JP2013046615A - 炎症性疾患治療用候補薬剤をスクリーニングするためのアッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)前記候補薬剤を腸細胞に接触させることと、b)NF−κBファミリーの転写因子の核外移行或いは核内移行の変化、NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の変化、及び1以上のサイトカインのレベルの変化から成る群から選択される、前記候補薬剤の作用を解析する。
【選択図】図1
Description
a)候補薬剤を腸細胞に接触させることと、
b)NF−κBファミリーの転写因子の核外移行或いは核内移行の変化、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の変化、及び
PPARγの核質内破壊から成る群から選択される、前記候補薬剤の作用を解析することを含む。
NF−κBファミリーの転写因子の核外移行の促進或いは核内移行の抑制、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の増加、及び
PPARγの核質内破壊から成る群から選択される少なくとも1つの作用を示す候補薬剤を選択する工程を更に含んでもよい。
NF−κBファミリーの転写因子の核外移行或いは核内移行、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内のPPARγ/RelA複合体量、又は
PPARγの核質内破壊を調節することができる剤の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
1)病原性/非病原性細菌への接触後のCaco−2細胞内での炎症性サイトカイン遺伝子の発現。データはcDNAマクロアレイ、リアルタイムPCR及びノーザンハイブリダイゼーション解析を用いて得た。
2)B.テタイオタオミクロンの抗炎症作用の生理学的妥当性のインビトロ(Caco−2トランスウェル培養)及びインビボ(最少量細菌叢ラット)での検証。
3)NF−κB及びAP−1シグナル変換経路の解析、並びにサイトゾル内でのRelAとPPARγとの関係の解析。
1)B.テタイオタオミクロンによる調節の主なターゲットはNF−κBであり、AP−1ではない。
2)B.テタイオタオミクロン及び腸炎菌(S. enteritidis)で処理した細胞内にはp65(RelA)が蓄積する(最長30分間検出した)。
3)B.テタイオタオミクロン存在下でのp65の転写作用の低下は、p65の核外排除(移行)の促進に起因し、この核外移行はLMB感受性である(即ち、crm−1仲介による)。
4)データは全て、B.テタイオタオミクロンに起因する、炎症性サイトカイン/ケモカインの発現の低下、IκBαの発現、PMNの補充、及びラットにおいてインビボで示された生理的低レベルの炎症に関連付けられる。
5)B.テタイオタオミクロンの存在下でPPARγはサイトゾルに局在する。
6)PPARγとp65がサイトゾル内に共存する場合、両者は物理的に結合する。
非病原性細菌による免疫抑制のメカニズムを更に調べるため、本発明者らは、先ず、抗炎症性サイトカインIL−10及びTGF−βについて検討した。IL−10遺伝子発現はB.テタイオタオミクロンを用いた処理には影響を受けなかった(データは図示せず)が、このことは構成タンパク質が関与する可能性を排除するわけではない。抗炎症性サイトカインTGF−βが関与する可能性を示すデータから多少の示唆が得られた。しかし、この短時間の検討の時間経過においてはデノボサイトカイン合成は恐らく十分に行われてないので、TGF−βが炎症反応をダウンレギュレートするように作用しているとすれば、TGF−βは長期の抗炎症作用に関与している可能性が高い。
RelAの調節におけるPPARγの重要性を更に調べるため、PPARγのドミナントネガティブ(DN)型(英国ケンブリッジ大学チャタージー(Chatterjee)教授の寄贈)(ガーネル(Gurnell)ら、2000年)を用いた。PPAR受容体内ではロイシンとグルタミン酸の保存性が高い。これらのアミノ酸残基はリガンド結合及び核コアクチベーターの補充において必須である。これらのアミノ酸残基の変異によって上記受容体のDN型が産生し、この受容体が持つコアクチベーターを補充する能力と2種類のコリプレッサー、即ち、レチノイド甲状腺受容体のサイレンシングメディエータ(SMRT)と核コリプレッサー(NcoR)を遊離する能力が低下する(ガーネル(Gurnell)ら、2000年)。DN PPARγを用いた免疫共沈降実験によって、SMRTがPPARγとインビボで相互作用すること、そして、変異したPPARγは強力な転写リプレッサーとなることが示された。ヒトPPARγのキメラ蛍光タンパク構造体と、シアン蛍光タンパク質(CFP)をカルボキシ末端ドメインに有するPPARγのドミナントネガティブ型とを先に報告されたクローン(ガーネル(Gurnell)ら、2000年)からPCR増幅によって調製した。YFPと結合したキメラRelAは、J シュミット博士(Dr. J Schmid)から寄贈された(シュミット(Schmid)ら、2000年)。発現の成功は、抗ヒトPPARγ及び抗ヒトRelA抗体を用いた一過性トランスフェクトHela細胞のウェスタンブロット解析によって確認した。
