JP2013023489A - Ｎ−アルキルピペラジン類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】一方のアミノ基を選択的にアルキル化し、高収率でＮ−アルキルピペラジン類を製造する方法の提供。
【解決手段】一般式（１）
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基等を表す。］で示されるピペラジン類と、特定のアルキル化剤とを酸存在下で反応させる。
【選択図】なし
【解決手段】一般式（１）
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基等を表す。］で示されるピペラジン類と、特定のアルキル化剤とを酸存在下で反応させる。
【選択図】なし
Description
本発明は、Ｎ−アルキルピペラジン類をピペラジン類から製造する方法に関する。
ピペラジン類は、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤、医農薬中間体等として有用な化合物である。ピペラジン類は、アミノ基を２個有しているが、その一方だけをアルキルしたＮ−アルキルピペラジン類も極めて重要かつ有用な化合物であり、同様に有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤、医農薬中間体等として利用される。
Ｎ−アルキルピペラジン類の合成法としては、ピペラジン類にアルキル化剤を求電子的に置換反応させる方法が一般的に知られている。
しかしながら、ピペラジン類の一方のアミノ基だけを選択的に反応させることは難しく、ピペラジン類とアルキル化剤を当量付近で反応させると、ピペラジン類の両方のアミノ基ともアルキルされたＮ，Ｎ’−ジアルキルピペラジン類が大量に副生するといった問題があった。
そこで、Ｎ−アルキルピペラジン類の選択的合成について多くの研究がなされている。例えば、ジエタノールアミンとエチルアミンをヘテロポリ酸の存在下にオートクレーブ中、高温・高圧下で反応させ、Ｎ−エチルピペラジンを得る方法（例えば、特許文献１参照）が知られている。
しかしながら、このような方法では、高温・高圧条件が必須であるため、危険であり、且つコスト的にも不利な高圧反応容器を用いる必要があり、工業的な実施には適していなかった。
また、他の方法としては、例えば、ピペラジンとアルコールとを、活性アルミナ及びゼオライトからなる群から選択される少なくとも１種の存在下に反応させることを特徴とするＮ−アルキルピペラジン類の製造法（例えば、特許文献２参照）や、銅を含有する酸化物触媒系を用い、アルキレンアミンと炭素数２以上のアルキルアルコールとを反応させることにより、高い転化率及びＮ−モノアルキル化の選択率でＮ−モノアルキル置換アルキレンアミンを製造する方法（例えば、特許文献３参照）が提案されている。
しかしながら、例えば、特許文献２に記載の方法は気相反応であるため、複雑な装置が必要となる。また、反応を３００〜３５０℃といった高温で行うため、エネルギーを大量に消費する点でも工業的に不利である。
また、例えば、特許文献３の方法においても、高温・高圧条件が必須であり、更に、水素ガスの使用が必要という問題がある。
本発明は、上記した背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、ピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアルキル化し、選択的且つ高収率でＮ−アルキルピペラジン類を製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、Ｎ−アルキルピペラジン類の製造方法について鋭意検討を重ねた結果、ピペラジン類をアルキル化剤と、酸存在下で反応させることにより、本発明の課題を解決できるという新規な事実を見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下に示すとおりのＮ−アルキルピペラジン類の製造方法である。
［１］下記一般式（１）
で示されるピペラジン類と、下記一般式（２）
で示されるアルキル化剤とを酸存在下で反応させることを特徴とするＮ−アルキルピペラジン類の製造方法。
［２］ピペラジン類が、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，３，５−トリメチルピペラジン、２，３，５，６−テトラメチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｎ−ペンチルピペラジン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−ｎ−ヘプチルピペラジン、２−ｎ−オクチルピペラジン、２−ｉ−プロピルピペラジン、２−ｉ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔ−ブチルピペラジン、２−ｉ−ペンチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ペンチルピペラジン、２−ｔ−ペンチルピペラジン、２−ｎｅｏ−ペンチルピペラジン、２−ｉ−ヘキシルピペラジン、２−（２−エチルヘキシル）ピペラジン、２−シクロプロピルピペラジン、２−シクロブチルピペラジン、２−シクロペンチルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−ヒドロキシメチルピペラジン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシエチル）エチルピペラジン、２−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペラジン、２−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，２−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−エトキシピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−ベンジルピペラジン、及び２−（２−フェニルエチル）ピペラジンからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする上記［１］に記載の製造方法。
