JP2012523270A - 中空マイクロニードルアレイを製造する方法並びにそれに由来する製品及びその使用法 - Google Patents

Abstract

中空マイクロニードルアレイを製造する方法を説明する。また、この方法に由来する製品、並びに対象への流体の供給及び／又は対象からの体液の抽出などの用途における製品の使用法も説明する。

Description

本開示は、広くは中空マイクロニードルアレイを製造する方法及びそれに由来する製品に関する。

たとえ認可された化学的促進剤を使用しても、実証された治癒的価値のあるほんの少数の分子が皮膚を介して移送されることができる。皮膚を介した分子移送の主な障害は、角質層（皮膚の最も外側の層）である。

比較的小型の構造体のアレイを含む装置は、マイクロニードル、マイクロニードルアレイ、マイクロアレイ、マイクロピンなどと呼ばれることがある。これらの構造体は、皮膚及びその他の表面を介した治療薬及びその他の薬物の供給に関連した使用に関して開示されている。これらの医療装置は角質層を貫通し、皮膚の最も外側の層に複数の微視的なスリット又は穴を形成して、皮膚を介した治療薬の経皮的な供給を促進する。装置は通常、治療薬及びその他の薬物が角質層を通過してその下の組織内に至ることができるようにその層を貫通させるべく、皮膚に対して押し付けられるか又は擦過される。

実施形態によっては、マイクロニードルアレイは、マイクロニードルの中を通って延伸する毛管又は通路を有する構造体を含む。この毛管又は通路は、マイクロニードルが対象の皮膚を介して流体治療薬を供給するか、又は皮膚を介して対象から流体を抽出することを可能にする。

マイクロニードル構造体は小さいので、マイクロニードル内に形成された通路（又は毛管）は大きさに限界がある。その結果、マイクロニードル及びマイクロニードルの通路は製造が困難であり得る。更に、格段に大きな巨視的な成形構造体に固定されマイクロ複製された別個の機構を伴う微細な構造的細部を有するマイクロニードルを高分子成形プロセスで作製することは困難であり得る。本開示の発明者は、既知のマイクロニードルの成形プロセスは全て特定の欠点を有しており、これら欠点は主として、成形過程での空気排出に伴う本来的な限界を前提とした、商業規模での極めて精密な機構の複製を達成する能力不足に関連していることを究明した。

マイクロニードル内の通路の位置を正確に決定し配置する必要がある。本開示の発明者は、高忠実度（即ち原型の凹部形状とほぼ同一の形状の製品をもたらす複製）、低サイクル時間、高容量（即ち型を繰り返し使用できる）、かつ汚染のないネットシェイプ中空マイクロニードルアレイを製造する方法が必要であると認識している。

一態様において、本開示は、（ａ）複数のプレート及び複数の凹部を備える積層ラミネート型を備える第１の型半体を用意する工程であって、プレートの各々が、（ｉ）互いに反対側の第１及び第２の主表面と、（ｉｉ）第１及び第２の主表面を接続する第１の型表面と、を有し、複数の凹部が少なくとも第１の型表面に対して開口しかつ凹部表面を含み、凹部表面が対応する各プレートの第１の主表面及び対応する各プレートの第１の型表面と交差する工程を備える、中空マイクロニードルアレイを製造する方法を提供する。この方法は、（ｂ）複数の凸部を備える第２の型表面を備える第２の型半体を用意する工程と、（ｃ）少なくとも第１の型表面又は第２の型表面を高分子材料と接触させる工程と、（ｄ）複数の凸部を複数の凹部の中に挿入する工程と、を更に備える。

一実施形態では、凸部の先端部が凹部の少なくとも１つの面に接触する、中空マイクロニードルアレイを製造する方法が開示されている。

別の実施形態では、複数のプレート間のサブマイクロメートルの空隙部によって複数の凹部の脱気を行う、中空マイクロニードルアレイを製造する方法が開示されている。

別の実施形態では、凹部表面が第１の材料を含み、凸部が第２の材料を含み、第１の材料が、第２の材料の比強度よりも少なくとも０．５ＧＰａ（ギガパスカル）高い比強度を有する、中空マイクロニードルアレイを製造する方法が開示されている。

別の態様では、本明細書内で説明する方法のいずれかによって製造された中空マイクロニードルアレイが開示されている。例えば、中空マイクロニードルアレイは、（ａ）複数のプレート及び複数の凹部を備える積層ラミネート型を備える第１の型半体を用意する工程であって、プレートの各々が、（ｉ）互いに反対側の第１及び第２の主表面と、（ｉｉ）第１及び第２の主表面を接続する第１の型表面と、を有し、複数の凹部が少なくとも第１の型表面に対して開口しかつ凹部表面を含み、凹部表面が対応する各プレートの第１の主表面及び対応する各プレートの第１の型表面と交差する、工程と、（ｂ）複数の凸部を備える第２の型表面を備える第２の型半体を用意する工程と、（ｃ）少なくとも第１の型表面又は第２の型表面を高分子材料と接触させる工程と、（ｄ）複数の凸部を複数の凹部の中に挿入する工程と、によって製造できる。

更に別の態様において、流体の注入及び／又は抽出のための中空マイクロニードルアレイの使用法が説明されている。

本開示の特徴及び利点は、発明を実施するための形態、及び添付の特許請求の範囲を考慮することで理解される。本開示のこれら並びに他の特徴及び利点は、本開示の様々な例示的な実施形態に関連して以下で説明され得る。本開示の上記の「課題を解決するための手段」は、本開示の各開示実施形態又は全ての実施を説明しようとするものではない。以下の図面及び発明を実施するための形態は、実例となる実施形態をより具体的に例示するものである。

本開示の１つの例示的な実施形態による第１の型半体１０の概略側面図。 本開示の１つの例示的な実施形態による積層ラミネート型１００の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による積層ラミネート型１６０の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による第２の型半体２００の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による凸部３００の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による凸部３０５の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による型アセンブリー４００の概略側面図。 本開示の１つの例示的な実施形態による締付け型アセンブリー４００の拡大図。 本開示の１つの例示的な実施形態による凹部５２０の中に配置された凸部５５０の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による図５Ａの切断線５Ｂで切り取った断面。 図５Ａ及び５Ｂの凹部及び凸部から得られた中空マイクロニードル５０１の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による型６００の概略側面図。 本開示の１つの例示的な実施形態による型７００の概略側面図。 本開示の１つの例示的な実施形態による凹部８２０の中に配置された凸部８５０の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による先端部８８０で切り取った図８Ａの断面平面。 図８Ａ及び８Ｂの凹部及び凸部から得られた中空マイクロニードル８０１の等角図。 本開示の１つの例示的な実施形態による凹部９２０の中に配置された凸部９５０の等角上面図。 本開示の１つの例示的な実施形態による先端部９８０で切り取った図９Ａの断面平面。 図９Ａ及び９Ｂの凹部及び凸部から得られた中空マイクロニードル９０１の等角図。 実施例６による中空マイクロニードルアレイ１０００の上面からの写真。 中空マイクロニードルアレイ１０００からの中空マイクロニードル１０１０の拡大図。 実施例６による中空マイクロニードルの側面からの写真。 図１０Ｃの中空マイクロニードルの先端の拡大図。 実施例１２からの中空マイクロニードルアレイ１２００の側面からの写真。 図１１Ａからの２つの中空マイクロニードルの拡大図。

上で特定した図面は、本開示のいくつかの実施形態を示しているが、考察部分で述べているように、他の実施形態も考えられる。いかなる場合も、本開示は、本発明を限定するのではなく代表して提示するものである。本発明の原理の範囲及び趣旨に含まれる多数の他の修正形態及び実施形態が、当業者によって考案され得ることを理解されたい。図面は縮尺通りに描かれていない場合がある。

有利には、本開示の成形工程は、結果として得られる成形品の成形形状を確実に再現し、一定の高さのマイクロニードルを生成し、サブマイクロメートルの先端直径を有するマイクロニードルを生成し、経済的な方法で中空マイクロニードルアレイを生成する能力を提供することができる。

