAサブトラクションキットを用いて様々な特異的アダプターオリゴヌクレオチドのライゲーションを行った。2回のサブトラクションハイブリダイゼーションを、STRO-1bright(テスター)およびSTRO-1dull(ドライバー)cDNAならびにその逆を用いて、製造者のプロトコルに従って行った。この手順は、STRO-1brightドライバーcDNAに対してハイブリダイズさせたSTRO-1dullテスターcDNAを用いて、逆方向でも行った。
STRO-1brightBMSSC集団に独特に発現される遺伝子を同定するために、STRO-1明サブトラクションcDNAをT/Aクローニングベクター(AdvaTAge PCRクローニングキット;Clontech)内にライゲーションさせ、その後、DH5α大腸菌内に形質転換させた。200個の無作為に選択したアンピシリン耐性細菌クローンを、Clontech PCR-Select示差的スクリーニングキットを用いて、製造者の仕様書に従って、PCRによって増幅した。手短に述べると、cDNAを用いて、製造者に推奨されるようにBRL Hybri-dot96ウェル様式の多様真空システムを用いて、複製低密度マイクロアレイフィルター(ζ-プローブGT膜;BioRad、カリフォルニア州Hercules)を構築した。サブトラクションを行ったSTRO-1brightcDNAおよびサブトラクションを行ったSTRO-1dull cDNAを95℃で変性させ、その後、クレノウ酵素(エキソ-;5U)を40分間、37℃で用いて、50μCi(1.85MBq)のα-[32P]dCTP(3000Ci[1.85MBq]/mmol;ICN Radiochemicals、カリフォルニア州Irvine)で標識した。Clontech Express Hybを用いて、DNAプローブを複製フィルターに終夜、72℃でハイブリダイズさせた。フィルターを2×標準クエン酸添加生理食塩水(SSC)/0.5%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)で4回、0.2×SSC/0.5%のSDSで2回、68℃で洗浄し、その後、PhosphoImagerを用いてスクリーニングし、ImageQuantソフトウェア(Molecular Dynamics)を用いて分析した。
本発明者らは、10%のFCS、100μMのL-アスコルビン酸-2-リン酸、10-7Mのデキサメタゾン、および3mMの無機リン酸塩を添加したαMEM中で培養中に、ヒトBM間質細胞がin vitroで石灰化骨基質を発生するように誘導する条件を以前に報告している(Gronthos他, Blood. 84: 4164-4173, 1994)。
以前に記載のように、2〜3継代目のSTRO-1bright分別骨髄単核細胞に由来する接着細胞をトリプシン処理し、40mgのハイドロキシアパタイト/リン酸三カルシウムセラミック粒子(Zimmer、インディアナ州Warsaw)と混合し、8週齢の非肥満糖尿病性/重篤混合免疫不全(NOD/SCID)マウスの背側表面上の皮下ポケット内に移植した(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003)。これらの手順は、認可された動物プロトコルの規定に従って行った(アデレード大学AEC M29/2002号)。8週間後に移植片を回収し、4%のパラホルムアルデヒド中で2日間固定し、その後、さらに10日間、10%のEDTA中で脱灰したのちに、パラフィンに包埋した。それぞれの移植片を2つの小片に切断し、切断表面を下にしてパラフィン包埋した。組織学的解析には、移植片の5μm切片を調製し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色し、各移植片の中心とどちらかの末端との代表的な長さは約3〜4mmであった。新しい骨形成の量は、12個の組織切片中に存在する全表面積の割合として計算した。新しい骨形成の測定値は、以前に記載のようにScion Imagingソフトウェア(メリーランド州Frederick)を用いて評価した(Shi他Nat Biotechnol. 20: 587-591, 2002)。
スチューデントt検定を用いて、示したように対による比較を行った。統計的有意性は0.05未満のPで与えられた。示したように、複数の比較について分散の一方向解析(ANOVA)を用いた。フィッシャーを用いたグループ間の統計的有意性により、0.05未満のPで最小有意差検定が提示された。
Stro-1dim培養細胞は分化能がより強く確定しており、一方でStro-1bri細胞は分化能確定がより弱い前駆細胞である
