JP2013047229A - セリンプロテアーゼ阻害剤のスマートプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】当該「プロテアーゼ阻害剤」は活性化して、即ち「活性化プロテアーゼ」により切断されて、「標的プロテアーゼ」の近傍で活性阻害剤部分を遊離させる。活性化プロテアーゼ及び標的プロテアーゼの種類は同じ(例えばプロ阻害剤が、「標的活性化スマート・プロテアーゼ阻害剤」又は「TASPI」と呼ばれる場合)でも、又は異なって(例えば「標的指向性スマート・プロテアーゼ阻害剤」又は「TDSPI」)いてもよい。プロ阻害剤の活性化後、活性阻害剤部分は、例えば分子内環化又はcis-trans異性体化などにより自己失活することができる。
【選択図】なし
Description
プロテアーゼは、タンパク質を一箇所の特異的なペプチド結合で切断する酵素である。プロテアーゼは、セリン、チオール又はシステイニル、酸又はアスパルチル及びメタロプロテアーゼという4種類のクラスに分類することができる(Cuypers etal., J. Biol. Chem. 257: 7086 (1982) )。プロテアーゼは消化、血餅の形成及び溶解、生殖や、外来の細胞及び生物に対する免疫反応など、多種の生物活性に必須である。ヒト及び他の哺乳動物で、異常なタンパク質分解が数多くの疾患状態に関連づけられている。多くの場合、動物の治療的処理の過程で一種以上の蛋白質分解酵素の機能を破壊することが有益である。
Annu. Rev. Biochem. 65: 801-847; Deshaies 1995 Trends Cell Biol. 5: 428-434)。プロテオソーム酵素機能の阻害は、癌又は炎症などの疾患状態の疾患の進行を停止又は鈍らせる上で、有望である。
Rettig et al. 1993 Cancer Res. 53: 3327-3335)。FAPα cDNA は、大きな細胞外ドメインと、膜貫通部分と、短い細胞質側の尾とを持つタイプII一体型膜タンパク質をコードしている (Scanlan et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5657-5661 ;WO
97/34927)。FAPαは、ジペプチジルペプチダーゼ活性を持つ膜結合タンパク質であるジペプチジルペプチダーゼ IV (DPPIV)としても知られるT細胞活性化抗原CD26に対して48%のアミノ酸配列同一性を示す(Scanlan et al.)。FAPαは酵素活性を有し、セリンプロテアーゼ・ファミリーの一員であり、そのセリン624位が酵素機能にとって重要である (WO 97/34927)。膜オーバーレイ検定を用いた研究では、FAPα二量体が、Ala-Pro-7-アミノ-4-トリフルオロメチルクマリン、Gly-Pro-7-アミノ-4-トリフルオロメチルIクマリン、及びLys-Pro-7-アミノ-4-トリフルオロメチルクマリンジペプチドを切断できることが明らかになった(WO
97/34927)。
F19 を用いた臨床治験が、転移性結腸癌患者で開始されている (Welt et al.) 。
本発明は、プロテオームDPP IV、FAPα等のプロテオームの阻害剤など、プロテアーゼ阻害剤のプロドラッグに関する。これらの「プロ阻害剤」は、「活性化プロテアーゼ」により活性化、即ち切断されて、活性阻害剤部分を「標的プロテアーゼ」の近傍に遊離させる。活性化プロテアーゼ及び標的プロテアーゼの種類が同じであっても(例えばプロ阻害剤は「標的活性化スマートプロテアーゼ阻害剤」又は「TASPI」と言及される)、又は異なっていても(例えば「標的指向性スマートプロテアーゼ阻害剤」又は「TDSPI」)よい。プロ阻害剤の活性化後、当該の活性阻害剤部分は、例えば分子内環化又はcis-trans異性化などにより、自己失活することができる。
nm 以下、より好ましくは10.0 nm以下、そしてさらにより好ましくは1.0、0.1 又はさらに0.01 nM以下の薬剤を用いる。実際には、Ki 値がピコモル、そして更にフェムトモル範囲の阻害剤が考察されている。このように、プロ阻害剤のいくつかは、ここで便宜上「DPP IV阻害剤」として解説されているが、このような名称は、本発明を特定の作用機序に限定することを意図していないことを理解されたい。
al. (1994) Peptide Res 7: 153。GHRFは視床下部から分泌され、下垂体前葉からの成長ホルモン(GH)の放出を刺激する。このように、本方法を、特定の成長ホルモン欠損児の臨床治療や、成人において栄養を向上させるためや、体組成(筋肉対脂肪)を変える臨床治療を向上させるために用いることができる。さらに本方法は、例えば乳の産出量を高めたり、痩せた家畜でも高い産出量を開発するためなど、獣医学的実用でも用いることができる。
I.概観
タイプXaa-boroPro(但し式中、Xaaとはいずれかの天然もしくは非天然型アミノ酸を言い、そしてboroProとは、C末端カルボキシル基がボロニル基に置換されているプロリン類似体を言う(図1))のジペプチドボロン酸阻害剤は、ジペプチジルアミノペプチダーゼタイプIV (DPP
IV)の大変強力な阻害剤である。しかしながら、これらの阻害剤は、開放鎖型と環状の型との間でpH依存的なコンホメーション平衡をとっている(図2)。酸性条件下では開放鎖型が優勢であるが、中性及び塩基性条件下では環状型が優勢になる。開放鎖型は、酵素阻害剤として活性な形であり、環状の型は、酵素阻害剤としては実質的に不活性である。同様な可逆的な変換が、ニトリル、アルデヒド等の他のジペプチド阻害剤でも、そのジペプチドが遊離アミノ末端を含有する場合に起きる。生理的pHで起き得る環化反応の正味の結果は、これらの分子の酵素阻害剤としての有効性、効力及び作用期間の低下であり、ひいては潜在的な薬物としてのそれらの魅力も減少する。
完全な活性を回復するのに必要な時間は、数時間から数日まで様々である。
(図4)、がある。加えて、可逆的自己失活現象も、おそらく程度は低いが、cis/trans 異性体化が、特にプロリンをP1位に含有するジペプチド及びジペプチド様遷移状態類似体の阻害剤の場合に、原因であると考えることができるだろう。このように、その詳細は、ある求電子性の遷移状態ミメティックと別のものではかなり異なるだろうが、環化又はcis-trans異性体化反応は、いずれの場合でも、環化又はcis-trans異性体化が起きなかった場合の有効性に比較して、対応する阻害剤の有効性を低下させるだろうと、予測できる。有効性の低下、即ち活性な阻害剤の自己失活後阻害剤に対するKi比、は、2ほどという小さな因子から、数千、そしてそれ以上の因数まで、様々であろう。
便宜上、本明細書、実施例及び付属の請求項で用いるいくつかの用語をここに集める。
A.化学的下位部分
ここで、用語「脂肪族の基」とは、直鎖、分枝鎖、又は環状の脂肪族炭化水素基を言い、例えばアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基などの飽和及び不飽和の脂肪族の基を包含するものである。
RA 及びRB はそれぞれ個別に水素又は炭化水素置換基、例えばアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式脂肪族、及び複素環式脂肪族など、を表す。
RA、RC、及びRDはそれぞれ個別に、水素又は炭化水素置換基を表すか、あるいは、RA及びRCはこれらが結合したN原子と一緒に、環構造内に4乃至8個の原子を有する複素環を完成している。好適な実施態様では、RA、RC、及びRDのいずれもアシルではなく、例えばRA、RC、及びRD は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式
