JP2012526087A - 線維性障害の診断バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において使用するとき、用語骨形成タンパク質(本明細書において交換可能なように、「BMP」とも称する)は、骨および軟骨の形成を誘導する能力が知られている多機能成長因子およびサイトカインのグループを意味する。今日まで、約20種のBMPが同定されている。骨形成タンパク質1(BMP1)を除き、全ての骨形成タンパク質は形質転換増殖因子β(TGFβ)スーパーファミリーに属する(Chen et al., Growth Factors. 2004 Dec;22(4):233-41参照)。
(配列番号1)
MCPGALWVALPLLSLLAGSLQGKPLQSWGRGSAGGNAHSPLGVPGGGLPEHTFNLKMFLENVKVDFLRSLNLSGVPSQDKTRVEPPQYMIDLYNRYTSDKSTTPASNIVRSFSMEDAISITATEDFPFQKHILLFNISIPRHEQITRAELRLYVSCQNHVDPSHDLKGSVVIYDVLDGTDAWDSATETKTFLVSQDIQDEGWETLEVSSAVKRWVRSDSTKSKNKLEVTVESHRKGCDTLDISVPPGSRNLPFFVVFSNDHSSGTKETRLELREMISHEQESVLKKLSKDGSTEAGESSHEEDTDGHVAAGSTLARRKRSAGAGSHCQKTSLRVNFEDIGWDSWIIAPKEYEAYECKGGCFFPLADDVTPTKHAIVQTLVHLKFPTKVGKACCVPTKLSPISVLYKDDMGVPTLKYHYEGMSVAECGCR
(配列番号2)
cggtccagcc cggcagcggg tgagagtggg tgctggccag gacggttcct tcagagcaaa
cagcagggag atgccggccc gctccttccc agctcctccc cgtgcccgct aacacagcac
ggccgcctgc agtctcctct ctgggtgatt gcgcgggcct aagatgtgtc ctggggcact
gtgggtggcc ctgcccctgc tgtccctgct ggctggctcc ctacagggga agccactgca
gagctgggga cgagggtctg ctgggggaaa cgcccacagc ccactggggg tgcctggagg
tgggctgcct gagcacacct tcaacctgaa gatgtttctg gagaacgtga aggtggattt
cctgcgcagc cttaacctga gtggggtccc ttcgcaggac aaaaccaggg tggagccgcc
gcagtacatg attgacctgt acaacaggta cacgtccgat aagtcgacta cgccagcgtc
caacattgtg cggagcttca gcatggaaga tgccatctcc ataactgcca cagaggactt
ccccttccag aagcacatct tgctcttcaa catctccatt cctaggcatg agcagatcac
cagagctgag ctccgactct atgtctcctg tcaaaatcac gtggacccct ctcatgacct
gaaaggaagc gtggtcattt atgatgttct ggatggaaca gatgcctggg atagtgctac
agagaccaag accttcctgg tgtcccagga cattcaggat gagggctggg agaccttgga
agtgtccagc gccgtgaagc gctgggtccg gtccgactcc accaagagca aaaataagct
ggaagtgact gtggagagcc acaggaaggg ctgcgacacg ctggacatca gtgtcccccc
aggttccaga aacctgccct tctttgttgt cttctccaat gaccacagca gtgggaccaa
ggagaccagg ctggagctga gggagatgat cagccatgaa caagagagcg tgctcaagaa
gctgtccaag gacggctcca cagaggcagg tgagagcagt cacgaggagg acacggatgg
ccacgtggct gcggggtcga ctttagccag gcggaaaagg agcgccgggg ctggcagcca
ctgtcaaaag acctccctgc gggtaaactt cgaggacatc ggctgggaca gctggatcat
tgcacccaag gagtatgaag cctacgagtg taagggcggc tgcttcttcc ccttggctga
cgatgtgacg ccgacgaaac acgctatcgt gcagaccctg gtgcatctca agttccccac
aaaggtgggc aaggcctgct gtgtgcccac caaactgagc cccatctccg tcctctacaa