本発明者らは、表現型STRO-1bri/VCAM-1(CD106)+またはSTRO-1bri/MUC-18(CD146)+に基づいて分化多能性の間葉系前駆細胞(MPC)を成人ヒト骨髄単核細胞から精製できることを、以前に報告している(Gronthos他J. Cell Sci 116:1827-1835, 2003; ShiおよびGronthos JBMR 18(4): 696-704, 2003; PCTAU2004/000416号)。MPC集団は、in vitroの定義された培養条件下で容易に拡大することができる(Gronthos他J. Cell Sci 116:1827-1835, 2003)。本発明者らは今回、mRNAレベルおよびタンパク質レベルの両方において、それぞれ逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)およびフローサイトメトリー解析を用いて、ex vivoで拡大させたMPC子孫を様々な細胞系統に関連したマーカーに基づいて特徴付けるデータを提示する。すべての新鮮単離した骨髄MPCはSTRO-1を高レベルで発現するが(Stro-1bri)、細胞の大多数はex vivoでの拡大後にSTRO-1の発現のダウンレギュレーションを行う(Stro-1dim)(Gronthos他J. Cell Sci 116:1827-1835, 2003)。最初の一連の実験では、半定量的RT-PCR解析を用いて、STRO-1dimまたはSTRO-1bri集団によって発現され、蛍光活性化細胞分取によって単離した様々な系統に関連する遺伝子の遺伝子発現プロフィールを検査した(図1A)。ハウスキーピング遺伝子であるGAPDHの発現を参照として、ImageQantソフトウェアを用いて、それぞれの細胞マーカーの相対的な遺伝子発現を評価した(図1B、C)。さらに、2色フローサイトメトリー解析を用いて、STRO-1抗体と組み合わせたより広範囲の細胞系統関連マーカーのその発現に基づいて、ex vivoで拡大させたMPCのタンパク質発現プロフィールを検査した(図2)。STRO-1dimおよびSTRO-1bri培養細胞の遺伝子ならびにタンパク質発現に基づいた一般的な表現型の要約を表3に示す。データは、ex vivoで拡大させたSTRO-1briMPCが、アンジオポイエチン-1、VCAM-1、SDF-1、IL-1β、TNFα、およびRANKLを含めた血管周囲細胞関連マーカーが示差的により高い発現を示すことを示唆している。逆に、STRO-1dimのex vivoで拡大させた細胞は、ネスチン、GFAP、オステリックス、オステオカルシン、SOX9、GATA-4、レプチン、および平滑筋ミオシン重鎖をより高いレベルで発現した。したがって、ex vivoで拡大させたSTRO-1briMPCは、軟骨芽細胞、骨芽細胞、脂肪芽細胞、上皮細胞、神経前駆体および心筋芽細胞を含めた分化能がより確定した前駆細胞種の表現型特徴を示すSTRO-1dim細胞と比較して、より未熟かつ血管周囲様の表現型を示すと考えられる。STRO-1dimとSTRO-1bri培養細胞とのタンパク質および遺伝子発現プロフィールの比較を表3ならびに4に要約する。
STRO-1dimおよびSTRO-1bri培養細胞のin vitroで分化する示差的能力
本発明者らは次に、STRO-1dimとSTRO-1bri培養細胞との遺伝子およびタンパク質発現プロフィールで観察された差異が、複数の細胞系統へと分化するその能力における任意の機能的差異を反映しているかどうかを検査した。ex vivoで拡大させたSTRO-1bri/CD146+に由来する細胞の培養物は、上述のようにそのSTRO-1抗原の発現に基づいたFACSによって単離した。次いで、FACSで単離したSTRO-1dimおよびSTRO-1bri培養細胞を、脂肪(図3)、骨(図4)および軟骨(図5)形成の誘導条件下で植え付けた。すべての場合で、STRO-1bri培養細胞は、STRO-1dim培養細胞と比較した場合に、特定した条件下で脂肪、骨および軟骨を形成する能力がより高いことが示された。これらの実験からのデータは、上記より得た遺伝子およびタンパク質の発現結果を実証しており、STRO-1bri培養細胞は、適切な培養条件下で任意の特定した細胞系統に向かって分化するよう影響を与えることができる、分化能確定がより弱い前駆細胞を高い割合で含む原始集団であり(図3、4、5)、MPCと呼び得ることを明示している。逆に、STRO-1dim培養細胞は様々な系統を表す分化能確定細胞を高い割合で含み、TSCCと呼び得る。Stro-1dim集団は異質性であり、様々な組織種の範囲に個別に分化能確定した細胞を含むことが提案される。
STRO-1bri細胞は組織特異的分化能確定細胞の成長の能力をin vitroおよびin vivoで改変することができる
異なる発生学的段階を表す2つの異なるex vivoで拡大させたMPCに由来する細胞集団の同定は、臨床治療のためのStro-lbri細胞に由来する全培養調製物の使用において顕著な意味をもつ。最初の研究は、原始的な、分化能確定がより弱いSTRO-1bri培養MPCがより成熟した、分化能確定したSTRO-1dim培養TSCCの成長に与える影響を検査するように設計した。実験は、単離したSTRO-1bri培養MPCを増加させながら、事前に蛍光タグCFSEで標識したFACSで単離したSTRO-1dim培養TSCCと共に加えるように設計した。図6は、標識されたSTRO-1dim細胞の増殖が未標識STRO-1bri細胞の存在によって成されることを示している。CFSEで標識した細胞が分裂する際、2つの娘細胞は親細胞の蛍光の半分を含む。したがって、娘細胞の様々な世代は比例して減少し続ける蛍光強度を有する蛍光分布として表され、ここで、ヒストグラムの一番右の曲線(垂直線が交わっている)は最初のSTRO-1dim集団の点を表す(図6)。データにより、その増殖速度を増加させるためにより高い割合のSTRO-1dim細胞を刺激することが実証され、5%を超えるSTRO-1bri細胞を加えた後により多くの細胞が少なくとも3〜4回の分裂を行うことが示された。したがって、未分画MPCに由来する細胞の持続可能かつ効率的なex vivo拡大を得るためには、培養物は5%を超えるSTRO-1bri細胞が集団内に存在することを必要ということになる。
