JP2013085826A

JP2013085826A - 血液浄化器

Info

Publication number: JP2013085826A
Application number: JP2011230851A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tanaka; 剛田中; Kazuki Yamamoto; 和樹山本; Koichi Shimotake; 光一下嶽
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2011-10-20
Filing date: 2011-10-20
Publication date: 2013-05-13
Anticipated expiration: 2031-10-20
Also published as: JP6030295B2

Abstract

【課題】生体適合性に優れ、分画性に優れ、かつ耐衝撃性にも優れる血液浄化器を提供すること。
【解決手段】血液の導入口及び導出口を有する容器と、該容器の内部に装填された、親水性高分子を含有するポリスルホン系高分子からなる中空糸膜の束と、該容器の内部を満たす保存液と、を備える、滅菌された血液浄化器であって、ポリスルホン系高分子に対する親水性高分子の質量割合が０．２０以上０．２４以下であり、中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上３９μｍ以下であり、中空糸膜が紡糸原液の吐出速度が２０ｍ／分以上４０ｍ／分以下で形成されたものであり、かつ質量割合、膜厚及び吐出速度が、下記式：１５０＜（質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）＜２８０を満たす、血液浄化器。
【選択図】図１

Description

本発明は、血液浄化器に関する。

近年、その高い生体適合性と安価な製造コストから、透析器内に装填される中空糸膜の素材には、ポリスルホン系ポリマー（ＰＳ系）が広く用いられている。ＰＳ系には、血液との親和性を上げるために親水性ポリマーが添加されることが多い。親水性ポリマーにはポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等が主に用いられている（特許文献１）。

中空糸膜の特性は、素材ごとに大きく変化するため、他の素材から構成される中空糸膜の開発で得られた様々な知見をＰＳ系中空糸膜にそのまま適用することはできない。透析治療に適した最適物性をＰＳ系中空糸膜で得るために日夜試行錯誤が続けられている。

他方、素材とは別に、近年、その軽量性や取扱い容易性から、ドライタイプの透析器が広く用いられるようになってきている。ドライタイプの透析器とは、透析容器内に抗酸化剤を含有する水溶液などの液体が充填されていない透析器である（特許文献２）。

これに対し、透析容器内に保存液（抗酸化剤を含有する水溶液などの液体）が充填された透析器を「ウェットタイプの透析器」という。ウェットタイプの透析器は、高い生体適合性や保存安定性を有し、安定した治療を実現することができる。ドライタイプとウェットタイプでは中空糸膜の置かれる環境が大きく異なり、それぞれの環境に最適な中空糸膜の開発が進められているので、素材と同様、ドライタイプの中空糸膜の開発で得られた様々な知見をウェットタイプの中空糸膜にそのまま適用することはできない。ドライタイプと比較して軽量性や取扱い容易性には劣るものの、その高い生体適合性や保存安定性、そして長期にわたり使用されてきた実績から、ウェットタイプは依然として必要不可欠な透析器であり、より良いウェットタイプの透析器を作製するために日夜試行錯誤が続けられている。

特開平１１−３０９３５６号公報国際公開第２００９／０７２５４８号

近年ではアミロイド骨関節症を引き起こさないために、ポリスルホン系の透析膜ではβ_２−マイクログロブリン（以下、β_２ＭＧ）（分子量１１，８００）を除去することが一般的になってきている。ところが、腎障害、特に重篤な尿細管障害では、血清や尿中のβ_２ＭＧだけでなくα_１−マイクログロブリン（以下、α_１ＭＧ）濃度が上昇することが知られている。したがって、重篤な腎障害を抑制するためには血液中のα_１ＭＧ（分子量約３３，０００）を効率よく除去できる膜が必要である。しかしながら、分子量が大きいα_１ＭＧの除去性能を向上させようとすると人体に極めて有用なアルブミン（分子量約６６，０００）の損失も大きくなるという問題がある。そのため、アルブミンの損失が小さく、かつα_１ＭＧ及びβ_２ＭＧを効率よく除去できる、分画性に優れる透析膜が求められている。

