JP2012530113A - より良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成のためのホスホネートシントン - Google Patents
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Abstract
ホスホネート プロドラッグ POMおよびPOCの合成のため、特に直接的な交差メタセシスのためのシントン。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本明細書で、より良好な生物学的利用能を示すホスホネート化合物または誘導体の合成に役立つシントン(synthon)、それらの製造方法、およびより良好な生物学的利用能を示すホスホネート化合物または誘導体の合成におけるそれらの使用が提供される。
いくつかの生物学的に活性な分子は、ホスホネート部分を有している。例えば、特定のアリール置換ケトホスホネートが、骨同化活性を有する（例えばWO 2004/026245参照）または甲状腺受容体リガンドとして機能する（例えばUS 2006/0046980参照）ことが報告されている。一方、ビスホスホン酸（ジホスホン酸としても知られている）およびそれらの塩は、破骨細胞に対して細胞毒で、骨吸収を防ぐように作用する化合物のクラスであり、アルキル化の構成成分と結合させたとき、ビス-ホスホネートが抗腫瘍活性を有することが報告されている（例えばWO 9843987参照）。
ピラゾロピリミジンおよびピリミジニル ビスホスホネートエステルは抗炎症剤（例えばUS 5397774参照）であり、一方、大環状ホスホネートおよびアミドホスフェートはHCVを阻害する（例えばWO 2008096002参照）ことが報告されており、HIVプロテアーゼ阻害剤のいくつかのホスホネート類縁物は改善された細胞内蓄積性を有し（例えばWO 2003090690参照）、いくつかのヘテロ芳香族ホスホネートは、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害およびアデノシンキナーゼのようなAMP結合酵素に対する活性を含む種々の生物学的活性に対する試験が行われ、そしてそれらは糖尿病および糖新生、血糖値の制御、グリコーゲン貯蔵の減少、またはインスリン値の減少が有益であるその他の疾患の治療に役立ち（例えばUS 1998-135504P参照）、ジヒドロピリジン-5-ホスフェート誘導体は、効果的なCaアンタゴニストであり（例えばJP 60069089参照）、いくつかのピリミジルホスフェートは、脳性能障害(brain performance disturbance)および鬱病治療剤として作用（例えばDE 1993-4343599）し、アルケン誘導体を有するいくつかのホスホネートは、抗菌剤（DE 18 05 677 A1）および抗生物質（DE 20 02 807）として知られている。
ヌクレオシド誘導体または類似物のようなその他の化合物は、非リン酸化の形で投与されるが、インビボで代謝性物モノフェートまたはトリホスフェートの形にリン酸化され、活性となる活性剤である。したがって、5-フルオロウリジン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジンのような抗腫瘍活性または2',3'-ジデオキシヌクレオシド、アシクロヌクレオシド ホスフェートのような(AIDS、B型またはC型肝炎の治療における)抗ウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体は、ホスフェートまたはホスホネート類似物のようなリン酸化された形でそれらの活性を発揮する。
ホスホネート基を有する化合物は、生理学的pHで負に荷電したイオン的性質を有する。その結果として、そのような化合物の治療的活性は、負に荷電した化合物の生体脂質膜を横切る低い拡散性の理由で、限定される。特に、荷電した化合物は、細胞膜を横切って効率的に拡散しないか、または実際、本質的に脂質的である脳関門を横切って拡散しない。したがって、医薬開発における薬物送達の課題および／または生物学的利用能の課題の解決法は、既知のホスホネート薬物をホスホネート プロドラッグに変換することである。
一般的に、ホスホネート プロドラッグにおいて、極性官能基は、生理学的条件下で不安定なプロ-部分(pro-moiety)でマスクされる。したがって、通常、プロドラッグは、膜のような疎水性の生物学的関門を通って輸送され、一般的に、親の薬物に比べて優れた物理化学的性質を有する。例えば、ヌクレオシドの分野において、多くの研究は、より良好な生物学的利用能を与えるために該ヌクレオシドのモノホスホネートまたはホスホネート（プロ-ヌクレオシド）にすることの重要性を示した。いかなる生物学的活性を有さないいくつかの化合物も、モノホスホネートまたはホスホネート誘導体に変換されると、活性となった(Somogyi Gaborら ≪ Targeted drug delivery to the brain via phsphonates derivatives ≫, IJP 166, 2008, p.15-26およびGong-Xinら: ≪ Chapter 3.6. Prodrugs of Phosphonates, Phosphinates and Phosphates ≫, Prodrugs Challenges and Reward Part1.Springer New York, US, vol.5.1, 2007,p. 923-964)。
一般的に、ホスホネート基上に生体で不安定な(biolabile)部分を導入するのに使用する方法の大部分は、いくつかの工程（例えば、過酷な条件下でのジメチル、ジエチルまたはジイソプロピル ホスホネートの脱保護、その活性化および生体で不安定な基によるその置換）、乏しい収率、逆相カラムでの精製およびシントンの使用に対する構造的制限を含む。
したがって、本発明は、より良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成に役立つシントン、それらの製造法およびより良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成におけるそれらの使用を提供することにより、これらの要求およびその他の要求を満たす。本発明者らは、(a) 前記化合物をそのホスホネート類似物に変換するか、(2) ホスホネート化合物を合成するかのいずれかに用いることができる、生体で不安定な部分を有するホスホネート シントンを合成するための新規な方法を発見した。
彼らは、互いに独立して(a) エステル官能基または類似物、該官能基は任意に生体で不安定でありかつ／または生体脂質鎖である、(b) 不飽和（アルケン、アルキン、アレン）官能基または類似物、(c) ヌクレオフュージ(nucleofuge)あるいはホスホネート基に直接結合した(d) 水素原子もしくは(e) メチル基のいずれかを有するいくつかのホスホネート誘導体を製造した。例えば、(a) オレフィン交差メタセシス経路(cross metathesis route)、(b) 求核置換反応、(c) 双極性[1,3]-付加環化、(d) アミノ化、(e) 開環、(f) カルボニルおよび類似物の付加、(g) 有機金属クロスカップリング、特にPd(0)で触媒される有機金属クロスカップリングにおける、そのような誘導体の使用は、より良好な生物学的利用能を示すそのホスホネート ジエステル、非対称ジエステル、または前記ホスホネートモノエステルに、化合物を変換することを可能にする。
したがって、本発明の目的は、式(I)
［式中、
Rは、
* 式(1)
（式中、R1 はH、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基、または-(CH2)m-R2 基(ここで、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基、脱離基およびカルボニル基を含む群から選択され、m は0〜5の整数である) を表し、
Rは、
* 式(1)
p は、
* R = R2 で、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
n は0〜5の整数であり、
X およびY は互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し、
n は0〜5の整数であり、
X およびY は互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、但し、Rがシス-プロペニル
であり、n=0 で、R'2 がメチルであるとき、R1 およびR'1 は同時に水素ではなく、
* -式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、但し、Rがシス-プロペニル
-式(3)
（式中、
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
-限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群の中で選択される親油性鎖、但し、n=0のとき、R はシス-プロペニル
ではない
を含む基から選択される基を表すか、または
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"はそれらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物である、但し、
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物である、但し、
本発明の有利な態様において、該化合物は、式
の化合物であり、それは、
である、式(I)の化合物に相当する。
本発明のもう一つの有利な態様において、該化合物は、式
の化合物であり、それはR が前記で定義されたとおりの R2 に等しい式(I)の化合物に相当する。
より有利には、化合物は、
を含む群から、または
本発明の化合物は、当業者に公知のあらゆる方法で製造され得る。
本発明のもう一つの目的は、薬物Dを本発明の式(I)の化合物と接触させる工程を含む親油性プロ-薬物を製造する方法である。
本発明のもう一つの目的は、薬物Dを本発明の式(I)の化合物と接触させる工程を含む親油性プロ-薬物を製造する方法である。
本発明の有利な態様において、該方法は、次のスキームに示されるように、少なくとも一つの式(I)の化合物を、オレフィンを有する薬物Dと接触させる工程を含むオレフィン-メタセシス反応である。
本発明の有利な態様において、該方法は、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、ハロゲン、TfO、スルホン...のような脱離基を有する薬物Dと接触させる工程である。
本発明のより有利な態様において、該方法は、式(II-1)
［式中、
D はオレフィン基を有する薬物であり、
A は1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
D はオレフィン基を有する薬物であり、
A は1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
-式(3)
（式中、R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
-親油性鎖
を表すか、または
のチオエチルカルボニル基、
-親油性鎖
を表すか、または
* R'およびR" は、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造する方法であり、それは、
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造する方法であり、それは、
a) 式(5)
（式中、A は、1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基である）
の化合物を提供し、
の化合物を提供し、
b) 式(5)の化合物を式(I-1)
（式中、R'、R"、R1、n、XおよびY は請求項２で定義されるとおりである）
の化合物と反応させ、式(II-1)の化合物を得、
c) 式(II-1)の化合物を単離する
の工程を含む。
の化合物と反応させ、式(II-1)の化合物を得、
c) 式(II-1)の化合物を単離する
の工程を含む。
本発明の有利な態様において、本方法は、式(II-2)
［式中、
m = 0 または1であり、
D は薬物であり、
m = 0 または1であり、
D は薬物であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* - 式(2)
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
* - 式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
- 式(3)
（式中、R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
- 親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"は、それらが結合するホスホネート原子と一緒に、式(4)
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造する方法であり、それは、
のチオエチルカルボニル基、
- 親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"は、それらが結合するホスホネート原子と一緒に、式(4)
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造する方法であり、それは、
d) 式(6)
の化合物を提供し、
e) 求核置換反応で、式(6)の化合物を式(I-2)
（式中、R'、R"、R2、n、XおよびY は請求項3で定義されるとおりである）
の化合物と反応させ、式(II-2)の化合物を得、
f) 式(II-2)の化合物を単離する
の工程を含む。
の化合物と反応させ、式(II-2)の化合物を得、
f) 式(II-2)の化合物を単離する
の工程を含む。
Dがホスホネート誘導体であるとき、本発明のシントンは、当業者に公知のいずれかの反応、例えばディールス・アルダー反応、アルブゾフ(Arbuzov)反応、オレフィンメタセシス、求核置換により導入されるであろう。
本発明のもう一つの態様において、プロドラッグは、次のスキームによる、アルコールのミツノブ反応により製造され得る。
（式中、R'およびR"は上記で開示されたとおりである）
本発明によれば、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシルのような1〜6個のC-原子を含む直鎖もしくは分枝の炭化水素残基を意味する。
直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシルのような1〜6個のC-原子を含む直鎖もしくは分枝の炭化水素残基を意味する。
(C1-C6)アルコキシ基の用語は、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシおよびヘキソキシのような、上記で定義されたアルキルを有するアルキル-O-を意味する。
直鎖もしくは分枝の(C2-C6)アルケニル基の用語は、1以上のオレフィン結合と 6個まで、好ましくは4個までのC-原子を含む、直鎖もしくは分枝の炭化水素残基 を意味する。オレフィン(olefin)およびオレフィン(olefine)は、アルケニル基を 意図するためにも用いられ得る。
直鎖もしくは分枝の(C2-C6)アルケニル基の用語は、1以上のオレフィン結合と 6個まで、好ましくは4個までのC-原子を含む、直鎖もしくは分枝の炭化水素残基 を意味する。オレフィン(olefin)およびオレフィン(olefine)は、アルケニル基を 意図するためにも用いられ得る。