［３］アルキル化剤が下記一般式（２）示される化合物の少なくとも一種であることを特徴とする上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］アルキル化剤が、ブロモメタン、ヨードメタン、クロロエタン、ブロモエタン、ヨードエタン、１−クロロプロパン、１−ブロモプロパン、１−ヨードプロパン、２−クロロプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン、１−クロロブタン、１−ブロモブタン、１−ヨードブタン、２−クロロブタン、２−ブロモブタン、２−ヨードブタン、２−クロロ−２−メチルプロパン、２−ブロモ−２−メチルプロパン、２−ヨード−２−メチルプロパン、１−クロロペンタン、１−ブロモペンタン、１−ヨードペンタン、１−クロロヘキサン、１−ブロモヘキサン、１−ヨードヘキサン、クロロシクロヘキサン、ブロモシクロヘキサン、ヨードシクロヘキサン、１−クロロオクタン、１−ブロモオクタン、１−ヨードオクタン、１−クロロ−２−エチルヘキサン、１−ブロモ−２−エチルヘキサン、１−ヨード−２−エチルヘキサン、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール、１−クロロ−２−プロパノール、１−ブロモ−２−プロパノール、１−ヨード−２−プロパノール、３−クロロ−１−プロパノール、３−ブロモ−１−プロパノール、３−ヨード−１−プロパノール、４−クロロ−１−ブタノール、４−ブロモ−１−ブタノール、４−ヨード−１−ブタノール、５−クロロ−１−ペンタノール、５−ブロモ−１−ペンタノール、５−ヨード−１−ペンタノール、６−クロロ−１−ヘキサノール、６−ブロモ−１−ヘキサノール、６−ヨード−１−ヘキサノール、１−クロロ−２−ブタノール、１−ブロモ−２−ブタノール、１−ヨード−２−ブタノール、１−クロロ−２−ペンタノール、１−ブロモ−２−ペンタノール、１−ヨード−２−ペンタノール、１−クロロ−２−ヘキサノール、１−ブロモ−２−ヘキサノール、１−ヨード−２−ヘキサノール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−ヨード−１，２−プロパンジオール、４−クロロ−１，２−ブタンジオール、４−ブロモ−１，２−ブタンジオール、４−ヨード−１，２−ブタンジオール、５−クロロ−１，２−ペンタンジオール、５−ブロモ−１，２−ペンタンジオール、５−ヨード−１，２−ペンタンジオール、６−クロロ−１，２−ヘキサンジオール、６−ブロモ−１，２−ヘキサンジオール、６−ヨード−１，２−ヘキサンジオール、メトキシエチルクロライド、メトキシエチルブロマイド、メトキシエチルヨーダイド、エトキシエチルクロライド、エトキシエチルブロマイド、エトキシエチルヨーダイド、ｎ−プロポキシエチルクロライド、ｎ−プロポキシエチルブロマイド、ｎ−プロポキシエチルヨーダイド、ｉ−プロポキシエチルクロライド、ｉ−プロポキシエチルブロマイド、ｉ−プロポキシエチルヨーダイド、ｎ−ブトキシエチルクロライド、ｎ−ブトキシエチルブロマイド、ｎ−ブトキシエチルヨーダイド、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、ベンジルヨーダイド、（２−クロロエチル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、及び（２−ヨードエチル）ベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］アルキル化剤の使用量が、ピペラジン類１モルに対し、０．１〜２モルの範囲であることを特徴とする上記［１］乃至［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］酸が、硝酸、硫酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸、亜硝酸、亜硫酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、及びフェノールからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする上記［１］乃至［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］酸が、硝酸、硫酸、塩酸、ギ酸、及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする上記［１］乃至［５］のいずれかに記載の製造方法。
［８］酸の使用量が、ピペラジン類１モルに対し、０．１〜２モルの範囲であることを特徴とする上記［１］乃至［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］反応中、反応液のｐＨを５〜９の範囲に調整することを特徴とする上記［１］乃至［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］反応を０〜１００℃の範囲で行うことを特徴とする上記［１］乃至［９］のいずれかに記載の製造方法。
本発明は以下に示す効果を奏する。
（１）本発明の製造方法は、ピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアルキル化して、高収率でＮ−アルキルピペラジン類を製造することができ、工業的に有用な方法である。
（２）本発明の製造方法は、高温、高圧、低温、減圧等の特別な条件での操作が不要であり、省エネルギー、低コスト、低環境負荷を達成でき、安全性、操作性にも優れ、工業的に極めて有用である。
（３）本発明の製造方法は、原料が低価格で入手、若しくは製造することができるため、コスト性、生産性に優れる。
（４）本発明の製造方法は、水素を含む還元雰囲気を必要とせず、安全性に優れる。
（５）上記した特許文献１〜３に記載の方法では、原理的にヒドロキシル基を２つ以上有する化合物を原料として利用できないが、本発明の製造方法は、原料のアルキル化剤にヒドロキシル基を２つ以上有する化合物を用いることができるため、汎用性に優れる
（１）本発明の製造方法は、ピペラジン類の一方のアミノ基を選択的にアルキル化して、高収率でＮ−アルキルピペラジン類を製造することができ、工業的に有用な方法である。
（２）本発明の製造方法は、高温、高圧、低温、減圧等の特別な条件での操作が不要であり、省エネルギー、低コスト、低環境負荷を達成でき、安全性、操作性にも優れ、工業的に極めて有用である。
（３）本発明の製造方法は、原料が低価格で入手、若しくは製造することができるため、コスト性、生産性に優れる。
（４）本発明の製造方法は、水素を含む還元雰囲気を必要とせず、安全性に優れる。
（５）上記した特許文献１〜３に記載の方法では、原理的にヒドロキシル基を２つ以上有する化合物を原料として利用できないが、本発明の製造方法は、原料のアルキル化剤にヒドロキシル基を２つ以上有する化合物を用いることができるため、汎用性に優れる
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のＮ−アルキルピペラジン類の製造方法は、上記一般式（１）で示されるピペラジン類とアルキル化剤とを、酸存在下、反応させることをその特徴とする
本発明の製造方法において、原料となるピペラジン類は、上記一般式（１）で示されるピペラジン類であって、特に限定されない。
本発明の製造方法において、原料となるピペラジン類は、上記一般式（１）で示されるピペラジン類であって、特に限定されない。
上記一般式（１）におけるＲ１〜Ｒ４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表す。
ここで、炭素数３〜８の直鎖状アルキル基としては、例えば、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。炭素数３〜８の分岐状アルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｉ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。炭素数３〜８の環式のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。ヒドロキシエチル基としては、例えば、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。ヒドロキシプロピル基としては、例えば、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。ジヒドロキシプロピル基としては、例えば、１，２−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