STRO-1陽性細胞に由来する細胞培養物中のSTRO-1briMPCの数の増加
STRO-1bright培養MPCがより多くのTSCCの増殖を増大させる能力を実証したのち、本発明者ら次に、様々な成長因子がex vivoで拡大させたSTRO-1briMPCの割合を増加させる効果について検査した(図9)。STRO-1bri/CD146+単離骨髄細胞に由来する確立された培養物を、10%のFCS(A)、または、1×10-8Mの1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)(B)10ng/mlの血小板由来成長因子(PDGF)(C)、10ng/mlの腫瘍壊死因子-α(TNF-α)(D);10ng/mlのインターロイキン-1β(IL-1β)(E)および30ng/mlの間質由来因子1-α(SDF-1α)(F)を含めた様々な因子、を添加した基底培地中で5日間増殖させ、STRO-1 mAbで染色した。(図9)。これらの因子はSTRO-1briMPCの数の数をin vitroで大きく増強させることが見出された。
Stro-1bri細胞の増殖の増大はStro-1dim細胞の数も増加させる
様々な因子の存在下でSTRO-1bri培養MPCの割合を増強させる能力は、Stro-1dim細胞数の増加とも相関していた。たとえば、STRO-1bri/Alk Phos+細胞(図10B)は骨芽前細胞に一致する表現型である(Gronthos他、J Bone Miner Res. 14: 47-56, 1999; Pan他、Bone 34(1):112-23, 2004)。したがって、本発明者らは、この表現型の変化も誘導したSTRO-1briMPCが骨形成細胞である骨芽細胞へと分化する能力の増大と相関していたかどうかを検査した。図11は、IL-1βはSTRO-1陽性MPCの増殖を刺激しただけでなく、骨誘導剤であるデキサメタゾンの存在下でその骨形成能力も増強したことを示している。0.01ng/mlの濃度のIL-1βは、未処理の対照培養物のMPC数を136.6±1.2%まで有意に増加させた(図11A)。0.1ng/mlを超える濃度でプラトーな効果が得られた。方法に記載したように、ex vivoで拡大させたMPCの子孫を骨誘導条件の存在下で24ウェルプレートに播種した。細胞を10ng/mlの濃度のIL-1βでも処理し、培養物にIL-1βを含む新鮮な培地を週1回「与えた」。絶対細胞外基質カルシウム濃度を方法に従って決定した。結果により、未処理の細胞と比較して(図11B)IL-1βで処理した細胞において鉱物堆積が増加していたことが示された(図11C)。4週間目および6週間目のどちらにおいても、IL-1βで処理した細胞中のカルシウムレベルは未処理の細胞のそれよりも有意に高かった。
精製ヒトBMSSCは高レベルのSDF-1を発現する
サブトラクションハイブリダイゼーションは、以前は稀な細胞集団において示差的に発現される遺伝子の頻度を増加させるために用いられていた(Xu他, 癌 Res. 60: 1677-1682, 2000; Kingsley他, Dev Growth Differ. 43: 133-143, 2001)。本研究では、以前に記載のMACS/FACS組合せ法を用いて、STRO-1dull(グリコホリン-A+有核赤血球)およびマイナーな画分STRO-1bright発現髄細胞(これにはすべてのコロニー形成BMSSCが含まれる)を単離した(Gronthos他J Cell Sci. 116: 1827-1835, 2003)(図14A)。それぞれの分別したSTRO-1集団について、全RNAを5人の個別の骨髄ドナーから調製してプールした。第一鎖の合成に次いで、STRO-1brightおよびSTRO-1dullcDNAを「材料および方法」に記載のように一連のサブトラクションハイブリダイゼーションステップに供した。STRO-1brightBMSSC集団によって独自に発現される遺伝子を同定するために、STRO-1brightのサブトラクションを行ったcDNAを用いて、T/Aクローニングベクター内にライゲーションしたSTRO-1brightのサブトラクションを行ったcDNAで形質転換させた200個の無作為に選択した細菌クローンを含む、複製低密度マイクロアレイフィルターを構築した。次いで、マイクロアレイを、[32P]dCTPで標識したSTRO-1brightまたはSTRO-1dullのサブトラクションを行ったcDNAのどちらかでプロービングを行った(図14B〜C)。示差的スクリーニングにより合計44個のクローンが同定され、これらはSTRO-1dullおよびSTRO-1bright部分集団の間で高度に示差的に発現されていた。