親油性鎖または長鎖の用語は、ホスホネート エステルを形成するためにホスホン酸と共有結合したとき、例えば、親のヌクレオシドと比較したときのいくつかのヌクレオシド ホスホネートのように、経口の生物学的利用能を増加させ、活性を増強する、環状、分枝鎖状もしくは直鎖状の化学基を意味する。これらの親油性基は、限定されないが、アリール、アルキル、アルコキシアルキルおよびアルキルグリセリル(例えば、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む。
芳香環の用語は、限定されないが、アリール、例えばフェニル、ベンジル、ナフチルまたはインダニルを意味し、該アリール基は任意に置換される。
脱離基の用語は、分子からそれ自身を分離する能力を有するイオン(金属)または置換基、例えばハロゲン、スルホニル基、例えばp-トルエンスルホニル等である。
脱離基の用語は、分子からそれ自身を分離する能力を有するイオン(金属)または置換基、例えばハロゲン、スルホニル基、例えばp-トルエンスルホニル等である。
カルボニル基の用語は、酸素原子に2重結合した炭素原子：C=Oで構成される基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等を意味する。
D は、生物活性を有する化合物、例えば、限定されないが、神経伝達物質、興奮剤、ドーパミン作動薬、トランキライザー、抗うつ剤、麻薬性鎮痛薬、麻薬拮抗薬、鎮静剤、睡眠薬、麻酔薬、抗てんかん薬／鎮痙薬、男性および女性ホルモンのようなホルモン、ペプチド、抗炎症ステロイド、非ステロイド抗炎症薬／非麻薬性鎮痛薬、記憶増強剤、抗菌剤／抗生物質、抗新生物薬（抗癌剤／抗腫瘍剤）および抗ウイルス剤から選択される。
D は、生物活性を有する化合物、例えば、限定されないが、神経伝達物質、興奮剤、ドーパミン作動薬、トランキライザー、抗うつ剤、麻薬性鎮痛薬、麻薬拮抗薬、鎮静剤、睡眠薬、麻酔薬、抗てんかん薬／鎮痙薬、男性および女性ホルモンのようなホルモン、ペプチド、抗炎症ステロイド、非ステロイド抗炎症薬／非麻薬性鎮痛薬、記憶増強剤、抗菌剤／抗生物質、抗新生物薬（抗癌剤／抗腫瘍剤）および抗ウイルス剤から選択される。
POMはピバロイルオキシメチルを意味し、POCはイソプロピルオキシメチルカーボネートを意味する。ビス-POMおよび／またはビスPOCを有する分子は、生物学的に試験されるのに直接使用できる。HDP基を有する分子は、試験される前に先ず脱保護されるべきである。
本発明のもう一つの目的は、プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の合成における中間体としての本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの目的は、薬物として使用のための式
の化合物、特に実施例16〜48の化合物である。
本発明のもう一つの目的は、薬物として使用のための式
本発明のさらなるもう一つの目的は、式
の化合物を必要とする患者に、それらを投与することを含む疾患の治療方法である。
本発明のもう一つの目的は、中間体として本発明の化合物を含む工程を含む、プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の製造方法である。
したがって、本発明のシントンを用いて、フリーのヌクレオシドへのアリル ビス-POM/POC アリルホスホネートの直接的な交差メタセシス(direct Cross Metathesis)により、ビス-POM/POC アシルヌクレオシド ホスホネート プロドラッグを合成することができる。それらは、同じ工程で、リンとPOM/POCプロドラッグ部分を導入することを可能にする。
したがって、本発明のシントンを用いて、フリーのヌクレオシドへのアリル ビス-POM/POC アリルホスホネートの直接的な交差メタセシス(direct Cross Metathesis)により、ビス-POM/POC アシルヌクレオシド ホスホネート プロドラッグを合成することができる。それらは、同じ工程で、リンとPOM/POCプロドラッグ部分を導入することを可能にする。
次の図および実施例は、説明目的のために提供される。
実施例1〜15は、本発明のシントンの合成を説明する。
実施例16〜48は、前記シントンからのプロドラッグの合成を説明する。
実施例1〜15は、本発明のシントンの合成を説明する。
実施例16〜48は、前記シントンからのプロドラッグの合成を説明する。
実施例 1：一般的手順
1.1. ジアルキル アルキルホスホネートに親油性鎖の導入
ジアルキル アルキルホスホネート (1 当量)のジクロロメタン (DCM) (5mL/mmol)の溶液に、オキサリル クロライド (3 当量)を加え、乾燥アルゴンの陽圧下、穏やかに24時間還流した。この溶液を減圧下に蒸発し、DCM (5mL/mmol)で希釈した。次いで、親油性アルコール (1.05 当量)および乾燥トリエチルアミン (1.5 当量)を加え、該溶液を乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流した。揮発性物質を蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル／親油性鎖 アルキルホスホネートを得た。
1.1. ジアルキル アルキルホスホネートに親油性鎖の導入
ジアルキル アルキルホスホネート (1 当量)のジクロロメタン (DCM) (5mL/mmol)の溶液に、オキサリル クロライド (3 当量)を加え、乾燥アルゴンの陽圧下、穏やかに24時間還流した。この溶液を減圧下に蒸発し、DCM (5mL/mmol)で希釈した。次いで、親油性アルコール (1.05 当量)および乾燥トリエチルアミン (1.5 当量)を加え、該溶液を乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流した。揮発性物質を蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル／親油性鎖 アルキルホスホネートを得た。
1.2. ジメチル アルキルホスホネートのビス-(POM)またはビス-(POC)型への変換
ジメチル アルキルホスホネート (1 当量)および無水ヨウ化ナトリウム (2 当量)のアセトニトリル ACN (1 mL/mmol)溶液に、クロロメチル ピバレート POMCl (2.5 当量)またはクロロメチル イソプロピル カーボネート (2.5 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流下に撹拌した。冷却後、ジエチルエーテルを加え(10 mL/mmol)、溶液を水で洗浄(2mL/mmol)した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するビス-(POM)またはビス-(POC) アルキルホスホネートを得た。
ジメチル アルキルホスホネート (1 当量)および無水ヨウ化ナトリウム (2 当量)のアセトニトリル ACN (1 mL/mmol)溶液に、クロロメチル ピバレート POMCl (2.5 当量)またはクロロメチル イソプロピル カーボネート (2.5 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流下に撹拌した。冷却後、ジエチルエーテルを加え(10 mL/mmol)、溶液を水で洗浄(2mL/mmol)した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するビス-(POM)またはビス-(POC) アルキルホスホネートを得た。
1.3. メチル／プロドラッグ基 アルキルホスホネートの混合(mixt) POMまたはPOC／プロドラッグ基 アルキルホスホネートへの変換
メチル／プロドラッグ基 アルキルホスホネート (1 当量)および無水ヨウ化ナトリウム (1 当量)のACN (1 mL/mmol)溶液に、クロロメチル ピバレート POMCl (1.5 当量)またはクロロメチル イソプロピル カーボネート (1.5 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流下に撹拌した。冷却後、ジエチルエーテル (10 mL/mmol)を加え、溶液を水 (2mL/mmol)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するビス-(POM)またはビス-(POC) アルキルホスホネートを得た。
メチル／プロドラッグ基 アルキルホスホネート (1 当量)および無水ヨウ化ナトリウム (1 当量)のACN (1 mL/mmol)溶液に、クロロメチル ピバレート POMCl (1.5 当量)またはクロロメチル イソプロピル カーボネート (1.5 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流下に撹拌した。冷却後、ジエチルエーテル (10 mL/mmol)を加え、溶液を水 (2mL/mmol)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するビス-(POM)またはビス-(POC) アルキルホスホネートを得た。
1.4. ジアルキル H-ホスホネートのアルキル／親油性鎖H-ホスホネートへの変換
アルゴン下、1,3-ビス(シクロヘキシル)イミダゾリウム テトラフルオロボレート (IcyHBF4) 塩 (0.05 当量)のテトラヒドロフラン (THF) (1 mL/mmol)の溶液およびモレキュラーシーブ (0.5g/mmol)に、tBuOK (0.9 当量)を加え、10分間撹拌する。親油性アルコール (1 当量)およびジアルキル H-ホスフネート (2 当量)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液 (5 mL/mmol)でクエンチし(quenched)、セライトで濾過する。該溶液に酢酸エチル (AcOEt) (10 mL/mmol)を加え、次いで、有機層と水層を分離する。次いで、水層をAcOEt (10 mL/mmol)で抽出し、合わせた有機層を真空下に蒸発させる。最後に、対応するアルキル／親油性鎖 H-ホスホネートをシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。
アルゴン下、1,3-ビス(シクロヘキシル)イミダゾリウム テトラフルオロボレート (IcyHBF4) 塩 (0.05 当量)のテトラヒドロフラン (THF) (1 mL/mmol)の溶液およびモレキュラーシーブ (0.5g/mmol)に、tBuOK (0.9 当量)を加え、10分間撹拌する。親油性アルコール (1 当量)およびジアルキル H-ホスフネート (2 当量)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液 (5 mL/mmol)でクエンチし(quenched)、セライトで濾過する。該溶液に酢酸エチル (AcOEt) (10 mL/mmol)を加え、次いで、有機層と水層を分離する。次いで、水層をAcOEt (10 mL/mmol)で抽出し、合わせた有機層を真空下に蒸発させる。最後に、対応するアルキル／親油性鎖 H-ホスホネートをシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。
実施例 2：Bn/HDP H-ホスホネートの合成
化合物1は手順1.4. にしたがって、スキーム1に示されるようにジベンジルホスファイトから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.74 (s, 0.5H, H-P), 7.41-7.33 (m, 5H, HAr), 5.99 (s, 0.5H, H-P), 5.11 (d, J = 9.5 Hz, 3H, OCH 3 ), 4.20-4.07 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.46 (t, J = 6.1Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 1.90 (p, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.35-1.19 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 136.6, 128.7, 128.6, 127.9, 126.9 (CAr), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.2 (2C, CH2-Ph), 66.3 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.1, 63.0 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 31.9, 30.6 (2C), 29.7, 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.7 (CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 10.05
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 10.05
実施例 3：ビス-(POM) メチルホスホネートの合成
化合物2は手順1.2. にしたがって、スキーム2に示されるようにジメチル メチルホスファイトから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.59-5.50 (m, 4H, O-CH 2 -O,), 1.47 (d, J = 15.9, 3H, CH 3 -P), 1.11 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.5 (C=O), 81.1, 81.0 (O-CH2-O), 38.4 (C(CH3)3), 26.6 (C(CH3)3), 12.9, 11.5 (CH3-P)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 31.54
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.5 (C=O), 81.1, 81.0 (O-CH2-O), 38.4 (C(CH3)3), 26.6 (C(CH3)3), 12.9, 11.5 (CH3-P)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 31.54
実施例 4：HDP/Bn メチルホスホネートの合成
化合物3は手順1.1. にしたがって、スキーム3に示されるようにジベンジル メチルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41-7.28 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 2H, CH 2 -Ph), 4.15-3.99 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.46 (d, J = 17.6 Hz, 3H, CH 3 -P), 1.32-1.20 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 136.4 (2C), 128.5, 128.3, 127.8 (C Ar), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.0 (2C, CH2-Ph), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 62.9, 62.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 31.9, 30.8, 30.7, 30.3 (2C), 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6(CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 11.9, 10.4 (CH3-P)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 31.23