脂肪族、及び複素環式脂肪族から選択される。用語「アルキルアミン」は、ここで用いられる場合、少なくとも一個の置換もしくは非置換のアルキルをそれに結合させて有する、上に定義したとおりのアミン基を意味する。正の電荷を持つ(例えばRDが存在する)アミノ基は、「アンモニウム基」と言及される。アンモニウム基以外のアミノ基では、アミンは好ましくは塩基性であるとよく、例えばその共役酸が7を越えるpKaを有するとよい。
RA 及びRCは上に定義した通りである。いくつかの実施態様では、当該アミドにイミドが含まれるであろう。
シアノ、ハロ、及びハロアルキル、がある。
ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ又はこれらのいずれかの組合せ、がある。より好適な置換基には、ハロ及びハロアルキルがある。好適な炭素環式脂肪族の環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル、がある。より好適な炭素環式脂肪族の環には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル、がある。
RXは一個の結合であるか、又は、一個の酸素又は硫黄を表し、そしてREは一個の水素、炭化水素置換基、又は薬学的に許容可能な塩を表し、RFは一個の水素又は炭化水素置換基を表す。RXが一個の酸素であり、そしてRE又はRFが水素でない場合、当該の式は「エステル」を表す。RXが一個の酸素であり、そしてREが上に定義した通りである場合、当該の部分をここではカルボキシル基と言及し、特にREが一個の水素である場合、当該の式は、「カルボン酸」を表す。RXが一個の酸素であり、そしてRFが水素である場合、当該の式は「ギ酸」を表す。一般的には、上記の式の酸素原子が硫黄で置換された場合、当該の式は「チオカルボニル」基を表す。RXが硫黄であり、そしてRE又はRFが水素でない場合、当該の式は「チオエステル」を表す。RXが硫黄であり、そしてREが水素である場合、当該の式は「チオカルボン酸」を表す。RXが硫黄であり、そしてRFが水素である場合、当該の式は「チオギ酸」を表す。他方RXが一個の結合であり、REが水素でなく、そして当該のカルボニルが炭化水素に結合している場合、上の式は「ケトン」基を表す。RXが一個の結合であり、REが水素であり、そして当該のカルボニルが炭化水素に結合している場合、上の式は「アルデヒド」又は「ホルミル」基を表す。
低級ヘテロアルキル、シアノ、ハロ、及びハロアルキル、がある。
二重結合及び/又は一つ以上の三重結合を有する。好適な不飽和ヘテロアルキルは、一つ又は二つの 二重結合あるいは一つの三重結合、より好ましくは一つの二重結合、を有するものである。ヘテロアルキル鎖は、そうでないと明示しない限り、置換されていなくても、又は、1乃至約4個の置換基で置換されていてもよい。好適なヘテロアルキルは非置換のものである。好適なヘテロアルキル置換基には、ハロ、アリール(例えばフェニル、トリル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ハロフェニル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、がある。例えば、以下の置換基で置換されたアルキル鎖は、ヘテロアルキルである:アルコキシ (例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、 ブトキシ、ペントキシ)、アリールオキシ(例えばフェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ)、アシルオキシ(例えばプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ)、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ(例えばフェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルコキシカルボニルフェニルチオ)、アミノ(例えばアミノ、モノ-及びジ-C1-C3アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、C1-C3アルキルアミド、カルバムアミド、ウレイド、グアニジノ)。
シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ又はこれらのいずれかの組合せ、がある。より好適な置換基には、ハロ及びハロアルキルがある。複素環の基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、ヒダントイン、オキサゾリン、イミダゾリントリオン、トリアゾリノン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等がある。好適な複素環式脂肪族の環には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジル、がある。さらに複素環は多環式であってもよい。
には、ハロ、 シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ又はこれらのいずれかの組合せ、がある。フェニル環上のより好適な置換基には、ハロ及びハロアルキルがある。最も好適な置換基はハロである。
RA及びRCは上に定義した通りである。
RCは上に定義した通りである。
RA及びRBは上に定義した通りである。
RAは上に定義した通りである。
ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボニル (例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、ケトン、又はアシル)、チオカルボニル (例えばチオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミン、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、シリル、エーテル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル、ヘテロアラルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリール、がある。当業者であれば、アリール、ヘテロアリール、ポリシクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、
アルキニル、 ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニルなどの特定の置換基は、適当であればそれら自体を置換することもできることは理解されよう。本発明が、有機化合物の許容可能な置換基によって限定を受けるとは、いかなる態様でも意図されていない。「置換」又は「で置換される」には、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容原子価に従ったものであり、その置換の結果、例えば再配置、環化、消失、加水分解等の変化を自発的には行わないなどの安定な化合物ができるという暗黙の前提を包含するものであることを、理解されよう。
Mienhoffer,eds., Academic Press, New York (1981), Vol. 3, pp. 3-88; and Green,
T. W. & Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition,