本願において、結果として得られる成形品は中空マイクロニードルアレイと呼ばれ、その使用においては治療用装置と呼ばれるが、本開示は不当に中空マイクロニードルアレイに限定されるべきではない。本開示の方法及び手順に従って、例えば円筒状の柱、マイクロ電子デバイス、電気コネクタ、医療用マイクロ流体素子、燃料噴霧器及び光電子デバイスなど、その他のミクロ構造品が想到される。

図１Ａは、本開示の第１の型半体の一実施形態の側面図を示している。第１の型半体１０は、フレーム１６間に挿入された積層ラミネート型１２を備えている。第１の型表面１４は構造面を有し、結果として得られる成形品（例えば中空マイクロニードルアレイ）の第１の主表面（患者又は対象に面する側）のためのネガ型（negative mold）である。各プレートが隣接したプレートと密着するように、フレーム１６を使用して積層ラミネート型１２のプレートを一緒に固定することができる。プレートは、例えば型締め、接着又はくさび止め（wedge blocking）を含む物理的又は化学的手段によって一体的に密着して保持されることで積層ラミネート型１２が形成され、フレーム１６内に保持される。例えば、フレームは、積層ラミネートのプレートを固定するためのクロスバー又は積層ラミネートのプレートを基底部に固定するための穴部を備えていてもよい。

積層ラミネート型は、本開示の積層ラミネート型の代表的な一実施形態を示す図１Ｂを参照することによってよりよく理解できる。積層ラミネート型１００は、相互に接触したプレート１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、．．．及び１１０ｅ（集合的に複数のプレート１１０）を備えている。各プレートは、第１の主表面及び第２の主表面を備えている。各プレートの第１の主表面及び第２の主表面は一般的に平面的であるものの、このことは、これらが実質的に相互に適合している限り必要条件ではない。図１Ｂに示すとおり、プレート１１０ａは、第１の主表面１２０ａ及び第２の主表面１３０ａを備えている。複数のプレート１１０は、プレート１１０ａの第２の主表面１３０ａがプレート１１０ｂの第１の主表面１２０ｂに隣接するように、相互に隣接して積層されている。複数のプレート１１０は第１の型表面１４０を備えており、第１の型表面１４０は各プレートの第１の主表面と第２の主表面とを接続している。

一実施形態において、複数のプレート内の各プレートの第１の主表面及び第２の主表面は、図１Ｂに示すように相互に並行である。別の実施形態では、複数のプレート内のプレートの第１の主表面及び第２の主表面は相互に並行ではなく、その代わりに水平方向、垂直方向のどちらか、又はその両方の方向にテーパー形状をしている。この場合、隣接するプレートは、あるプレートの第２の主表面と隣接するプレートの第１の主表面との間の実質的な適合を維持するように、反対方向にテーパー形状をしている。

図１Ｂに示すように、複数のプレート１１０の各々の第１の型表面１４０は、個々の型表面の各々からなる連続した切れ目のない表面を呈するように、慎重に形成されるべきである。

積層ラミネート型内の凹部の代表的な形成は以下のとおりである。複数のプレート１１０は、複数の凹部１５０ａを備えている。各凹部１５０ａは、頂点１５３で接する第１の平面的な凹部表面１５１及び第２の平面的な凹部表面１５２を含むＶ字形溝部を備えている。図１Ｂに示すように、凹部１５０ａは、少なくとも第１の型表面１４０に対して開口している。第１の平面的な凹部１５１及び第２の平面的な凹部１５２は、対応する各プレートの第１の主表面（例えば１２０ａ）及び対応する各プレートの第１の型表面（例えば１４０）と交差する。

結果として得られる凹部形状は、隣接するプレートの第１の主表面と第２の主表面との間の密着によって画定される。例えば図１Ｃでは、積層ラミネート型１６０は、プレート１１１ｅの第１の主表面１２１上の凹部１５０ｂ及びプレート１１１ｄの第２の主表面１３１上の凹部１５５ｂによって画定された正四角錐形状の凹部を備えている。

凹部の表面は、図１Ｂ及び１Ｃに示すような平面的又は曲線状であることができる。凹部は、例えば角錐、半角錐、段付き角錐、角柱、円錐、半円錐、段付き円錐、錐台、レギュラーベベル、ショートベベル若しくはトゥルー（true）ショートベベルの皮下注射針形状、三裂形状、オベリスク、面取り円柱又はこれらの組み合わせを含む任意の形状を有することができる。

凹部の形状及び表面には特に制限はないが、凹部を設計する際には以下を考慮することができる。第１に、凹部の形状は凹部の機械加工のし易さによって制限される場合がある。第２に、凹部は、結果として得られる成形品の取り出しを容易にするように設計してもよい。例えば、結果として得られる成形品の型からの適切な取り出しを確実にするために、少なくとも０．５度よりも大きな適切な抜き勾配を凹部の形状設計に織り込んでもよい。このことは、設計がほぼ垂直な壁部を有する凹部を含む場合に特に重要である。第３に、流体を供給又は抽出するうえで効果的であり、かつ患者に優しい成形品を得られるように、凹部を設計してもよい。例えば、中空マイクロニードルアレイは、対象の皮膚を貫通するように十分丈夫でなければならない。中空マイクロニードルアレイに使用される高分子材料の強度が、凹部の勾配を必然的に決定する場合がある。例えば、勾配が大きいほど中空マイクロニードルの強度が高くなるであろう。しかし、この勾配の増加が患者（又は対象）の皮膚により大きな外傷をもたらすことがある。したがって、中空マイクロニードルの先端が角質層の表面を破壊するために必要な力が極微となる鋭利な先端及び小さな表面積を有する中空マイクロニードルを提供することが重要である場合がある。

本開示の一実施形態において、第１の型半体は、鋼鉄、合金鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、ニッケル、ニッケル合金、銅、銅合金、ベリリウム銅、ベリリウム銅合金又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つからなる型材料を含んでいる。

凹部は、例えばフライス加工、切削、研削、化学的エッチング、電極放電機械加工、電気化学エッチング、レーザーアブレーション、集束イオンビーム機械加工又はこれらの組み合わせを使用して機械加工することができる。例えばスクエアエンド又はラウンドエンドのフライス盤用カッター、好適なテーパー形状の切断砥石又は研削砥石などを含むフライス加工工具を使用して凹部を切削できる。一実施形態において、凹部は、銅電極を使用したプランジャー電極放電機械加工によって形成されている。

凹部の寸法は、図１Ｂを参照して以下のように定義される。凹部の長さ１７０は、第１の主表面１２０ａに沿って頂点１５３から第１の型表面１４０までの距離として定義される。凹部基底部の幅１７２は、第１の型表面１４０及び対応するプレートの主表面（例えば１２０ａ）に沿った凹部の距離として定義される。凹部基底部の奥行１７４は、第１の型表面１４０に沿った、それぞれのプレートの主表面に垂直な凹部の距離として定義される。図１Ｃのように、実施形態によっては、凹部基底部の奥行は隣接したプレート上の凹部基底部の奥行の和である。

一実施形態では、凹部はテーパー形状をしており、少なくとも０．２５対１、１．５対１、３対１、５対１、１０対１、１５対１、２０対１、又は更には３０対１の凹部アスペクト比（凹部の長さ対凹部基底部の幅）を有する。一実施形態では、凹部は２５〜３０００μｍ（マイクロメートル）の凹部長さを有する。実施形態によっては、凹部の長さは少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、２００、４００、５００、８００、１０００、１５００、２０００、又は更には２５００μｍであり、最大３０００、２８００、２５００、２０００、１５００、１０００、８００、５００、又は更には２５０μｍである。一実施形態では、凹部は２５〜９００μｍの凹部基底部の幅を有する。実施形態によっては、凹部基底部の幅は少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、５００、又は更には７００μｍであり、最大９００、８００、７００、６００、５００、２５０、１００、又は更には５０μｍである。一実施形態では、凹部は２５〜５００μｍの凹部基底部の奥行を有する。実施形態によっては、凹部基底部の奥行は少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、又は更には４００μｍであり、最大５００、４００、３００、２００、１００、又は更には５０μｍである。但し、より大きな凹部及びより小さな凹部もまた本開示の範囲内である。