また、現在、血液浄化器においては、リークリスクの少ない耐衝撃性の高い製品設計も求められている。

そこで本発明は、生体適合性に優れ、分画性に優れ、かつ耐衝撃性にも優れる血液浄化器を提供することを目的とする。

本発明は、以下のものに関する。
［１］
血液の導入口及び導出口を有する容器と、
該容器の内部に装填された、親水性高分子を含有するポリスルホン系高分子からなる中空糸膜の束と、
該容器の内部を満たす保存液と、を備える、滅菌された血液浄化器であって、
前記ポリスルホン系高分子に対する前記親水性高分子の質量割合が０．２０以上０．２４以下であり、
前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上３９μｍ以下であり、
前記中空糸膜が紡糸原液の吐出速度が２０ｍ／分以上４０ｍ／分以下で形成されたものであり、かつ
前記質量割合、前記膜厚及び前記吐出速度が、下記式：
１５０＜（質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）＜２８０
を満たす、血液浄化器。
［２］
返血性指標値が０．０１以下である、［１］に記載の血液浄化器。
［３］
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのβ_２−マイクログロブリンの篩係数が０．９０を超える、［１］又は［２］に記載の血液浄化器。
［４］
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのアルブミンの篩係数が０．０１未満である、［１］〜［３］のいずれかに記載の血液浄化器。
［５］
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのβ_２−マイクログロブリンのクリアランス（β_２ＭＧ−ＣＬ）が６０ｍＬ／分以上である、［１］〜［４］のいずれかに記載の血液浄化器。
［６］
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのα₁-マイクログロブリンのクリアランス（α_１ＭＧ−ＣＬ）が５ｍＬ／分以上である、［１］〜［５］のいずれかに記載の血液浄化器。
［７］
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのアルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）が、０．０５ｇ以上１．５ｇ以下である、［１］〜［６］のいずれかに記載の血液浄化器。
［８］
β_２−マイクログロブリンのクリアランス（β_２ＭＧ−ＣＬ）と、アルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）との比が６０以上である、［１］〜［７］のいずれかに記載の血液浄化器。
［９］
α₁-マイクログロブリンのクリアランス（α_１ＭＧ−ＣＬ）と、アルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）との比が１０以上である、［１］〜［８］のいずれかに記載の血液浄化器。

本発明によれば、生体適合性に優れ、分画性に優れ、かつ耐衝撃性にも優れる血液浄化器が提供される。すなわち、本発明の血液処理器は、上記質量割合、上記膜厚及び上記吐出速度が所定の範囲内にあり、かつこれらの積が所定の範囲内にあることにより、β_２ＭＧだけでなくα_１ＭＧを高度に除去でき、かつアルブミンは保持できるという分画性に優れており、耐衝撃性にも優れている。また、ウェットタイプであるため生体適合性にも優れる。

特に、ウェットタイプの製品では製品輸送時の液揺れ等により糸に応力がかかり中空糸膜が途中で切れてしまうという特有の課題がある。本発明の血液浄化器は、中空糸膜を薄膜（３９μｍ以下）にしても耐衝撃性が維持されるという顕著な効果を奏する。また、薄膜化が可能であるため、コンパクト化及び軽量化も可能である。

一実施形態に係る血液浄化器を示す模式断面図である。３成分ポリマー溶液の組成図である。３成分ポリマー溶液の最適濃度範囲を示す組成図である。一実施形態に係るチューブインオリフィス型の紡糸口金（ノズル）を示す模式断面図である。実施例及び比較例におけるβ_２ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓとの関係を示す図である。実施例及び比較例におけるα_１ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓとの関係を示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。

図１は、一実施形態に係る血液浄化器の模式断面図である。血液処理器１０は、容器２の長手方向に沿って、複数の中空糸膜１からなる中空糸膜束が装填されている。当該中空糸膜束は、中空糸膜１の内側（第１の流路１ａ）と外側（第２の流路１１）とを隔絶するように、その両端部がポッティング剤の硬化物３ａ、３ｂによって、容器２の両端部に固定されている。本実施形態に係る血液浄化器は、その使用前は、空間８、第１の流路１ａ及び第２の流路１１に保存液が満たされている。保存液は、抗酸化剤を含有する水溶液などの液体である。

中空糸膜１の端面は開口しており、血液が矢印Ｆｂの方向から空間８を経て第１の流路１ａ内へ流入する。第１の流路１ａを通過した血液は、他方の端面の開口部から流出する。容器２の両端部には、表面に中空糸膜１の開口部を有するポッティング剤の硬化物３ａ，３ｂの端面に対向して、血液の導入口及び導出口となる、ノズル６ａ，６ｂを備えたヘッダー７ａ，７ｂが設けられている。

容器２の両端部の側面には、透析液等の流入口及び流出口となるノズル２ａ，２ｂが設けられている。透析液等は、ノズル２ｂより矢印Ｆａの方向から流入し、第２の流路１１の内部を通過し、ノズル２ａから外部へ流出する。透析液等は、第２の流路１１の内部を通過しながら、中空糸膜１を介して、第１の流路１ａの内部を流れる血液から、α_１ＭＧ及びβ_２ＭＧ等を除去する。

本実施形態に係る血液浄化器に充填する中空糸膜は、従来、一般的に知られている乾湿式製膜技術を利用して製造することができる。すなわち、まず、ポリスルホン系高分子と親水性高分子とを、両者を共に溶解する共通溶媒に溶解し、均一な紡糸原液を調製する。このような共通溶媒としては、ポリスルホン系高分子及び親水性高分子を共に溶解するものであればよく、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。また、孔径制御を目的として、紡糸原液には水などの非溶媒を加えてもよい。

ここで、ポリスルホン系高分子とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、これに限定されるものではないが、例えば、繰返し単位が下記の式（１）、式（２）、式（３）、式（４）及び式（５）で示されるポリスルホン系ポリマーが挙げられる。これらの芳香環の一部に置換基が導入された修飾ポリマーであっても構わない。工業的な入手し易さから、繰返し単位が式（１）、式（２）及び式（３）で示される芳香族ポリスルホン系ポリマーが好ましく、中でも（１）式で示す化学構造を持つポリスルホンが特に好ましい。このビスフェノール型ポリスルホン樹脂は、例えばソルベイ・アドバンスド・ポリマーズより「ユーデル（登録商標）」の商品名で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するが特に限定するものではない。