すべての示差的に発現されたクローンのDNA配列決定により、1つのクローンのみが既知の間質細胞マイトジェン、すなわち血小板由来成長因子(PDGF)を表していることが明らかとなった(GronthosおよびSimmons, Blood. 85: 929-940, 1995)。興味深いことに44個のクローンのうち6個が、ケモカインの間質由来因子-1(SDF-1)に対応するDNA挿入物を含むことが判明した。ヒトBMSSCにおけるSDF-1転写物の高い存在度は、新鮮に分別したSTRO-1bright、STRO-1dull、およびSTRO-1negative骨髄部分集団から調製した全RNAの半定量的RT-PCRによって確認された(図14D)。
SDF-1はin vitroで未熟な間質集団によって優先的に発現される
本発明者らは次に、SDF-1の発現がin vitroにおいてBMSSCの発生学的段階に関連しているかどうかを検査した。SDF-1の発現レベルは、様々な間質集団において、骨形成分化の確立されたin vitroモデルを用いることによって、STRO-1およびアルカリホスファターゼ(AP)の細胞表面発現に基づいて評価した(Gronthos他, J Bone Miner Res. 14: 47-56, 1999; Stewart他, J Bone Miner Res. 14: 1345-1356, 1999; Pan他, Bone. 34(1):112-23, 2004)。二色FACSを用いて、図15Aに示した分別領域(R1〜R4)に従って様々なBMSSC STRO-1/AP部分画分を分配した。99.9%を超える純度を得るためにそれぞれのSTRO-1/AP部分画分を二重に分別した。次いで、SDF-1発現を検査する半定量的RT-PCRを、それぞれのSTRO-1/AP分別集団から単離した全RNAで行った。解析により、ハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化した場合、最も未熟な間質集団STRO-1+/AP-(骨前駆体)、次いでSTRO-1+/AP+(前骨芽細胞)が、最も成熟した細胞集団STRO-1-/AP+(骨芽細胞)およびSTRO-1-/AP-(骨細胞、骨裏打ち細胞)と比較して、SDF-1をより高いレベルで発現したことが明らかとなった(図15B)。
BMSSCはSDF-1受容体、CXCR4を発現する
SDF-1が自己分泌因子として作用できるかどうかを決定するために、RT-PCR解析を用いた予備実験により、BMSSCが実際にSDF-1受容体、CXCR4を発現することが確認された(図17A)。正常な培養BMSSCおよびヒト骨肉腫細胞系MG63のCXCR4発現の検査により、予測された568塩基対のPCR産物および第2のより大きなバンドの様々な発現が明らかとなった。DNA配列解析により、より低いバンドが正常なヒトCXCR4アイソフォームに対応することが確認され、より大きなバンドは以前に報告された選択的スプライシング変異体に対応していた(GuptaおよびPillarisetti, J Immunol. 163: 2368-2372, 1999)。フローサイトメトリー解析によって示されるように、BMSSCは低レベルのCXCR4タンパク質を細胞表面で構成的に発現することも示されている(図17B)。BMSSCによって発現されたCXCR4が機能的に活性を有するかどうかを決定するためにカルシウム流動研究を実施した。FURA-2を負荷したBMSSCに30ng/mLの組換えヒトSDF-1α(rhSDF-1α)を与え、その結果、SDF-1/CXCR4シグナル伝達に特徴的な細胞内カルシウムレベルの迅速かつ頑強な増加がもたらされた(図17C)。
SDF-1の過剰発現はBMSSCがin vivoで異所性骨を形成する能力を増強させる
SDF-1が間質細胞の発達においていくらかでも機能的役割を有していたかどうかを決定するために、「材料および方法」に記載のように完全長のヒトSDF-1 cDNAを含むレトロウイルス発現構築体を用いてパッケージング細胞系PT67への導入を行った。その後、感染性粒子を含む収集した上清を用いて高レベルのSDF-1αを発現する安定した複数コロニー由来BMSSC細胞系を産生し、対応する対照細胞系を空のpLNCX2ベクターで形質導入した(図18A)。
SDF-1はBMSSCの成長および生存を媒介する
本発明者ら次に、SDF-1の過剰発現が形質導入したBMSSCに有利な成長または生存をもたらし得る可能性を検査した。この概念は、高SDF-1発現性BMSSCが、その成長能力においてBMSSCベクター対照細胞系を超える、中等度であるが顕著ではない増大を示したことを実証する増殖研究によって支持されている(図19A)。さらに、SDF-1を過剰発現するBMSSC系は、以前にin vitroでBMSSCの成長を阻害することが示されている(GronthosおよびSimmons, Blood. 85: 929-940, 1995)炎症性サイトカインIL-4のアポトーシス誘導効果に対してより高い耐性も示し、これはトリパンブルー取込み法によって評価した(図19B)。これらの発見に従って、SDF-1を過剰発現するBMSSCの生培養物では、IL-4を与えた場合に、初期アポトーシスマーカーであるアネキシンVの細胞表面染色の低下も示された(図19C〜D)。