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 31.23
実施例 5：Bis-(POC) ビニルホスホネートの合成
化合物4は手順1.2. にしたがって、スキーム4に示されるようにジメチル ビニルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.45-6.03 (m, 3H, CH 2 =CH), 5.72-5.63 (m, 4H, O-CH 2 -O), 4.92 (sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 153.1 (C=O), 136.9, 136.8 (CH2=CH), 125.6, 123.7 (CH2=CH), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 16.89
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 153.1 (C=O), 136.9, 136.8 (CH2=CH), 125.6, 123.7 (CH2=CH), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 16.89
実施例 6：Bis-(POM) ビニルホスホネートの合成
化合物5は手順1.2. にしたがって、スキーム5に示されるようにジメチル ビニルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.43-5.99 (m, 3H, CH 2 =CH), 5.74-5.60 (m, 4H, O-CH 2 -O), 1.21 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.7 (C=O), 136.6 (2C, CH2=CH), 126.0, 124.1 (CH2=CH), 81. 5, 81.4 (O-CH2-O), 38.7, 38.4 (C(CH3)3), 27.0, 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 17.14
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.7 (C=O), 136.6 (2C, CH2=CH), 126.0, 124.1 (CH2=CH), 81. 5, 81.4 (O-CH2-O), 38.7, 38.4 (C(CH3)3), 27.0, 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 17.14
実施例 7：Me/HDP ビニルホスホネート
化合物6は手順1.1. にしたがって、スキーム6に示されるようにジメチル ビニルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.37-5.93 (m, 3H, CH 2 =CH), 4.11 (q, J = 6.5 Hz, , 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 3H, OCH 3 ), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 1.92 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.57-1.49 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.34-1.20 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 136.0 (2C, CH2=CH), 126.0, 124.1 (CH2=CH), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.2 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 52.3 (2C, OCH3), 31.9, 30.8 (2C), 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6 (CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3).
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 18.80
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 18.80
実施例 8：ビス-(POM) アリルホスホネート
化合物7は手順1.2. にしたがって、スキーム7に示されるようにジメチル アリルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.74-5.57 (m, 5H, O-CH 2 -O, CH2=CH), 5.22-5.14 (m, 2H, CH 2 =CH), 2.64 (dd, J = 22.6 Hz, J = 7.3 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.16 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.6 (C=O), 125.8, 125.7 (CH2=CH), 121.0, 120.9 (CH2=CH), 81.4, 81.3 (O-CH2-O), 38.6 (C(CH3)3), 32.7, 31.3 (CH2-P), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 27.71
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.6 (C=O), 125.8, 125.7 (CH2=CH), 121.0, 120.9 (CH2=CH), 81.4, 81.3 (O-CH2-O), 38.6 (C(CH3)3), 32.7, 31.3 (CH2-P), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 27.71
実施例 9：ビス-(POC) アリルホスホネートの合成
化合物8は手順1.2. にしたがって、スキーム8に示されるようにジメチル アリルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.82-5.71 (m, 1H, CH2=CH), 5.68 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz, O-CH 2 -O), 5.65 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz, O-CH 2 -O), 5.30-5.22 (m, 2H, CH 2 =CH), 4.94 ( sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 2.74 (tdd, J = 22.8, 7.4, 1.1 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.28 Hz, 12H, CH(CH 3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.2 (C=O), 125.7, 125.6 (CH2=CH), 121.3, 121.2 (CH2=CH), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 32.9, 31.5 (CH2-P), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.99
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.2 (C=O), 125.7, 125.6 (CH2=CH), 121.3, 121.2 (CH2=CH), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 32.9, 31.5 (CH2-P), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.99
実施例 10：Me-HDP アリルホスホネートの合成
化合物9は手順1.1. にしたがって、スキーム9に示されるようにジメチル アリルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.85-5.71 (m, 1H, CH2=CH), 5.26-5.16 (m, 2H, CH 2=CH), 4.13 (dt, J = 6.5, 1.7 Hz, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.73 (d, J = 10.9 Hz, 3H, OCH 3 ), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.62 (ddt, J = 22.0, 7.4, 1.1 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.32-1.22 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 127.3, 127.2 (CH2=CH), 120.1, 120.0 (CH2=CH), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.3 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 52.6, 52.5 (OCH3), 31.9, 31.8, 30.9, 30.8, 30.4, 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.7 (CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14. 1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 28.3
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 28.3
実施例 11：HDP-POC アリルホスホネートの合成
化合物10は手順1.3. にしたがって、スキーム10に示されるように、実施 9で得られたメチル HDP アリルホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.82-5.68 (m, 1H, CH2=CH), 5.68-5.58 (m, 1H, O-CH 2 -O), 5.26-5.17 (m, 2H, CH 2 =CH), 4.91 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.24-4.07 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.67 (dd, J = 22.4, 7.4 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.91 ( p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.57-1.49 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.33-1.20 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3, CH(CH 3 )2), 0.86 (t, J = 6. 7 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.2 (C=O), 126.6, 126.5 (CH2=CH), 120.6, 120.5 (CH2=CH), 84.4, 84.3 (O-CH2-O), 73.0, 71.2 (CH(CH3)2), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.3 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 32.7, 31.9, 31.3, 30.7 (2C), 29.7, 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.7, 21.6 (CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.7
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.7
実施例 12：ビス-(POM)ヒドロキシメチルホスホネート
12.1. ビス-(POM)ベンジルオキシメチルホスホネートの合成
化合物11は手順1.2. にしたがって、スキーム11に示されるように、ジメチルベンジルオキシホスホネートから合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40-7.26 (m, 5H, HAr), 5.74-5.68 (d, J = 12.7 Hz, 4H, O-CH 2 -O), 4.64 (s, 2H, Ph-CH 2 ), 3.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, O-CH 2 -P), 1.22 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ =・176.7 (C=O), 136. 5, 128.4, 128.1, 128.0 (CAr), 81.6 (2C, O-CH2-O), 75.0, 74.9 (Ph-CH2), 64.7, 63.0 (O-CH2-P), 38.6 (C(CH3)3), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 21.79
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ =・176.7 (C=O), 136. 5, 128.4, 128.1, 128.0 (CAr), 81.6 (2C, O-CH2-O), 75.0, 74.9 (Ph-CH2), 64.7, 63.0 (O-CH2-P), 38.6 (C(CH3)3), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 21.79
12.2. ビス-(POM)ヒドロキシメチルホスホネートの合成
化合物12は次のスキーム12にしたがって合成される。
化合物12は次のスキーム12にしたがって合成される。
実施例 11.1.により製造されたビス-(POM)ベンジルオキシメチルホスホネートのTHF (5mL/mmol)溶液に、5% Pd 活性炭素 (Pd の0.05当量)を加え、水素雰囲気下、12時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(50% AcOEt/EP)で精製し、純粋なビス-(POM)ヒドロキシメチルホスホネートを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.72-5.55 (m, 4H, O-CH 2 -O), 3.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H, O-CH 2 -P), 1.22 (s, 18H, (C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 177.0 (C=O), 81.8, 81.7 (O-CH2-O), 58.2, 56.6 (O-CH2-P), 38.7 (C(CH3)3), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 24.07
