JP2012526102A - 麻疹−マラリア混合ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、熱帯熱マラリア原虫(Pf)の抗原を発現する弱毒化組み換え麻疹ウイルスを含有するワクチンに関し、麻疹およびマラリア抗原の両方に対する免疫をもたらす、組み換え麻疹-マラリアワクチンの調製のためのそれらの使用に関する。
マラリアは、現在、世界中、特に熱帯および亜熱帯地域において最も流行している感染性疾患の1つを表す。1年に、マラリア感染症は、世界中で1億人に重症な病気をもたらし、発展途上国および新興国において主に年少幼児が100万から300万人死亡する。マラリアの広範な発生および発生率の上昇は、DDTの広範な禁止ならびに薬剤耐性寄生虫および殺虫剤耐性寄生虫ベクターの数の増加の結果である。他の因子は、環境変化および気候の変化、騒乱ならびに人口の流動性の増加を含む。
すべてのクローニング手順は、Sambrookら(1989年)に記載の技術により実施した。
p(+)MV2EZ-d-190-SgrAI (3D7)
p(+)MV3EZ-d-190-SgrAI (3D7)
p(+)MV2EZ-d-83-30-38-SgrAI (3D7)
p(+)MV3EZ-d-83-30-38-SgrAI (3D7)
p(+)MV2EZ-d-42-SgrAI (3D7)
p(+)MV3EZ-d-42-SgrAI (3D7)
p(+)MV2EZ-d-190*-SgrAI (3D7)
p(+)MV3EZ-d-190*-SgrAI (3D7)
p(+)MV2EZ-d-83-30-38*-SgrAI (3D7)
p(+)MV3EZ-d-83-30-38*-SgrAI (3D7)
p(+)MV2EZ-d-42*-SgrAI (3D7)
p(+)MV3EZ-d-42*-SgrAI (3D7)
p(+)MV2EZ-d-190-SgrAI (FCBl)
p(+)MV3EZ-d-190-SgrAI (FCBl)
緑色蛍光タンパク質(GFP)を含有する1μgのMVプラスミドDNA(p(+)MV2-3EZ-GFP Berna株、19774bp:図24および25)を、1ユニットのSgrAIおよびBssHII制限酵素両方を用いて、それらの最適温度において2時間、最終容量50μlで消化した。すべての消化されたDNAを1%アガロースゲルに添加し、80ボルトで約2時間泳動させた。次いで、固有のバンド(19048bp)をゲルから取り出し、QIAEXゲル精製によって精製し、260nmにおける吸光度によりDNA濃度を計算し、1μg/mlに対して調整した。
麻疹ベクターを、実施例3aに詳細に記載のように調製した。
麻疹ベクターを、実施例3aに詳細に記載のように調製した。
麻疹ベクターを、実施例3aに詳細に記載のように調製した。
麻疹ベクターを、実施例3aに詳細に記載のように調製した。
麻疹ベクターを、実施例3aに詳細に記載のように調製した。
Rev-Avrllは鋳型と相同である(1798位から1818位まで)。
まず第1に、FCB 1株のMSP-1のための合成遺伝子の、中間プラスミドpZE21MV-SgrAIへのクローニングを実施し、3D7株のMSP-1由来のシグナルペプチドおよびGPI-アンカー領域を保った。D-190遺伝子(FCB1)を、pZE23f-GX-190Hと呼ばれる中間ベクターから以下のように段階的に得た:
i).1μgのプラスミドpZE21MV-d-190-SgrAI(3D7)を、それらの最適温度において2時間、最終容量50μlで、HindIII + AclI制限酵素を用いて消化した。すべての消化されたDNAを1%アガロースゲルに添加し、80ボルトで約2時間泳動させた。次いで、ベクターに対応する固有のバンド(2558 bp)をゲルから取り出し、QIAEXゲル精製によって精製し、260nmにおける吸光度によりDNA濃度を計算した。
アミノ酸DiCo1配列(ecto、トランスおよび細胞質ドメイン: aa97〜622)から開始し、DNA Strider softwareを使用して、DiCo1 DNA変性配列と、BLASTアライメント後にDiCo1に最も類似した配列を表す、選択されたPfAMA1遺伝子(受託番号AAG141.1)とを比較して、対応する核酸配列を設計した。
すべてのクローニング手順は、Sambrookら(1989年)に記載の技術により実施した。
p(+)MV2EZ-CS-SgrAI(20219bp)およびp(+)MV3EZ- CS-SgrAI (20219bp)の構築
すべてのクローニング手順は、Sambrookら(1989年)に記載の技術により実施した。