ggatgacatg ggggtgccca ccctcaagta ccattacgag ggcatgagcg tggcagagtg
tgggtgcagg tagtatctgc ctgcggggct ggggaggcag gccaaagggg ctccacatga
gaggtcctgc atgcccctgg gcacaacaag gactgattca atctgcatgc cagcctggag
gaggaaaggg agcctgctct ccctccccac accccaccca aagcatacac cgctgagctc
aactgccagg gaaggctaag gaaatgggga tttgagcaca acaggaaagc ctgggagggt
tgttgggatg caaggaggtg atgaaaagga gacaggggga aaaataatcc atagtcagca
gaaaacaaca gcagtgagcc agaggagcac aggcgggcag gtcactgcag agactgatgg
aagttagaga ggtggaggag gccagctcgc tccaaaaccc ttggggagta gagggaagga
gcaggccgcg tgtcacaccc atcattgtat gttatttccc acaacccagt tggaggggca
tggcttccaa tttagagacc cg
(配列番号3)
MGSLVLTLCALFCLAAYLVSGSPIMNLEQSPLEEDMSLFGDVFSEQDGVDFNTLLQSMKDEFLKTLNLSDIPTQDSAKVDPPEYMLELYNKFATDRTSMPSANIIRSFKNEDLFSQPVSFNVSIPHHEEVIMAELRLYTLVQRDRMIYDGVDRKITIFEVLESKGDNEGERNMLVLVSGEIYGTNSEWETFDVTDAIRRWQKSGSSTHQLEVHIESKHDEAEDASSGRLEIDTSAQNKHNPLLIVFSDDQSSDKERKEELNEMISHEQLPELDNLGLDSFSSGPGEEALLQMRSNIIYDSTARIRRNAKGNYCKRTPLYIDFKEIGWDSWIIAPPGYEAYECRGVCNYPLAEHLTPTKHAIIQALVHLKNSQKASKACCVPTKLEPIシリルDKGVVTYKFKYEGMAVSECGCR
(配列番号4)
ggggagagga agagtggtag ggggagggag agagagagga agagtttcca aacttgtctc
cagtgacagg agacatttac gttccacaag ataaaactgc cacttagagc ccagggaagc
taaaccttcc tggcttggcc taggagctcg agcggagtca tgggctctct ggtcctgaca
ctgtgcgctc ttttctgcct ggcagcttac ttggtttctg gcagccccat catgaaccta
gagcagtctc ctctggaaga agatatgtcc ctctttggtg atgttttctc agagcaagac
ggtgtcgact ttaacacact gctccagagc atgaaggatg agtttcttaa gacactaaac
ctctctgaca tccccacgca ggattcagcc aaggtggacc caccagagta catgttggaa
ctctacaaca aatttgcaac agatcggacc tccatgccct ctgccaacat cattaggagt
ttcaagaatg aagatctgtt ttcccagccg gtcagtttta atgggctccg aaaatacccc
ctcctcttca atgtgtccat tcctcaccat gaagaggtca tcatggctga acttaggcta
tacacactgg tgcaaaggga tcgtatgata tacgatggag tagaccggaa aattaccatt
tttgaagtgc tggagagcaa aggggataat gagggagaaa gaaacatgct ggtcttggtg
tctggggaga tatatggaac caacagtgag tgggagactt ttgatgtcac agatgccatc
agacgttggc aaaagtcagg ctcatccacc caccagctgg aggtccacat tgagagcaaa
cacgatgaag ctgaggatgc cagcagtgga cggctagaaa tagataccag tgcccagaat
aagcataacc ctttgctcat cgtgttttct gatgaccaaa gcagtgacaa ggagaggaag
gaggaactga atgaaatgat ttcccatgag caacttccag agctggacaa cttgggcctg
gatagctttt ccagtggacc tggggaagag gctttgttgc agatgagatc aaacatcatc
tatgactcca ctgcccgaat cagaaggaac gccaaaggaa actactgtaa gaggaccccg