John Wiley and Sons, Inc. , New York (1991)を参照されたい。好適な保護基にはアリール-、アラルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリールアルキル- カルボニル及びスルホニル部分、がある。
用語「アミノ酸類似体」とは、天然型アミノ酸に構造上同様であるが、C末端カルボキシ基、N末端アミノ基又は側鎖官能基のいずれかが化学修飾された化合物を言う。例えば、アスパラギン酸(ベータ-メチルエステル)は、アスパラギン酸のアミノ酸類似体であり;N-エチルグリシンはグリシンのアミノ酸類似体であり;あるいはアラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸類似体である。
W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in OrganicSynthesis, 2nd ed.; Wiley: New York,1991)。
いくつかの実施態様では、本方法は、一般式(I):
A は、例えば活性化プロテアーゼの基質であるペプチジル部分など、「アドレス部分」を表し;
A 及びG は、活性化プロテアーゼで切断される結合により共有結合的により連結しており;そして
G は、標的プロテアーゼのタンパク質分解活性を阻害するなど、「阻害剤部分」を表し、
但し前記阻害剤部分Gは、活性化セリンプロテアーゼによりAから切断されたときに、可逆的なコンホメーション依存的失活(例えば分子内環化又はcis/trans異性体化)を起こす、及び/又は、100nM以下のKiで標的プロテアーゼを阻害する。
IVの基質である場合など、当該ペプチド又はペプチド類似体のアミノ末端は、アミノ末端保護基、好ましくはメチル基などの低級アルキルで遮断されている。
例えば、前記阻害剤部分Gは、一般式(II:
Xaa1及びXaa2 はそれぞれ個別に、例えば天然型アミノ酸又はその類似体由来の一個のアミノ酸残基を表し;
W は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば-CN、-CH=NR5、
R5は、H、一個のアルキル、一個のアルケニル、一個のアルキニル、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m- R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-アルキル、-(CH2)n-O-アルケニル、-(CH2)n-O-アルキニル、- (CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-アルキル、-(CH2)n-S-アルケニル、-(CH2)n-S-アルキニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR7を表し;
R6 は、それぞれ個別に、一個の置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
R7 は、それぞれ個別に、水素、又は一個の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、
アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;そして
Y1及びY2は、個別に又は一緒に、OHであるか、あるいは、Y1及びY2が、5乃至8個の原子を環構造内に有する一個の環を介して接続しているような環状の誘導体(例えばピナコール等)を含め、
加水分解してヒドロキシル基になることのできる基であってよく、
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH2、NH2、NO2 又は-OR7を表し;
R52 は水素、一個の低級アルキル、一個のアミン、-OR7、又は一個の薬学的に許容可能な塩を表すか、あるいは、R51及びR52はこれらが結合したリン原子と一緒になって環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の複素環式の環を形成し、
X1は一個のハロゲンを表し;
X2 及びX3はそれぞれ、一個の水素又は一個のハロゲンを表し;
m はゼロ又は、1乃至8の範囲内の整数であり;そしてn は1乃至8の範囲内の整数である。
心身障害、抑うつ障害、及び神経精神障害、HIV感染、アレルギ、炎症、関節炎、移植片拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、及びストレス性流産の治療又は予防の一つ以上のために適宜調薬され、関する指示を含む。
Xaa'1、Xaa"2、Xaa1及びXaa2はそれぞれ個別に、例えば天然型アミノ酸又はその類似体などの一個のアミノ酸残基を表し;
Wは、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば-CN、-CH=NR5、
R5 はH、一個のアルキル、一個のアルケニル、一個のアルキニル、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-アルキル、-(CH2)n-O-アルケニル、-(CH2)n-O-アルキニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-アルキル、- (CH2)n-S-アルケニル、-(CH2)n-S-アルキニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C (O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR7を表し;
R6は、それぞれ個別に、一個の置換もしくは非置換の アリール、アラルキル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
R7 は、それぞれ個別に、水素、又は一個の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、
シクロアルキル、 シクロアルケニル、又は複素環を表し;そして
Y1 及びY2は、個別又は一緒に、OHか、又は、加水分解して、Y1及びY2 が環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の環(例えばピナコール等)で接続されているような環状の誘導体を含むヒドロキシル基になることのできる基であってよく、
R50 はO 又はSを表し;
R51 はN3、SH2、NH2、NO2又は-OR7を表し;
R52 は水素、一個の低級アルキル、一個のアミン、-OR7、又は一個の薬学的に許容可能な塩を表すか、あるいは R51及びR52はこれらが結合したリン原子と一緒になって、環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の複素環式の環を完成し、
X1 は一個のハロゲンを表し;
X2 及びX3はそれぞれ一個の水素又は一個のハロゲンを表し;mはゼロ又は1乃至8の範囲の整数であり;そしてn は1乃至8の範囲の整数である。