細胞を、Vero細胞(アフリカミドリザルの腎臓)のために5%(FCS)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、293T細胞(ヒト胎児腎臓)のために10% FCSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)を補充したダルベッコ変法イーグル培地、MRC-5(ヒト胎児線維芽細胞)のためにGlutamax(F12)および10% FCSを補充したDMEM、293-3-46のために10% FCSおよび1.2mg/mlのG 418を補充したDMEMにおいて単層で維持した。
トランスフェクトされた場合、約50〜70%の集密に達するように、293T細胞を35mmのウェルに播種した。トランスフェクションの4時間前、培地を10%FCSを含有する3mlのDMEMに取り替えた。すべての組み換えプラスミドを、QIAGENプラスミド調製キットに従って調製した。DNAのリン酸Ca2+共沈法のキットはInvitrogenによる。
ウイルス調製液の10倍段階希釈を、OPTIMEMを使用して、最終容量0.5mlまで実施した。個々の希釈液を35mmのVero細胞培養物に加えた。ウイルス吸着の1時間後、接種材料を取り除き、感染細胞に、5% FCSおよび1%の低融点アガロース(LMPアガロース)を含有する2mlのDMEMを重ねた。37℃および5% CO2におけるインキュベーション5日後、培養物を1mlの10% TCAに1時間固定し、次いで、30分間UV架橋した。アガロースの重ねを除去後、細胞単層を、4%エタノールに溶解したクリスタルバイオレットで染色し、水で洗浄し、倒立顕微鏡下でプラークをカウントした。
レスキューされたウイルスを、MRC5細胞において10回連続継代させ、直径10cmのプレートに播種し、これらを標準的MVウイルスおよび組み換えMVウイルスに、0.01 PFU/細胞のMOIで感染させた。単層を完全に感染させた後、各培養液の1%上清を使用して、その後のMRC5細胞単層を感染させた。トランス遺伝子の発現および安定性を試験するために、継代1、5および10由来のウイルスを、ウェスタンブロットおよび免疫蛍光法による、発現のさらなる特徴付けに使用した。
MVおよびマラリア両方の発現を分析するために、ウェスタンブロットおよび免疫蛍光法を実施した。
35mm皿に播種したMRC5細胞(1〜5×105)を、90%の集密に関してモニターし、対照としてMVEZを含む、細胞結合型ウイルス分画由来のクリアなウイルス懸濁液を、0.1 MOIを使用して感染させた。いわゆる「無細胞ウイルス分画」および「細胞結合型ウイルス分画」に対応する試料を、1週間の間毎日回収し、滴定した。
上記のレスキューされた組み換えMV-マラリアウイルスの免疫原性力を、MV感染に対して感受性であるトランスジェニックマウスIFNAR/CD46において免疫化試験を実施することによって証明した。動物を衛生的状況下で飼育し、6〜8週齢において免疫化した。以下に、2種の組み換え麻疹-マラリアウイルス:MeV2EZ-d-p42-SgrAI(GPIアンカー型)およびMeV2EZ-d-p42*(分泌型)によるマウス免疫化の例を提供する。免疫化を、各組み換えMV-マラリアの105 PFUを使用する筋肉注射で、0、4および8週において3回の注射で実施した。組み換え-空麻疹(rMVEZ13-空クローン)を用いて免疫化されたマウスは、陰性対照として機能する。UV不活性化rMVを対照として使用して、免疫反応の活性化に関するウイルス複写の効果を決定した。MVベクター化抗原の免疫反応を、精製d-42タンパク質(0.5mg/ml)と比較して試験した:マウスを、不完全フロイントアジュバント中の20μgのタンパク質を用いて皮下に免疫化した。
パラミクソウイルス(Paramyxoviruses)、特に麻疹ウイルスによる一定数の継代後、欠陥干渉粒子(DI)の蓄積が起こるであろうことが文献により知られている(23、24)。これらのDIがさまざまな欠陥:ワクチンの安全性に関する負の影響、生産におけるウイルス収率に関する負の影響、ゲノムの不安定性およびワクチン接種後の免疫反応の抑制を発生させることが記載されている。本発明者らの新しい組み換えウイルスに伴うこのようなDIを回避するために、本発明者らは、本発明者らが293T細胞の代わりにMRC5細胞を使用することを除いて、実施例6に記載のようにプラーク精製の方法を適用した。クリアな十分確定されたシンシチウムの形成後、新鮮なMRC5組織培養におけるさらなる継代のために、本発明者らは、顕微鏡下でマイクロピペットを用いてこのような材料を吸引した。
限界希釈技術を、マイクロプレートにおいて適用した。すべてのウェルにおいて、MRC5細胞の新鮮な単層を発生させた。組み換え麻疹-マラリアウイルスを含有するウイルス懸濁液を、2倍希釈で調製した。シンシチウムが検出された最新の単層のウェルから、上清をピペットで吸引した。上清を、MRC5細胞を含有する懸濁液と混合した。この混合液を、4℃において1時間インキュベートした。最終的に、それを小型のコースターフラスコ(Costar flask)に移し、35℃/5%CO2においてインキュベートし、10日後に組み換え麻疹-マラリアウイルスを精製するために収集した。