本実施例では、B.テタイオタオミクロンによって、特定病原不在ラットの腸機能が変化し、該ラットの病原菌チャレンジに対する耐性が増加するどうかを立証した。一般に、バクテロイデスは哺乳期から離乳期への移行時に小腸に現われる(チャン(Chang)ら、1994年;フーパー(Hooper)ら、2001年)。従って、特定病原不在Hooded Listerラットに離乳期(19日齢)から成熟期(34〜40日齢)までこの細菌を毎日投与し、腸や免疫の発達に重要なこの時期にこの菌が確実に多数存在するようにした。34日齢でラットに対し腸炎菌S1400の経口チャレンジを行った。
LPS特異的IgG及びIgA
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なお、本発明において請求項とされうる内容として下記の項目を挙げることができる。
(請求項a)
NF−κBファミリーの転写因子の核外移行の促進或いは核内移行の抑制、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の増加、及び
PPARγの核質内破壊から成る群から選択される少なくとも1つの作用を示す候補薬剤を選択する工程を更に含む、請求項1に記載のアッセイ。
(請求項b)
解析される候補薬剤の作用がNF−κBファミリーの転写因子の核外移行である、請求項1又は2に記載のアッセイ。
(請求項c)
解析される候補薬剤の作用が腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の変化である、請求項1又は2に記載のアッセイ。
(請求項d)
TNF−α、IL−8、MIP−2α及びCox−2から成る群から選択される1以上のサイトカインのレベルに対する候補薬剤の作用を解析する工程を更に含む、請求項1又は2に記載のアッセイ。
(請求項e)
解析される候補薬剤の作用がIL−8及び/又はMIP−2αのレベルの変化である、請求項5に記載のアッセイ。
(請求項f)
腸細胞が細胞培養で維持される細胞株から得られるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアッセイ。
(請求項g)
前記細胞株がCaco−2細胞株である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のアッセイ。
(請求項h)
動物に対してインビボで行う、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアッセイ。
(請求項i)
前記動物が哺乳動物である、請求項9に記載のアッセイ。
(請求項j)
公知の病原性細菌の存在下で行う、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアッセイ。
(請求項k)
前記公知の病原性細菌がサルモネラ菌である、請求項11に記載のアッセイ。
(請求項l)
炎症性サイトカイン産生に伴う疾患の治療方法であって、
NF−κBファミリーの転写因子の核外移行或いは核内移行、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内のPPARγ/RelA複合体量、又は
PPARγの核質内破壊を調節することが可能な化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
(請求項m)
前記化合物がNF−κBの転写活性を変化させることが可能な化合物である、請求項13に記載の方法。
(請求項n)
前記化合物が腸細胞のサイトゾル内でPPARγ/RelA複合体量を増加させることが可能な化合物である、請求項13に記載の方法。
(請求項o)
哺乳動物の免疫系をホメオスタシスへ回復させ且つ維持させる、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
(請求項p)
炎症性疾患の治療のための請求項1〜12のいずれか1項に記載のアッセイによって選択された剤の使用。
(請求項q)
炎症性疾患が腸細胞の炎症反応によって少なくとも一部引き起こされる疾患である、請求項17に記載の剤の使用。
(請求項r)
炎症性疾患が炎症性サイトカインの産生に伴う疾患である、請求項17又は18に記載の剤の使用。
(請求項s)
炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、免疫不全症候群、悪液質、多発性硬化症、ケラチノサイトの増殖、皮膚の過剰増殖及び炎症性障害、乾癬及び尋常性ざ瘡から成る群から選択される疾患である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の剤の使用。
(請求項t)
バクテロイデス・テタイオタオミクロン又はその一構成成分の治療有効量を投与する工程を含む、腸細胞の炎症反応の処置方法。
(請求項u)
食品や座薬を用いてバクテロイデス・テタイオタオミクロンを生菌の状態で患者に投与する、請求項21に記載の方法。
(請求項v)
炎症性サイトカイン産生に伴う疾患の治療のための請求項21又は22に記載の方法。
(請求項w)
炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、免疫不全症候群、悪液質、多発性硬化症、ケラチノサイトの増殖、皮膚の過剰増殖及び炎症性障害、乾癬及び尋常性ざ瘡から成る群から選択される疾患の治療のための請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。