ctctacatcg acttcaagga gattgggtgg gactcctgga tcatcgctcc gcctggatac
gaagcctatg aatgccgtgg tgtttgtaac taccccctgg cagagcatct cacacccaca
aagcatgcaa ttatccaggc cttggtccac ctcaagaatt cccagaaagc ttccaaagcc
tgctgtgtgc ccacaaagct agagcccatc tccatcctct atttagacaa aggcgtcgtc
acctacaagt ttaaatacga aggcatggcc gtctccgaat gtggctgtag atagaagaag
agtcctatgg cttatttaat aactgtaaat gtgtatattt ggtgttccta tttaatgaga
ttatttaata agggtgtaca gtaatagagg cttgctgcct tcaggaaatg gacaggtcag
tttgttgtag gaaatgcata tttt
本発明は、対象における線維性障害を処置または予防する新たな方法を提供する。この方法は対象に有効量のBMP9またはBMP10アンタゴニストを投与して対象における線維性障害を処置または予防することを含む。
本発明の方法を用いて、線維性障害を処置および/または予防できる。線維性障害の例示的タイプは、血管線維症、肺線維症(例えば特発性肺線維症)、膵臓線維症、肝臓線維症(例えば肝硬変)、腎線維症、骨格筋線維症、心臓線維症(例えば心内膜心筋線維症、特発性心筋症)、皮膚線維症(例えば強皮症、外傷後、手術による皮膚瘢痕、ケロイドおよび皮膚ケロイド形成)、眼線維症(例えば緑内障、眼の硬化症、結膜および角膜瘢痕ならびに翼状片)、全身性進行性硬化症(PSS)、慢性移植片対宿主病、ペイロニー病、膀胱鏡後尿道狭窄症、特発性および薬理学的に誘導される後腹膜線維症、縦隔線維症、進行性塊状線維症、増殖性線維症、腫瘍性線維症、デュピュイトラン病、狭窄症、ならびに放射線誘導性線維症を含むが、これらに限定されない。具体的な態様において、線維性障害は骨髄線維症ではない。
本発明は、1種以上の他の治療様式との組み合わせにおけるBMP9およびBMP10アンタゴニストの使用を考慮する。したがって、BMP9および/またはBMP10アンタゴニストの使用に加えて、線維性障害の処置のための1種以上の「標準的」治療を対象に投与してもよい。例えば、本アンタゴニストは、細胞傷害剤、免疫抑制剤、放射性毒素および/または治療用抗体との組合せで(すなわち一緒にまたは結合して(すなわち免疫複合体))投与してよい。本発明によって考慮される具体的な共治療剤は、ステロイド(例えばコルチコステロイド類、例えばプレドニゾン)、免疫抑制および/または抗炎症剤(例えばガンマインターフェロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、ペニシラミン、シクロスポリン、コルヒチン、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸モフェチルおよびヒドロキシクロロクイン)、細胞傷害剤、カルシウムチャネルブロッカー(例えばニフェジピン)、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACE)阻害剤、パラアミノ安息香酸(PABA)、ジメチルスルホキシド、形質転換増殖因子β(TGF−β)阻害剤、インターロイキン−5(IL−5)阻害剤およびパンカスパーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
用語「有効量」および「治療上有効量」は、本明細書において使用するとき、対象に投与したとき本明細書に記載の線維性障害の処置または予防に影響するのに十分なBMP9および/またはBMP10アンタゴニストの量を意味する。治療上有効量は、処置する線維性障害の対象および重症度、対象の体重および年齢、投与方法等に依存して変化し、これは当業者によって容易に決定されうる。BMP9および/またはBMP10アンタゴニスト投与量は、例えばBMP9および/またはBMP10アンタゴニスト約1 ng〜約10,000 mg、約5 ng〜約9,500 mg、約10 ng〜約9,000 mg、約20 ng〜約8,500 mg、約30 ng〜約7,500 mg、約40 ng〜約7,000 mg、約50 ng〜約6,500 mg、約100 ng〜約6,000 mg、約200 ng〜約5,500 mg、約300 ng〜約5,000 mg、約400 ng〜約4,500 mg、約500 ng〜約4,000 mg、約1 μg〜約3,500 mg、約5 μg〜約3,000 mg、約10 μg〜約2,600 mg、約20 μg〜約2,575 mg、約30 μg〜約2,550 mg、約40 μg〜約2,500 mg、約50 μg〜約2,475 mg、約100 μg〜約2,450 mg、約200 μg〜約2,425 mg、約300 μg〜約2,000、約400 μg〜約1,175 mg、約500 μg〜約1,150 mg、約0.5 mg〜約1,125 mg、約1 mg〜約1,100 mg、約1.25 mg〜約1,075 mg、約1.5 mg〜約1,050 mg、約2.0 mg〜約1,025 mg、約2.5 mg〜約1,000 mg、約3.0 mg〜約975 mg、約3.5 mg〜約950 mg、約4.0 mg〜約925 mg、約4.5 mg〜約900 mg、約5 mg〜約875 mg、約10 mg〜約850 mg、約20 mg〜約825 mg、約30 mg〜約800 mg、約40 mg〜約775 mg、約50 mg〜約750 mg、約100 mg〜約725 mg、約200 mg〜約700 mg、約300 mg〜約675 mg、約400 mg〜約650 mg、約500 mg、or 約525 mg〜約625 mgの範囲であり得る。