本研究は、ヒト骨髄吸引液から直接単離した最も初期の検出可能なBMSSCが、培養前にSDF-1を高レベルで発現することを初めて実証した。本発明者らは以前に、分化多能性BMSSCが、大きな血管の血管周囲細胞に混じった骨髄微小環境内に局在化していることを報告している(ShiおよびGronthos, J Bone Miner Res. 18: 696-704, 2003)。これらの観察はヒト骨髄におけるSDF-1の発表されている分布パターンに対応しており、ここで、最も高いレベルのSDF-1が動脈周辺領域および骨の毛細血管を含めた血管を取り囲む細胞によって、ならびに初期骨髄造血およびBリンパ球の発達の部位における骨内膜付近のいくつかの骨髄間質細胞によって発現される(Ponomaryov他, J Clin Invest. 106: 1331-1339, 2000; Petit他, Nat Immunol. 3: 687-694, 2002; Salvucci他, Blood 99: 2703-2711, 2002)。重要なことに、骨の表面に位置する成熟骨形成細胞集団、または骨基質内の骨細胞は、in situにおいてSDF-1発現を欠くと考えられる(Ponomaryov他, J Clin Invest. 106: 1331-1339, 2000)。
Claims (53)
- 間葉系前駆細胞(MPC)もしくは子孫をSDF-1またはその類似体に曝すことを含む、MPCもしくはそれに由来する子孫の増殖および/または生存を増強させる方法。
- 前記MPCがSTRO-1bright、VCAM-1bright、THY-1bright、CD146brightおよびSTRO-2brightからなる群から選択される少なくとも1つのマーカーについて陽性である、請求項1に記載の方法。
- 前記MPCが、STRO-1bright、LFA-3、THY-1、VCAM-1、ICAM-1、PECAM-1、P-セレクチン、L-セレクチン、CD49a/CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD29、CD18、CD61、β-1インテグリン、6-19、トロンボモジュリン、CD10、CD13、SCF、PDGF-R、EGF-R、IGF1-R、NGF-R、FGF-R、レプチン-R、RANKLおよびCD146またはこれらのマーカーの任意の組合せからなる、間葉系前駆細胞に特異的な表面マーカーの群から選択される少なくとも2つのマーカーを保有する、請求項1に記載の方法。
- 前記MPCが、CBFA-1、II型コラーゲン、PPARγ2およびグリコホリンAからなる群から選択される少なくとも1つのマーカーについて陰性である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MPCが濃縮組成物中にin vitroで存在し、かつ組成物の全細胞の少なくとも1%を構成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MPCがin situである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MPCが、骨髄、歯髄細胞、脂肪組織、皮膚、歯、歯髄、肝臓、腎臓、心臓、網膜、脳、毛嚢、腸管、肺、脾臓、リンパ節、胸腺、膵臓、骨、靱帯、腱および骨格筋からなる群から選択される組織に由来する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子孫が、肝細胞前駆体、神経制限細胞(neural restricted cell)、心筋、心筋細胞、グルコース応答性インスリン分泌膵臓β細胞、軟骨細胞、象牙芽細胞、象牙質産生軟骨細胞、網膜色素上皮細胞、線維芽細胞、皮膚細胞、樹状細胞、毛嚢細胞、腎管上皮細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、精巣前駆体、血管内皮細胞、腱細胞、靱帯細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、線維芽細胞、髄間質、心筋細胞、周皮細胞、血管細胞、上皮細胞、グリア細胞、神経細胞、星細胞またはオリゴデンドログリア細胞の前駆体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記子孫が骨前駆細胞である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SDF-1類似体が、CXCR4シグナル伝達を活性化するリガンドである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SDF-1類似体が、HIV-1コーティングタンパク質gp120、AMD3100およびALX40-4Cからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記MPCまたはそれに由