さらに、親水性高分子としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられるが、中でもＰＶＰが親水化の効果や安全性の面より好ましい。

以下、ポリスルホン系高分子としてＰＳｆを、親水性高分子としてＰＶＰを用いる場合を例として説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

ＰＶＰは分子量等によっていくつかの種類が存在し、例えば、市販品としてＰＶＰのＫ−３０、８５、１１５（いずれもビー・エー・エス・エフ社製）等を挙げることができる。本実施形態において、使用するＰＶＰの分子量（粘度平均分子量）は１万〜２００万、好ましくは５万〜１５０万である。中空糸膜内表面のＰＶＰ含有率は膜の親水化に大きく影響し含有率が小さいと血液抵抗性が上がる傾向にあり好ましくない。そのため、中空糸膜内表面のＰＶＰ含有率は３０％以上が好ましく、３３％以上がより好ましい。ただし、ＰＶＰ含有率が高すぎると血液への漏えいが多くなりかえって生体適合性が劣る傾向がある。そのため、中空糸膜内表面のＰＶＰ含有率は４５％以下が好ましく、４２％以下がより好ましい。

中空糸を製膜するに際しては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用いることができる。図４は、一実施形態に係るチューブインオリフィス型の紡糸口金（ノズル）の模式断面図である。該紡糸口金のオリフィスから紡糸原液２１を、チューブから該紡糸原液を凝固させるための中空内液２２とを同時に空中に吐出させる。中空内液としては、水又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸の膜性能に応じてその組成等は決めていけば良く一概には決められないが、一般的には紡糸原液に使った溶媒と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６０質量％のＤＭＡＣ水溶液などが用いられる。紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させる。さらに、例えば洗浄工程等を経て、乾燥工程に導入することで本実施形態に係る血液浄化器に装填する血液浄化膜が得られる。

さらに、拡散性の向上、及び耐衝撃性の向上のために乾燥後の中空糸に、クリンプ、あるいは捲縮、ウェービングと言われる形状を付与された形状を形成することが好ましい。クリンプの波長、周期を調整することで同膜面積の中空糸膜束で嵩だか性が変わり生産性、拡散性、耐衝撃性に大きな影響を与えたるめ、容器形状に合わせて適したクリンプを選択する。

本実施形態に係る中空糸膜型血液浄化器の製造についても公知の方法を利用できる。例えば、上記の中空糸膜から構成される中空糸膜束を流体の出入り口（導入口及び導出口）を持つ筒状のプラスチック容器へ挿入し、ポッティング剤を注入して束端と容器との間を該ポッティング剤により両端をシールした後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去し中空糸端面を開口させ、流体の出入り口を持つヘッダーを取り付けることによって製造できる。容器の形状としては、例えば旭化成クラレメディカル（株）社製ＡＰＳ−ＳＡシリーズに代表される形状であり、中空糸膜束の膜面積、充填率によって任意のサイズを選択し製造する。充填率を高くするほど中空糸膜面積当たりの容器サイズを小さくすることができ省エネの観点から望ましいが、充填率が高すぎると容器への中空糸膜束の挿入時に中空糸と容器内側面とが強く接触するおそれや、容器内に折れ曲がった状態のままポッティング剤で固定されることによりリークリスクが大きくなるおそれがあるため、適切な充填率を選択する。

上記の血液浄化器に、例えば、純水に、抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム、又はアセトンソジウムバイサルファイト等の水溶性の物質を溶存させた保存液を充填し、施栓後、滅菌を行う。また、滅菌操作は、γ線又は電子線を照射する放射線滅菌等の滅菌方法を、任意に選択し使用することができる。

本実施形態に係る血液浄化器の滅菌は、抗酸化剤を含有する溶液などの保存液を容器の内部に充填した状態で放射線照射して行うことが好ましい。溶液を充填した状態で放射線照射を行うことにより、ドライタイプでの各部位の吸収線量のばらつきに比べて均一な吸収線量となりやすく局部的に損傷をうける可能性が減っていると考えられる。このため、膜厚の薄い中空糸膜を充填したウェットタイプでもリークリスクを十分小さくすることが可能である。

本実施形態に係る血液浄化器に装填されている血液浄化膜（多孔質中空糸膜）は、膜厚が２５μｍ以上３９μｍであり、、より好ましくは３０μｍ以上３５μｍである。なお、ＰＳｆを用いたドライタイプの血液処理膜の場合、膜厚が４０μｍより小さいものは既に知られているが、ウェットタイプでは実用化にまで至っているものはなく、ビスフェノール型のＰＳｆ（Ｂｉｓ−ＰＳｆ）で４０μｍ以上５０μｍ以下である。

血液浄化膜（多孔質中空糸膜）は、その内径が１００〜２５０μｍであることが好ましく、１５０〜２００μｍであることがより好ましい。内径が１００μｍ未満では、中空糸膜の中空部内に血液を流したときに、剪断速度や圧力損失の上昇によって溶血が増加する傾向にある。内径が２５０μｍを超えると、低分子量タンパク質の総括物質移動係数が低下する傾向がある。