投与レジメンは、最適な治療応答が提供されるように調節されてよい。有効量はまた、BMP9および/またはBMP10アンタゴニストの毒性または有害な効果(すなわち副作用)が最小限となり、そして/または有益な効果によって凌がれるものである。
本発明の方法で使用されるBMP9および/またはBMP10アンタゴニストを特定の投与経路で投与するために、その不活性化を予防するために好適な製剤中に該アンタゴニストを含めることが必要でありうる。例えば、BMP9および/またはBMP10アンタゴニストは対象に、適切な担体、例えばリポソームまたは希釈剤中で投与してよい。薬学的に許容される希釈剤は、生理食塩水および水性バッファー溶液を含む。リポソームは水中油中水CGFエマルジョンおよび常套のリポソームを含む(Strejan et al.(1984) J. Neuroimmunol. 7:27)。
本発明はまた、対象が線維性障害を有するかまたは発症する危険があるかを評価する新たな方法も提供する。線維性障害を有する疑いのある個体は、線維性疾患の進行が遅延され、停止さえされうるため、早期検出から利益を得る。この方法は、対象由来のサンプルとBMP9またはBMP10を検出できる試薬を接触させて、BMP9またはBMP10を検出することを含み、ここでコントロールに対して上昇したレベルのBMP9またはBMP10が、対象が線維性障害を有するかまたは発症する危険があることの指標である、対象が線維性障害を有するかまたは発症する危険があるかを評価することを含む。
対象から得られた生物学的サンプル中のBMP9および/またはBMP10の存否および/またはレベルは、サンプル中のBMP9またはBMP10を検出および定量可能な分子に変換する、広範なインビトロおよびインビボ技術および方法によって評価できる。かかる方法の非限定的な例は、タンパク質の検出のための免疫学的方法を用いたサンプル分析、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイ、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法および核酸増幅法、酵素免疫吸着アッセイ(ELISA)、イムノブロッティング、ウェスタンブロッティング、ノーザンブロッティング、電子顕微鏡、質量分析、免疫沈降、免疫蛍光、サザンハイブリダイゼーション等を含む。かかる技術および本明細書に記載の他のものは、適用可能である場合、アルファ平滑筋アクチン、III型コラーゲン、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質、I型コラーゲン、IV型コラーゲン、線維芽細胞特異的タンパク質−1、フィブロネクチン、serpinE1、ペリオスチン、IGFBP3、SPARC、CTGF、TGFb、Cyr61およびphospho smad 2/3を含むがこれらに限定されないさらなる線維性マーカーを検出するために使用してもよい。
本明細書において使用するとき、用語「アンタゴニスト」は、BMP9および/またはBMP10活性を下方調整するあらゆる物質を意味し、BMP9および/またはBMP10発現をダウンレギュレートするか、またはBMP9および/またはBMP10機能を阻害する物質を含む。本発明の一つの局面において、アンタゴニストは、BMP9および/またはBMP10を直接アンタゴナイズするいずれかの物質であってよい。例えば一つの態様において、アンタゴニストは、BMP9またはBMP10と結合し、BMP9またはBMP10とそのリガンド(例えばアクチビンレセプター様キナーゼ1(ALK1)、セリン/スレオニンキナーゼレセプターまたはエンドグリン)の結合を防止して、BMPシグナル伝達を阻害するペプチドまたは抗体である。他の態様において、アンタゴニストは、BMP9またはBMP10のリガンドと結合し、BMP9またはBMP10とそのリガンドの結合を防止するペプチドまたは抗体である。本発明の別の局面において、該物質は、BMPシグナル伝達経路の下流メディエーターの活性を調節することによってBMP9および/またはBMP10を間接的にアンタゴナイズする。本発明のさらなる局面において、アンタゴニストはレセプターベースのアンタゴニスト、例えば可溶性ALK1またはセリン/スレオニンキナーゼレセプターを含むがこれらに限定されない可溶性BMP9またはBMP10レセプターである。
本発明の一つの態様において、本明細書に記載の治療および診断方法は、BMP9またはBMP10と例えば直接または間接的に結合し、その活性を阻害し、そして/またはBMP9またはBMP10発現を下方調整する抗体を使用する。