第１の型半体上の複数の凹部には、特に制限がない。しかし、第１の型半体は、一般的に１〜１００個の凹部を備えている。実施形態によっては、複数の凹部は、少なくとも１、２、４、５、８、１０、１２、１５、２０、５０、又は更には７５個の凹部を備えており、最大１００、７５、５０、３０、２８、２４、２０、１５、１２、１０、８又は６個の凹部を備えている。凹部は、２５〜５０００μｍの中心間距離を有することができる。実施形態によっては、凹部は、少なくとも２０、２５、５０、１００、１５０、３００、５００、１０００、２０００、３０００、又は更には４０００μｍであり、最大５０００、４０００、３０００、２０００、１０００、７５０、５００、２５０、又は更には１００μｍである中心間距離を有している。凹部は、第１の型半体の表面上で整列していてもよく、ランダムであってもよい。

凹部の間隔は、積層ラミネート型内のプレートの厚さ、凹部を伴わないプレートの介在、及び第１の型表面内の凹部基底部の幅によって影響を受け得る。したがって、凹部のアレイは成形間で調節でき、アレイの周辺領域は積層ラミネート型内のプレートを追加又は削除することによって調節できる。

図２は、本開示の第２の型半体の代表的な一実施形態を示している。第２の型半体２００は、結果として得られる成形品の第２の主表面（裏側）のためのネガ型である第２の型表面２１０を備えている。第２の型表面２１０は比較的平面的であり、その上に複数の凸部２２０を備えている。図２に示すように、第２の型半体は単体型であるが、実施形態によっては、複数の凸部を備えたインサートをフレーム内に挿入して定位置に保持してもよい。

凸部については図３Ａを参照するとよりよく理解されるであろう。凸部３００は、基底端部３１０（第２の型半体の比較的平面的な表面と接触している）、先端部３３０及びネック部３２０（基底端部３１０を先端部３３０に接続する）を備えている。図３Ａに示すように、凸部の基底端部が第１の抜き勾配を備えることができる一方、凸部のネック部は第２の抜き勾配を備えることができる。場合によっては、凸部は第１の抜き勾配のみを備えることができ、例えば、凸部は円錐であってよい。しかし、本開示から、結果として得られる成形品からの離型を容易にするために、ネック部と比較して基底端部の抜き勾配を変えることが好都合であることが分かっている。

図３Ａは、ネック部３２０が先端近傍部３３０、面取り面３５０及び接触面３４０を備えていることを示している。

凸部の先端部は、例えば矩形、正方形、円形又は半円形などの任意の幾何学的形状を備えることができる。凸部の先端部は、例えば２つの対向する面取り面が収束して線を形成するときのほんの僅かな厚みを備えた線、又は、例えばネック部の面が一点に収束するときの点でさえあることができる。

凸部のネック部は、凹部内に収まるように十分小さく、凹部内への溶融高分子材料の流れを可能にし、成形品からの離型を容易にし、かつ場合によっては、結果として得られる成形品の導管又はボアとなるように設計されている。一実施形態において、ネック部は少なくとも１つの面取り面を備えるであろう。面取り面は、より大きな断面積が高分子材料で充填されることを可能とすることによって、凹部の頂点への溶融高分子材料の流れを可能とし、結果として得られる成形品の先端を強化する役に立つ。一実施形態において、ネック部は２５〜５０００μｍの長さを有している。実施形態によっては、ネック部は、少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、５００、７５０、１０００、１５００、２０００、３０００、又は更には４０００μｍであり、最大５０００、４５００、４０００、３０００、２０００、１０００、７５０、５００、２５０、１００、又は更には５０μｍである長さを有している。ネック部の幅は、凸部のネック部を凹部内に挿入でき、この凹部内に少なくとも部分的に収容できるように、凹部の幅よりも小さい。一実施形態において、ネック部は５〜８００μｍの最大ネック幅を有している。実施形態によっては、ネック幅は少なくとも５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、５００、又は更には７００μｍであり、最大８００、７００、６００、５００、２５０、１００、５０、２０、又は更には１０μｍである。ネック部は、例えば曲面（例えば円筒形）若しくは平面（例えば矩形）などの任意の形状又はこれらの組み合わせを有することができる。ネック部の形状及び寸法が、結果として得られる成形品内のボアの形状及び寸法を決定し、結果として得られる成形品からの離型を容易にする形状であるべきである。結果として得られる成形品の型からの適切な取り出しを確実にするために、少なくとも０．５度よりも大きな適切な抜き勾配を凸部の設計に織り込んでもよい。このことは、設計がほぼ垂直な壁部を有するネック部を含む場合に特に重要である。

ネック部及び先端部分の設計には特に制限がなく、いろいろな中空マイクロニードルアレイを作るために凹部の形状との組み合わせで設計することが好ましい。例えば、十字ドライバーに類似したクロスヘッド形状を備えた凸部の別の実施形態を図３Ｂに示す。凸部３０５は、基底端部３１５及びネック部３２５を備えている。ネック部３２５は、４つの接触面（３４５ａ及び３４５ｂを図示）及び面取り面（３５５ａ、３５５ｂ及び３５５ｃを図示）を備えている。

凸部の基底端部は、ネック部を第２の型の比較的平面的な面に接続している。基底端部は、凸部のネック部及び先端部に構造的支持を提供している。例えば、より大きな基底端部は、型アセンブリーの位置合わせ及び充填の過程で、より脆弱なネック部によりよい構造的安定性を提供する。基底端部の最大領域は、凸部の先端部よりも少なくとも２、３、４、５、８、１０、１５、２０、又は更には５０倍大きい。一般的に、基底端部は、例えば錐体（例えば楕円形、円形又は多角形の底面）、錐台（即ち切頭錐体）、立方体、切頭立方体又は多面体などの任意の好適な形状に形成できる。例えば、図３Ａの基底端部３１０は、第２の型半体の比較的平面的な面に接続しているところがより大きな直径であり、ネック部に接続しているところがより小さな直径である、切頭円錐の形状である。一実施形態において、基底端部は、２５〜２０００μｍの凸部基底部高さ（凸部のネック部から第２の型半体の比較的平面的な面までの、第２の型半体に垂直な距離）を有している。実施形態によっては、凸部基底部高さは少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、５００、又は更には１０００μｍであり、最大２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、２５０、１００、又は更には５０μｍである。一実施形態において、基底端部は、２５〜３０００μｍの凸部基底幅（第２の型半体の比較的平面的な面に平行な凸部基底部の最も広い部分を横切る距離）を有している。実施形態によっては、凸部基底部の幅は、少なくとも２０、２５、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、３００、５００、１０００、１５００、２０００、又は更には２５００μｍであり、最大３０００、２５００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、２５０、１００、又は更には５０μｍである。

本開示の一実施形態において、第２の型半体は、鋼鉄、合金鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、ニッケル、ニッケル合金、銅、銅合金、ベリリウム銅、ベリリウム銅合金又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つからなる型材料を含んでいる。

凸部は、例えばフライス加工、切削、研削、化学的エッチング、電極放電機械加工、電気化学エッチング、レーザーアブレーション、集束イオンビーム機械加工又はこれらの組み合わせを使用して機械加工することができる。例えばスクエアエンド又はラウンドエンドのフライス盤用カッター、好適なテーパー形状の切断砥石又は研削砥石などを含むフライス加工工具を使用して凸部を切削できる。

第２の型半体上の複数の凸部の数及び配置には、特に制限がない。しかし、第２の型半体は、一般的に１〜１００個の凸部を備えている。実施形態によっては、複数の凸部は、少なくとも１、２、４、５、８、１０、１２、１５、２０、５０、又は更には７５個の凸部を備えており、最大１００、７５、５０、３０、２８、２４、２０、１５、１２、１０、８、又は更には６個の凸部を備えている。複数の凸部は、２５〜５０００μｍの中心間距離を有することができる。実施形態によっては、凸部は、少なくとも２０、２５、５０、１００、１５０、３００、５００、１０００、２０００、３０００、又は更には４０００μｍであり、最大５０００、４０００、３０００、２０００、１０００、７５０、５００、２５０、又は更には１００μｍである中心間距離を有している。凸部は、第２の型半体の表面上で整列していてもよく、ランダムであってもよい。