血液浄化器は人体からの血液と接しまた体内へ戻すため生体適合性が高いことが好ましい。生体適合性の指標の一つとして血液循環後の返血性が挙げられる。返血性が悪いことは、中空糸膜が血液に対して刺激となり血液の凝固が起こりやすいことを示しており、返血性が悪いほど生体適合性が悪い膜であるといえる。検討の結果、返血性指標値が、０．０２以下であれば生体適合性が良く、０．０１以下であることがさらに好ましいことを見出した。

なお、本明細書において、「返血性指標値」とは、血液処理器の血液側に牛血漿を１０分間循環した後、生理食塩水２５０ｍＬを用いて返血した場合に、返血生理食塩水量が２００ｍＬ〜２１０ｍＬとなる間の１０ｍＬに含まれるヘモグロビン量と元の牛血漿中のヘモグロビン量との比を意味する。

本実施形態に係る血液浄化器は、アミロイド骨関節症の原因物質であるβ_２ＭＧの篩係数は０．９０を超えることが好ましく、０．９５を超えることがより好ましい。また、牛血漿循環６０分後のアルブミンの篩係数が０．０１未満であることが好ましく、０．００８未満であることがより好ましい。さらに、一般に透析開始直後はアルブミンの漏出が多くそれが患者の体調の悪化の要因の１つとなっている。そのため、牛血漿循環１５分後のアルブミンの篩係数も０．０１以下であることが好ましく、０．００８以下であることがより好ましい。上記篩係数は、膜面積を１．５ｍ^２に換算したときの値である。

β_２ＭＧの篩係数、及びアルブミンの篩係数は、日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従った性能評価法により求めることができる。具体的には、例えば、血液浄化器の血液側にβ_２ＭＧを含む溶液、又は牛血漿（アルブミンを含む）を循環させ、循環開始６０分後に血液側入口（Ｂ_ｉｎ）、血液側出口（Ｂ_ｏｕｔ）、濾液側（Ｆ）より溶液をサンプリングし、各サンプルの溶質（β_２ＭＧ又はアルブミン）濃度から、下記式によって求めることができる。
ＳＣ（みかけの篩係数）＝２×ＣＦ／（ＣＢ_ｉｎ＋ＣＢ_ｏｕｔ）
ＣＢ_ｉｎ：血液側入口の溶質濃度
ＣＢ_ｏｕｔ：血液側出口の溶質濃度
ＣＦ：濾液側の溶質濃度

また、ここでの評価は実際に病院で多く用いられる１．５ｍ^２の透析器あるいは、その前後の１．４ｍ^２〜１．６ｍ^２の透析器として評価することが望ましいが、中空糸束あるいは容器サイズなどの事情により作製不能な場合、膜面積を計算により換算することで、この関係を満たすか否かを判断することができる。

ここで、本発明でいう分画性とは、β_２ＭＧ−ＣＬと、アルブミンの損失指数（漏出量）（以下、Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）との比、又はα_１ＭＧ−ＣＬと、Ａｌｂ−ｌｏｓｓとの比を指す。従来、血液透析膜等の分画性といえば、血中から除去すべきβ_２ＭＧと血中に残すべきアルブミンとの透過率比を論じることが多かったが、高性能化が進んでいるＰＳｆ中空糸膜にあっては数値が頭打ちとなって差異を見出し難く分画性を正確に表しているとは言い難い。また、本発明に係る中空糸膜のような薄膜では、β_２ＭＧの除去に膜固有の拡散性も寄与していると考えられる。したがって、β_２ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓとの比は分画性の指標として適している。さらに近年α_１ＭＧ領域のタンパク質の除去の必要性も着目されており、α_１ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓとの比についても、高性能領域での分画性に優れる中空糸膜を的確に評価する指標として重要である。

本実施形態に係る血液浄化膜（多孔質中空糸膜）においては、中空糸膜面積１．５ｍ^２換算で、β_２ＭＧ−ＣＬが６０ｍＬ／分以上であることが好ましく、７０ｍＬ／分以上がより好ましい。また、α_１ＭＧ−ＣＬが５ｍＬ／分以上であることが好ましい。α_１ＭＧ−ＣＬが小さいと、分子量３０，０００程度の物質の除去量が少ないため、透析合併症の予防効果や痒み・痛みといった臨床症状の改善効果を得られないことがある。したがって、α_１ＭＧ−ＣＬは１０ｍＬ／分以上がより好ましい。

一方、アルブミンは生体にとって有用なタンパク質であり、臨床においては血液透析治療１回（除水量３Ｌ）あたりのＡｌｂ−ｌｏｓｓは２ｇ以下が適当と考えられている。Ａｌｂ−ｌｏｓｓが多すぎると、食事摂取量の少ない患者では低アルブミン血症などの障害を引き起こす可能性がある。したがって、牛血漿を用いた評価でのＡｌｂ−ｌｏｓｓが１．５ｇ以下であることが好ましく、１．０ｇ以下が更に好ましい。逆に、生体内にはアルブミンに結合する毒素の存在も知られており、Ａｌｂ−ｌｏｓｓが少なすぎても、種々の障害を引き起こす可能性がある。したがって、牛血漿を用いた評価でのＡｌｂ−ｌｏｓｓは０．０５ｇ以上が好ましく、０．１ｇ以上がより好ましい。