上記の組み換え麻疹-マラリアウイルスのワーキングシードを、1750cm2のローラーボトル中のMRC5細胞の単層上で、35℃において10日間インキュベートした。細胞を、健康状態および集密に関して毎日モニターした。シンシチウム形成が最も高いレベルである10日目に、上清を液体窒素中の保存用鋼制シリンダーにポンプで汲み上げた。同じ手順を、2日後に繰り返した。すべての試験(ウイルス力価、ゲノムの安定性、ウイルスの安全性、細胞の安全性、化学分析、無菌性など)を実施後、収集物を解凍し、ゼラチン、ソルビトール、アミノ酸および他の糖を含有する安定剤と、最終希釈の105になるように混合した。自動充填機を用いて、小型の凍結乾燥ボトル(F3)に0.5mlずつ接種した。特別に計算した凍結乾燥プログラムを使用して、凍結乾燥プロセスの間の生成物の最大生存を保証した。
(参考文献)
Claims (42)
- 麻疹およびマラリアの両方に対する免疫反応および保護を誘発できるマラリア抗原を発現する、組み換え麻疹ワクチンウイルスを含む麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが単一または異なるマラリア抗原を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスがMSP1マラリア抗原を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- MSP1マラリア抗原が190〜200KDa(d190)である、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- MSP1マラリア抗原がd83-30-38である、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- MSP1マラリア抗原がd42である、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、アンカー型および分泌型両方のMSP1マラリア抗原を発現する、請求項1から6のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、3D7株およびMAD20株、好ましくはFCB1株のアンカー型および分泌型両方のMSP1マラリア抗原を発現する、請求項1から7のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、FCB1株のアンカー型および分泌型両方のMSP1マラリア抗原を発現する、請求項1から8のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、Diversity Covering(DiCo)AMA1マラリア抗原を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、AMA1マラリア抗原のDiCo-1を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、AMA1マラリア抗原のDiCo-2を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、AMA1マラリア抗原のDiCo-3を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、AMA1マラリア抗原のDiCo-1、DiCo-2およびDiCo-3を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、膜貫通型および分泌型のAMA1マラリア抗原のDiversity Covering(DiCo)を発現する、請求項10から14のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、CSマラリア抗原を発現する、請求項1に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- マラリア抗原が、組み換え麻疹ワクチンウイルスのPタンパク質とMタンパク質との間またはHタンパク質とLタンパク質との間にクローニングされる、請求項1から16のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- マラリアの抗原のヌクレオチド配列を含む麻疹ワクチンウイルスベクター。
- ヌクレオチド配列が、図26〜図35から選択される、請求項18に記載のベクター。
- 図24〜図25から選択されるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項18または19に記載のベクター。