一般的に、第２の型半体の凸部の整列は、その位置及び間隔において第１の型半体内の凹部と同一であって、各凸部が各凹部と位置合わせされるようになっている。とはいえ、第１の型上の凹部の数が第２の型半体上の凹部の数と同じではない方法もまた想到される。例えば、一実施形態において、第２の型半体は第１の型半体が収容している凹部よりも少ない凸部を収容しており、その結果、例えば、中実マイクロニードル及び中空マイクロニードルの両方を有する製品が得られる。

本開示によれば、第１の型半体を第２の型半体と接触させて型アセンブリーを作り、高分子材料を溶融して型アセンブリーに充填し、高分子材料を凝固させ、次に凝固した高分子材料を型アセンブリーから取り外すことによって、中空マイクロニードルアレイが達成される。

一実施形態において、第１の型半体及び第２の型半体が図４Ａに示すように接触して型アセンブリー４００が形成される。型アセンブリー４００は、積層ラミネートインサート４１２及びフレーム４１６を含む第１の型半体４１０並びに第２の型半体４２０を備えている。図４Ａに示すように、第１の型半体上の複数の凸部は、第２の型半体の複数の凹部と位置合わせされている。

第１の型半体及び第２の型半体は、例えば型半体の位置合わせのためのサイドロック及び／又はテーパー付きパーティングロック（parting taper locks）を使用した物理的手段によって相互に接触している。機械的手段を伴うアクティブアライメントを利用して型半体が位置合わせされる（即ち、各凸部がそれらに対応する凹部内に位置合わせされる）。一実施形態において、位置合せは１０、７、５、４、２、又は更には１μｍ未満である。

凸部は各凹部内に収容され得るものの、製造公差、凸部の一定していない熱膨張及び型半体の位置合わせに起因する僅かな位置ずれが存在する場合がある。したがって、凸部／凹部の各対間の相互作用は同一ではないことがある。本開示の利点は、凸部が自己位置合わせし、各凸部が各凹部内の実質的に同様な位置に位置することを可能にする能力にある。例えば、３００μｍの凹部基底幅を有する凹部は凸部に対して３０μｍ位置ずれ（１０％の中心間位置ずれを）している可能性があり、これは凸部の自己位置合わせ機能によって軽減できる。

僅かな位置ずれは凹部及び凸部の設計によって克服できる。例えば、角錐形の凹部は凸部を誘導でき、凸部はその組成物に基づいて、型が閉じるときに他の凸部とは無関係にある程度屈曲する能力を有することができる。

一実施形態では、パッシブアライメントを利用して各凹部内の凸部がより正確に位置合わせされる。パッシブアライメントは、凹部及び凸部に荷重がかかった後に型半体の更にぴったりとした位置合わせを可能とするために、型半体の各々の独立した熱制御の利用を伴う。型半体が不適切に位置合わせされた場合、型の微細な機構が破壊される可能性があり、又は型の破局的故障を引き起こす可能性がある。型ベース、積層ラミネート型インサートを収容する型フレーム及び積層ラミネート型自体の独立した温度制御を利用したパッシブアライメントによって、型半体の各々を構成する型材料の各々の熱膨張係数の適切な制御が確実に達成される。例えば、型の凹部に対する凸部の過膨張（不適当なパッシブアライメント）は、凹部表面又は凸部構造自体の損傷を招くおそれがある。パッシブアライメントを利用した凸部の適切な膨張は、凸部の所望の接触面と凹部表面との間にほぼ完璧な接触をもたらすことができる。

このパッシブアライメントは、動的温度制御を利用して達成できる。動的温度制御は、例えば誘導率、電気、レーザー、赤外線、抵抗率、超音波、水、蒸気、油又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを利用した型半体の加熱又は冷却によって実施することができる。

動的温度制御を促進するために、型半体は一般的に、異なる型材料を含んでいる。一実施形態では、凹部表面及び複数の凸部が異なる型材料を含んでいる。例えば、凹部表面は、硬化Ｈ１３、Ｐ２０、ばね鋼、４２０ステンレス鋼又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含んでいてもよく、凸部は、Ｓ７鋼、Ａ２鋼、Ｄ２鋼、ニッケル又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。

凹部４５０の中の凸部４３０を示した型アセンブリー４００の拡大概略図を図４Ｂに示す。実施形態によっては、凸部は凹部の表面と接触（例えば密着）している。実施形態によっては、凸部は凹部表面と接触していない。

凸部及び凹部表面に異なる型材料を選択することによって、凹部内で屈曲するように凸部を製造でき、型の位置合わせの過程で凹部表面又はそれ自体を損傷しないようにすることができる。凸部／凹部の位置合わせ及び材料の選定の非損傷的な性質によって型半体が繰り返し使用されることができ、これによって多量使用がもたらされる。

型材料の剛性対重量比を規定する比弾性率の選定によって、印加される荷重の結果生じる著しいたわみ又は変型に耐えることができる設計に基づいて、凹部表面又は凸部のどちらかが最小の構造重量を有することが可能となる。中空マイクロニードルアレイの成形過程において、凹部及び凸部の比弾性率は重要な検討事項である。締付けの過程で印加された荷重の下での凸部の「屈曲」を可能とするために凹部表面と比較してより低い比弾性率の凸部を活用することによって、凹部表面に対する凸部の自己位置合わせが可能となる。適切な比弾性率を選定することによって、凸部及び凹部の双方の寿命が延びる。一実施形態において、凹部表面は第１の型材料を含み、凸部は第２の型材料を含み、第１の型材料は、第２の型材料の比弾性率よりも少なくとも３０、２０、１５、又は更には１０ＧＰａ（ギガパスカル）高い比弾性率を有する。

比強度は材料の強度及び密度に関連する。比強度は材料の破壊長又は自己支持長を規定する。凹部表面の材料よりも高い比強度の凸部の型材料を選択することによって、凸部及び凹部双方のより長い寿命が保証される。一実施形態において、凹部表面は第１の型材料を含み、凸部は第２の型材料を含み、第１の型材料は、第２の型材料の比強度よりも少なくとも０．２、０．５、１、又は更には２ＧＰａ高い比強度を有する。

硬度は、印加された力又は荷重の結果としての型材料の形状の変化に対する抵抗として定義される。マスター型の製造にかかる経費の故に、凸部及び凹部双方のより長い寿命を保証するためには、型の完全な状態を維持し、かき傷をつけたり腐蝕させたりなどしないことが通常望ましい。本開示の一実施形態において、凹部表面は第１の型材料を含み、凸部は第２の型材料を含み、第２の型材料は、第１の型材料の硬度よりも高い硬度を有する。本開示の別の実施形態において、凹部表面は第１の型材料を含み、凸部は第２の型材料を含み、第１の型材料は、第２の型材料の硬度よりも高い硬度を有する。例えば、凹部表面は第１の型材料を含み、凸部は第２の型材料を含み、第１の型材料は、第２の型材料の硬度よりも少なくとも２０、２５、３０、３５、又は更には５０ロックウェルＣ硬さ高い硬度を有する。

凸部の凹部との相互作用は、図５Ａを参照するとよりよく理解されるであろう。図５Ａでは、凸部５５０が正四角錐形の凹部５２０内に挿入されている。図５Ａに示すように、先端部５４０及びネック部５１０の少なくとも一部が凹部５２０内に収容されている。凹部５２０は、凹部表面５３０ｂ（前面）及び５３０ａ（右側面）を備えている。凸部５５０の接触面５６０は、凹部表面５３０ａと密着している。凸部５５０の面取り面５７０は、凹部表面５３０ｂと接触していない。

図５Ｂは、図５Ａの断面線５Ｂで切り取った図５Ａの平面断面である。図５Ｂに示すように、凸部５５０は領域５８０ａ及び５８０ｂで凹部表面５３０ａ及び５３０ｃに接触する。凸部５５０は凹部表面５３０ｂ及び５３０ｄには接触しない。

接触面５６０が凹部表面５３０ａと密着している一方、面取り面５７０は凹部表面５３０ｂとは接触していない。溶融高分子材料が凹部５２０を充填するとき、溶融材料は凸部５５０の周りを流れ、面取り面５７０によって残された空隙を経て凹部５２０の頂点に到達することができるであろう。接触面５６０は凹部表面５３０ａと密着しているので、溶融高分子材料の凹部表面の領域５８０ａ及び５８０ｂとの接触が防止され、したがって結果として得られる成形品には２つの互いに反対側にあるオリフィスが存在するであろう。