用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、本明細書において相互に交換可能なように使用され、抗体全体およびいずれかの抗原結合フラグメント(すなわち抗原結合部分)またはその一本鎖を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に結合した少なくとも2個の重(H)鎖および2個の軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は重鎖可変領域(VHと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域はCH1、CH2およびCH3の3個のドメインを含む。各軽鎖は軽鎖可変領域(VLと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域はCLの1個のドメインを含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存的な領域によって区分けされた、相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに分割できる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序でならんだ、3個のCDRおよび4個のFRからなる:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンと宿主組織または因子、例えば免疫系の多様な細胞(例えばエフェクター細胞)および常套の補体系の第一成分(C1q)の結合を仲介しうる。
本発明の抗体は、出発物質としてVHおよび/またはVL配列の1個以上を有する抗体を用いて、出発抗体と異なる特性を有しうる修飾された抗体を製造し、改変できる。抗体は、例えば1個以上のCDR領域および/または1個以上のフレームワーク領域内の1個または両方の可変領域(すなわちVHおよび/またはVL)内の1個以上の残基を修飾して、改変できる。さらにまたは別に、定常領域の残基を修飾して抗体を改変して、例えば抗体のエフェクター機能を変化させてもよい。
本発明は伝統的な抗体に限定されず、抗体フラグメントおよび抗体模倣物の使用によって実施されてもよい。以下に詳述するとおり、いまや広範な抗体フラグメントおよび抗体模倣技術が開発されており、広く当該技術分野において知られている。ドメイン抗体、ナノボディおよびユニボディのような多数のこれらの技術は伝統的な抗体構造のフラグメントまたは他の修飾物の用途を作製するが、アドネクチン、アフィボディ、DARPins、アンチカリン、アビマーおよびヴァーサボディのような、結合構造を用いる他の技術も存在し、一方でそれらは伝統的な抗体結合を模倣し、異なるメカニズムで作製され、機能する。これらの別の構造のいくつかは、Gill and Damle (2006) 17: 653-658において概説されている。
別の局面において、本発明の方法は、BMP9またはBMP10を標的とし、BMP9またはBMP10を阻害またはダウンモジュレートする薬物免疫複合体を使用する。BMP9またはBMP10に標的化されうる薬物は、細胞傷害剤、抗炎症剤、例えばステロイドもしくは非ステロイド炎症剤、または細胞傷害性代謝拮抗剤(例えばメトトレキセート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えばメクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンCおよびcis−ジクロロジアミンプラチナム(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(AMC))および有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン)。
他の態様において、本発明の方法で用いるBMP9またはBMP10アンタゴニストは、低分子である。本明細書において使用するとき、用語「低分子」は、当該技術分野の用語であり、約7500未満、約5000未満、約1000未満あるいは約500未満の分子量であり、BMP9またはBMP10活性を阻害する分子を含む。低分子の例は、低分子有機化合物(例えばCane et al. 1998. Science 282:63)および天然産物抽出物ライブラリーを含むが、これらに限定されない。他の態様において、化合物は低分子有機非ペプチド化合物である。抗体のように、これらの低分子阻害剤は間接的または直接的に、BMP9またはBMP10の活性を阻害する。
他の態様において、本発明の方法で用いるBMP9またはBMP10アンタゴニストは、BMP9またはBMP10をコードする遺伝子もしくは当該遺伝子の一部と相補的なアンチセンス核酸分子または当該アンチセンス核酸分子をコードする組換え発現ベクターである。本明細書において使用するとき、「アンチセンス」核酸は、あるタンパク質をコードする「センス」核酸、例えば二本鎖cDNA分子のコード鎖、mRNA配列または遺伝子のコード鎖と相補的なヌクレオチド配列を含む。したがって、アンチセンス核酸はセンス核酸と水素結合しうる。