上記一般式（１）で示される化合物としては、特に限定するものではないが、具体的には、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，３，５−トリメチルピペラジン、２，３，５，６−テトラメチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｎ−ペンチルピペラジン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−ｎ−ヘプチルピペラジン、２−ｎ−オクチルピペラジン、２−ｉ−プロピルピペラジン、２−ｉ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔ−ブチルピペラジン、２−ｉ−ペンチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ペンチルピペラジン、２−ｔ−ペンチルピペラジン、２−ｎｅｏ−ペンチルピペラジン、２−ｉ−ヘキシルピペラジン、２−（２−エチルヘキシル）ピペラジン、２−シクロプロピルピペラジン、２−シクロブチルピペラジン、２−シクロペンチルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−ヒドロキシメチルピペラジン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシエチル）エチルピペラジン、２−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペラジン、２−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，２−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−エトキシピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−ベンジルピペラジン、２−（２−フェニルエチル）ピペラジン等が例示される。
本発明の製造方法において、本発明の趣旨に反しない程度であれば、上記一般式（１）で示されるピペラジン類に加えて、それ以外のピペラジン類を併用しても差し支えない。
本発明の製造方法において、ピペラジン類は市販のものでもよいし、公知の方法により合成したものでも良く、特に限定されない。また、ピペラジン類の純度としては、特に限定はないが、精製工程での精製のし易さを考慮すると、９５％以上が好ましく、９９％以上が特に好ましい。
本発明の製造方法において、アルキル化剤としては、特に限定するものではないが、例えば、上記一般式（２）で示される化合物からなる群より選択される少なくとも一種が挙げられる。
一般式（２）におけるＲ５は、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、２−ヒドロキシエチル基、炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、炭素数５〜８のアルコキシエチル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、又はパラトルエンスルホニル基を表す。
ここで、炭素数３〜８の直鎖状アルキル基としては、例えば、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。炭素数３〜８の分岐状アルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｉ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。炭素数３〜８の環式のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基としては、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、７−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、８−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基等が挙げられる。炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基としては、例えば、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１，２−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、３，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２，５−ジヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、２，６−ジヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、５，６−ジヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。炭素数５〜８のアルコキシエチル基としては、例えば、ｎ−プロポキシエチル基、ｉ−プロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、ｎ−ペンタノキシエチル基、ｎ−ヘキサノキシエチル基等が挙げられ、また、ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本発明の製造方法において、アルキル化剤としては、特に限定するものではないが、具体的には、ブロモメタン、ヨードメタン、クロロエタン、ブロモエタン、ヨードエタン、１−クロロプロパン、１−ブロモプロパン、１−ヨードプロパン、２−クロロプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン、１−クロロブタン、１−ブロモブタン、１−ヨードブタン、２−クロロブタン、２−ブロモブタン、２−ヨードブタン、２−クロロ−２−メチルプロパン、２−ブロモ−２−メチルプロパン、２−ヨード−２−メチルプロパン、１−クロロペンタン、１−ブロモペンタン、１−ヨードペンタン、１−クロロヘキサン、１−ブロモヘキサン、１−ヨードヘキサン、クロロシクロヘキサン、ブロモシクロヘキサン、ヨードシクロヘキサン、１−クロロオクタン、１−ブロモオクタン、１−ヨードオクタン、１−クロロ−２−エチルヘキサン、１−ブロモ−２−エチルヘキサン、１−ヨード−２−エチルヘキサン、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール、１−クロロ−２−プロパノール、１−ブロモ−２−プロパノール、１−ヨード−２−プロパノール、３−クロロ−１−プロパノール、３−ブロモ−１−プロパノール、３−ヨード−１−プロパノール、４−クロロ−１−ブタノール、４−ブロモ−１−ブタノール、４−ヨード−１−ブタノール、５−クロロ−１−ペンタノール、５−ブロモ−１−ペンタノール、５−ヨード−１−ペンタノール、６−クロロ−１−ヘキサノール、６−ブロモ−１−ヘキサノール、６−ヨード−１−ヘキサノール、１−クロロ−２−ブタノール、１−ブロモ−２−ブタノール、１−ヨード−２−ブタノール、１−クロロ−２−ペンタノール、１−ブロモ−２−ペンタノール、１−ヨード−２−ペンタノール、１−クロロ−２−ヘキサノール、１−ブロモ−２−ヘキサノール、１−ヨード−２−ヘキサノール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−ヨード−１，２−プロパンジオール、４−クロロ−１，２−ブタンジオール、４−ブロモ−１，２−ブタンジオール、４−ヨード−１，２−ブタンジオール、５−クロロ−１，２−ペンタンジオール、５−ブロモ−１，２−ペンタンジオール、５−ヨード−１，２−ペンタンジオール、６−クロロ−１，２−ヘキサンジオール、６−ブロモ−１，２−ヘキサンジオール、６−ヨード−１，２−ヘキサンジオール、メトキシエチルクロライド、メトキシエチルブロマイド、メトキシエチルヨーダイド、エトキシエチルクロライド、エトキシエチルブロマイド、エトキシエチルヨーダイド、ｎ−プロポキシエチルクロライド、ｎ−プロポキシエチルブロマイド、ｎ−プロポキシエチルヨーダイド、ｉ−プロポキシエチルクロライド、ｉ−プロポキシエチルブロマイド、ｉ−プロポキシエチルヨーダイド、ｎ−ブトキシエチルクロライド、ｎ−ブトキシエチルブロマイド、ｎ−ブトキシエチルヨーダイド、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、ベンジルヨーダイド、（２−クロロエチル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、（２−ヨードエチル）ベンゼン等が挙げられる。
本発明の製造方法において、本発明の趣旨に反しない程度であれば、上記した以外のアルキル化剤を使用しても差し支えない。
本発明の製造方法において、アルキル化剤は市販のものでもよいし、公知の方法により合成したものでも良く、特に限定されない。また、アルキル化剤の純度としては、特に限定はないが、精製工程での精製のし易さを考慮すると、９５％以上が好ましく、９９％以上が特に好ましい。
本発明の製造方法において、アルキル化剤の使用量は、ピペラジン類１モルに対し、０．１〜２モルの範囲が好ましく、反応性の面から、０．２〜１．５モルの範囲がさらに好ましく、０．５〜１モルの範囲が特に好ましい。この範囲内の場合、例えば、０．１モル以上とすることで、１バッチあたりの製造量が多くなり、釜効率が向上する。一方、２モル以下とすることで、Ｎ−アルキルピペラジン類の収量が向上する。
また、アルキル化剤の添加方法としては、ピペラジン類を含む反応液に全量一挙に添加しても、少しずつ添加してもよいが、少しずつ添加した方が得られるＮ−アルキルピペラジン類の収量は増加する。
本発明の製造方法において、用いられる酸としては、強酸、弱酸いずれを使用してもよく、特に限定するものではないが、強酸を使用した方がＮ−アルキルピペラジン類の収率は向上する。酸としては、例えば、硝酸、硫酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸、亜硝酸、亜硫酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、及びフェノール等の有機酸が挙げられる。これらのうち、安価で入手も容易であることから、無機酸としては、硝酸、硫酸、塩酸が、有機酸としては、ギ酸、酢酸が好ましく用いられる。また、これらの酸は１種単独のみならず、必要に応じて、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明の製造方法において、酸の使用量は、酸の種類により変動するため規定することは困難であるが、あえて規定すると、ピペラジン類１モルに対し、０．１〜２モルの範囲が好ましく、反応性の面から０．５〜１．５モルの範囲がさらに好ましい。この範囲内の場合、例えば、０．１モル以上とすることで、酸を添加した効果が十分に発揮される。一方、２モル以下とすることで、アルキル化の速度が向上する。
本発明の製造方法において、その反応機構は必ずしも明らかではないが、アルキル化反応時に存在している酸がピペラジン類の一方のアミノ基をブロックし、そのことによりアルキル化剤がもう一方のアミノ基に反応することで、選択的にＮ−アルキルピペラジン類が高収率で得られるものと推定される。したがって、ピペラジン類の一方のアミノ基をブロックできる機能を有する酸であれば、特に制限無く、本発明の製造方法に用いることができるものと推測される。
本発明の製造方法においては、反応中、反応液のｐＨを５〜９の範囲に調整することが好ましい。ｐＨを５以上とすることで、反応時間が短縮され、ｐＨを９以下とすることで選択性が向上する。
ｐＨ調整の方法としては、特に限定するものではないが、例えば、反応の最中に反応液に塩基を添加して行っても一向に差し支えない。塩基としては、アンモニア水、金属水酸化物、及び四級アンモニウム水酸化物からなる群より選ばれる少なくとも１種が挙げられ、これらの中でも、安価で入手し易いことから、アンモニア水、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化テトラメチルアンモニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。塩基としては市販されている高純度のものを使用することができるが、工業的に流通しているものを使用しても良い。
本発明の製造方法において、ピペラジン類とアルキル化剤とを、酸存在下で反応させる際の反応温度としては、０〜１００℃の範囲で実施することが好ましく、３０〜９０℃の範囲で実施することがさらに好ましい。０℃未満でも反応は進行するが、その進行速度が比較的遅くなることがあり、０℃未満に温度を下げる利点は少ない。また１００℃を越える温度で反応させると、Ｎ−アルキルピペラジン類の選択率が低下するおそれがある。
本発明の製造方法において、ピペラジン類とアルキル化剤とのアルキル化反応は、ピペラジン類を溶媒に溶かし、これにアルキル化剤を添加する方法で行うのが一般的である。
溶媒としては、ピペラジン類、アルキル化剤、及び酸を溶解しうるものなら特に制限はない。具体的には、例えば、水、アルコール類、グリコール類、及びエーテル類からなる群より選ばれる少なくとも一種が挙げられる。ここで、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、ターピネオール等が挙げられる。グリコール類としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール等が挙げられる。エーテル類としては、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。これらの中でも、経済性から、水、メタノールを使用するのが好ましい。
