JP2012530113A5 - - Google Patents

Claims (12)

1. 式(I)
   
   ［式中、
   Rは、
   ^* 式(1)
   
   （式中、R₁ はH、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基、または-(CH₂)_m-R₂基(ここで、R₂ は水素、ハロゲン、OH、N₃、NH₂、エポキシ基、脱離基およびカルボニル基を含む群から選択され、m は0〜5の整数である)を表し、
   
   は2または3重結合を表し、
   p は、
   
   が3重結合のとき、0に等しく、
   
   が2重結合のとき、1に等しい）の基を表すか、
   ^* R = R₂ で、R₂ は水素、ハロゲン、OH、N₃、NH₂、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
   n は0〜5の整数であり、
   X およびY は互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し、
   R'およびR"は互いに独立して、
   ^* -式(2)
   
   （式中、
   R₁ およびR'₁ は互いに独立して、水素または(C₁-C₄)アルキル基であり、
   R'₂ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C₁C₆)アルコキシ基である）
   のオキシメチルカルボニル基、但し、Rがシス-プロペニル
   
   であり、n=0 で、R'₂ がメチルであるとき、R₁ およびR'₁ は同時に水素ではなく、
   -式(3)
   
   （式中、
   R₃ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基である）
   のチオエチルカルボニル基、
   -限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群の中で選択される親油性鎖、但し、n=0のとき、R はシス-プロペニル
   
   ではない
   を含む基から選択される基を表すか、または
   ^* R'およびR"はそれらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
   
   （式中、R₄、R₅、R₆およびR₇ はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₄およびR₇ は独立して直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₅ およびR₆ は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
   のシクロアルキレン基を形成する］
   の化合物である、但し、
   
   は除かれる。
2. 
   （R₁ は前記のとおりである）
   が、基
   
   （R₁ は前記のとおりである）
   である請求項1に記載の化合物に相当する、式
   
   の化合物。
3. R が請求項1で定義されたとおりの R₂に等しい請求項1に記載の化合物に相当する、式
   
   の化合物。
4. 
   を含む群から選択される請求項1または2に記載の化合物。
5. 
   を含む群から選択される請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
6. 薬物Dを、
   Rが、
   ^* 式(1)
   
   （式中、R₁ はH、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基、または-(CH₂)_m-R₂基(ここで、R₂ は水素、ハロゲン、OH、N₃、NH₂、エポキシ基、脱離基およびカルボニル基を含む群から選択され、m は0〜5の整数である)を表し、
   
   は2または3重結合を表し、
   p は、
   
   が3重結合のとき、0に等しく、
   
   が2重結合のとき、1に等しい）の基を表すか、
   ^* R = R₂ で、R₂ は水素、ハロゲン、OH、N₃、NH₂、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
   n が0〜5の整数であり、
   X およびY が互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基またはヒドロキシメチル基であり、
   R'およびR"が互いに独立して、
   ^* -式(2)
   
   （式中、
   R₁ およびR'₁ は互いに独立して、水素または(C₁-C₄)アルキル基であり、
   R'₂ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C₁C₆)アルコキシ基である）
   R₃ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基である）
   のオキシメチルカルボニル基、
   -限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群から選択される親油性鎖
   を含む基から選択される基を表すか、
   ^* R'およびR"が、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
   
   （式中、R₄、R₅、R₆およびR₇ はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₄およびR₇ は独立して直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₅ およびR₆ は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
   のシクロアルキレン基を形成する、
   である式(I)の化合物と接触させる工程を含む親油性プロ-ドラッグを製造する方法。
7. 前記方法が、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、オレフィン基を有する薬物Dと接触させる工程を含むオレフィン-メタセシス反応である請求項6に記載の方法。
8. 前記方法が、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、ハロゲン、TfO、スルホン...のような脱離基を有する薬物Dと接触させる工程を含む請求項6に記載の方法。
9. a) 式(5)
   
   （式中、A は、1以上の2重結合を含む(C₁-C₆)アルケニル基である）
   の化合物を提供し、
   b) 式(5)の化合物を式(I-1)
   
   （式中、R'、R"、R₁、n、XおよびY は請求項２で定義されたとおりである）
   の化合物と反応させ、式(II-1)の化合物を得、
   c) 式(II-1)の化合物を単離する
   工程を含む、式(II-1)
   
   ［式中、
   D はオレフィン基を有する薬物であり、
   A は1以上の2重結合を含む(C₁-C₆)アルケニル基であり、
   R'およびR"は互いに独立して、
   ^* -式(2)
   
   （式中、
   R₁ およびR'₁ は互いに独立して、水素または(C₁-C₄)アルキル基であり、
   R'₂ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルコキシ基である）
   のオキシメチルカルボニル基、
   -式(3)
   
   （式中、R₃ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基である）
   のチオエチルカルボニル基、
   -親油性鎖
   を表すか、または
   ^* R'およびR"は、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
   
   （式中、R₄、R₅、R₆およびR₇ はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₄およびR₇ は独立して直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₅ およびR₆ は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
   のシクロアルキレン基を形成する］
   の化合物を製造するための請求項7に記載の方法。
10. a) 式(6)
    
    の化合物を提供し、
    b) 求核置換反応で、式(6)の化合物を式(I-2)
    
    （式中、R'、R"、R₂、n、XおよびY は請求項3で定義されたとおりである）
    の化合物と反応させ、式(II-2)の化合物を得、
    c) 式(II-2)の化合物を単離する
    の工程を含む、式(II-2)
    
    ［式中、
    m = 0 または1であり、
    D は薬物であり、
    R'およびR"は互いに独立して、
    ^* - 式(2)
    
    （式中、
    R₁ およびR'₁ は互いに独立して、水素または(C₁-C₄)アルキル基であり、
    R'₂ は、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルコキシ基である）
    のオキシメチルカルボニル基、
    - 式(3)
    
    （式中、R₃ は直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキル基である）
    のチオエチルカルボニル基、
    - 親油性鎖
    を含む基から選択される基を表すか、または
    ^* R'およびR"は、それらが結合するホスホネート原子と一緒に、式(4)
    
    （式中、R₄、R₅、R₆およびR₇ はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₄およびR₇ は独立して直鎖もしくは分枝の(C₁-C₆)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR₅ およびR₆ は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
    のシクロアルキレン基を形成する］
    の化合物を製造するための請求項６に記載の方法。
11. プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の合成における中間体として、式
    
    の化合物を含む、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物の使用。
12. 薬物としての式
    
    の化合物。