R8及びR9はそれぞれ個別に一個の低級アルキル又は一個のハロゲンを表し;R10は一個の低級アルキル、 一個のアリール、一個のヒドロキシル基又は-(CH2)m-COOHを表し;Z は一個の水素又は一個のアミノ末端保護基を表し;そしてm=0、1又は2である。いくつかの好適な実施態様では、R8及びR9はそれぞれ個別に一個の低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル又はプロピル、そしてさらにより好ましくはメチル、を表す。いくつかの好適な実施態様では、R10は一個の低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル又はプロピル、そしてさらにより好ましくはメチル、を表す。他の好適な実施態様では、R10は、一個のアリール、例えばフェニル又はヒドロキシフェニル (好ましくはパラ-ヒドロキシ)を表す。さらに他の好適な実施態様では、R10は一個のヒドロキシル基を表す。いくつかの好適な実施態様では、R10は-(CH2)m-COOHを表し、但し式中、m=0、1又は2であり、そして好ましくはmは0 又は1である。
いくつかの好適な実施態様では、当該の標的プロテアーゼはセリンプロテアーゼである。
(N-アシルペプチドヒドロラーゼ;fMet アミノペプチダーゼ)及びリソソームPro-X カルボキシペプチダーゼ (アンギオテンシナーゼC、プロリルカルボキシペプチダーゼ)を含む、標的及び活性化セリンプロテアーゼと一緒に働くようにデザインすることができる。
10 (アルファ-セクレターゼ、ミエリン関連ジスインテグリンメタロプロティナーゼ)、ネプリリシン(アトリオペプチダーゼ;CALLA;CD10;エンドペプチダーゼ 24.1 1; エンケファリナーゼ)、マクロファージエラスターゼ(メタロエラスターゼ;基質メタロプロティナーゼ 12;MMP-12]、マトリリシン(基質メタロプロティナーゼ 7;MMP-7)、及びニューロリシン(エンドペプチダーゼ 24.16;ミクロソームエンドペプチダーゼ; ミトコンドリアオリゴペプチダーゼ)を含む、標的及び活性化メタロプロテアーゼと一緒に働くようにデザインすることができる。
Aは、N 及びCα位炭素を含む一個の4乃至8員複素環を表し;W は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成する官能基を表し、例えば-CN、-CH=NR5、
R1 は、活性化酵素の基質であるC末端連結ペプチド又はペプチド類似体を表し;
R2は、存在しないか、あるいは、そのそれぞれが個別に一個のハロゲン、一個の低級アルキル、一個の低級アルケニル、一個の低級アルキニル、一個のカルボニル (例えばカルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトン)、一個のチオカルボニル (例えばチオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート)、一個のアミノ、一個のアシルアミノ、一個のアミド、一個のシアノ、一個のニトロ、一個のアジド、一個のスルフェート、一個のスルホネート、一個のスルホンアミド、-(CH2)m-R6、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6であってよい、環Aの一個以上の置換を表し;
R3は、それぞれ個別に、一個の水素、又は、例えば一個の低級アルキルなど、自らが側鎖として延びる元の窒素の電子対と共役しない一個の置換基、を表し;
R4は、水素、又は、例えば一個のハロゲン、一個の低級アルキル、一個の低級アルケニル、あるいは一個の低級アルキニルなどの小さな疎水性の基、を表し;
R5は、H、一個のアルキル、一個のアルケニル、一個のアルキニル、-C(X1)(X2)X3、- (CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-アルキル、-(CH2)n-O-アルケニル、-(CH2)n-O-アルキニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-アルキル、-(CH2)n-S-アルケニル、- (CH2)n-S-アルキニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR7を表し;
R6 は、それぞれ個別に、一個の置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
R7は、それぞれ個別に、水素、又は、一個の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;そして
Y1 及びY2 は、個別に又は共に、OH、又は、Y1及びY2が環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の環(例えばピナコール等)を介して接続されているような環状の誘導体を含め、加水分解して一個のヒドロキシル基になることができる基であってよく、但しこの場合;
R50は、O又はSを表し;
R51 は、N3、SH2、NH2、NO2 又は-OR7を表し;
R52は、水素、一個の低級アルキル、一個のアミン、-OR7、又は一個の薬学的に許容可能な塩を表すか、あるいは、R51及びR52は、これらが結合したリン原子と一緒になって、環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の複素環式の環を完成し、
X1は一個のハロゲンを表し;
X2 及びX3はそれぞれ一個の水素
又は一個のハロゲンを表し;
m はゼロ又は1乃至8の範囲の整数であり;そしてnは1乃至8の範囲の整数である。
R1、R3、R4 及びW は上に定義した通りであり、そしてp は1から3までの整数である。いくつかの好適な実施態様では、p は1であり、そしてR3はそれぞれ一個の水素である。
R4a及びR4bはそれぞれ個別に、R4a及びR4bの両者が水素であるか、又はいずれも水素でないことを警告としつつ、一個の水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、又はシアノを表し;
R4c は一個のハロゲン、 一個のアミン、一個のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、カルボキシル、カルボキサミド、カルボニル、又はシアノを表し:そしてzはゼロ又は0乃至3の範囲の整数である。
R8及びR9はそれぞれ個別に一個の低級アルキル又は一個のハロゲンを表し;R10は一個の低級アルキル、一個のアリール、一個のヒドロキシル基又は-(CH2)m-COOHを表す。いくつかの好適な実施態様では、R8
及びR9はそれぞれ個別に一個の低級アルキル、より好ましくは メチル、エチル又はプロピル、そしてさらにより好ましくは一個のメチルを表す。いくつかの好適な実施態様では、R10は一個の低級アルキル、より好ましくは メチル、エチル又はプロピル、そしてさらにより好ましくは一個のメチルを表す。他の好適な実施態様では、R10は一個のアリール、例えばフェニル又はヒドロキシフェニル (好ましくはパラ-ヒドロキシ)など、を表す。さらに他の好適な実施態様では、R10は、一個のヒドロキシル基を表す。いくつかの好適な実施態様では、R10は -(CH2)m-COOHを表し、但し式中 m = 0、1又は2であり、そして好ましくはm=0又は1であるとよい。
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、本化合物を医薬調合物(組成物)として投与することが好ましい。本発明によるプロテアーゼ阻害剤を、ヒト又は獣医学での使用にとって便利な方法で投与できるように調合してもよい。いくつかの実施態様では、本医薬製剤中に含められる化合物はそれ自体活性であっても、又は、例えば生理条件下で活性化合物に転化可能であるなど、プロドラッグであってもよい。
1969 又は "Livestock Feeds and Feeding" O and B
books, Corvallis, Ore., U.S.A.,
1977)。
及びCF3CCl3などのクロロフルオロカーボンを実質的に含まないことが好ましい。ここで用いられる「実質的に含まない」とは、推進系に基づいて1% w/w 未満、特に0.5%未満、例えば0.1%以下であることを意味する。