本発明の製造方法において、アルキル化反応後は、一般に知られている方法で、Ｎ−アルキルピペラジン類を精製することができ、未反応の原料、溶媒は回収して再度使用してもよい。Ｎ−アルキルピペラジン類の精製方法を例示すると、苛性ソーダを加え、Ｎ−アルキルピペラジン類を多く含む層とそれ以外のものを多く含む層を分離し、その後Ｎ−アルキルピペラジン類を蒸留または貧溶媒を添加した後、結晶化、再結晶して得る方法、反応液中のＮ−アルキルピペラジン類の塩を中和し、フリーのＮ−アルキルピペラジン類を蒸留して分離精製する方法等があるが、どの方法を使用しても一向に差し支えない。
以上のように、本発明の方法によりピペラジン類よりＮ−アルキルピペラジン類を製造することができる。このため、用いる目的に応じて反応原料のピペラジン類の構造を設定し、本発明の方法を用いることで一方のアミノ基を選択的にアルキル化し、対応するＮ−アルキルピペラジン類を得ることができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定して解釈されるものではない。
なお、本実施例における生成物の収率、選択率は、ガスクロマトグラフィーで確認した。
ガスクロマトグラフィーには、ガスクロマトグラフ（島津製作所製 ＧＣ−２０１４）、キャピラリーカラム（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 ＤＢ−５）、及び検出器（ＦＩＤ）を使用した。
［実施例１］Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）とメタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を６０℃とした。そこに、内温を６０℃以下に保ちながら、１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液４２．４ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの収率は７９．３％であり、選択率は、Ｎ−ブチルピペラジンが８７．１％、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルピペラジンが１０．３％、不明分が２．６％であった。他の例と共に実施例１の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）とメタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を６０℃とした。そこに、内温を６０℃以下に保ちながら、１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液４２．４ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの収率は７９．３％であり、選択率は、Ｎ−ブチルピペラジンが８７．１％、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルピペラジンが１０．３％、不明分が２．６％であった。他の例と共に実施例１の結果を表１に示す。
［実施例２］Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの合成．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液３６．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの収率は８４．６％であり、選択率は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが８８．５％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが７．７％、不明分が３．８％であった。他の例と共に実施例２の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液３６．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの収率は８４．６％であり、選択率は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが８８．５％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが７．７％、不明分が３．８％であった。他の例と共に実施例２の結果を表１に示す。
［実施例３］Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの合成．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１５．６ｇ（０．１５モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、３−クロロプロパノール５．７ｇ（０．０６モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液３９．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率は６７．９％であり、選択率は、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンが８４．３％、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンが１５．６％、不明分が０．１％であった。他の例と共に実施例３の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１５．６ｇ（０．１５モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、３−クロロプロパノール５．７ｇ（０．０６モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液３９．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率は６７．９％であり、選択率は、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンが８４．３％、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンが１５．６％、不明分が０．１％であった。他の例と共に実施例３の結果を表１に示す。