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 177.0 (C=O), 81.8, 81.7 (O-CH2-O), 58.2, 56.6 (O-CH2-P), 38.7 (C(CH3)3), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 24.07
実施例 13：ビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネートの合成
化合物13は、スキーム13に示されるように化合物7から、次のスキーム14にしたがって合成される。
アルゴン下、ビス-(POM)アリルホスホネートおよび2-ブテン-1,4-ジオールのジクロロメタン (20mL/mmol)溶液に、ImesRuCl2(PPh3)2 (0.05 当量)を加え、12時間還流する。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(50% AcOEt/EP)で精製し、純粋なビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネートを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 5.88-5.79 (m, 1H, CH=CH), 5.73-5.55 (m, 5H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.11 (t, J = 7.4 Hz, HOCH 2 , 2H), 2.68 (dd, J = 22.4, 7.3 Hz, 2H, CH 2 -P), 2.03 (s, 1H, OH), 1.22 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) ( ppm = 176.9 (C=O), 135.9, 135.7 (CH=CH), 119.0, 118.9 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 62.9 (2C, HOCH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.54
13C NMR (100 MHz, CDCl3) ( ppm = 176.9 (C=O), 135.9, 135.7 (CH=CH), 119.0, 118.9 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 62.9 (2C, HOCH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.54
実施例 14：ビス-(POM) 1-ブロモメチル-アリル ホスホネートの合成
化合物 14は、化合物 7から次のスキーム14にしたがって合成される。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 5.93-5.83 (m, 1H, CH=CH), 5.74-5.62 (m, 5H, CH=CH, O-CH 2 -O), 3.92 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, BrCH 2 , 2H), 2.70 (dd, J = 22.7, 7.3 Hz, CH 2 -P, 2H), 1.23 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm = 176.9 (C=O), 135.9, 135.7 (CH=CH), 119.0, 118.9 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 62.9 (2C, HOCH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.77
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm = 176.9 (C=O), 135.9, 135.7 (CH=CH), 119.0, 118.9 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 62.9 (2C, HOCH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.77
実施例 15：ビス-(POM) トリフルオロメタンスルホニックオキシメチルホスホネートの合成
化合物15は、化合物12から次のスキーム15にしたがって合成される。
アルゴン下、実施例 12.2で得られたビス-(POM) ヒドロキシメチルホスホネートおよび2,6-ルチジンのジクロロメタン (2mL/mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、-50℃で、撹拌10分で加える。次いで、混合物を0℃に温まるままにし、2時間撹拌する。次いで、混合物をジエチルエーテル (15ml/mmol)中に希釈し、水 (5mL/mmol)で洗浄する。揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (15% AcOEt/EP)で精製し、純粋なビス-(POM) トリフルオロメタンスルホニックオキシメチルホスホネートを得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.78 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.9 (C=O), 118.4 (q, J = 318 Hz, CF3), 82.2 (2C, O-CH2-O), 67.0, 65.3 (CH2-P), 38.7 (C(CH3)3), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 12.17
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.9 (C=O), 118.4 (q, J = 318 Hz, CF3), 82.2 (2C, O-CH2-O), 67.0, 65.3 (CH2-P), 38.7 (C(CH3)3), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 12.17
実施例 16：ビス(POM)-アルケンホスホネートを用いる交差メタセシスに対する一般的手順
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 8で製造されたビス-(POM)アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)の溶液に、IMes 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、示された時間穏やかに還流した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
本手順は、次のスキームに示される。
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 8で製造されたビス-(POM)アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)の溶液に、IMes 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、示された時間穏やかに還流した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
本手順は、次のスキームに示される。
実施例 17：N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシルおよびN1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H, NH), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.75-5.61 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.32 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 22.4 Hz, 5.0 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.8 (C=O), 163.2 (C=O), 150.5 (C=O), 143.4 (C6), 129.5, 129.3 (CH=CH), 124.1, 124.0 (CH=CH), 102.6 (C 5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 49.1, 49.0 (U-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.4
IR ν cm-1: 2977 ; 1751 ; 1685 ; 1459 ; 1242 ; 1138 ; 956 ; 855
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H, NH), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.75-5.61 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.32 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 22.4 Hz, 5.0 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.8 (C=O), 163.2 (C=O), 150.5 (C=O), 143.4 (C6), 129.5, 129.3 (CH=CH), 124.1, 124.0 (CH=CH), 102.6 (C 5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 49.1, 49.0 (U-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.4
IR ν cm-1: 2977 ; 1751 ; 1685 ; 1459 ; 1242 ; 1138 ; 956 ; 855
N1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (s, 1H, NH), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.77-5.60 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 23.4, 6.7 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.24 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 177.0 (C=O), 163.2 (C=O), 150.6 (C=O), 144.4 (C6), 129.1, 128.9 (CH=CH), 122.1, 122.0 (CH=CH), 102.5 (C 5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.8, 44.7 (U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 27.0および25.6 (P-CH2), 26.9 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (s, 1H, NH), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.77-5.60 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 23.4, 6.7 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.24 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 177.0 (C=O), 163.2 (C=O), 150.6 (C=O), 144.4 (C6), 129.1, 128.9 (CH=CH), 122.1, 122.0 (CH=CH), 102.5 (C 5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.8, 44.7 (U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 27.0および25.6 (P-CH2), 26.9 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.6
実施例 18: N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.58 (s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.77-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 22.6 Hz, 5.3 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.22 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 157.2, 156.9 (C=O), 149.3 (C=O), 141.7, 139.3 (C 5), 129.1, 128.9 (CH=CH), 127.7, 127.4 (C 6), 124.7, 124.6 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 49.3 (2C, U-CH2), 38.6 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (P-CH2), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.3.
IR ν cm-1: 2977 ; 2361 ; 1752 ; 1702 ; 1480 ; 1238 ; 1137 ; 965 ; 871
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.58 (s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.77-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 22.6 Hz, 5.3 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.22 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 157.2, 156.9 (C=O), 149.3 (C=O), 141.7, 139.3 (C 5), 129.1, 128.9 (CH=CH), 127.7, 127.4 (C 6), 124.7, 124.6 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 49.3 (2C, U-CH2), 38.6 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (P-CH2), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.3.