本発明の局面の一つは、一個の薬学的に許容可能な医薬品添加物中に調合された本発明の一種以上のプロ阻害剤を、患者に対する本調合物の推奨される投薬量及び/又は投与を解説した指示(書面及び/又は図面)と組み合わせて含む梱包された医薬を提供するものである。このような指示には、疾患を治療又は防止するための詳細や、選択に応じて、可能性のある副作用及び薬物対薬物又は薬物対食物の相互作用の警告を含めてもよい。
異常の治療のための医薬の製造における本プロ阻害剤の使用に関する。異常の例を下に列挙する。
a.本プロ阻害剤のうちの一種以上を製造するステップと、
b.本製剤を用いて、ここに引用された疾患又は示唆のいずれかを治療又は予防する利益を健康管理者に市販するステップと、を含む医業を行う方法に関する。
A. プロリン後切断酵素
本プロ阻害剤のいくつかの実施態様には、哺乳動物のDPP IV、DPP II、プロリルオリゴペプチダーゼ (PO)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、又はプロリルカルボキシペプチダーゼ 活性の阻害により治療(軽減又は減少させる)することのできる、哺乳動物の異常の治療のための治療化合物を提供する阻害剤部分を含めることができる。
心身障害、抑うつ障害、及び神経精神障害、例えば不安、抑うつ、不眠症、統合失調症、てんかん、けいれん、及び慢性の疼痛、HIV感染、アレルギ、炎症、関節炎、移植片拒絶、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、及びストレス性流産、例えばサイトカイン媒介性のマウスの流産、を含め、多種の代謝、胃腸管、ウィルス性及び炎症性疾患を治療することができる。
本発明のいくつかのプロ阻害剤は、血糖値を下げる、肥満を緩和する、糖耐性不全を軽減する、肝臓の糖新生を抑制する、及び、血液の脂肪値を下げ、アルドースレダクターゼを阻害する能力を有する。従ってこれらは、高血糖症、肥満、
高脂血症、糖尿病合併症(網膜症、腎症、ニューロパチー、白内障、冠状動脈疾患及び動脈硬化を含む)や、さらには肥満に関連する高血圧及び骨粗鬆症の予防及び/又は治療に有用である。
別の実施態様では、本プロ阻害剤のいくつかは、例えばGLP-2、GIP及びNPYなどのペプチドホルモンの活性を作動させるために用いることができる。
の効果は、特に小腸の成長促進で著しいため、ここでは「腸管栄養」効果と言及されている。DPPIVはGLP-2を切断して生物学的に不活性なペプチドにすることが知られている。従って、ある実施態様では、DPP IVの阻害によりGLP-2の分解に干渉して、このホルモンの血漿半減期を上昇させる。
IVは、膵臓ポリペプチド・ファミリの両メンバであるペプチドYY及びニューロペプチドYのプロセッシングに受容体選択性を変化させる態様で関与していることが示されているため、これらのペプチドの薬物動態を変化させるために用いることができる。
(Stanley et al.,(1989) Physiology and Behavior 46: 173-177)。
et al. (1994) Peptide Res 7: 153。GHRFは、視床下部から分泌され、下垂体前葉からの成長ホルモン(GH)の放出を刺激する。このように、本方法を用いると、特定の成長ホルモン欠損児の臨床治療を高めることができ、成人の栄養を高めたり、また身体組成(筋肉対脂肪)を変える臨床治療にも用いることができる。さらに本方法は、例えば乳の産出量が高い及び高収量の痩せた家畜を開発するためなど、獣医用途でも用いることができる。
他の実施態様では、本プロ阻害剤は、強力かつ選択性の高いプロテアソーム阻害剤である阻害剤部分を生じ、プロテアソーム機能を阻害するために用いることができる。プロテアソーム機能の阻害は、数多くの実用的な治療上及び予防上の用途を有する。しかしながら、プロテオソームは生存細胞に広汎にあるため、目的の標的細胞で、又は近傍で切断されるアドレス部分を用いてプロテアソーム阻害剤を放出するような実施態様の本プロ阻害剤を提供したいという要望がある。例えば、該プロテオソームプロ阻害剤の実施態様には、望ましくない増殖を起こしている腫瘍又は他の細胞に発現したプロテアーゼ、あるいは、腫瘍又は他の標的増殖細胞の周囲組織に発現したプロテアーゼ、にとっての基質であるアドレス部分を含めることができる。例えば、該アドレス部分は、腫瘍に隣接した間質層で発現したプロテアーゼにとっての基質であってもよい。
さらに別の局面では、本発明は、培養又はin vivoにおいて、造血細胞を刺激する方法を提供するものである。いくつかの実施態様では、本DPPIV プロ阻害剤には、骨髄で発現するプロテアーゼの基質であるアドレス部分が含まれる。
本発明の化合物、特に多種の代表的なクラスの置換基を有するバリアントのライブラリは、コンビナトリアル化学及び他のパラレル合成スキームに適している(例えばPCT WO 94/08051を参照されたい)。その結果できる、例えば上記の化合物のふ入りのライブラリなど、関連化合物の大型のライブラリは、潜在的なプロテアーゼ阻害剤リード化合物を同定したり、リード化合物の特異性、毒性、及び/又は細胞傷害性−動態プロファイルを精密化するために、高スループット検定で高速スクリーニングすることができる。
2661: Kerr et al.(1993) JACS 115: 252; PCT 公報W092/10092,W093/09668
及びW091/07087 ; 及びラーナー氏らのPCT 公報W093/20242)を参照されたい。従って、本プロテアーゼ阻害剤の約100から1,000,000又はそれ以上といったダイバーソマに関する様々なライブラリを合成でき、特定の活性又は性質についてスクリーニングすることができる。
タイプ1又は標的活性化SPI(TASPI)
実施例1:DPP IVで活性化するDPP IV阻害剤
ジペプチジルアミノペプチダーゼ タイプ IV (DPP IV)はタイプII膜結合プロテアーゼであり、身体内に広く分布している。それは例えば腸管、肝臓及び腎臓に見られる。さらにそれは、CD4+ 及びCD8+ T 細胞表面上でも見られ、この場合はCD26として知られる。この酵素は、とりわけ、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1)及び胃抑制ポリペプチド、又はグルコース依存的インシュリン分泌性ポリペプチド (GIP)を加水分解して失活させることが実証されている。これらのペプチドを分解するこの活性は、DPP IV 阻害剤は2型糖尿病の治療において有用であることを示唆しており、実際に、DPP
IV阻害剤は、糖尿病の動物モデルを含む動物で、糖耐性を高めることが実証されている。DPP IV阻害剤は、さらに、造血幹細胞の増殖を刺激するという、治療上の用途を有する証左とも考えられる活性を有することも実証されている。しかしながら、この作用の基盤にある機序はよく理解されていない。いずれの場合でも、Xaa-boroPro's (図1) はDPP
IVの最も強力な既知の阻害剤であり、このクラスの分子は、動物において造血幹細胞増殖効果及び抗糖尿病効果をin
vivoで有することが実証されている。
IVが触媒作用を及ぼすR-A-G構造のR-A部分を、それが除去されてDPP IV 阻害剤部分を遊離させるように作製することにより、構築することができる。DPP
IVを狙ったタイプ1SPI(TASPI)は、2:
線維芽細胞活性化タンパク質は、プロリン後切断セリンプロテアーゼであり、腫瘍を直に取り巻く細胞や、場合によっては治癒中の創傷の細胞上にのみ見つかるようであるDPP IVにいくらかの相同性がある。この酵素活性を遮断しさえすれば、いくつかの形の充実癌を治療する上で有用であろうと考えられてきた。FAPの特異性はDPP IVのそれと似ている。FAPは、例えばXaa-Pro-pNAなどのDPP IVにとっての基質でもある多種のジペプチド色素産生性基質を切断する。しかしながら、FAPは、それがエンドペプチダーゼ活性を有するという点でDPP IVとは異なる。従ってそれは上記のXaa-Pro-pNa基質を、たとえそのN末端がCBZ又はアセチル基で遮断されていても、切断するであろう。DPP IVは、このような遮断されたジペプチドは切断せず、またXaa-boroPro阻害剤は、N末端が遮断されたDPP IVにあまり作用しないであろう。FAPで活性化されるFAP阻害剤は、FAPに特異的な、本発明の構造R-A-G の化合物のうちのR-Aを作製することで構築することができ、このときR-A-G部分のうちの部分G(Xaa-Xaa-T)は、DPP IVを阻害できればほとんど何でもよい。有用なはずのこのような変更の一例を構造8に示す。
血液凝固の機序は、抗凝固剤が標的とするスロンビン又はファクター10をデザインする場合に空間的な難しさを提供する。両者とも、通常は大変低濃度で活性型で存在する。しかしながら、必要な場合には、内因性又は外因性経路のカスケード機序により、高濃度の活性化スロンビン又はファクターXaが急速に生じる。これが抗凝固剤に提供する問題とは、凝固を防ぐには、高過剰量のスロンビン又はファクターXa阻害剤を投与しなければならず、活性化スロンビンのレベルが低い場合でも維持しなければならない点である。結合させるのに充分なスロンビン又はファクターXaが近くにないと、阻害剤は他のトリプシン様セリンプロテアーゼを遮断してしまい、望ましくない副作用を引き起こす。この問題は、本発明の適切にデザインされたSPI分子により、克服することができる。この場合、R-Aは、スロンビン又はファクターXaがそれを取り除いてスロンビン又はファクターXa阻害剤を遊離させるように、構築されねばならない。
このような分子の具体的な一例を構造9に示す。
ミレニアム・ファーマシューティカルズ社は、現在、多種の癌の治療に向けた最終段階の臨床治験中であるプロテオソーム・プロテアーゼ阻害剤を開発した。この薬物は、かつてはPS-341と呼ばれ、今ではLDP-341と呼ばれており、図11に示すようにジペプチドボロン酸阻害剤、R-Phe-boroLeuである。このR基は、主に環化を防いで効力を高める目的で付加された。
FAPは腫瘍のみに関連するため、FAPで活性化するプロテオソーム・プロテアーゼ阻害剤は、癌治療用に現在存在する非プロドラッグであるミレニアム社(及び他社の)プロテオソーム・プロテアーゼ阻害剤に比べて効験及び安全性で実質的な向上を提供するはずである。構造10は、FAPで活性化するプロテオソーム・プロテアーゼ阻害剤の化学構造の一例を示すものである。
DPP IVは活性化したT細胞上で上方調節されるため、プロテオソーム・プロテアーゼ阻害剤をこれらの細胞に指向させることは、多種の自己免疫、及び、望ましくない、しかし活性化したT細胞集団が引き起こす他の異常の治療において治療上有用であろう。DPP IVで活性化するプロテオソーム阻害剤の構造の一例を構造11に示す。
PSAは前立腺細胞で豊富に見つかるセリンプロテアーゼである。それはキモトリプシン様特異性を有し、Phe、Tyr、Ser、Glnに続くポリペプチドを切断するであろう。最もよく起きる切断配列はSer-Tyr-Gln↓のようである。前立腺細胞内のプロテオソーム・プロテアーゼを特異的に狙い、従って前立腺癌の治療に有用なSPIの一例を構造12に示す。
マトリプターゼは、特定の種類の癌細胞の細胞表面上で特異的に見つかる最近発見されたセリンプロテアーゼである。その特異性は完全には解明されていないが、トリプシンと同様、それはArg後を切断する。マトリプターゼで活性化するプロテオソーム阻害剤の一例を構造13に示す。
数多くの細胞性病原体が、この病原体が必要とする多種の機能を行うためのプロテアーゼをコードしている。例えば、マラリアを起こす微生物である熱帯熱マラリア原虫は、赤血球に侵入し、その主要なエネルギ源としてヘモグロビンを分解する。
ivの阻害の評価
検査品目No. 1: チロシン-プロリン--アラニン-プロリンボロン酸
外観: 分子量446.31g/モル の白色粉末
検査品目 No. 2: フェニルアラニン-プロリン-アラニン-プロリンボロン酸
外観: 分子量430.31 g/モル の白色粉末
検査品目 No. 3: アラニン-プロリンボロン酸
外観: 分子量186.02g/モルの白色粉末
この実験実施中、有害な臨床的兆候が観察されなかったことから、当該検査品目の単回用量では、投与された用量レベルでは実質的に無害であることが示唆された。
この実験の目的は、4種類のトリアッド・ファーマシューティカルズ社医薬の単回経口用量が酵素ジペプチジルペプチダーゼ IV (DPP IV) の阻害に及ぼす影響をオスのスプラーグ-ドーリー・ラットで判定し、その潜在的な毒性を判定することだった。検査品目のうち三種類はアラニンプロリンボロン酸のプロドラッグだった。本文献は、この実験実施中に用いられた存命中手法を解説した報告を成す。血漿試料中のDPP IV活性の評価は、該スポンサによって行われた。これらの調査の結果を別々に報告することとする。
検査品目
検査品目 1: L-2-Chg-PRO-ALA-PROボロン酸
投与量: ほぼ0.6 mL の93.75 mg/mL水溶液
分子量: 422.33 g/モル
保存条件:公称−20℃
検査品目 2: N-Me-Phe-PRO-ALA-PROボロン酸
投与量: ほぼ 0.6 mL の82.5mg/mL水溶液
分子量: 444.33 g/モル
保存条件:公称−20℃
検査品目 3: N-Me-Gly-3, 4 デヒドロプロリン-ALA-PROボロン酸
投与量: ほぼ 0.6 mL の66.67mg/mL水溶液
分子量: 352.19 g/モル
保存条件:公称−20℃
有害な臨床的兆候及び/又は死亡が、3、5、6、8、及び9群の数匹の動物にしばしば観察された。動物番号3001 (3群)及び 8001 (8群)は、それぞれ用量後ほぼ5時間及び4時間目に、悪化状態のために人道的にと殺した。と殺前、これらの動物は、順に、耳及び前足の赤み、活動低下及び呼吸困難を示した。これらの兆候は、用量後ほぼ2時間で初めて観察された。さらに動物9001 (9群)番は用量後ほぼ7時間で死亡が確認された。この動物に関しては死亡前に臨床的兆候は何ら観察されなかった。他の主な臨床的兆候を表7に要約する。
Claims (37)
- 一般式(I)
但し式中、
Aが、2−4個の長さのアミノ酸残基であり、C末端のアミノ酸部分がProである、ペプチジル部分を含み;
前記化合物が、線維芽細胞活性化タンパク質の基質であり、
A及びGは、線維芽細胞活性化タンパク質で切断される結合である共有結合により連結されており;そして
Gは、線維芽細胞活性化タンパク質によりAから切断されたときに100nM以下のKiでプロテオソームのタンパク質分解活性を阻害する、ジペプチジルプロテオソーム阻害部分を表し、
但し前記ジペプチジルプロテオソーム阻害部分Gは、前記線維芽細胞活性化タンパク質によりAから切断されたときに可逆的な環化に依存する不活性化を経時的に経る、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩 - Aが、ジペプチジル部分又はトリペプチジル部分である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、トリペプチジル部分である、請求項1に記載の化合物。
- Aのアミノ末端が、アミノ末端の保護基で保護されている、請求項1乃至3のいずれか一つに記載の化合物。