溶融高分子材料が冷却し硬化した後、型半体が分離され、結果として得られる成形品（例えば中空マイクロニードルアレイ）が取り出される。結果として得られる成形品５０１を図５Ｃに示すが、この図は、成形品表面５３１ａ上にオリフィス５６１を有し成形品表面５３１ｂ上にはオリフィスを有さない正四角錐形構造体を示している。（接触面５６０によって生じた）オリフィス５６１と流体連通している（ネック部５１０によって生じた）ボア５４１も、図５Ｃに示す。

図５Ａにおいて、凹部及び凸部は対称的であるので、図５Ｃには示していないものの、成形品５０１は、右側面５３１ａ（正四角錐の右側面）上に１つ及びその反対側面（正四角錐の左側面、図示せず）上に１つの、２つのオリフィス５６１を備えている一方、成形品の前側面５３１ｂ及びその反対側の成形品５０１の裏面はオリフィスを含んでいない。

図８Ａは、凸部の凹部との相互作用を示す別の実施形態である。図８Ａでは、凸部８５０が正四角錐形の凹部８２０内に挿入されている。図８Ａに示すように、先端部８８０及びネック部８１０の少なくとも一部が凹部８２０内に収容されている。凹部８２０は、凹部表面８３０ａ（右裏側）、８３０ｂ（右前側）、８３０ｃ（左前側）及び８３０ｄ（左裏側）を備えている。凸部８５０の接触面８９０ａ、８９０ｂ及び８９０ｃは、凹部表面８３０ｂ、８３０ｃ及び８３０ｄとそれぞれ密着している。凸部８５０の面取り面８７０は、凹部表面８３０ａと接触していない。

図８Ｂは、先端部８８０で切り取った図８Ａの平面断面である。図８Ｂに示すように、先端部８８０は、接触面８９０ａ、８９０ｂ、８８０ｃ及び８８０ｄで凹部表面８３０ｂ、８３０ｃ及び８３０ｄに接する。凸部８５０は凹部表面８３０ａとは接触しない。

接触面８９０ａ、８９０ｂ及び８９０１ｃが凹部表面８３０ｂ、８３０ｃ及び８３０ｄにそれぞれ密着している一方で、面取り面８７０は凹部表面８３０ａに接触していない。溶融高分子材料が凹部８２０を充填するとき、溶融材料は凸部８５０の周りを流れ、先端部８８０と凹部表面との間に残された空隙を経て凹部８２０の頂点に到達できるであろうが、溶融高分子材料の大部分は面取り縁部８７０によって残された空隙によって凹部８２０の頂点に到達できる。

溶融高分子材料が冷却し硬化した後、型半体が分離され、結果として得られる成形品が取り出される。結果として得られる成形品８０１を図８Ｃに示すが、この図は、成形品表面８３１ｂ、８３１ｃ及び８３１ｄの上にオリフィス８６１を有し、成形品表面８３１ａ上にはオリフィスを有さない正四角錐形構造体を示している。（接触面８９０ｂによって生じた）オリフィス８６１と流体連通している（ネック部８１０によって生じた）ボア８４１もまた、図８Ｃに示す。

図９Ａは、凸部の凹部との相互作用を示す更に別の実施形態である。図９Ａにおいて、凸部９５０の先端部９８０は、接触面９９０ａ、９９０ｂ、９９０ｃ及び９９０ｄを有する凹部９２０の凹部表面９９０ａ、９９０ｂ、９９０ｃ及び９９０ｄに密着する。図９Ｂは、凹部領域の大部分を含む先端部９８０を示す、先端部９８０で切り取った図９Ａの平面断面である。結果として得られる成形品９０１を図９Ｃに示すが、この図は、結果として得られる成形品の表面９３１ａ及び９３１ｂ（図示）上のオリフィス９６１並びにオリフィス９６１と流体連通しているボア９４１とを有する正四角錐形構造体を示している。

結果として得られる成形品が構造的に堅牢でかつ耐久性を有し、溶融高分子材料が凹部の頂点に到達することを可能とする十分な空隙が凸部の先端部と凹部表面との間に存在する限り、上記に開示したもの以外の、様々な形状の凹部及び凸部、並びに、例えば５、６、８、更には１０個の複数の接触領域を含む凹部及び凸部の設計が想到される。

型アセンブリー内での溶融高分子材料の充填を図６及び７に更に示す。一実施形態において、図６は、第２の型半体６０５と接触している第１の型半体６１０を備えた型アセンブリー６００の側面図を示している。図６に示すように、凸部のネック部の少なくとも一部と凹部表面との間の距離は、６６０において凹部表面と接触している凸部６２０によって可変である。接触領域６６５によって、結果として得られる成形品内のオリフィスの大きさ及び形状を決定できる。第１の型表面及び第２の型表面の平面間の領域を、溶融高分子材料が充填する。凸部のネック部と凹部表面との間の空隙の故に、溶融高分子材料が凸部６２０の周りから凹部６５０の頂点の中まで充填するであろう。この実施形態では、少なくとも１つの凹部表面は凸部と接触していない。第１の型表面及び第２の型表面の平面間の長さ６３０によって、結果として得られる成形品の支持ベースの厚さを規定できる。

別の実施形態において、図７は、第２の型半体７０５と接触している第１の型半体７１０を備えた型アセンブリー６００の側面図を示している。凸部７２０は、凹部表面７６０ａ及び７６０ｂと接触している。第１の型表面及び第２の型表面の平面間の領域を、溶融高分子材料が充填する。凸部のネック部と凹部表面との間の空隙の故に、溶融高分子材料が凸部７２０の周りから凹部７５０の頂点の中まで充填するであろう。この実施形態では、少なくとも２つの凹部表面が凸部と接触しており、結果として少なくとも２つのオリフィスを備えた成形品が得られる。第１の型表面及び第２の型表面の平面間の長さ７３０によって、結果として得られる成形品の支持ベースの厚さを規定できる。

本明細書内に記載された型半体を使用して異なる領域又は群を有する成形品を成形することが可能である。各領域又は群が同様の凹部又は凸部の群を収容して、凹部又は凸部が領域毎に異なってもよい。このような相違は、凹部若しくは凸部の大きさ、配置、向き又はこれらの組み合わせであることができる。

当該技術分野において既知のとおり、本明細書内に記載の型半体を使用して、例えば圧縮成形、熱エンボス加工、熱可塑性（ＴＰ）若しくは熱硬化性（ＴＳ）射出成形（ＩＭ）、射出圧縮成形（ＩＣＭ）、粉末射出成形（ＰＩＭ）、液体射出成形（ＬＩＭ）、反応射出成形（ＲＩＭ）、セラミック射出成形（ＣＩＭ）、金属射出成形（ＭＩＭ）及びキャスト押出成形を含む種々の成形技術を想定することができる。

一実施形態では、高分子材料が少なくとも第１の型表面又は第２の型表面に接触する前に、複数の凸部が複数の凹部の中に挿入される。ＴＰＩＭ、ＴＳＩＭ、ＩＣＭ、ＰＩＭ、ＬＩＭ、ＲＩＭ、ＣＩＭ又はＭＩＭを利用して、これらの手法それぞれについて当該技術分野において既知のプロセスに基づいて中空マイクロニードルアレイを複製することができる。従来の射出成形技法は、複数の凹部に接触する複数の凸部によって覆われた空隙間での溶融高分子材料の射出を必要とするであろう。溶融高分子材料が比較的高圧で射出され、結果として得られる成形品を型アセンブリーから取り出す前に硬化、固化、又は冷却のために放置される。

別の実施形態では、複数の凸部を複数の凹部の中に挿入する前に、高分子材料が少なくとも第１の型表面又は第２の型表面に接触する。熱エンボス加工又は圧縮成形などのプロセスを使用して、複数の凹部に接触する複数の凸部間に均一な圧力を印加することができる。この均一な圧力は、成形アセンブリー内の高分子材料の軟化と同時に一定期間に亘って印加される。