IR ν cm-1: 2977 ; 2361 ; 1752 ; 1702 ; 1480 ; 1238 ; 1137 ; 965 ; 871
N1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.59 (s, 1H, NH), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H6), 5.75-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 6.8 Hz, 23.5 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.0 (C=O), 157.0, 156.7 (C=O), 149.2 (C=O), 141.7, 139.4 (C 5), 128.9, 128.7, 128.6 (2C, CH=CH, およびC6), 122.6, 122.5 (CH=CH), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 44.9 (2C, U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 26.9および25.5 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.59 (s, 1H, NH), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H6), 5.75-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 6.8 Hz, 23.5 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.0 (C=O), 157.0, 156.7 (C=O), 149.2 (C=O), 141.7, 139.4 (C 5), 128.9, 128.7, 128.6 (2C, CH=CH, およびC6), 122.6, 122.5 (CH=CH), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 44.9 (2C, U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 26.9および25.5 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.4
実施例 19：N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミンおよび N1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H6), 5.85-5.74 (ttd, J = 5.1 Hz, 11.2 Hz, 15.4 Hz, 1H, CH=CH), 5.66 (m, 5H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H, T-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 22.5 Hz, 7.2 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.87 (s, 3H, CH 3 -U) 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.1 (C=O), 166.8 (C=O), 152.7 (C=O), 142.4 (C6), 131.8, 131.6 (CH=CH), 123.7, 123.6 (CH=CH), 111.5 (C 5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 49.9 (2C, U-CH2), 39.7 (C(CH3)3), 31.8, 30.4 (P-CH2), 27.2 (C(CH3)3), 12.3 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.3
IR ν cm-1: 2929 ; 1678 ; 1453, 1396 ; 1196 ; 986 ; 751
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H6), 5.85-5.74 (ttd, J = 5.1 Hz, 11.2 Hz, 15.4 Hz, 1H, CH=CH), 5.66 (m, 5H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H, T-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 22.5 Hz, 7.2 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.87 (s, 3H, CH 3 -U) 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.1 (C=O), 166.8 (C=O), 152.7 (C=O), 142.4 (C6), 131.8, 131.6 (CH=CH), 123.7, 123.6 (CH=CH), 111.5 (C 5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 49.9 (2C, U-CH2), 39.7 (C(CH3)3), 31.8, 30.4 (P-CH2), 27.2 (C(CH3)3), 12.3 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.3
IR ν cm-1: 2929 ; 1678 ; 1453, 1396 ; 1196 ; 986 ; 751
N1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H6), 5.78-5.60 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.40 (dd, J = 3.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 23.2, 7.8 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.88 (d, J = 1.11 Hz, 3H, CH 3 -U), 1.24 (d, J = 3.16 Hz, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.2 (C=O), 166.9 (C=O), 152.9 (C=O), 142.7 (C6), 130.6, 130.4 (CH=CH), 123.0, 122.8 (CH=CH), 111.5 (C 5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 45.6 (U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 27.7および26.3 (P-CH2), 27.3 (C(CH3)3), 12.3 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.6
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H6), 5.78-5.60 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.40 (dd, J = 3.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 23.2, 7.8 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.88 (d, J = 1.11 Hz, 3H, CH 3 -U), 1.24 (d, J = 3.16 Hz, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.2 (C=O), 166.9 (C=O), 152.9 (C=O), 142.7 (C6), 130.6, 130.4 (CH=CH), 123.0, 122.8 (CH=CH), 111.5 (C 5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 45.6 (U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 27.7および26.3 (P-CH2), 27.3 (C(CH3)3), 12.3 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.6
実施例 20：N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (s, 1H, NH), 7.42 (s, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 5.7 Hz, 22.6 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 158.8 (C=O), 149.4 (C=O), 140.3 (C6), 129.0, 128.8 (CH=CH), 125.0, 124.9 (CH=CH), 109.0 (C 5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 49.5 (2C, U-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.1
IR ν cm-1: 2976 ; 1752 ; 1692 ; 1452 ; 1236 ; 1135 ; 963 ; 853
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (s, 1H, NH), 7.42 (s, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 5.7 Hz, 22.6 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 158.8 (C=O), 149.4 (C=O), 140.3 (C6), 129.0, 128.8 (CH=CH), 125.0, 124.9 (CH=CH), 109.0 (C 5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 49.5 (2C, U-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.1
IR ν cm-1: 2976 ; 1752 ; 1692 ; 1452 ; 1236 ; 1135 ; 963 ; 853
N1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (s, 1H, NH), 7.79 (s, 1H, H6), 5.74-5.62 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.47 (t, J = 4.63 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 23.5 Hz, 6.9 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.24 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.0 (C=O), 158.9 (C=O), 149.7 (C=O), 141.3 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 122.7, 122.6 (C 6), 108.9 (C 5), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 45.1 (2C, U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 27.0および25.6 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (s, 1H, NH), 7.79 (s, 1H, H6), 5.74-5.62 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.47 (t, J = 4.63 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 23.5 Hz, 6.9 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.24 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.0 (C=O), 158.9 (C=O), 149.7 (C=O), 141.3 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 122.7, 122.6 (C 6), 108.9 (C 5), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 45.1 (2C, U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 27.0および25.6 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
実施例 21：N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.98 (s, 1H, H6), 5.85-5.76 (m, 1H, CH=CH), 5.75-5.62 (m, 5H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 22.5 Hz, 6.9 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.1 (C=O), 162.1 (C=O), 152.0 (C=O), 146.2 (C6), 131.4, 131.3 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 96.8 (C 5), 83.3, 83.2 (O-CH2-O), 50.6, 50.5 (U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 31.9, 30.5 (P-CH2), 27.2 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.1
IR ν cm-1: 2976 ; 2361 ; 1751 ; 1693 ; 1441 ; 1235 ; 1137 ; 965 ; 854, 768
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.98 (s, 1H, H6), 5.85-5.76 (m, 1H, CH=CH), 5.75-5.62 (m, 5H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H, U-CH 2 ), 2.82 (dd, J = 22.5 Hz, 6.9 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.1 (C=O), 162.1 (C=O), 152.0 (C=O), 146.2 (C6), 131.4, 131.3 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 96.8 (C 5), 83.3, 83.2 (O-CH2-O), 50.6, 50.5 (U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 31.9, 30.5 (P-CH2), 27.2 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.1
IR ν cm-1: 2976 ; 2361 ; 1751 ; 1693 ; 1441 ; 1235 ; 1137 ; 965 ; 854, 768
N1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.06 (s, 1H, H6), 5.70-5.52 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.45 (dd, J = 6.8 Hz, 3.7 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 23.4, 7.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.2 (C=O), 162.2 (C=O), 152.1 (C=O), 146.3 (C6), 130.1, 129.9 (CH=CH), 123.5, 123.4 (CH=CH), 96.7 (C 5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 46.2 (2C, U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 27.7および26.3 (P-CH2), 27.3 (C(CH3)3)
31P NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 27.5
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.06 (s, 1H, H6), 5.70-5.52 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.45 (dd, J = 6.8 Hz, 3.7 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 23.4, 7.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.2 (C=O), 162.2 (C=O), 152.1 (C=O), 146.3 (C6), 130.1, 129.9 (CH=CH), 123.5, 123.4 (CH=CH), 96.7 (C 5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 46.2 (2C, U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 27.7および26.3 (P-CH2), 27.3 (C(CH3)3)
31P NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 27.5
実施例 22：ビス(POC)-アルケンホスホネートを用いる交差メタセシスに対する一般的手順
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 9により製造されたビス-(POC) アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)溶液に、IPr 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴン陽圧下、示された時間、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
本手順は、次のスキームに示される。
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 9により製造されたビス-(POC) アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)溶液に、IPr 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴン陽圧下、示された時間、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
本手順は、次のスキームに示される。
実施例 23：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.94 (s, 1H, NH), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.74-5.61 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.92 ( sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H, U-CH2), 2.76 (dd, J = 22.8, 5.6 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 163.3 (C=O), 153.0 (C=O), 150.6 (C=O), 143.4 (C6), 129.7, 129.6 (CH=CH), 123.8, 123.7 (CH=CH), 102.5 (C5), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 48.9 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2896 ; 1755 ; 1679 ; 1457 ; 1257 ; 1152 ; 1100 ; 981 ; 949 ; 830
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.94 (s, 1H, NH), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.74-5.61 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.92 ( sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H, U-CH2), 2.76 (dd, J = 22.8, 5.6 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 163.3 (C=O), 153.0 (C=O), 150.6 (C=O), 143.4 (C6), 129.7, 129.6 (CH=CH), 123.8, 123.7 (CH=CH), 102.5 (C5), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 48.9 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2896 ; 1755 ; 1679 ; 1457 ; 1257 ; 1152 ; 1100 ; 981 ; 949 ; 830
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H, NH), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.93 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.32 (t, J = 4.17 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 22.9, 5.5 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.5 (C=O), 153.1 (C=O), 148.8 (C=O), 141.7 (C6), 129.2, 129.1 (CH=CH), 127.8, 127.5 (CH=CH), 124.6, 124.5 (CH=CH), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73. (CH(CH3)2), 49.3 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H, NH), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 7H, O-CH 2 -O, CH=CH, H5), 4.93 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.32 (t, J = 4.17 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 22.9, 5.5 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.5 (C=O), 153.1 (C=O), 148.8 (C=O), 141.7 (C6), 129.2, 129.1 (CH=CH), 127.8, 127.5 (CH=CH), 124.6, 124.5 (CH=CH), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73. (CH(CH3)2), 49.3 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
実施例 24：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミンおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.06 (s, 1H, NH), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H6), 5.76-5.60 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.91 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.74 (dd, J = 22.6 Hz, 5.9 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.90 (d, J = 0.7 Hz, 3H, CH3-U), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164.0 (C=O), 153.0 (C=O), 150.7 (C=O), 139.4 (C6), 130.1, 130.0 (CH=CH), 123.3, 123.1 (CH=CH), 111.0 (C 5), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 48.7 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.5 (2C, CH(CH3)2), 12.2 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.0
IR ν cm-1: 2985 ; 1756 ; 1679 ; 1467 ; 1257 ; 1152 ; 1101 ; 982 ; 950 ; 831 ; 788