- Aのアミノ末端が、アシル基で保護されている、請求項1乃至3のいずれか一つに記載の化合物。
- Aのアミノ末端が、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、及びメトキシスクシニルからなる群から選ばれるアシル基で保護されている、請求項5に記載の化合物。
- 前記ジペプチジルプロテオソーム阻害部分Gが、一般式(II)
但し式中、
Xaa1及びXaa2は、それぞれ個別に一個のアミノ酸残基を表し;
Wは、-CN、-CH=NR5、
但し式中、
R5は、H、一個のアルキル、一個のアルケニル、一個のアルキニル、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-アルキル、-(CH2)n-O-アルケニル、-(CH2)n-O-アルキニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-アルキル、-(CH2)n-S-アルケニル、-(CH2)n-S-アルキニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C(O)C(O)NH2、又は-C(O)C(O)OR7を表し;
R6は、それぞれ個別に、一個の置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
R7は、それぞれ個別に、水素、又は一個の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
Y1及びY2は、個別に又は一緒に、OHであるか、あるいは、Y1及びY2が、5乃至8個の原子を環構造内に有する一個の環を介して接続している環状の誘導体を含め、加水分解されてヒドロキシル基となることができる基であってよく、
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH、NH2、NO2又は-OR7を表し;
R52は水素、一個の低級アルキル、一個のアミン、-OR7、又は一個の薬学的に許容可能な塩を表すか、あるいは、R51及びR52は、これらが結合したリン原子と一緒になって環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の複素環式の環を形成し、
X1は一個のハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ、一個の水素又は一個のハロゲンを表し;
mは0又は、1乃至8の範囲内の整数であり;そしてnは1乃至8の範囲内の整数である、請求項1に記載の化合物。 - Xaa1又はXaa2が、非天然型アミノ酸アナログである、請求項7に記載の化合物。
- 前記ジペプチジルプロテオソーム阻害剤のG部分が、NH2−Xaa−boroAla又はNH2−Xaa−boroLeu(式中、Xaaがアミノ酸残基である)で表される、請求項1に記載の化合物。
- 前記ジペプチジルプロテアソーム阻害剤のG部分が、NH2−Xaa−boroLeu(式中、Xaaがアミノ酸残基である)で表される、請求項1に記載の化合物。
- Xaaが、非天然型アミノ酸残基である、請求項10又は11に記載の化合物。
- Aが、トリペプチジル部分であり、Gが、NH2−Xaa−boroLeuであり、かつXaaが、非天然型アミノ酸残基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記可逆的な環化に依存する不活性化が、直鎖形及び環状形との間の相互変換を経る、前記ジペプチジルプロテオソーム阻害剤部分Gを含み、前記環状形が、前記直鎖形よりも少なくとも5倍大きい、前記プロテオソームを阻害するKiを有する、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記環状形が、前記直鎖形の10倍のKiを有する、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記環状形が、前記直鎖形の100倍のKiを有する、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記化合物が、単独で投与した場合前記ジペプチジルプロテオソーム阻害剤部分Gの治療係数よりも少なくとも2倍大きい治療係数を有する、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体と、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む医薬組成物。
- グルコース代謝異常、肥満症、炎症疾患、細胞増殖疾患、自己免疫疾患、中枢神経系(CNS)疾患、腸不全、粘膜障害、消化管疾患又は癌の治療のための医薬製造における、請求項1乃至13のいずれか一つに記載の化合物の使用。
- 一般式(I)
但し式中、
Aは、DPP
IVの基質である、C−末端に結合したペプチドを表し;
A及びGは、DPP IVで切断される結合である共有結合により連結されており;そして
Gは、前記ジペプチジル部分のC末端を置換する、プロテアーゼの活性部位における残基と、共有結合による付加物を形成することができる親電子性官能基を有するジペプチジル部分であり、
但しGは、DPP IVによりAから切断されたときに、可逆的なコンホメーション依存的失活を起こし、及び/又は、標的プロテアーゼを100nM以下のKiで阻害し、及び
前記標的プロテアーゼがDPP IV、DPP II、プロリルオリゴペプチダーゼ(PO)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、及びプロリルカルボキシペプチダーゼからなる群より選択される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - Aがジペプチジル部分又はトリペプチジル部分である、請求項20に記載の化合物。
- Gが、一般式(II)
Xaa1及びXaa2は、それぞれ個別に一個のアミノ酸残基を表し;
W が-CN、-CH=NR5、
を表し、但し式中、
R5は、H、一個のアルキル、一個のアルケニル、一個のアルキニル、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-アルキル、-(CH2)n-O-アルケニル、-(CH2)n-O-アルキニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-アルキル、-(CH2)n-S-アルケニル、-(CH2)n-S-アルキニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、又は-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR7を表し;
R6は、それぞれ個別に、一個の置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
R7は、それぞれ個別に、水素、又は一個の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
Y1及びY2は、個別に又は一緒に、OHであるか、あるいは、Y1及びY2が、5乃至8個の原子を環構造内に有する一個の環を介して接続している環状の誘導体を含め、加水分解されてヒドロキシル基となることができる基であってよく、
R50はO又はSを表し;
R51はN3、SH、NH2、NO2又は-OR7を表し;
R52は水素、一個の低級アルキル、一個のアミン、-OR7、又は一個の薬学的に許容可能な塩を表すか、あるいは、R51及びR52はこれらが結合したリン原子と一緒になって環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の複素環式の環を形成し、