(請求項x)
バクテロイデス・テタイオタオミクロン又はその一構成成分の治療有効量を経口投与する、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
Claims (25)
- サイトカイン産生に起因する炎症性疾患の治療用候補薬剤を選択するためのアッセイであって、
a)前記候補薬剤を腸細胞に接触させることと、
b)NF−κBファミリーの転写因子の核外移行或いは核内移行の変化、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の変化、及び
PPARγの核質内破壊から成る群から選択される、前記候補薬剤の作用を解析することを含むアッセイ。 - NF−κBファミリーの転写因子の核外移行の促進或いは核内移行の抑制、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の増加、及び
PPARγの核質内破壊から成る群から選択される少なくとも1つの作用を示す候補薬剤を選択する工程を更に含む、請求項1に記載のアッセイ。 - 解析される候補薬剤の作用がNF−κBファミリーの転写因子の核外移行である、請求項1又は2に記載のアッセイ。
- 解析される候補薬剤の作用が腸細胞のサイトゾル内でのPPARγ/RelA複合体量の変化である、請求項1又は2に記載のアッセイ。
- TNF−α、IL−8、MIP−2α及びCox−2から成る群から選択される1以上のサイトカインのレベルに対する候補薬剤の作用を解析する工程を更に含む、請求項1又は2に記載のアッセイ。
- 解析される候補薬剤の作用がIL−8及び/又はMIP−2αのレベルの変化である、請求項5に記載のアッセイ。
- 腸細胞が細胞培養で維持される細胞株から得られるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記細胞株がCaco−2細胞株である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 動物に対してインビボで行う、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項9に記載のアッセイ。
- 公知の病原性細菌の存在下で行う、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記公知の病原性細菌がサルモネラ菌である、請求項11に記載のアッセイ。
- 炎症性サイトカイン産生に伴う疾患の治療方法であって、
NF−κBファミリーの転写因子の核外移行或いは核内移行、
NF−κBファミリーの転写因子の転写活性の破壊、
p65(RelA)の特異的ヒストンアセチル化、
腸細胞のサイトゾル内のPPARγ/RelA複合体量、又は
PPARγの核質内破壊を調節することが可能な化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。 - 前記化合物がNF−κBの転写活性を変化させることが可能な化合物である、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物が腸細胞のサイトゾル内でPPARγ/RelA複合体量を増加させることが可能な化合物である、請求項13に記載の方法。
- 哺乳動物の免疫系をホメオスタシスへ回復させ且つ維持させる、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 炎症性疾患の治療のための請求項1〜12のいずれか1項に記載のアッセイによって選択された剤の使用。
- 炎症性疾患が腸細胞の炎症反応によって少なくとも一部引き起こされる疾患である、請求項17に記載の剤の使用。
- 炎症性疾患が炎症性サイトカインの産生に伴う疾患である、請求項17又は18に記載の剤の使用。
- 炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、免疫不全症候群、悪液質、多発性硬化症、ケラチノサイトの増殖、皮膚の過剰増殖及び炎症性障害、乾癬及び尋常性ざ瘡から成る群から選択される疾患である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の剤の使用。
- バクテロイデス・テタイオタオミクロン又はその一構成成分の治療有効量を投与する工程を含む、腸細胞の炎症反応の処置方法。
- 食品や座薬を用いてバクテロイデス・テタイオタオミクロンを生菌の状態で患者に投与する、請求項21に記載の方法。
- 炎症性サイトカイン産生に伴う疾患の治療のための請求項21又は22に記載の方法。
- 炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、免疫不全症候群、悪液質、多発性硬化症、ケラチノサイトの増殖、皮膚の過剰増殖及び炎症性障害、乾癬及び尋常性ざ瘡から成る群から選択される疾患の治療のための請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法。
- バクテロイデス・テタイオタオミクロン又はその一構成成分の治療有効量を経口投与する、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
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