一実施形態において、溶融高分子材料の射出は、溶融高分子材料による第１の型半体の充填を容易にするために使用される速度及び／又は充填圧力制御若しくは射出圧力制御と共に実施される。一実施形態において、この圧力は、約６，０００ｐｓｉ、１０，０００ｐｓｉ、又は更には２０，０００ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）（４１．４ＭＰａ、６８．９ＰＭＰａ、又は更には１３７．９ＭＰａ）よりも高くてもよい。

一実施形態では、米国特許公報第２００８／００８８０６６ Ａ１号（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ他）に記載されているように、凹部の充填を補助するために、第１の型半体内の溶融高分子材料に圧縮力又は圧印を加えることが好ましい場合がある。射出圧縮成形に関する更なる詳細は、米国特許第４，４８９，０３３号（Ｕｄａ他）、第４，５１５，５４３号（Ｈａｍｎｅｒ）及び第６，２４８，２８１号（Ａｂｅ他）に見出すことができる。

一般的に、製品を成形する場合、凹部のガス抜きが必要である。ガス抜きは、型の凹部付近の出口領域として機能して排出空気が凹部を出ることを可能とし、したがって溶融高分子材料による型の凹部のより均一な充填を可能とする。一般的に、型半体のガス抜きは、それぞれ通常１０及び１００μｍの深さの溝である主脱気孔及び二次脱気孔によって提供される。主脱気孔及び二次脱気孔は、凹部から空気を遠ざけるように型の第１の型半体の主表面内に切削されている。主脱気孔は、空気の流出路を確保する一方、併せて空気と比較して大きな粘度の差の故に溶融高分子材料が進入することを妨げもする。二次脱気孔は、排気されている空気が型半体の分割線を通って自由に流れ出ることができることを確実にする。脱気はまた、結果として得られる成形品を型から取り出すために使用する突出しピンによっても達成できる。これら主脱気孔及び二次脱気孔が凹部の巨視的部分の空気の大まかな排気を確実にする役に立つ一方、それぞれの凹部の充填不足を軽減する役には立たず、その結果凹部の不完全な充填を招き、結果として得られる成形品の先端部の直径が凹部よりも格段と大きくなる。

本開示の一実施形態において、複数の凹部のガス抜きは、複数のプレート間のサブマイクロメートルの空隙部によって提供される。第１の型半体では、対応する各プレートの第１の主表面及び第２の主表面は研磨されておらず、各主表面に僅かな粗さが残っている。複数のプレートは相互に密着しているものの、プレートのサブマイクロメートルの粗さが、凹部を強制的に出された空気が隣接したプレート間に脱気されることを可能とする。更に、ガス抜きはサブマイクロメートルの範囲であるので、溶融高分子材料は、排気された空気に対して格段に高いその粘度の故に、凹部内に封じ込められる。サブマイクロメートルのガス抜きは積層ラミネート型内の完全な排気を可能とし、その結果１０〜２０°Ｆ（−１２〜−７℃）低い成形温度、２５〜３０％低い射出圧力、より短いサイクル時間（２０〜３０秒速い）の熱可塑性射出成形が可能となり、型及び微細工具の双方の寿命が延びる。サブマイクロメートルのガス抜きはまた、結果として得られる成形品の先端の大きさをより鋭くすることができる。例えば一実施形態において、本開示による中空マイクロニードルは、２０、１０、７、５、２、１、０．８、又は更には又は０．５μｍ以下である先端直径を有する。

複数のプレートは各プレートの第１及び第２の主表面の実質的に全域に亘って、３０ＲＭＳ（二乗平均平方根）μインチ（０．７６２ＲＭＳ μｍ）、２０ＲＭＳ μインチ（０．５０８ＲＭＳ μｍ）、１０ＲＭＳ μインチ（０．２５４ＲＭＳ μｍ）、又は更には４ＲＭＳ μインチ（０．１０２ＲＭＳ μｍ）未満である表面粗さを備えている。

一実施形態において、複数の凹部のガス抜きは、当該技術分野において従来から使用されているような主脱気孔及び／又は二次脱気孔を備えることができる。

結果として得られる成形品（例えば中空マイクロニードルアレイ）は、様々な材料から製造することができる。材料の選択は、所望のパターンを正確に再現する材料の能力、中空マイクロニードルアレイに形成されたときの材料の強度及び強靭性、例えば人間若しくは動物の皮膚との材料の適合性、中空マイクロニードルアレイと接触することが予想されるであろう任意の流体との材料の適合性などを含む様々な要因に基づくことができる。

本開示の中空マイクロニードルアレイに好適な高分子材料には、例えばポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー、液晶ポリマー、ポリアクリレート、アクリレートコポリマー、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリブチレンテレフタレート、ポリフェニルスルフィド類、アセタール類、ポリエチレンテレフタレート類、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、アクリロニトリルブタジエンスチレン又はこれらの組み合わせを挙げることができる。

高分子材料が、高破断点引張伸び、高衝撃強度及び高メルトフローインデックスのうちの１つ以上の特性を有することが好ましい場合がある。一態様では、ＡＳＴＭ Ｄ１２３８によって測定されたメルトフローインデックス（３００℃、１．２ｋｇ重の条件下）は、約５ｇ／１０分よりも高い。ＡＳＴＭ Ｄ１２３８によって測定されたメルトフローインデックス（３００℃、１．２ｋｇ重の条件下）は、約１０ｇ／１０分よりも高く、又は更には約２０ｇ／１０分〜３０ｇ／１０分である。一態様では、ＡＳＴＭ Ｄ６３８によって測定された破断点引張伸び（２．０インチ／分（５．０８ｃｍ／分））は、約１００％よりも高い。一態様では、ＡＳＴＭ Ｄ２５６によって測定された衝撃強度「ノッチ付アイゾッド」（７３°Ｆ（２３℃））は、約５ｆｔ−ｌｂ／インチ（２６５Ｊ／ｍ）よりも高い。

使用する成形技法によっては、高分子材料のシートを溶融するために型アセンブリーが加熱されるか、又は溶融した材料が型アセンブリー内に射出される。第１及び／又は第２の型半体を高分子材料の軟化温度よりも高く加熱することによって、高分子材料が型アセンブリー内の凹部及びマイクロメートルの機構を実質的に充填することが可能となる。充填完了前に高分子材料が凹部内で「被膜形成（skin over）」又は凝固し、溶融した材料の更なる流れを阻止する可能性があるので、マイクロメートル機構を充填する前に高分子材料を実質的に冷却してしまわないようにすることが重要である。

「軟化温度」とは、結果として得られる成形品を型半体から取り外す過程で受ける力などの通常の力を受けたときに高分子材料が軟化し変形するであろう温度を指す。これは、端部が平坦な針が試料の中を貫通する温度を測定（例えばＡＳＴＭ Ｄ１５２５−００に記載される、針上の５０Ｎの荷重及び１２０℃／時の温度上昇速度の条件下）するビカー軟化温度によって都合よく測定できる。非晶質材料については、軟化温度は材料のガラス転移によって決まり、場合によっては、ガラス転移温度は本質的にビカー軟化温度と同等となるであろう。ガラス転移温度は、１０℃／分の一般的な走査速度を使用した示差走査熱量測定法などの、当業者に既知の方法によって測定できる。

溶融高分子材料が凹部を充填した後、次に型アセンブリーが少なくとも高分子材料の軟化温度未満の温度まで冷却される。最後に、結果として得られる成形品が型アセンブリーから取り外される。結果として得られる成形品は、例えば押出ピン、リフター、ストリッパースリーブ又は空気補助などの当該技術分野において既知の技法を使用して、型アセンブリーから取り出すことができる。