［実施例４］Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの合成．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸６．９ｇ（０．０６６モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオール５．６ｇ（０．０５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液２９．１ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率は９１．０％であり、選択率は、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが９２．１％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが６．９％、不明分が１．０％であった。他の例と共に実施例４の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸６．９ｇ（０．０６６モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオール５．６ｇ（０．０５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液２９．１ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率は９１．０％であり、選択率は、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが９２．１％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが６．９％、不明分が１．０％であった。他の例と共に実施例４の結果を表１に示す。
［実施例５］Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジンの合成．
実施例２で２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を使用した代りに、２−メトキシエチルクロライド３．８ｇ（０．０４モル）を使用した以外は全て実施例２と同様に反応を行った。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジンの収率は７０．１％であり、選択率は、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジンが８３．４％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）ピペラジンが１５．０％、不明分が１．６％であった。他の例と共に実施例５の結果を表１に示す。
実施例２で２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を使用した代りに、２−メトキシエチルクロライド３．８ｇ（０．０４モル）を使用した以外は全て実施例２と同様に反応を行った。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジンの収率は７０．１％であり、選択率は、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペラジンが８３．４％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）ピペラジンが１５．０％、不明分が１．６％であった。他の例と共に実施例５の結果を表１に示す。
［実施例６］Ｎ−ベンジルピペラジンの合成．
実施例１で１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を使用した代りに、ベンジルクロライド１２．７ｇ（０．１０モル）を使用した以外は全て実施例１と同様に反応を行った。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ベンジルピペラジンの収率は８５．２％であり、選択率は、Ｎ−ベンジルピペラジンが９１．２％、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルピペラジンが７．４％、不明分が１．４％であった。他の例と共に実施例６の結果を表１に示す。
実施例１で１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を使用した代りに、ベンジルクロライド１２．７ｇ（０．１０モル）を使用した以外は全て実施例１と同様に反応を行った。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ベンジルピペラジンの収率は８５．２％であり、選択率は、Ｎ−ベンジルピペラジンが９１．２％、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルピペラジンが７．４％、不明分が１．４％であった。他の例と共に実施例６の結果を表１に示す。
［実施例７］Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（ｐＨ調整あり）．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）とメタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を６０℃とした。そこに、内温を６０℃以下に保ちながら、１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を２時間継続した。反応液のｐＨを測定したところ４．９であったため、２５％ＮａＯＨ水溶液６．１ｇを加え、ｐＨを８．５とした。更に、内温を８０℃に保ち、撹拌を２時間継続し、無色透明の反応液４０．２ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの収率は８１．１％であり、選択率は、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンが９０．６％、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルピペラジンが９．１％、不明分が０．３％であった。他の例と共に実施例７の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）とメタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を６０℃とした。そこに、内温を６０℃以下に保ちながら、１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を２時間継続した。反応液のｐＨを測定したところ４．９であったため、２５％ＮａＯＨ水溶液６．１ｇを加え、ｐＨを８．５とした。更に、内温を８０℃に保ち、撹拌を２時間継続し、無色透明の反応液４０．２ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの収率は８１．１％であり、選択率は、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンが９０．６％、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルピペラジンが９．１％、不明分が０．３％であった。他の例と共に実施例７の結果を表１に示す。