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.06 (s, 1H, NH), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H6), 5.76-5.60 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.91 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.74 (dd, J = 22.6 Hz, 5.9 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.90 (d, J = 0.7 Hz, 3H, CH3-U), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164.0 (C=O), 153.0 (C=O), 150.7 (C=O), 139.4 (C6), 130.1, 130.0 (CH=CH), 123.3, 123.1 (CH=CH), 111.0 (C 5), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 48.7 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.5 (2C, CH(CH3)2), 12.2 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.0
IR ν cm-1: 2985 ; 1756 ; 1679 ; 1467 ; 1257 ; 1152 ; 1101 ; 982 ; 950 ; 831 ; 788
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (s, 1H, NH), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 5.00-4.87 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.88 (dd, J = 23.2, 6.3 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.92 (s, 3H, CH3-U), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.7 (C=O), 153.1 (C=O), 150.6 (C=O), 140.1 (C6), 129.4, 129.3 (CH=CH), 121.6, 121.5 (CH=CH), 110.9 (C 5), 84.1 (2C, O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 44.4 (2C, U-CH2), 27.0, 25.6 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2), 12.2 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (s, 1H, NH), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 5.00-4.87 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.88 (dd, J = 23.2, 6.3 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.92 (s, 3H, CH3-U), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.7 (C=O), 153.1 (C=O), 150.6 (C=O), 140.1 (C6), 129.4, 129.3 (CH=CH), 121.6, 121.5 (CH=CH), 110.9 (C 5), 84.1 (2C, O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 44.4 (2C, U-CH2), 27.0, 25.6 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2), 12.2 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.8
実施例 25：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.44 (s, 1H, NH), 7.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.78-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.92 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 23.0, 5.1 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 156.9 (C=O), 153.1 (C=O), 149.3 (C=O), 141.8, 139.4 (C5), 129.4, 129.2 (CH=CH), 127.8, 127.5 (C 6), 124.4, 124.3 (CH=CH), 84.2 (2C, O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 49.3, 49.2 (U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2987 ; 1756 ; 1694 ; 1468 ; 1259 ; 1152 ; 1101 ; 981 ; 949 ; 870 ; 831 ; 787
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.44 (s, 1H, NH), 7.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.78-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.92 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 23.0, 5.1 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 156.9 (C=O), 153.1 (C=O), 149.3 (C=O), 141.8, 139.4 (C5), 129.4, 129.2 (CH=CH), 127.8, 127.5 (C 6), 124.4, 124.3 (CH=CH), 84.2 (2C, O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 49.3, 49.2 (U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2987 ; 1756 ; 1694 ; 1468 ; 1259 ; 1152 ; 1101 ; 981 ; 949 ; 870 ; 831 ; 787
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H, NH), 7.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H6), 5.78-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.94 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H, U-CH2), 2.93-2.79 (dd, J = 23.7, 6.8 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 156.9 (C=O), 153.178 (C=O), 149.2 (C=O), 128.9, 128.7 (CH=CH), 122.4, 122.2 (CH=CH), 84.3 (2C, O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 44.9 (2C, U-CH2), 26.9, 25.5 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H, NH), 7.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H6), 5.78-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.94 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H, U-CH2), 2.93-2.79 (dd, J = 23.7, 6.8 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 156.9 (C=O), 153.178 (C=O), 149.2 (C=O), 128.9, 128.7 (CH=CH), 122.4, 122.2 (CH=CH), 84.3 (2C, O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 44.9 (2C, U-CH2), 26.9, 25.5 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
実施例 26：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.31 (s, 1H, NH), 7.45 (s, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.92 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.34 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 22.8, 5.6 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.1 (C=O), 153.0 (C=O), 149.7 (C=O), 140.4 (C6), 129.3, 129.2 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 109.0 (C 5), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 49.4 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6, 21.5 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.7
IR ν cm-1: 2986 ; 1756 ; 1686 ; 1451 ; 1348 ; 1258 ; 1152 ; 1186 ; 981 ; 949 ; 903 ; 869 ; 831 ; 787
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.31 (s, 1H, NH), 7.45 (s, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.92 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.34 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 22.8, 5.6 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.1 (C=O), 153.0 (C=O), 149.7 (C=O), 140.4 (C6), 129.3, 129.2 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 109.0 (C 5), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 49.4 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6, 21.5 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.7
IR ν cm-1: 2986 ; 1756 ; 1686 ; 1451 ; 1348 ; 1258 ; 1152 ; 1186 ; 981 ; 949 ; 903 ; 869 ; 831 ; 787
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, 1H, NH), 7.76 (s, 1H, H6), 5.74-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.93 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H, , U-CH2), 2.87 (dd, J = 23.6, 6.7 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.0 (C=O), 153.1 (C=O), 149.7 (C=O), 141.3 (C6), 128.7, 128.6 (CH=CH), 122.4, 122.3 (CH=CH), 108.9 (C 5), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 45.1, 45.0 (U-CH2), 26.9, 25.5 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, 1H, NH), 7.76 (s, 1H, H6), 5.74-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.93 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H, , U-CH2), 2.87 (dd, J = 23.6, 6.7 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.0 (C=O), 153.1 (C=O), 149.7 (C=O), 141.3 (C6), 128.7, 128.6 (CH=CH), 122.4, 122.3 (CH=CH), 108.9 (C 5), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 45.1, 45.0 (U-CH2), 26.9, 25.5 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
実施例 27：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.45 (s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H, H6), 5.75-5.55 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.87 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.29 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH2), 2.72 (dd, J = 22.4, 5.2 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.26 (d, J = 6.27 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.3 (C=O), 153.1 (C=O), 150.0 (C=O), 143.0 (C6), 129.4, 129.3 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 96.7 (C 5), 84.2 (2C, O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 49.4 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2986 ; 1756 ; 1691 ; 1442 ; 1347 ; 1260 ; 1153 ; 1186 ; 1029 ; 983 ; 951 ; 871 ; 832 ; 789
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.45 (s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H, H6), 5.75-5.55 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.87 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.29 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH2), 2.72 (dd, J = 22.4, 5.2 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.26 (d, J = 6.27 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.3 (C=O), 153.1 (C=O), 150.0 (C=O), 143.0 (C6), 129.4, 129.3 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 96.7 (C 5), 84.2 (2C, O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 49.4 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2986 ; 1756 ; 1691 ; 1442 ; 1347 ; 1260 ; 1153 ; 1186 ; 1029 ; 983 ; 951 ; 871 ; 832 ; 789
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H, NH), 7.86 (s, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.94 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.47 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2 ), 2.87 (dd, J = 23.6, 6.8 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.0 (C=O), 153.2 (C=O), 149.9 (C=O), 143.9 (C6), 128.7, 128.6 (CH=CH), 122.5, 122.4 (CH=CH), 96.5 (C 5), 84.3, 84.2 (O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 45.1 (2C, U-CH2), 27.0, 25.6 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H, NH), 7.86 (s, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH 2 -O, CH=CH), 4.94 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.47 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2 ), 2.87 (dd, J = 23.6, 6.8 Hz, 2H, P-CH 2 ), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 12H, CH(CH 3 )2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.0 (C=O), 153.2 (C=O), 149.9 (C=O), 143.9 (C6), 128.7, 128.6 (CH=CH), 122.5, 122.4 (CH=CH), 96.5 (C 5), 84.3, 84.2 (O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 45.1 (2C, U-CH2), 27.0, 25.6 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
実施例 28： HDP-POC アリルホスホネートを用いる交差メタセシスに対する一般的手順
28.1. IPr NHC 触媒を用いる交差メタセシスに対する一般的手順
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 11により製造されたHDP-POC-アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)溶液に、IPr 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴン陽圧下、示された時間、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 11により製造されたHDP-POC-アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)溶液に、IPr 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴン陽圧下、示された時間、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
28.2. POCの脱保護に対する一般的手順：
実施例 28.1 で製造したN1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]-5-置換ウラシルに、脱塩水中の水酸化ナトリウムの0,1M 溶液 (1ml)を加えた。この溶液を室温で4時間撹拌する。該塩基性溶液を酸性DOWEX 樹脂 50w8 で中和し、DCM (1 ml)で2回洗浄する。全ての揮発性物質を蒸発後、純粋な生成物が直接得られる。
実施例29〜38の化合物は、上記の一般的な手順にしたがって合成される。
実施例 28.1 で製造したN1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]-5-置換ウラシルに、脱塩水中の水酸化ナトリウムの0,1M 溶液 (1ml)を加えた。この溶液を室温で4時間撹拌する。該塩基性溶液を酸性DOWEX 樹脂 50w8 で中和し、DCM (1 ml)で2回洗浄する。全ての揮発性物質を蒸発後、純粋な生成物が直接得られる。
実施例29〜38の化合物は、上記の一般的な手順にしたがって合成される。
実施例 29：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.93 (s, 1H, NH), 7.18 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H6), 5.73-5.68 (m, 3H, CH=CH, H5), 5.63 (td, J = 13.9, 5.3 Hz, 2H, O-CH 2 -O) 4.92 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.39-4.26 (m, 2H, U-CH 2 ), 4.25-4.08 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.69 (dd, J = 22.0, 5.2 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.34-1.20 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3, CH(CH 3 )2), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.3 (C=O), 153.1 (C=O), 150.5 (C=O), 143.4 (C6), 129.0, 128.9 (CH=CH), 124.7, 124.6 (CH=CH), 102.5 (C 5), 84.4, 84.3 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.3 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.5 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.0 (2C, U-CH2), 31.8, 31.1, 30.7, 30.6, 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.4, 29.3, 26.1, 22.6, 21.6 (CH 2 -P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.0 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.7
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.7
実施例 30：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル] -5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.44 (s, 1H, NH), 7.43 (s, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 4H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.91 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.38-4.29 (m, 2H, U-CH 2 ), 4.23-4.10 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.71 (dd, J = 22.5, 6.6 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.32-1.22 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3, CH(CH 3 )2), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.1 (C=O), 153.2 (C=O), 149.8 (C=O), 140.3 (C6), 128.6, 128.5 (CH=CH), 125.6, 125.5 (CH=CH), 109.0 (C 5), 84.5, 84.4 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.5, 49.4 (U-CH2), 31.9, 31.1, 30.7, 30.6, 29.7 (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6, 21.6 (2C) (CH 2 -P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.1 (C=O), 153.2 (C=O), 149.8 (C=O), 140.3 (C6), 128.6, 128.5 (CH=CH), 125.6, 125.5 (CH=CH), 109.0 (C 5), 84.5, 84.4 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.5, 49.4 (U-CH2), 31.9, 31.1, 30.7, 30.6, 29.7 (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6, 21.6 (2C) (CH 2 -P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