来する子孫も、血小板由来成長因子(PDGF)、幹細胞因子(SCF)、fit3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、インターロイキン-3(IL-3)、インターロイキン-6(IL-6)、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群から選択される外来刺激因子に曝す、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- MPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝して、前記MPCもしくは子孫の増殖および/または生存を増強させること、ならびに
増殖させた集団を、前記MPCまたはそれに由来する子孫の分化を特異的な組織種に偏らせる条件に供すること
を含む、組織特異的分化能確定細胞集団を発生させる方法。 - 前記組織種が、心筋組織、血管組織、骨組織、神経組織および内皮組織からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 単離したMPCまたはそれに由来する子孫およびSDF-1またはその類似体を含む組成物。
- 前記組成物の全細胞の少なくとも約0.1%を構成する実質的に精製したMPCまたは子孫を含む、請求項15に記載の組成物。
- SDF-1もしくはその類似体を0.1nM〜10μMの濃度で含む、請求項15または請求項16に記載の組成物。
- PDGF、SCF、FL、G-CSF、IL-3、IL-6、1,25D、TNF-αおよびIL-1βからなる群から選択される追加の刺激因子を含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の組成物。
- I型コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、オステオカルシンおよびオステオネクチンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項15から18のいずれか一項に記載の組成物。
- マトリックスをさらに含む、請求項15から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記マトリックスが吸収性ゼラチン、セルロースまたはコラーゲンである、請求項20に記載の組成物。
- スポンジ、ストリップ、パウダー、ゲルまたはウェブの形態にある、請求項15から21のいずれか一項に記載の組成物。
- SDF-1もしくはその類似体を過剰発現するように遺伝子改変した、MPCまたはそれに由来する前駆細胞。
- SDF-1をコードしているポリヌクレオチドを導入されている、請求項23に記載のMPCまたはそれに由来する前駆細胞。
- 前記SDF-1タンパク質の過剰発現がもたらされるように前記MPCまたはそれに由来する前駆細胞のゲノムを改変する、請求項23に記載のMPCまたはそれに由来する前駆細胞。
- 請求項23から25のいずれか一項に記載の遺伝子改変したMPCの集団を含む組成物。
- PDGF、SCF、FL、G-CSF、IL-3、IL-6、1,25D、TNF-αおよびIL-1βからなる群から選択される追加の刺激因子を含む、請求項26に記載の組成物。
- I型コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、オステオカルシンおよびオステオネクチンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項26または請求項27に記載の組成物。
- マトリックスをさらに含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記マトリックスが吸収性ゼラチン、セルロースまたはコラーゲンである、請求項29に記載の組成物。
- スポンジ、ストリップ、パウダー、ゲルまたはウェブの形態にある、請求項26から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象中のMPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝すことを含む、対象において骨を産生する方法。
- 前記SDF-1類似体が、CXCR4シグナル伝達を活性化するリガンドである、請求項32に記載の方法。