また、β_２ＭＧ及びα_１ＭＧの除去性を高める意味でクリアランスは大きい方が好ましいが、それぞれのクリアランスに対して有用タンパクであるアルブミンの漏出量が大きくなってしまうことは好ましくない。そのため、本発明者らは、β_２ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓの比、及びα_１ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓの比が重要であると考える。鋭意研究した結果、β_２ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓの比は６０以上が好ましく、より好ましくは１００以上である。α_１ＭＧ−ＣＬとＡｌｂ−ｌｏｓｓの比は１０以上が好ましく、１５以上がより好ましい。

β_２−マイクログロブリンのクリアランス（β_２ＭＧ−ＣＬ）、及びα₁-マイクログロブリンのクリアランス（α_１ＭＧ−ＣＬ）は、日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従った性能評価法により求めることができる。具体的には、例えば、血液浄化器の血液側にβ_２ＭＧ及びα_１ＭＧを含む牛血漿を循環させ、循環開始６０分後、血液側には上記牛血漿を、透析液側には透析液を流し、流量安定後、それぞれの溶質（β_２ＭＧ及びα_１ＭＧ）の濃度から、下記式によって計算される値である。
ＣＬ（ｍＬ／分）＝（ＱＢ_ｉｎ×ＣＢ_ｉｎ−ＱＢ_ｏｕｔ×ＣＢ_ｏｕｔ）／ＣＢ_ｉｎ
ＱＢ_ｉｎ：血液側入口流速
ＱＢ_ｏｕｔ：血液側出口流速
ＣＢ_ｉｎ：血液側入口の溶質濃度
ＣＢ_ｏｕｔ：血液側出口の溶質濃度

アルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）は、日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従った性能評価法により求めることができる。具体的には、例えば、牛血漿を血液浄化器の血液側に流し、同時に透析液側に透析液を６０分間流し循環し、循環後の透析液中のアルブミン量から下記式により計算される値である。
アルブミン漏出量（ｇ）＝透析液中濃度（ｇ／Ｌ）×透析液量（Ｌ）

血液浄化器は、製品状態での保管や移送を想定して、中空糸膜型血液浄化器がカートン内に横置きされた状態での耐落下衝撃性を考慮すると、一般的に、ドライタイプに比べて、ウェットタイプでは、落下衝撃により中空糸膜の周囲の水の移動が起こり、膜の端部に応力集中が生じやすいため、膜破損が起こるリスクが高い。そのため、ウェットタイプの中空糸膜を薄膜化するには中空糸膜の比強度の向上が必要であった。

本発明者らは検討の結果、血液浄化器の分画性及び耐衝撃性に大きな影響を与える因子が、紡糸原液のＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合［−］、中空糸膜厚［μｍ］、中空糸膜を形成する際の紡糸原液の吐出速度［ｍ／分］の３項目であることを見出した。

中空糸膜の成形にあたっては原液の組成による紡糸可能性が示されている（図２）。図２は、３成分（ポリマー、溶剤及び添加剤）ポリマー溶液の組成図である（日本膜学会編膜学実験シリーズ第ＩＩＩ巻人工膜編ｐ８参照）。図２に示されるようにポリマー濃度が高すぎるとポリマー溶液がゲル化してしまい成型不能である。一方、低すぎると十分な強度を持つ膜が得られない。また、添加剤の濃度が高すぎると相分離を起こしてしまい成型不能になる。よって、成形に用いることができる組成範囲は図２に示すＩＩＩの均一溶解領域内でなければならない。しかしながら、実際の成形においては均一溶解領域にあっても紡糸可能な領域はさらに狭い領域となる。疎水性ポリマー（ＰＳｆ）濃度は少なすぎると膜の形成が困難となり膜強度が小さくなる傾向にあり、多すぎると紡糸性が悪く孔径が小さくなりすぎてしまう傾向にあることから１５〜２０質量％が好ましい。また、親水性ポリマー（ＰＶＰ）の添加量は中空糸成型後の内表面ＰＶＰ量、透析時のＰＶＰ漏出量のバランスから２〜６質量％が好ましい。図３は、この範囲を図示した３成分ポリマー溶液の最適濃度範囲を示す組成図である。図３中斜線で示した領域がこの範囲に相当する。このそれぞれのポリマー濃度の範囲において、紡糸性・分画性に対して親水性ポリマーと疎水性ポリマーの質量比が重要であり、親水性ポリマーの割合が低いほど膜の電荷が負となり、表面電荷が負であるアルブミンの漏出を抑えることができる。しかし、親水性ポリマーの割合が少なすぎると血液適合性が悪化するため、親水性ポリマー質量／疎水性ポリマー質量が０．２０以上０．２４以下が好ましく、０．２１以上０．２３以下がより好ましい。

また、中空糸膜の膜厚が小さいほど拡散性が上がり、β_２ＭＧや小分子の除去量が増加する。さらに、中空糸周方向で内表面から外表面に向かうにつれＰＳｆの構造が粗大化し太い骨格となっており、α_１ＭＧの除去を阻害している。骨格の太さは内表面からの周方向の距離に依存しており、膜厚が大きいほど太い骨格を持つ。そのため膜厚は３９μｍ以下が好ましく、３５μｍ以下がさらに好ましい。一方、糸強度を保ち、落下衝撃等によるリークリスクを低減させるために２５μｍ以上が好ましく、３０μｍ以上がより好ましい。