［実施例８］Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの合成（ｐＨ調整あり）．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を２時間継続した。反応液のｐＨを測定したところ４．２であったため、２５％ＮａＯＨ水溶液７．６ｇを加え、ｐＨを８．５とした。更に、内温を８０℃に保ち、撹拌を２時間継続し、無色透明の反応液３６．２ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの収率は８６．２％であり、選択率は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが９１．９％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが６．７％、不明分が１．４％であった。他の例と共に実施例８の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を２時間継続した。反応液のｐＨを測定したところ４．２であったため、２５％ＮａＯＨ水溶液７．６ｇを加え、ｐＨを８．５とした。更に、内温を８０℃に保ち、撹拌を２時間継続し、無色透明の反応液３６．２ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの収率は８６．２％であり、選択率は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが９１．９％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが６．７％、不明分が１．４％であった。他の例と共に実施例８の結果を表１に示す。
［実施例９］Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの合成（ｐＨ調整あり）．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）を仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオール５．６ｇ（０．０５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を２時間継続した。反応液のｐＨを測定したところ４．８であったため、２５％ＮａＯＨ水溶液６．４ｇを加え、ｐＨを８．７とした。更に、内温を８０℃に保ち、撹拌を２時間継続し、無色透明の反応液３０．２ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率は９５．０％であり、選択率は、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが９６．８％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが２．９％、不明分が０．３％であった。他の例と共に実施例７の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）を仕込み、撹拌しながら３５％塩酸１０．４ｇ（０．１モル）を加えた後、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオール５．６ｇ（０．０５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を２時間継続した。反応液のｐＨを測定したところ４．８であったため、２５％ＮａＯＨ水溶液６．４ｇを加え、ｐＨを８．７とした。更に、内温を８０℃に保ち、撹拌を２時間継続し、無色透明の反応液３０．２ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率は９５．０％であり、選択率は、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが９６．８％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが２．９％、不明分が０．３％であった。他の例と共に実施例７の結果を表１に示す。
［比較例１］Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（酸添加無し）．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液３１．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの収率は４０．６％であり、選択率は、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンが６９．９％、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルピペラジンが２９．７％、不明分が０．３％であった。他の例と共に比較例１の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、１−クロロブタン１３．８ｇ（０．１５モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液３１．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの収率は４０．６％であり、選択率は、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンが６９．９％、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルピペラジンが２９．７％、不明分が０．３％であった。他の例と共に比較例１の結果を表１に示す。
［比較例２］Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの合成（酸添加無し）．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液２６．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの収率は４１．２％であり、選択率は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが６８．６％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが２９．４％、不明分が２．０％であった。他の例と共に比較例２の結果を表１に示す。
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン８．６ｇ（０．１モル）、メタノール１０．４ｇを仕込み、内温を８０℃とした。そこに、内温を８０℃以下に保ちながら、２−ブロモエタノール８．７ｇ（０．０７モル）を０．５時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま撹拌を８時間継続し、無色透明の反応液２６．９ｇを得た。生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの収率は４１．２％であり、選択率は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが６８．６％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンが２９．４％、不明分が２．０％であった。他の例と共に比較例２の結果を表１に示す。
また、実施例１、２、４と実施例７、８、９と比較すると、ｐＨ調整を行った場合、Ｎ−アルキル体の収率、選択率が共に向上し、更に反応時間が半分程度に短縮された。
Claims (10)
- 下記一般式（１）
で示されるピペラジン類と、下記一般式（２）