本開示の、結果として得られる成形品（例えば中空マイクロニードル）を特徴付けることのできる１つの方法は高さである。中空マイクロニードルの高さは、結果として得られる成形品の比較的平面的な支持ベースから測定できる。一実施形態では、中空マイクロニードルの底部から頂点までを測定したときに、中空マイクロニードルの高さは３０００μｍ以下、２５００μｍ以下、２０００μｍ以下、１５００μｍ以下、１０００μｍ以下、７５０μｍ以下、５００μｍ以下、３００μｍ以下、又は更には１００μｍ以下である。一実施形態において、中空マイクロニードルの高さは、第１の型半体内の対応する凹部の長さの９０％よりも高く、又は更には約９５％よりも高い。中空マイクロニードルは、型アセンブリーから押出すときに僅かに変形又は伸長する場合がある。この状態は、成形された材料がその軟化温度未満に冷却されていない場合に最も顕著であるが、材料がその軟化温度未満に冷却された後でさえ発生することがある。一実施形態において、中空マイクロニードルの高さは、第１の型半体内の凹部の長さの約１１５％未満であり、又は更には約１０５％未満である。一実施形態において、中空マイクロニードルの高さは、第１の型半体内の対応する凹部の長さと実質的に同一（例えば９５％〜１０５％）である。

本開示の中空マイクロニードルの一般的形状はテーパー形状である。例えば、中空マイクロニードルは、結果として得られる成形品の支持ベースでより大きな底部を有し、結果として得られる成形品の支持ベースから離れて頂点まで先細りながら延伸する。一実施形態において、中空マイクロニードルの形状は角錐である。別の実施形態では、中空マイクロニードルの形状はおおむね円錐形である。

中空マイクロニードルは、任意の所望のパターンに配置でき、又は結果として得られる成形品の表面全域に亘って無作為に分布することができる。図１０Ａに示すように、中空マイクロニードルは、矩形配置に置かれ均一に間隔をあけた列に配置されている。一実施形態において、本開示の中空マイクロニードルアレイは、約０．１ｃｍ^２よりも大きく約２０ｃｍ^２よりも小さい、又は更には約０．５ｃｍ^２よりも大きく約５ｃｍ^２よりも小さい、患者に面した表面積を有している。一実施形態において、結果として得られる成形品の表面の一部にはパターンが存在しない。一実施形態において、パターンの存在しない表面は、患者の皮膚面に面する装置表面の全面積の約１％よりも大きく約７５％よりも小さい面積を有している。一実施形態において、結果として得られる成形品の、パターンの存在しない表面は、約０．１０インチ^２（０．６５ｃｍ^２）よりも大きく約１インチ^２（６．５ｃｍ^２）よりも小さい面積を有している。別の実施形態（図示せず）では、中空マイクロニードルは、結果として得られる成形品の実質的に表面領域全体に亘って配置されている。

本開示の中空マイクロニードルを特徴付けることができる別の方法は、中空マイクロニードルのアスペクト比に基づく。中空マイクロニードルのアスペクト比は、マイクロニードルの高さ（マイクロニードルの底部から頂点までの距離）対最大底部寸法（即ち結果として得られる成形品の支持ベース上でマイクロニードル底部が占める最長直線距離）の比である。

一般的に、マイクロニードルは、支持を提供するための支持ベースに取り付けられている。支持ベースの厚さは任意の寸法であってよいが、重要な基準は、皮膚を貫通するためにマイクロニードルが使用されるときにマイクロニードル構造体を保持するように、支持ベースが機械的に堅牢であるように十分に厚いことである。

本開示の中空マイクロニードルを特徴付けることができる別の方法は、中空マイクロニードル内のオリフィス（又は開口部）の存在である。一実施形態において、中空マイクロニードルは、ボアと流体連通しているオリフィスを備えている。これは、凸部の先端部を凹部表面と接触させて、凹部表面の一部が高分子材料を含まないことを可能にすることによって達成できる。この方法では、通常、結果として得られる成形品内のオリフィスの大きさは、凸部の接触面と凹部表面との間の接触面積によって影響を受ける。別の実施形態では、オリフィスをボアと流体連通させるか、又はオリフィスを拡大し、形を整え、若しくはオリフィスの縁部を滑らかにすることを可能とするために、中空マイクロニードルをレーザードリルを行うことができる。この方法では、通常、結果として得られる成形品内のオリフィスの大きさは、レーザーの波長、出力及び露出時間によって影響を受ける。

オリフィスの設計には特に制限がなく、一般的には、対象への十分な流体の供給又は対象からの十分な流体の抽出を可能とするように設計されるであろう。オリフィスは、例えば円形、半円形、楕円形、台形又は任意の正多角形若しくは変則多角形などの任意の形状を有することができる。オリフィスは、対象への流体の注入、又は対象からの流体の抽出を可能にするのに十分な大きさであるべきである。一実施形態において、オリフィスの面積は、結果として得られる成形品の表面上の断面積によって測定したときに、２０，０００、１５，０００、１０，０００、８，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１０００、７５０、５００、３００、１００、７５、５０、３０、２５、１０、５、又は更には２μｍ^２以下である。

中空マイクロニードルの頂点と中空マイクロニードル上のオリフィスの中心との間の距離は、流体を対象に供給でき、又は対象から抽出できる限度に影響するであろう。一実施形態において、この距離は、５００、４００、３００、２００、１００、又は更には５０μｍ以下である。一般的に、この距離は、中空マイクロニードルの高さ及び中空マイクロニードルのアスペクト比に依存して２００〜４００μｍである。中空マイクロニードルの頂点とオリフィスの中心との間の距離が大きすぎる場合、対象への流体の適切な供給又は対象からの流体の適切な抽出が妨げられるおそれがある。

ボアと流体連通しているオリフィスの存在によって、身体内に流体を注入、又は身体から流体を抽出するために、本開示の中空マイクロニードルを使用することが可能となる。オリフィスと流体連通しているボアを露出させる面は、ホイル若しくはパウチで気密封止するか、あるいは別の成形部品若しくは空の、又は経皮的供給のための液体若しくは流体を保持する容器と超音波圧接することができる。

次に、中空マイクロニードルアレイを、サンプリングされた流体の特定の特性を測定する手段又は生物学的障壁（例えば皮膚）を越える供給のための薬若しくは生体物質を保持する容器などの別の構造体と流体連通して設置することができる。本開示の流体供給の実施形態において、中空マイクロニードルのボア及びオリフィスは、供給されるべき流体又は物質を収容する容器から薬、製剤、又は生体物質を転送するように作用する。本開示の流体抽出の実施形態において、中空マイクロニードルのボア及びオリフィスは、様々な検体の収集及び／又は試験のための間質液又は全血などの流体をサンプリングする作用をする。

本開示の、結果として得られる成形品はネットシェイプできる（即ち、単一工程のプロセスで完成品が達成される）。したがって、結果として得られる成形品のフライス加工又は研削などの二次的な作業（結果として得られる成形品の不要な残留物及び汚染物をもたらし得る）が不要である。更に、型を製造するために使用する機械加工及び型の自己位置合わせの故に、アレイ全域に亘る中空マイクロニードルの高忠実度（即ち同一複製）もまた達成できる。

本開示の利点及び実施形態を、以下の実施例によって更に例示するが、これらの実施例において列挙される特定の材料及びその量並びに他の諸条件及び詳細によって、本開示を不当に制限するものではないと解釈すべきである。他に言及されるか、明らかでない限り、全材料は市販されているか、又は当業者に知られている。

限定はしないが以下の特定の実施例が、本開示を説明するために供給される。

第１の型半体

凹型１：ミネソタ州ローチェスターのＩＢＭ Ｃｏｒｐ．が、複数の凹部を有する積層ラミネート型を備えた第１の型半体を以下のように製作した。積層ラミネート型は、４２０ステンレス鋼シムストック製の２０個のステンレス鋼プレートを備えており、各プレートの各主表面の表面粗さは約０．３０ＲＭＳ μｍであった。各プレートの寸法は、長さ１６ｍｍ、幅１０．２ｍｍ及び厚さ０．５０ｍｍであった。１．６ｍｍの位置合わせピンを使用してプレートをまとめて留めることを可能とするために、各プレートの主表面を貫通する２つの穴部をあけた。プレートをまとめて留め、次に型表面及び積層ラミネートの４つの縁部全てを研削して連続した共平面を提供した。プレートに参照番号を付け、分離した。