- ヌクレオチド配列が、MSP1またはDiversity Covering(DiCo)のAMA1またはCSタンパク質のd83-30-38およびd42およびd190の断片から選択されるマラリア抗原をコードする、請求項18に記載のベクター。
- 請求項18に記載のベクターを含む宿主。
- 大腸菌(E.coli)または哺乳動物細胞系から選択される、請求項22に記載の宿主。
- 組み換え麻疹ウイルスが、Edmoston Zagreb由来のワクチン株を起源とする、請求項1から23のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、MSP1またはDiversity Covering(DiCo)AMA1またはCSタンパク質のd83-30-38およびd42およびd190の断片から選択される、少なくとも1種のマラリア抗原を発現する、請求項1から24のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、MSP1もしくはDiversity Covering(DiCo)AMA1もしくはCSタンパク質のd83-30-38およびd42およびd190の断片またはそれらの組み合わせから選択される、2種以上のマラリア抗原を発現する、請求項1から25のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、以下の配列
MSP-1 d-190-3D7 AN101TE
MSP-1 d-190*-3D7 AN102TE
MSP-1 d-83-30-38-3D7 AN103TE
MSP-1 d-83-30-38*-3D7 AN104TE
MSP-1 d-42-3D7 AN105TE
MSP-1 d-42*-3D7 AN106TE
MSP-1 d-190-FCBl AN107TE
CS AN108TE
DiCo1-完全 AN109TE
DiCo1-ecto AN110TE
を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。 - 組み換え麻疹ワクチンウイルスが、マラリア抗原に加えてアジュバント特性を有するタンパク質をコードする、請求項1から27のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- マラリア抗原に加えてインターロイキン、好ましくはインターロイキン2をコードする組み換え麻疹ウイルスを含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の麻疹-マラリア混合ワクチン。
- 記載の組み換え麻疹マラリアウイルスの1種またはこれらのウイルスの2種から数種の混合物を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載のワクチン。
- 記載の組み換え麻疹マラリアウイルスまたは、これらのウイルスの2種から数種の混合物が欠陥干渉粒子(DI)を欠いている、請求項1から30のいずれか一項に記載のワクチン。
- 偶発的に発生したDI粒子がプラーク精製によって除去された、請求項1から31のいずれか一項に記載のワクチン。
- 偶発的に発生したDI粒子が限界希釈によって除去された、請求項1から32のいずれか一項に記載のワクチン。
- 偶発的に発生したDI粒子が、物理的方法、例えば分画遠心分離によって除去された、請求項1から33のいずれか一項に記載のワクチン。
- 混合ワクチンの成分であり、他の成分が、天然に弱毒化された、または組み換えの、風疹、流行性耳下腺炎、水痘または別の生弱毒化ワクチンウイルスを、単独または組み合わせたものである、請求項1から34のいずれか一項に記載のワクチン。
- 非経口適用に理想的な、適切な安定剤、例えばゼラチンおよび/または主成分としてヒト血清アルブミンおよびソルビトールを含む、請求項1から35のいずれか一項に記載のワクチン。
- 鼻腔内適用に理想的な、適切な安定剤および/またはアジュバントを含む、請求項1から36のいずれか一項に記載のワクチン。
- 吸入適用に理想的な、適切な安定剤および/またはアジュバントを含む、請求項1から37のいずれか一項に記載のワクチン。
- 経口適用に理想的な、適切な安定剤および/またはアジュバントを含む、請求項1から38のいずれか一項に記載のワクチン。
- 経皮適用に理想的な、適切な安定剤および/またはアジュバントを含む、請求項1から39のいずれか一項に記載のワクチン。
- 任意の坐薬製剤化に理想的な、適切な安定剤および/またはアジュバントを含む、請求項1から40のいずれか一項に記載のワクチン。
- 安定剤および/またはアジュバントを含む、麻疹-マラリア混合ワクチンの組成物。
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