分画性の高い中空糸膜の膜構造としてはシャープな孔径分布をもった膜であることが望ましい。孔径は紡糸原液・中空内液の組成、吐出から凝固浴での膜形成、乾燥による孔径の縮小、乾燥工程から巻き取り工程による延伸などで変化し、それらの影響を足し合わせた結果が最終的な孔径となる。吐出から凝固浴での膜形成には紡糸原液の吐出速度が大きく影響を与える。ここで吐出速度とは１分間当たりの吐出量を図４に示すノズルの原液吐出部の面積｛π＊（（ａ／２）^２−（ｂ／２）^２）｝で割った値であり、紡速すなわち巻き取り速度とは異なるのが一般的である。この速度差をドラフト比といい、ドラフト比が大きいほど中空糸は延伸される。しかし、乾燥による孔径の縮小やドラフト比による延伸では孔径分布のシャープさは変わらず、シャープな孔径分布を得るには吐出から凝固浴での膜形成においてシャープな孔径分布持った膜が望ましい。吐出速度が速すぎると中空糸膜内表面に引き裂かれたような構造が生じやすくなることや、同一中空糸内でも部位によるばらつきが大きくなりやすいことから孔径分布の制御が困難となる。また、図４に示すように原液はノズルから吐出後一度外側へ膨らむ。吐出速度が速いほどこの膨らみが大きくなり膜内部構造のばらつきを増加させる要因となる。しかし、吐出速度が低すぎると生産性の低下や、膜厚の低下を招くため吐出速度は２０ｍ／分以上４０ｍ／分以下が好ましく、２５ｍ／分以上３５ｍ／分以下がより好ましい。

これらのパラメータは独立したものではなく、相互の関係が分画性及び耐衝撃性に影響を与えるため本発明者らはそれぞれのパラメータを掛け合わせた指標が重要であることを見出した。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）が１５０以下とはＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合や膜厚の値が低すぎることを表し、生体適合性が悪かったり、必要な強度が得られない膜となる。また、２８０以上とはそれぞれの値が高すぎることを表し、分画性が悪い膜となる。そのため、
１５０＜（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）＜２８０
の範囲の中空糸が高分画性膜として適しており、高い分画性・強度・安全性をすべて満たしているかを知る一つの指標として用いることは有用である。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を更に具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

［篩係数の測定］
血液浄化器の血液側に流速（ＱＢ_ｉｎ）２００ｍＬ／分、濾過速度１０ｍＬ／分／ｍ^２の条件下で牛血漿を循環させ、循環開始６０分後に血液側入口（Ｂ_ｉｎ）、血液側出口（Ｂ_ｏｕｔ）、濾液側（Ｆ）より血漿をサンプリングし各サンプルの溶質（β_２ＭＧ及びアルブミン）濃度を測定した。牛血漿は総蛋白質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄＬ（デシリットル）になるように調整したものを用い、β_２ＭＧ標品（栄研化学社製）を１ｍｇ／Ｌ（リットル）添加した。アルブミンはもともと牛血漿中に含まれるアルブミンを分析対象とした。β_２ＭＧ濃度の分析には全自動免疫化学分析装置ＬＸ−２２００（栄研化学社製）を、アルブミン濃度の分析には、レーザーネフェロメーター（ベーリング社製）を用いた。下式により、それぞれの溶質の篩係数を算出した。
ＳＣ（みかけの篩係数）＝２×ＣＦ／（ＣＢ_ｉｎ＋ＣＢ_ｏｕｔ）
ＣＢ_ｉｎ：血液側入口の溶質濃度
ＣＢ_ｏｕｔ：血液側出口の溶質濃度
ＣＦ：濾液側の溶質濃度

［クリアランス（ＣＬ）の測定］
血液浄化器の血液側には総蛋白質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄＬ、β_２ＭＧ濃度及びα_１ＭＧ濃度が１ｍｇ／Ｌとなるように濃度を調整した牛血漿溶液を用いた。一方、透析液側には、透析液を流したが、トリスアミノメタン緩衝液、リン酸緩衝液、イオン交換水を用いてもよい。
血液浄化器の血液側に流速（ＱＢ_ｉｎ）２００ｍＬ／分、濾過速度１０ｍＬ／分／ｍ^２の条件下で牛血漿を循環させ、循環開始６０分後、血液側には流速（ＱＢ_ｉｎ）２００ｍＬ／分で上記牛血漿を、透析液側には流速（ＱＤ_ｉｎ）５００ｍＬ／分で透析液を流し、濾過速度１０ｍＬ／分／ｍ^２の条件下で流量安定後、測定を実施した。下式によりそれぞれの溶質（β_２ＭＧ及びα_１ＭＧ）のクリアランスを算出した。
ＣＬ（ｍＬ／分）＝（ＱＢ_ｉｎ×ＣＢ_ｉｎ−ＱＢ_ｏｕｔ×ＣＢ_ｏｕｔ）／ＣＢ_ｉｎ
ＱＢ_ｉｎ：血液側入口流速
ＱＢ_ｏｕｔ：血液側出口流速
ＣＢ_ｉｎ：血液側入口の溶質濃度
ＣＢ_ｏｕｔ：血液側出口の溶質濃度
ここで得られるクリアランスの数値は、血液側溶液中からどれくらいのβ_２ＭＧ及びα_１ＭＧが除去されたのかを示し、数値が大きいほど血液浄化器のβ_２ＭＧ及びα_１ＭＧの除去性能が高いことを示す。