- 前記SDF-1類似体が、HIV-1コーティングタンパク質gp120、AMD3100およびALX40-4Cからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記対象に、血小板由来成長因子(PDGF)、幹細胞因子(SCF)、fit3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、インターロイキン-3(IL-3)、インターロイキン-6(IL-6)、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群から選択される外来刺激因子を投与することをさらに含む、請求項32から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、I型コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、オステオカルシンおよびオステオネクチンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に合成糖質コルチコイドおよび/または骨形態形成タンパク質を投与することをさらに含む、請求項32から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記合成糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項37に記載の方法。
- 前記骨形態形成タンパク質がBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-6またはBMP-7である、請求項37に記載の方法。
- 対象に請求項15から22または26から31のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、対象において骨を産生する方法。
- 対象中のMPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝すことを含む、対象において血管組織を産生する方法。
- 前記SDF-1類似体が、CXCR4シグナル伝達を活性化するリガンドである、請求項32に記載の方法。
- 前記SDF-1類似体が、HIV-1コーティングタンパク質gp120、AMD3100およびALX40-4Cからなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記対象に、血小板由来成長因子(PDGF)、幹細胞因子(SCF)、fit3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、インターロイキン-3(IL-3)、インターロイキン-6(IL-6)、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群から選択される外来刺激因子を投与することをさらに含む、請求項41から43のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に請求項15から22または26から31のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、対象において血管組織を産生する方法。
- 対象中のMPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝すことを含む、対象において心筋または平滑筋を産生する方法。
- 前記SDF-1類似体が、CXCR4シグナル伝達を活性化するリガンドである、請求項46に記載の方法。
- 前記SDF-1類似体が、HIV-1コーティングタンパク質gp120、AMD3100およびALX40-4Cからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記対象に、血小板由来成長因子(PDGF)、幹細胞因子(SCF)、fit3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、インターロイキン-3(IL-3)、インターロイキン-6(IL-6)、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン-1β(IL-1β)からなる群から選択される外来刺激因子を投与することをさらに含む、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に請求項15から22または26から31のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、対象において心筋または平滑筋を産生する方法。
- MPCもしくはそれに由来する子孫を外来SDF-1またはその類似体に曝して、前記MPCもしくは子孫の増殖および/または生存を増強させること、ならびに
増殖させた集団を、前記MPCの分化を骨前駆細胞に偏らせる条件、または骨前駆細胞の分化を骨に偏らせる条件に供すること
を含む、骨をex vivoで産生する方法。 - 前記分化を偏らせる条件が、前記細胞を、FCS、L-アスコルビン酸-2-リン酸、デキサメタゾンおよび無機リン酸塩を添加したαMEM中で培養することを含む、請求項51に記載の方法。
- 前記分化を偏らせる条件が、前記細胞を、I型コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、オステオカルシンおよびオステオネクチンまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される化合物の存在下で培養することを含む、請求項51に記載の方法。
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