X1は一個のハロゲンを表し;
X2及びX3はそれぞれ、一個の水素又は一個のハロゲンを表し;
mは0又は、1乃至8の範囲内の整数であり;そしてnは1乃至8の範囲内の整数である、
請求項20に記載の化合物。 - 前記不活性型のKiが、活性型のGのKiの少なくとも5倍である、請求項20乃至22のいずれかに一つに記載の化合物。
- 前記化合物の治療指数が、単独で投与されたGの治療指数の少なくとも2倍である、請求項22乃至22のいずれか一つに記載の化合物。
- 発熱源を含まない医薬製剤に入れて提供される、請求項20乃至22のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記化合物の単回投与により、少なくとも4時間にわたって、治療上有効量のGを生じることができる、請求項20乃至25のいずれか一つに記載の化合物。
- Gが可逆的pH依存性失活を起こす、請求項20に記載の化合物。
- Aのアミノ末端が、アミノ末端保護基で遮断されている、請求項20に記載の化合物。
- 下記の式:
Aは、N及びCα位炭素を含む一個の4乃至8員複素環を表し;
Wは、-CN、-CH=NR5、
R1は、DPP IVの基質である、C末端連結ペプチド又はペプチド類似体を表し;
R2は、存在しないか、あるいは、それぞれ個別に一個のハロゲン、一個の低級アルキル、一個の低級アルケニル、一個の低級アルキニル、一個のカルボニル、一個のカルボキシル、一個のエステル、一個のホルメート、一個のケトン、一個のチオカルボニル、一個のチオエステル、一個のチオアセテート、一個のチオホルメート、一個のアミノ、一個のアシルアミノ、一個のアミド、一個のシアノ、一個のニトロ、一個のアジド、一個のスルフェート、一個のスルホネート、一個のスルホンアミド、-(CH2)m-R6、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、又は-(CH2)n-S-(CH2)m-R6であってよい、環Aの一個以上の置換基を表し;
R3は、それぞれ個別に、一個の水素、又は一個の低級アルキルを表し;
R4は、水素、又は、一個のハロゲン、一個の低級アルキル、一個の低級アルケニル、又は一個の低級アルキニルを表し;
R5は、H、一個のアルキル、一個のアルケニル、一個のアルキニル、-C(X1)(X2)X3、- (CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-アルキル、-(CH2)n-O-アルケニル、-(CH2)n-O-アルキニル、(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-アルキル、-(CH2)n-S-アルケニル、- (CH2)n-S-アルキニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR7を表し;
R6は、それぞれ個別に、一個の置換もしくは非置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;
R7は、それぞれ個別に、水素、又は、一個の置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は複素環を表し;及び
Y1及びY2は、個別に、OH、又は、Y1及びY2が環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の環を介して接続されている環状の誘導体を含め、加水分解されて一個のヒドロキシル基となることができる基であってよく;
R50は、O又はSを表し;
R51は、N3、SH、NH2、NO2又は-OR7を表し;
R52は、水素、一個の低級アルキル、一個のアミン、-OR7、又は一個の薬学的に許容可能な塩を表すか、あるいは、R51及びR52は、これらが結合したリン原子と一緒になって、環構造内に5乃至8個の原子を有する一個の複素環式の環を形成し、
X1は一個のハロゲンを表し;
X2及びX3は、それぞれ一個の水素又は一個のハロゲンを表し;
mは0であるか、又は1乃至8の範囲の整数であり;及び
nは1乃至8の範囲の整数である、請求項20に記載の化合物。 - R2が存在しない、請求項29に記載の化合物。
- R5が水素又は-C(X1)(X2)X3であり、但しこの場合、X1はフッ素であり、そしてX2及びX3は、個別に水素又はフッ素である、請求項31に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体と、請求項20乃至32のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む医薬組成物。
- グルコース代謝異常、肥満症、炎症疾患、細胞増殖疾患、自己免疫疾患、中枢神経系(CNS)疾患、腸不全、粘膜障害、消化管疾患又は癌の治療のための医薬製造における、請求項20に記載の化合物の使用。
- 薬学的に許容可能な医薬品添加物中に調合された請求項20に記載の化合物を、患者に対する前記調合物の推奨される投薬量及び/又は投与を解説した指示(書面及び/又は図面)と組み合わせて含む梱包された医薬。
- (Ac)Val-Ala-Pro-boroArg、Aib-Ala-Val-boroPro、Ala-Ala-Pro-boroPro、Ala-Ala-Val-boroPro、Ala-Pro-Pro-boroPro、Ala-Pro-Val-boroPro、Asp-Pro-Gly-boroPro、(Cbz)Ala-Pro-Phe-boroLeu、(Cbz)Val-Pro-Val-boroPro、Chg-Ala-Etg-boroAla、Chg-Ala-Etg-boroPro、 Chg-Ala-Pro-boroPro、Chg-Ala-tBug-boroPro、Chg-Ala-Val-boroPro、Chg-Ala-Val-boroPro、Chg-Aze-Etg-boroPro、Chg-Cpg-Etg-boroPro、Chg-Dhp-Etg-boroPro、Chg-Hyp-Etg-boroPro、Chg-Hyp-Etg-boroPro、Chg-Pip-Etg-boroPro、Chg-Pro-Abu-(N-Me)boroGly、Chg-Pro-Ala-boroPro、Chg-Pro-Chg-boroPro、Chg-Pro-Chg-boroPro、Chg-Pro-Etg-boroPro、Chg-Pro-tBug-boroAla、Chg-Pro-tBug-boroPro、Chg-Pro-Val-boroPro、Chg-Thz-2Etg-boroPro、Chg-Thz-4Etg-boroPro、Chg-Val-Pro-boroPro、Gly-Pro-(N-Me)Gly-boroPro、Gly-Pro-Pro-boroPro、Gly-Pro-Val-boroPro、His-Ala-Asp-boroPro、His-Ala-Etg-boroPro、Lys-Pro-Phe-boroLeu、(N-Me)Gly-(3,4-dihydro)Pro-Ala-boroPro、(N-Me)Phe-Pro-Ala-boroPro、Phe-Pro-Ala-boroPro、Pro-Pro-Pro-boroPro, Sar-Dhp-Ala-boroPro、tBug-Pro-Ala-boroPro、Tyr-(D)Pro-Phe-boro-Pro、Tyr-Pro-Phe-boro-Pro、Tyr-Pro-Ala-boroPro、Tyr-Pro-Phe-boroPro及びTyr-Pro-Ser-boroProからなる群から選ばれる化合物。
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