実施例 31：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.58 (s, 1H, NH), 7.54 (s, 1H, H6), 5.84-5.59 (m, 4H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.93 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.40-4.30 (m, 2H, U-CH 2 ), 4.26-4.08(m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.72 (dd, J = 22.5, 6.8 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.92 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.55 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.34-1.22 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3, CH(CH 3 )2), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 158.9 (C=O), 153.2 (C=O), 149.7 (C=O), 142.9 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 125.8, 125.7 (CH=CH), 96. 7 (C 5), 84.5 (2C, O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.5 (2C, U-CH2), 31.9, 31.2, 30.7 (2C), 29.8, 29.7, (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.2, 22.7, 21.7, 21.6 (CH 2 -P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.5
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.5
実施例 32：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.08 (s, 1H, NH), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H6), 5.73-5.48 (m, 4H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.92 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H, U-CH 2 ), 4.22-4.08 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 22.2, 5.9 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.91 (m, 5H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O, CH3-U), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.34-1.24 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3, CH(CH 3 )2), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.6 (C=O), 153.2 (C=O), 152.2 (C=O), 134.3 (C6), 129.6 (2C, CH=CH), 122.6, 122.5 (CH=CH), 110.0 (C 5), 84.5 (2C, O-CH2-O), 77.2 (C 5), 73.1 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.5, 63.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 41.8 (2C, U-CH2), 31.9, 31.3, 30.8, 30.7, 29.9, 29.7 (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.4, 26.2, 22.7, 21.7 (CH 2 -P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 12.9 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
実施例 33：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル] -5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H, NH), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.82-5.59 (m, 4H CH=CH, O-CH 2 -O), 4.93 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.38-4.26 (m, 2H, U-CH 2 ), 4.25-4.11 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.10 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.72 (dd, J = 22.4, 6.6 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.92 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.53 (p, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.35-1.19 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3, CH(CH 3 )2), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 156.9, 156.6 (C=O), 153.2 (C=O), 149.0 (C=O), 141.7, 139.3 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 127.7, 127.4 (C6), 125.7, 125.6 (CH=CH), 84.5, 84.4 (O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.4, 49.3 (U-CH2), 31.9 (2C), 31.2, 30.7 (2C), 29.8, 29.7, 29.6 (2C), 29.5 (2C), 29.3 (2C), 26. 2, 22.7, 21.6 (2C) (CH 2 -P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3) 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.5
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.5
実施例 34：N1-[(E)-4-ヘキサデシルプロピル-ホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.54 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H6), 5.78-5.72 (m, 2H, CH=CH), 5.66 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H, H5), 4.35 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH 2 ), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 22.0, 5.3 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.88 (p, J = 6.24 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.56 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.38-1.25 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.7 (C=O), 152.7 (C=O), 146.7 (C6), 129.9, 129.8 (CH=CH), 126.6, 126.5 (CH=CH), 102.5 (C 5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 64.0, 63.9 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.3 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0, 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.3, 23.8 (CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 25.9
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 25.9
実施例 35：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル -ホスフィニル-2-ブテニル] -5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.89 (s, 1H, H6), 5.85-5.68 (m, 2H, CH=CH), 4.35 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH 2 ), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 21.6, 5.9 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.89 (p, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.56 (p, 1H, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.39-1.25 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 161.9 (C=O), 151.8 (C=O), 143.6 (C6), 129.6, 129.4 (CH=CH), 127.2, 127.1 (CH=CH), 109.0 (C 5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.9 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.6 (2C, U-CH2), 33.1, 32.1, 32.0, 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.3, 23.8 (CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.4
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.4
実施例 36：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル -ホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.98 (s, 1H, H6), 5.83-5.70 (m, 2H, CH=CH), 4.36 (t, J = 3.9 Hz, 2H, U-CH 2 ), 4.08 (q, J = 6.5 Hz, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.65 (dd, J = 21.6, 5.4 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.89 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.55 (p, 2H, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.40-1.23 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 152.1 (C=O), 146.2 (C=O, C6), 129.8, 129.6 (CH=CH), 127.0, 126.9 (CH=CH), 96.7 (C 5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.7 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 64.0 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.6 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0 2C), 31.9, 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.4, 23.8 (CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.7
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.7
実施例 37：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル -ホスフィニル-2-ブテニル] -5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H6), 5.83-5.69 (m, 1H, CH=CH)), 4.31 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH 2 ), 4.07 (q, J = 6.4 Hz, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 21.6, 6.0 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.89 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O), 1.55 (p, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.35-1.25 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH 3 )
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 159.9, 159.7 (C=O), 151.3 (C=O), 142.9, 140.6 (C5), 130.7, 130.4 (C 6), 129.5, 129.4 (CH=CH), 127.2, 127.1 (CH=CH), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.9, 63.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.4 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0 (3C), 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.3, 23.8(CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.4
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.4
実施例 38：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル-ホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H6), 5.78-5.64 (m, 2H, CH=CH), 4.50 (m, 2H, U-CH 2 ), 4.05 (m, 2H, P-O-CH 2 -CH2-CH2-O), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH 2 -O), 3.43 (dt, J = 6.5 Hz, 2H, O-CH 2 -CH2-(CH2)13-CH3), 2.59 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 5H, P-O-CH2-CH 2 -CH2-O, CH3-U)), 1.60-1.51 (p, 2H, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH 2 -(CH2)13-CH3), 1.37-1.24 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH 2 ) 13 -CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH 3 -U)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 166.0 (C=O), 153.2 (C=O), 137.5 (C6), 110.0 (C 5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 64.0, 63.9 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 42.8 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0 (2C), 30.8, 30.7 (2C), 30.5, 27.3, 23.8(CH 2 -P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2) 13 -CH3), 15.9, 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 12.9 (CH3-U)
実施例 39：複素環塩基を用いるミツノブ反応に対する一般的手順
アルゴン下、10℃で、実施例 13により製造されたビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネート (1 当量)、複素環塩基 (1.5 当量)、トリフェニルホスフィン (1.5 当量)のジオキサン (5 mL/mmol)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (1.5 当量)を加えた。この溶液を室温で20時間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例40〜42の化合物は、上記の一般的手順にしたがって合成される。
アルゴン下、10℃で、実施例 13により製造されたビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネート (1 当量)、複素環塩基 (1.5 当量)、トリフェニルホスフィン (1.5 当量)のジオキサン (5 mL/mmol)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (1.5 当量)を加えた。この溶液を室温で20時間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例40〜42の化合物は、上記の一般的手順にしたがって合成される。
実施例 40：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]アデニン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H, H2), 7.81 (s, 1H, H8), 5.95-5.85 (m, 1H, CH=CH), 5.74-5.60 (m, 7H, CH=CH, O-CH 2 -O, NH 2 ), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H, B-CH 2 ), 2.72 (dd, J = 22.6, 7.3 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.23 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 155.4 (C6), 153.1 (C2), 149.9 (C4), 140.1 (C8), 130.0, 129.8 (CH=CH), 123.4, 123.2 (CH=CH), 119.6 (C5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 44.9 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.50
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 155.4 (C6), 153.1 (C2), 149.9 (C4), 140.1 (C8), 130.0, 129.8 (CH=CH), 123.4, 123.2 (CH=CH), 119.6 (C5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 44.9 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.50
実施例 41：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-6-クロロプリン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (s, 1H, H2), 8.14 (s, 1H, H8), 5.94-5.85 (m, 1H, CH=CH), 5.80-5.71 (m, 1H, CH=CH), 5.71-5.67 (m, 4H, O-CH 2 -O), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H, B-CH 2 ), 2.71 (dd, J = 22.8, 7.1 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.21 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 152.0 (C2), 151.6, 151.1 (C4およびC6), 144.7 (C8), 131.6 (C5), 128.9, 128.7 (CH=CH), 124.6, 124.5 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 45.5, 45.4 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.05
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 152.0 (C2), 151.6, 151.1 (C4およびC6), 144.7 (C8), 131.6 (C5), 128.9, 128.7 (CH=CH), 124.6, 124.5 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 45.5, 45.4 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.05
実施例 42：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-2-アミノ-6-クロロプリン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (s, 1H, H2), 5.88-5.79 (m, 1H, CH=CH), 5.72-5.59 (m, 5H, CH=CH, O-CH 2 -O), 5.28 (s, 2H, NH 2 ), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H, B-CH 2 ), 2.70 (dd, J = 22.7, 7.2 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.20 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 159.1 (C6), 153.6 (C4), 151.3 (C2), 141.8 (C8), 129.4, 129.3 (CH=CH), 125.1 (C5), 123.6, 123.5 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.9 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.35.