で示されるアルキル化剤とを酸存在下で反応させることを特徴とするＮ−アルキルピペラジン類の製造方法。 - ピペラジン類が、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，３，５−トリメチルピペラジン、２，３，５，６−テトラメチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｎ−ペンチルピペラジン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−ｎ−ヘプチルピペラジン、２−ｎ−オクチルピペラジン、２−ｉ−プロピルピペラジン、２−ｉ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔ−ブチルピペラジン、２−ｉ−ペンチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ペンチルピペラジン、２−ｔ−ペンチルピペラジン、２−ｎｅｏ−ペンチルピペラジン、２−ｉ−ヘキシルピペラジン、２−（２−エチルヘキシル）ピペラジン、２−シクロプロピルピペラジン、２−シクロブチルピペラジン、２−シクロペンチルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−ヒドロキシメチルピペラジン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシエチル）エチルピペラジン、２−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペラジン、２−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，２−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−エトキシピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−ベンジルピペラジン、及び２−（２−フェニルエチル）ピペラジンからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- アルキル化剤が下記一般式（２）示される化合物の少なくとも一種であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
- アルキル化剤が、ブロモメタン、ヨードメタン、クロロエタン、ブロモエタン、ヨードエタン、１−クロロプロパン、１−ブロモプロパン、１−ヨードプロパン、２−クロロプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン、１−クロロブタン、１−ブロモブタン、１−ヨードブタン、２−クロロブタン、２−ブロモブタン、２−ヨードブタン、２−クロロ−２−メチルプロパン、２−ブロモ−２−メチルプロパン、２−ヨード−２−メチルプロパン、１−クロロペンタン、１−ブロモペンタン、１−ヨードペンタン、１−クロロヘキサン、１−ブロモヘキサン、１−ヨードヘキサン、クロロシクロヘキサン、ブロモシクロヘキサン、ヨードシクロヘキサン、１−クロロオクタン、１−ブロモオクタン、１−ヨードオクタン、１−クロロ−２−エチルヘキサン、１−ブロモ−２−エチルヘキサン、１−ヨード−２−エチルヘキサン、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール、１−クロロ−２−プロパノール、１−ブロモ−２−プロパノール、１−ヨード−２−プロパノール、３−クロロ−１−プロパノール、３−ブロモ−１−プロパノール、３−ヨード−１−プロパノール、４−クロロ−１−ブタノール、４−ブロモ−１−ブタノール、４−ヨード−１−ブタノール、５−クロロ−１−ペンタノール、５−ブロモ−１−ペンタノール、５−ヨード−１−ペンタノール、６−クロロ−１−ヘキサノール、６−ブロモ−１−ヘキサノール、６−ヨード−１−ヘキサノール、１−クロロ−２−ブタノール、１−ブロモ−２−ブタノール、１−ヨード−２−ブタノール、１−クロロ−２−ペンタノール、１−ブロモ−２−ペンタノール、１−ヨード−２−ペンタノール、１−クロロ−２−ヘキサノール、１−ブロモ−２−ヘキサノール、１−ヨード−２−ヘキサノール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−ヨード−１，２−プロパンジオール、４−クロロ−１，２−ブタンジオール、４−ブロモ−１，２−ブタンジオール、４−ヨード−１，２−ブタンジオール、５−クロロ−１，２−ペンタンジオール、５−ブロモ−１，２−ペンタンジオール、５−ヨード−１，２−ペンタンジオール、６−クロロ−１，２−ヘキサンジオール、６−ブロモ−１，２−ヘキサンジオール、６−ヨード−１，２−ヘキサンジオール、メトキシエチルクロライド、メトキシエチルブロマイド、メトキシエチルヨーダイド、エトキシエチルクロライド、エトキシエチルブロマイド、エトキシエチルヨーダイド、ｎ−プロポキシエチルクロライド、ｎ−プロポキシエチルブロマイド、ｎ−プロポキシエチルヨーダイド、ｉ−プロポキシエチルクロライド、ｉ−プロポキシエチルブロマイド、ｉ−プロポキシエチルヨーダイド、ｎ−ブトキシエチルクロライド、ｎ−ブトキシエチルブロマイド、ｎ−ブトキシエチルヨーダイド、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、ベンジルヨーダイド、（２−クロロエチル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、及び（２−ヨードエチル）ベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の製造方法。
- アルキル化剤の使用量が、ピペラジン類１モルに対し、０．１〜２モルの範囲であることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の製造方法。
- 酸が、硝酸、硫酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸、亜硝酸、亜硫酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、アジピン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、及びフェノールからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする上記［１］乃至［５］のいずれかに記載の製造方法。
- 酸が、硝酸、硫酸、塩酸、ギ酸、及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の製造方法。
- 酸の使用量が、ピペラジン類１モルに対し、０．１〜２モルの範囲であることを特徴とすることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の製造方法。
- 反応中、反応液のｐＨを５〜９の範囲に調整することを特徴とする請求項１乃至請求項８のいずれかに記載の製造方法。
- 反応を０〜１００℃の範囲で行うことを特徴とする請求項１乃至請求項９のいずれかに記載の製造方法。
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