他の態様において、本発明の方法で用いられるBMP9またはBMP10アンタゴニストは、BMP9またはBMP10アミノ酸配列に由来する融合タンパク質またはペプチド化合物である。特に阻害化合物は、BMP9またはBMP10と融合タンパク質またはペプチド化合物の接触がBMP9またはBMP10と標的分子の相互作用を競合的に阻害するように、BMP9またはBMP10と標的分子(例えばALK1)の相互作用を仲介するBMP9またはBMP10の融合タンパク質またはその一部(またはその模倣物)を含む。かかる融合タンパク質およびペプチド化合物は、当該技術分野において既知の標準的な技術を用いて作製できる。例えば、標準的なペプチド合成技術を用いた化学合成によって作製し、次いでペプチドを細胞に導入するための当該技術分野において既知の多様な方法(例えばリポソーム等)によって細胞に導入できる。
他の態様において、本発明の方法で用いるBMP9またはBMP10アンタゴニストは、レセプターベースのアンタゴニストである。レセプターベースのアンタゴニストは、BMP9またはBMP10(またはその一部)とそれぞれ結合し、BMP9および/またはBMP10の活性および/または機能を乱す、可溶性BMP9およびBMP10を含む。具体的な態様において、レセプターベースのアンタゴニストは、可溶性ALK1またはセリン/スレオニンキナーゼレセプターを含むがこれらに限定されない。
本発明はまた、対象が線維性障害を有するかまたは発症する危険があるかを評価するためのキットも提供する。このキットは、次の一つ以上を含む:BMP9および/またはBMP10を検出できる検出可能な部分、例えば抗体またはPCRプローブ、染色のためにサンプルを得るおよび/または調製するための試薬、ならびに使用のための指示書。
表現型スクリーニングにおける線維症の指標として、したがって線維性障害を処置しうる潜在的治療標的として、BMP9およびBMP10が同定された。この実験は、384ウェルプレートフォーマットで3連で行った。簡潔には、予測される分泌タンパク質をコードする約1500のヒトcDNA発現クローンのHek293細胞における逆トランスフェクションを、完全DMEM(Invitrogen)培地中、Fugene 6(Roche)を4:1(Fugene:DNA)の比で用いて実施した。トランスフェクション後、Hek293細胞を24時間洗浄し、分泌タンパク質を富化するためさらに48時間インキュベートした。トランスフェクトしたHek293細胞からの条件培地を、血清の非存在下で24時間飢餓によって同調した3代目ヒト一次皮膚線維芽細胞(Lonza)に移した。線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を96時間後に、高含量イメージングを用いてアルファ平滑筋アクチン(αSMA[Sigma]、線維芽細胞分化の既知のマーカー)の存在について免疫染色して、計測した(図1)。In Cell Analyzer(GE Healthcare)を用いて3つの視野をイメージングし、核あたりのピクセル強度を分化率の物差しとして計算した。
線維症におけるBMP9の役割をさらに評価するため、レポータージーンアッセイ(RGA)を確立した。具体的には、ホタルルシフェラーゼ遺伝子と融合させたId1プロモーターBMP応答因子(BRE)を用いて、BMP9レポーター構築物(ID-BRE)を作製した。ID-BREで安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞でBMP9 RGAを実施した。HEK293 ID-BRE細胞を5x105細胞/35 mmディッシュで播種した後、1日トランスフェクトした。2日目に、製造業者のプロトコルに従って、Fugene 6(Roche、8μl)を介してHEK293 ID-BRE細胞に構成的に活性なALK1およびGFP(10:1)のDNA構築物2.5 μg をコトランスフェクトした。トランスフェクション効率はGFPの可視化によって測定した。次いで3日目に、トランスフェクトした細胞を1x104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。4日目に、BMP9を様々な濃度で、BMP9中和抗体または可溶性レセプターALK1−Fcの存在下または非存在下で、96ウェルプレートに加えた。5日目に細胞を収穫し、Bright-Glo Luciferase Assay System(Promega)を用いて、製造業者のプロトコルに従って、ルシフェラーゼ活性を測定した。
肝細胞においてBMP9がEMTに対する何らかの効果を有するかを評価するために、上皮間葉移行(EMT)アッセイを実施した。具体的には、10%のFBS、10 U/mlのペニシリンおよび10 U/mlのストレプトマイシンを補ったDMEM−F12中、37℃、5%のCO2を含む湿潤雰囲気で、Hep3B細胞(ATCC)を培養した。2 x 105個のHep3B細胞を24ウェルプレートの各ウェル中完全DMEM−F12に播種した。培地を、10 ng/mlのBMP9(R&D)を含むまたは含まない低血清(1%)培地に置換した。