13C NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 159.1 (C6), 153.6 (C4), 151.3 (C2), 141.8 (C8), 129.4, 129.3 (CH=CH), 125.1 (C5), 123.6, 123.5 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.9 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.35.
実施例 43：6-クロロプリン類の6-シクロプロピルアミノ プリン類への変換に対する一般的手順
シクロプロピルアミンとジクロロメタンの1:9 混合物 (20 mL/mmol)中の6-クロロプリンの溶液を、40℃で20時間撹拌する。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例44および45の化合物は、この手順にしたがって合成される。
シクロプロピルアミンとジクロロメタンの1:9 混合物 (20 mL/mmol)中の6-クロロプリンの溶液を、40℃で20時間撹拌する。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例44および45の化合物は、この手順にしたがって合成される。
実施例 44：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]- 6-シクロプロピルアミノプリン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.47 (s, 1H, H2), 7.75 (s, 1H, H8), 5.95 (s, 1H, NH), 5.93-5.84 (m, 1H, CH=CH), 5.69-5.61 (m, 5H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H, B-CH 2 ), 3.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H, NHCH), 2.70 (dd, J = 22.6, 7.3 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.21 (s, 18H, C(CH 3)3), 0.94 (td, J = 8.4Hz, 6.9 Hz, 2H, NHCHCH 2 ), 0.68-0.64 (m, 2H, NHCHCH 2 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 155.8 (C6), 153.3 (C2), 149.0 (C4), 139.5 (C8), 130.1, 129.9 (CH=CH), 123.2, 123.0 (CH=CH), 119.8 (C5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.8 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3), 23.7 (NHCH), 7.4 (NHCHCH 2 )
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.57
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.57
実施例 45：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]- 6-シクロプロピルアミノプリン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44 (s, 1H, H2), 5.89-5.81 (m, 1H, CH=CH), 5.76 (s, 1H, NH), 5.67-5.57 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 4.79 (s, 2H, NH 2 ), 4.61 (t, J = 5.1Hz, 2H, B-CH 2 ), 3.05-2.95 (m, 1H, NHCH), 2.69 (dd, J = 23.0, 7.0 Hz, 2H, CH 2 -P), 1.22 (s, 18H, C(CH 3)3), 0.85 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H, NHCHCH 2 ), 0.63-0.58 (m, 2H, NHCHCH 2 )
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 160.1, 156.3 (C6およびC2), 151.0 (C4), 136.9 (C8), 130.6, 130.4 (CH=CH), 122.4, 122.3 (CH=CH), 114.6 (C5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 44.4, 44.3 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3), 23.7 (NHCH), 7.4 (NHCHCH 2 )
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.77
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.77
実施例 46：6-クロロプリン類の6-ヒドロキシ プリン類への変換に対する一般的手順
脱塩水とギ酸の1:1 混合物 (20 mL/mmol)中の6-クロロプリンの溶液を、40℃で20時間撹拌する。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例47および48の化合物は、この手順にしたがって合成される。
脱塩水とギ酸の1:1 混合物 (20 mL/mmol)中の6-クロロプリンの溶液を、40℃で20時間撹拌する。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例47および48の化合物は、この手順にしたがって合成される。
実施例 47：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ヒポキサンチン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.94 (s, 1H, NH), 8.17 (s, 1H, H2), 7.81 (s, 1H, H8), 5.94-5.83 (m, 1H, CH=CH), 5.78-5.60 (m, 5H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H, B-CH2), 2.72 (dd, J = 22.7, 7.2 Hz, 2H), 1.21 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 159.1 (C6), 148.9 (C4), 145.0 (C2), 139.7 (C8), 129.7, 129.5 (CH=CH), 124.5 (C5), 123.8, 123.7(CH=CH), 81.6 (2C, O-CH2-O), 45.3 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.40
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 159.1 (C6), 148.9 (C4), 145.0 (C2), 139.7 (C8), 129.7, 129.5 (CH=CH), 124.5 (C5), 123.8, 123.7(CH=CH), 81.6 (2C, O-CH2-O), 45.3 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.40
実施例 48：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]グアニン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.11 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, H8), 6.65 (s, 2H, NH 2 ), 5.95-5.84 (m, 1H, CH=CH), 5.73-5.62 (m, 5H, CH=CH, O-CH 2 -O), 4.60 (t, J = 4.7 Hz, 2H, B-CH2), 2.72 (dd, J = 22.6, 7.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 18H, C(CH 3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.9 (C=O), 159.0 (C6), 153.9 (C2), 151.4 (C4), 137.2 (C8), 130.6, 130.4 (CH=CH), 122.7, 122.6 (CH=CH), 116.8 (C5), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 44.8 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 27.04
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.9 (C=O), 159.0 (C6), 153.9 (C2), 151.4 (C4), 137.2 (C8), 130.6, 130.4 (CH=CH), 122.7, 122.6 (CH=CH), 116.8 (C5), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 44.8 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 27.04
実施例 49：本発明の化合物の生物学的利用能
Log D (pH= 7.4)は、 ChemAxonからのMarvinSketch 5.3 (Method Weighter)を用いて計算された。
結果は、Log D、すなわち、 pH=7.4での水／オクタノール分配率の対数を提示する図1で示される。
Log Dが大きいほど、化合物はより親油性であり、それゆえ、その生物学的利用能はよりよいであろう。
請求項の式でR=R'=POM; R=R'=POC; R=POCおよびR'=HDP、ならびにR=H およびR'=HDPである本発明の化合物(実施例 16〜48)全て、対応するリン酸(R=R'=H)よりはるかに大きいLog Dを有する。
Log D (pH= 7.4)は、 ChemAxonからのMarvinSketch 5.3 (Method Weighter)を用いて計算された。
結果は、Log D、すなわち、 pH=7.4での水／オクタノール分配率の対数を提示する図1で示される。
Log Dが大きいほど、化合物はより親油性であり、それゆえ、その生物学的利用能はよりよいであろう。
請求項の式でR=R'=POM; R=R'=POC; R=POCおよびR'=HDP、ならびにR=H およびR'=HDPである本発明の化合物(実施例 16〜48)全て、対応するリン酸(R=R'=H)よりはるかに大きいLog Dを有する。
Claims (12)
- 式(I)
Rは、
* 式(1)
p は、
* R = R2 で、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
n は0〜5の整数であり、
X およびY は互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、但し、Rがシス-プロペニル
-式(3)
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
-限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群の中で選択される親油性鎖、但し、n=0のとき、R はシス-プロペニル
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"はそれらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物である、但し、
-
が、基
である請求項1に記載の化合物に相当する、式
- R が請求項1で定義されたとおりの R2 に等しい請求項1に記載の化合物に相当する、式
-
-
- 薬物Dを、
Rが、
* 式(1)
p は、
* R = R2 で、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
n が0〜5の整数であり、
X およびY が互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基であり、
R'およびR"が互いに独立して、
* -式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のオキシメチルカルボニル基、
-限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群から選択される親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、
* R'およびR"が、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
のシクロアルキレン基を形成する、
である式(I)の化合物と接触させる工程を含む親油性プロ-ドラッグを製造する方法。 - 前記方法が、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、オレフィン基を有する薬物Dと接触させる工程を含むオレフィン-メタセシス反応である請求項6に記載の方法。
- 前記方法が、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、ハロゲン、TfO、スルホン...のような脱離基を有する薬物Dと接触させる工程を含む請求項6に記載の方法。
- a) 式(5)
の化合物を提供し、
b) 式(5)の化合物を式(I-1)
の化合物と反応させ、式(II-1)の化合物を得、
c) 式(II-1)の化合物を単離する
工程を含む、式(II-1)
D はオレフィン基を有する薬物であり、
A は1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
-式(3)
のチオエチルカルボニル基、
-親油性鎖
を表すか、または
* R'およびR" は、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造するための請求項7に記載の方法。 - a) 式(6)
b) 求核置換反応で、式(6)の化合物を式(I-2)
の化合物と反応させ、式(II-2)の化合物を得、
c) 式(II-2)の化合物を単離する
の工程を含む、式(II-2)
m = 0 または1であり、
D は薬物であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* - 式(2)
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
- 式(3)
のチオエチルカルボニル基、
- 親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"は、それらが結合するホスホネート原子と一緒に、式(4)
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造するための請求項６に記載の方法。 - プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の合成における中間体として、式
- 薬物としての式
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