［アルブミン漏出量の測定］
総蛋白質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄＬになるように調整した牛血漿２Ｌを血液側に流速（ＱＢ_ｉｎ）２００ｍＬ／分で流し、同時に透析液側に透析液５Ｌを流速（ＱＤ_ｉｎ）５００ｍＬ／分で、濾過速度１０ｍＬ／分／ｍ^２の条件で６０分間流し循環し、循環後の透析液中のアルブミン量を測定した。アルブミンの分析にはＣＢＢ法（クマ−シープラスプロテインアッセイキット，ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いた。アルブミンの漏出量は以下の式により算出することができる。
アルブミン漏出量（ｇ）＝透析液中濃度（ｇ／Ｌ）×透析液量（５Ｌ）

［血液浄化器の耐衝撃試験］
血液処理器の運搬時の動揺を想定した試験として、全てのノズルにポリプロピレン製硬質栓を取り付けた血液浄化器にて落下試験を実施した。滅菌済みの血液浄化器を両ヘッダーを上下方向にした状態で、高さ７５ｃｍから落下させることにより衝撃を加えた。落下後に中空糸膜のリーク試験を行い、リークが発生するまで、あるいはのべ回数が１０回に達するまで落下・リーク試験を繰り返した。
中空糸膜のリーク試験は、上記の血液浄化器に水を充填し、筒状容器の２つのノズルが上に向くように固定した状態でそれらノズルを開放し、さらに片方のヘッダーノズルから０．１５ＭＰａの圧縮空気で加圧した（この際、反対側のヘッダーノズルは閉止）。３０秒観察し、その間に容器内に空気の漏れがない状態をリーク無し、空気の漏れがある状態をリークあり（ＮＧ）と判定した。

［返血性試験］
血液側、透析液側を生理食塩水にて流量２００ｍＬ／分で５分間洗浄した後に、血液側に牛血漿を２００ｍＬ／分で１０分間循環した。循環終了後生理食塩水を１００ｍＬ／分で流し返血した。生理食塩水を２５０ｍＬ流した時点で終了した。
返血初めは１００ｍＬを採取し、そのあとは１０ｍＬずつサンプリングした。採取後はサンプルに注射用水を加えて溶血させて４１４ｎｍで元液とのヘモグロビン量比を測定した。表１には、返血生理食塩水量が２００ｍＬから２１０ｍＬとなる間の１０ｍＬに含まれるヘモグロビン量と元の牛血漿中のヘモグロビン量との比（返血性指標値）を示した。

［実施例１］
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７質量部、ＰＶＰ（ビー・エー・エス・エフ社製、ルピテック、Ｋ８５）４質量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７９質量部からなる均一な紡糸原液を作製した。中空内液にはＤＭＡＣの６２％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。その際、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液及び中空内液の吐出量を調整した。吐出した紡糸原液を４０ｃｍ下方に設けた水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固工程、水洗工程（洗浄工程）を通過させた後に乾燥機に導入し、１５０℃で乾燥後、クリンプを付与したポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。

次に、巻き取った１０，０００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。中空糸及び容器内に抗酸化剤溶液を充填後、血液流出入側ノズル及び透析液流出入側ノズルに栓を施した後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。

（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は２０８であり、適切な条件である。牛血漿での評価結果でも、β_２ＭＧ−ＣＬが７６．１（ｍＬ／分）と非常に高い値でありながらＡｌｂ−ｌｏｓｓも１．２（ｇ）と小さい値を保っている。また、α_１ＭＧ−ＣＬも１８．９（ｍＬ／分）と高い除去能を示している。さらに、返血性指標値についても十分に低い値であり生体適合性に優れている。耐衝撃性についても、１０回の落下試験後でもリークは発生しなかった。

［実施例２］
中空内液をＤＭＡＣの５６％水溶液としたこと以外は、実施例１と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化きを用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は２１１であり、適切な条件である。実施例１に比べてβ_２ＭＧ−ＣＬが低いが、分画性を示すβ_２ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓ、α_１ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓは実施例１よりも高い。また、返血性指標値についても十分に低い値であり生体適合性に優れている。耐衝撃性についても、１０回の落下試験後でもリークは発生しなかった。

［実施例３］
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７質量部の代わりにＰＥＳ（住友化学社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７質量部を用い、中空内液をＤＭＡＣの５７％水溶液としたこと以外は、実施例１と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は２０９であり、適切な条件である。実施例２に比べて若干β_２ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓ、α_１ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓが低いが十分分画性が高く、生体適合性もいい。耐衝撃性についても、１０回の落下試験後でもリークは発生しなかった。

［実施例４］
乾燥後の膜厚を２５μｍとしたこと以外は、実施例２と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は１５１であり、適切な条件である。実施例２と比べてより高い分画性を示した。また、返血性指標値についても十分に低い値であり生体適合性に優れている。耐衝撃性についても、１０回の落下試験後でもリークは発生しなかった。