当業者は、日常的以下の実験を用いて、本明細書に記載の本発明の具体的な態様の多くの均等を理解し、または確認できる。かかる均等は、特許請求の範囲に含まれることを意図する。従属請求項に記載の態様のいずれかの組合せは、本発明の範囲に含まれることを意図する。
本願を通じて言及した全ての文献、特許および公表特許出願の内容、ならびに図面および配列表は、参照により明示的に本明細書に組み込む。
Claims (47)
- 細胞における線維症を阻害する方法であって、細胞と有効量のBMP9またはBMP10アンタゴニストを接触させて細胞における線維症を阻害することを含む、方法。
- 細胞が肺細胞、肝臓細胞、腎臓細胞、心臓細胞、骨格筋細胞、皮膚細胞、眼細胞および膵臓細胞からなる群から選択される、請求項1の方法。
- 対象における線維性障害を処置する方法であって、対象に有効量のBMP9またはBMP10アンタゴニストを投与して対象における線維性障害を処置する、方法。
- 対象における線維性障害を予防する方法であって、対象に有効量のBMP9またはBMP10アンタゴニストを投与して対象における線維性障害を予防する、方法。
- 線維性障害が血管線維症、肺線維症、膵臓線維症、肝臓線維症、腎線維症、骨格筋線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、緑内障、全身性進行性硬化症(PSS)、慢性移植片対宿主病、強皮症、ペイロニー病、膀胱鏡後尿道狭窄症、特発性および薬理学的に誘導された後腹膜線維症、縦隔線維症、進行性塊状線維症、増殖性線維症および腫瘍性線維症からなる群から選択される、請求項3または4の方法。
- 対象にさらなる治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項3〜5のいずれか1項の方法。
- 対象がヒトである、請求項3〜6のいずれか1項の方法。
- アンタゴニストを対象に静脈内、筋肉内または皮下投与する、請求項3〜7のいずれか1項の方法。
- BMP9またはBMP10アンタゴニストが抗体、低分子、核酸、融合タンパク質、アドネクチン、アプタマー、アンチカリン、リポカリン、BMP9またはBMP10由来ペプチド化合物およびレセプターベースのアンタゴニストからなる群から選択される、請求項3〜8のいずれか1項の方法。
- 抗体がマウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびキメラ抗体からなる群から選択される、請求項9の方法。
- 抗体がFab、Fab’2、ScFv、SMIP、アフィボディ、アビマー、ヴァーサボディ、ナノボディおよびドメイン抗体からなる群から選択される、請求項10の方法。
- 核酸がRNA干渉剤およびリボザイムからなる群から選択されるアンチセンス分子である、請求項9の方法。
- アンタゴニストが治療薬剤とコンジュゲートした抗体を含む免疫複合体である、請求項3〜8のいずれか1項の方法。
- 対象における線維性障害を処置または予防する方法であって、対象に有効量の抗BMP9または抗BMP10抗体を投与することを含み、線維性障害が肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症および肺線維症からなる群から選択され、それによって対象における線維性障害を処置または予防する、方法。
- 対象における肝臓線維症を処置または予防する方法であって、対象に有効量の抗BMP9抗体またはレセプターベースのアンタゴニストを投与して対象における肝臓線維症を処置または予防する、方法。
- 線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を阻害する方法であって、線維芽細胞と有効量のBMP9またはBMP10アンタゴニストを接触させて線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を阻害する、方法。
- BMP9またはBMP10アンタゴニストが抗体、低分子、核酸、融合タンパク質、アドネクチン、アプタマー、アンチカリン、リポカリンおよびBMP9またはBMP10由来ペプチド化合物からなる群から選択される、請求項16の方法。
- 抗体がマウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびキメラ抗体からなる群から選択される、請求項17の方法。
- 抗体がFab、Fab’2、ScFv、SMIP、アフィボディ、アビマー、ヴァーサボディ、ナノボディおよびドメイン抗体からなる群から選択される、請求項18の方法。
- 核酸がRNA干渉剤およびリボザイムからなる群から選択されるアンチセンス分子である、請求項16の方法。
- 対象が線維性障害を有するかまたは発症する危険があるかを評価する方法であって:(i)対象由来のサンプルとBMP9またはBMP10を検出可能な試薬を接触させ;そして(ii)BMP9またはBMP10を検出することを含み、ここでコントロールに対して上昇したBMP9またはBMP10レベルが対象が線維性障害を有するかまたは発症する危険があることの指標である、方法。