［比較例１］
中空内液をＤＭＡＣの６１％水溶液とし、乾燥後の膜厚を４５μｍとしたこと以外は、実施例１と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は３３０であり、膜厚が大きいことから高い値となっている。牛血漿での結果も実施例１と比較して返血性試験結果は同等であるが、Ａｌｂ−ｌｏｓｓが大きく、β_２ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓ、α_１ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓが低く求める分画性が得られなかった。

［比較例２］
中空内液をＤＭＡＣの５７％水溶液としたこと以外は、比較例１と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は３２５であり、膜厚が大きいことから高い値となっている。比較例１よりはＡｌｂ−ｌｏｓｓが小さく、分画性すなわちβ_２ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓは高いもののα_１ＭＧ−ＣＬが極端に低くなりα_１ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓが低く求める分画性が得られなかった。

［比較例３］
ウレタン樹脂固定切断後、開口端から濃度２８．２％のグリセリン（和光純薬工業（株）製特級）水溶液を中空糸膜内に２．３秒間注入し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュさせた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。抗酸化剤溶液を充填せず血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、電子線を２５ｋＧｙ照射したこと以外は、実施例３と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は２２９であり、適切な範囲に入っている。しかしながら、ドライタイプであるため、実施例１と比較して分画性は同等であったが、返血性指標値が高く生体適合性に劣っている。

［比較例４］
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７質量部の代わりにＰＥＳ（住友化学社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７質量部を用い、膜厚を４０μｍとしたこと以外は比較例３と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は３１０であり、膜厚が大きいことから高い値となっている。比較例３と比べてα_１ＭＧ−ＣＬが低くα_１ＭＧ−ＣＬ／Ａｌｂ−ｌｏｓｓも低いため求める分画性は得られていない。また、比較例３同様返血性指標値が高く生体適合性に劣っている。

［比較例５］
膜厚を２０μｍとしたこと以外は、実施例２と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は１１９であり、膜厚が小さいことから低い値となっている。分画性、返血性指標値は良好な結果であったが５回の落下でリークが発生し、十分な耐衝撃性を得られなかった。

［比較例６］
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７質量部を２８質量部へ変更し、膜厚を２０μｍとしたこと以外は実施例２と同じ条件により中空糸膜型血液浄化器を得た。得られた血液浄化器を用いて、性能試験、耐衝撃試験及び返血性試験を行った。結果を表１に示す。（ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）は８５であり、膜厚及びＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合が小さいことにより低い値となっている。ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合が小さいため耐衝撃性は比較例５に比べて向上するものの９回の落下でリークが発生し、十分な耐衝撃性が得られなかった。また、ＰＳｆに対するＰＶＰの質量割合が小さいことに起因して内表面のＰＶＰ割合が低く、返血性指標値が高く生体適合性に劣っている。

１…中空糸膜、１ａ…第１の流路、２…容器、２ａ，２ｂ…ノズル、３ａ，３ｂ…ポッティング剤の硬化物、６ａ，６ｂ…ノズル、７ａ，７ｂ…ヘッダー、１０…血液処理器、１１…第２の流路、Ｆａ…透析液の流れ方向、Ｆｂ…血液の流れ方向、２０…ノズル、２１…紡糸原液、２２…中空内液、Ｆｃ…紡糸原液の流れ方向、Ｆｄ…中空内液の流れ方向。

Claims

血液の導入口及び導出口を有する容器と、
該容器の内部に装填された、親水性高分子を含有するポリスルホン系高分子からなる中空糸膜の束と、
該容器の内部を満たす保存液と、を備える、滅菌された血液浄化器であって、
前記ポリスルホン系高分子に対する前記親水性高分子の質量割合が０．２０以上０．２４以下であり、
前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上３９μｍ以下であり、
前記中空糸膜が紡糸原液の吐出速度が２０ｍ／分以上４０ｍ／分以下で形成されたものであり、かつ
前記質量割合、前記膜厚及び前記吐出速度が、下記式：
１５０＜（質量割合）×（膜厚）×（吐出速度）＜２８０
を満たす、血液浄化器。
返血性指標値が０．０１以下である、請求項１に記載の血液浄化器。
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのβ_２−マイクログロブリンの篩係数が０．９０を超える、請求項１又は２に記載の血液浄化器。
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのアルブミンの篩係数が０．０１未満である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の血液浄化器。
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのβ_２−マイクログロブリンのクリアランス（β_２ＭＧ−ＣＬ）が６０ｍＬ／分以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の血液浄化器。
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのα₁-マイクログロブリンのクリアランス（α_１ＭＧ−ＣＬ）が５ｍＬ／分以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の血液浄化器。
膜面積を１．５ｍ^２に換算したときのアルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）が、０．０５ｇ以上１．５ｇ以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の血液浄化器。
β_２−マイクログロブリンのクリアランス（β_２ＭＧ−ＣＬ）と、アルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）との比が６０以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の血液浄化器。
α₁-マイクログロブリンのクリアランス（α_１ＭＧ−ＣＬ）と、アルブミンの漏出量（Ａｌｂ−ｌｏｓｓ）との比が１０以上である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の血液浄化器。