- アルファ平滑筋アクチン、III型コラーゲン軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質、I型コラーゲン、IV型コラーゲン、線維芽細胞特異的タンパク質−1、フィブロネクチン、serpinE1、ペリオスチン、IGFBP3、SPARC、CTGF、TGFb、Cyr61およびphospho smad 2/3からなる群から選択されるさらなる線維症マーカーを検出することをさらに含む、請求項21の方法。
- 試薬が抗体または核酸である、請求項21の方法。
- 試薬が検出可能に標識されている、請求項21の方法。
- 標識が放射性同位体、生物発光化合物、化学発光化合物、蛍光化合物、金属キレート剤または酵素からなる群から選択される、請求項24の方法。
- サンプルが対象から得た細胞を含む、請求項21の方法。
- サンプルが対象から得た液体を含む、請求項21の方法。
- 液体が血液、リンパ液、婦人科液体、嚢胞液、眼液、尿および腹膜リンスによって回収した液体からなる群から選択される、請求項27の方法。
- BMP9またはBMP10のレベルがコントロールに対して少なくとも2倍高い、請求21の方法。
- BMP9またはBMP10のレベルがコントロールに対して少なくとも3倍高い、請求項21の方法。
- 対象における線維性障害を処置する処置レジメンの有効性を評価する方法であって:
a)処置レジメンの少なくも一部を投与する前の対象から得られた第一サンプルとBMP9またはBMP10を検出できる試薬を接触させ;
b)処置レジメンの少なくとも一部を投与した後の対象から得られた第二サンプルとBMP9またはBMP10を検出できる試薬を接触させ;そして
c)第一および第二サンプルのBMP9またはBMP10レベルを比較することを含み、
ここで、第二サンプルと比較して第一サンプル中に存在する上昇したレベルのBMP9またはBMP10が、処置レジメンが対象における線維性障害の処置に有効であることの指標である、方法。 - 処置レジメンがBMP9またはBMP10アンタゴニストの投与を含む、請求項31の方法。
- BMP9またはBMP10アンタゴニストが抗体、低分子、核酸、融合タンパク質、アドネクチン、アプタマー、アンチカリン、リポカリン、BMP9またはBMP10由来ペプチド化合物およびレセプターベースのアンタゴニストからなる群から選択される、請求項32の方法。
- 抗体がマウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびキメラ抗体からなる群から選択される、請求項33の方法。
- 抗体がFab、Fab’2、ScFv、SMIP、アフィボディ、アビマー、ヴァーサボディ、ナノボディおよびドメイン抗体からなる群から選択される、請求項33の方法。
- 核酸がRNA干渉剤およびリボザイムからなる群から選択されるアンチセンス分子である、請求項32の方法。
- 線維性障害が血管線維症、肺線維症、膵臓線維症、肝臓線維症、腎線維症、骨格筋線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、緑内障、全身性進行性硬化症(PSS)、慢性移植片対宿主病、強皮症、ペイロニー病、膀胱鏡後尿道狭窄症、特発性および薬理学的に誘導される後腹膜線維症、縦隔線維症、進行性塊状線維症、増殖性線維症および腫瘍性線維症からなる群から選択される、請求項31〜36のいずれか1項の方法。
- 対象における上皮間葉移行(EMT)を阻害または予防する方法であって、対象に有効量のBMP9またはBMP10アンタゴニストを投与して上皮間葉移行(EMT)を阻害または予防する、方法。
- EMTが線維症と関連している、請求項38の方法。
- 線維症が血管線維症、肺線維症、膵臓線維症、肝臓線維症、腎線維症、骨格筋線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、緑内障、全身性進行性硬化症(PSS)、慢性移植片対宿主病、強皮症、ペイロニー病、膀胱鏡後尿道狭窄症、特発性および薬理学的に誘導される後腹膜線維症、縦隔線維症、進行性塊状線維症、増殖性線維症および腫瘍性線維症からなる群から選択される、請求項39の方法。
- BMP9またはBMP10アンタゴニストが抗体、低分子、核酸、融合タンパク質、アドネクチン、アプタマー、アンチカリン、リポカリン、BMP9またはBMP10由来ペプチド化合物およびレセプターベースのアンタゴニストからなる群から選択される、請求項38の方法。
- 抗体がマウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体およびキメラ抗体からなる群から選択される、請求項41の方法。
- 抗体がFab、Fab’2、ScFv、SMIP、アフィボディ、アビマー、ヴァーサボディ、ナノボディおよびドメイン抗体からなる群から選択される、請求項41の方法。
- 核酸がRNA干渉剤およびリボザイムからなる群から選択されるアンチセンス分子である、請求項41の方法。
- 対象にさらなる治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項38の方法。
- 対象がヒトである、請求項38の方法。
- アンタゴニストを対象に静脈内、筋肉内または皮下投与する、請求項38の方法。
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