電極放電機械加工（ＥＤＭ）を使用して対角に横切って切ったような半角錐（例えば図１Ａの凹部１５０ａを参照）の形状を有する５つの凹部を１０枚のプレートの一方の主表面内に機械加工し、１０枚のプレートを未加工（又はブランク）のまま残した。次に、３枚のブランクプレート、正四角錐形の凹部を形成するように位置合わせされた２枚の機械加工したプレートに続く１枚のブランクプレートからなる５組、及び２枚のプランクプレートの要領で、プレートをラミネート保持器インサート（laminate holder insert）に入れてウェッジブロック型とした。参照番号を使用して、プレートが研削のために留められたときと同じ順番であることを確実にした。プレートをまとめて積層したときにプレートが正四角錐形の凹部のアレイを形成するように、プレート内の凹部を機械加工した。主脱気孔又は二次脱気孔はプレート内に機械加工されなかった。凹型１では、第２の型半体上の押出ピンとの位置合わせを可能とするために、アレイ内の中央凹部のうちの１つを型に作製しなかったので、凹型１は合計２４個の正四角錐形凹部を備えていた。

第１の型半体全体は、１．２１６ｃｍの側壁寸法を有する正方形であった。第１の型半体上の個々の凹部は、５０８μｍの凹部長さ及び３００μｍの凹部基底部幅を有し、したがって１．６７：１の凹部アスペクト比を与える正四角錐形（４つの側壁）であった。凹部は、規則正しいアレイ状に、隣接した凹部の頂点間に１５１３μｍの距離の間隔を開けていた。凹部の頂点は、５μｍ以下の直径を有していた。

凹型２：ミネソタ州ブレインのＤｅｔａｉｌ Ｔｏｏｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇが、複数の凹部を有する積層ラミネート型を備えた第１の型半体を製作した。以下以外は上記凹型１で説明した機械加工を繰り返した。２０枚の代わりに６枚のプレートを使用し、各主表面は０．３６ＲＭＳ μｍの表面粗さを有していた。各プレートの寸法は、長さ１８ｍｍ、幅１０．７ｍｍ及び厚さ１．８ｍｍであった。４枚のプレートの両方の主表面及び２枚のプレートの一方の主表面内に５つの凹部を切削した。６枚のプレートをラミネート保持器に入れてウェッジブロック型とし、５つ×５つの正四角錐形凹部のアレイを形成するように配列した。主脱気孔又は二次脱気孔はプレート内に機械加工されなかった。凹型１は、合計２５個の正四角錐形凹部を備えていた。

第１の型半体上の個々の凹部は、９００μｍの凹部長さ及び３６０．７μｍの凹部基底部の縁部長さ（凹部縁部の１辺に沿った距離）の正四角錐形であった。

第２の型半体

凸型１：ミネソタ州ローチェスターのＩＢＭ Ｃｏｒｐ．が、凸部を備えた第２の型半体を以下のように作製した。ロックウェル硬度計（Ｃスケール）上で５２の硬度を有するＳ７鋼製の鋼鉄プレートの一方の面内に、ＥＤＭを使用して合計２４個の凸部を機械加工した。鋼鉄プレートの寸法は、長さ１９ｍｍ、幅１９ｍｍ及び厚さ４７．７ｍｍであった。凸部を、中央凸部の代わりに押出ピンを有するアレイ状に配列した。押出ピンの直径は６３ミル（１．５７５ｍｍ）であり、結果として得られる成形品の押出しを可能とするためにこれを使用した。凸部のアレイは、約０．２５インチ^２（１．６ｃｍ^２）の面積を占めていた。各凸部は、半球形状の基底端部及び図９Ａのネック部９５０と同一の形状のネック部を有していた。凸部の寸法は、基底端部の最大直径が１．１９０ｍｍであり、ネック部が半球の上部に直接配置され、ネック部が９．６度の抜き勾配を有し、ネック部の先端部の直径が０．１ｍｍで、その結果先端部９８０の面積が０．３１４ｍｍ^２となり、凸部全体の長さが１．１７ｍｍであり、凸部先端間の距離が約１．５１３ｍｍであった。

凸型２：ミネソタ州ブレインのＤｅｔａｉｌ Ｔｏｏｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇが、凸部を備えた第２の型半体を以下のように製作した。ロックウェル硬度計（Ｃスケール）上で５２の硬度を有するＳ７鋼製の鋼鉄プレートの一方の面内に、ＥＤＭを使用して合計２５個の凸部を機械加工した。鋼鉄プレートの寸法は、長さ１９ｍｍ、幅１９ｍｍ及び厚さ４７．７ｍｍであった。凸部を、約１．６ｃｍ^２の面積を占める５つ×５つのアレイに配列した。押出ピンは使用しなかった。各凸部は図３Ａに示すような形状であった。凸部の寸法は、基底端部３１０の最大直径が０．０３９８インチ（１．０ｍｍ）であり、基底端部３１０の長さが０．０４００インチ（１．０ｍｍ）であり、基底端部３１０のきょう角が６０度であり、基底端部におけるネック部３２０の直径が０．００６インチ（０．１５２ｍｍ）であり、ネック部３２０の長さが０．０２７０インチ（０．６８ｍｍ）であり、ネック部の抜き勾配が０．５度であり、接触面３４０が０．００００１３インチ^２（８４００μｍ^２）の面積を有し、先端部３３０が（４０４０μｍ^２）の面積を有し、面取り面３５０が０．０１４７インチ（０．３７ｍｍ）の長さ及び約８度の角度を有し、凸部の先端間の距離が０．０７インチ（１．７８ｍｍ）であった。

材料

マサチューセッツ州ピッツフィールドのＳａｂｉｃ Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｐｌａｓｔｉｃｓの、Ｌｅｘａｎ ＨＰＳ１Ｒから入手可能なポリカーボネートのペレットを使用した。ポリカーボネートのペレットは、１）３００℃及び１．２ｋｇｆ（キログラム重）（１１．８Ｎ）の条件下でＡＳＴＭ Ｄ１２３８に従って測定したときに２５ｇ（グラム）／１０ｍｉｎ（分）のメルトフローインデックス、２）５０ｍｍ（ミリメートル）／分の速度でＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って測定したときに２３５０ＭＰａ（メガパスカル）の引張係数、３）５０ｍｍ／分の速度でＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って測定したときに６３ＭＰａのタイプ１引張降伏応力（tensile stress at yield，Type I）、４）５０ｍｍ／分の速度でＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って測定したときに１２０％の破断点引張伸び、５）２３℃でＩＳＯ １８０／１Ａに従って１２ＫＪ（キロジュール）／ｍのノッチ付アイゾッド衝撃強さ、６）１２０℃／ｈ（時）の速度でＩＳＯ ３０６に従って測定したときに１３９℃のビカー軟化温度、の材料特性を有した（文献より抜粋）。

テキサス州ヒューストンのＴｏｔａｌ Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ １７５１から入手可能なポリプロピレンコポリマーを使用した。ポリプロピレンコポリマーは、１）ＡＳＴＭ Ｄ１２３８に従って測定したときに２０ｇ／１０分のメルトフローインデックス、２）ＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って測定したときに４３４ＭＰａの引張係数、３）ＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って測定したときに＞３００％の破断点引張伸び、及び４）２３℃でＡＳＴＭ Ｄ２５６Ａに従って５８７Ｊ／ｍのノッチ付アイゾッド衝撃強さ、の材料特性を有した（文献より抜粋）。

方法

方法１：高温油熱サイクル装置（ミシガン州Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ市のＲｅｇｌｏｐｌａｓ Ｃｏｒｐ．社製Ｒｅｇｌｏｐｌａｓ ３０１ ＤＧ）を備えた６５トン射出成形機（ドイツ、ミュンヘンのＫｒａｕｓｓ−Ｍａｆｆｅｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ製Ｋｒａｕｓｓ−Ｍａｆｆｅｉ ＫＭ６５−１８０ＣＸ）内の型ベース内に、凹型１及び凸型１を設置した。当該分野において一般的であるように、成形アセンブリーの分割線は、高分子材料の射出中の一般空気排出のための主脱気孔及び二次脱気孔の両方を有していた。積層ラミネート型のプレート間のサブマイクロメートルのガス抜きが追加の脱気を行い、これがミクロ構造体の高忠実度の複製を可能にした。ポリカーボネートのペレットをホッパー内に装填し、その後往復スクリュー内に供給して溶融状態での適切な処理温度を達成した。凹型１及び凸型１をポリカーボネートの軟化点よりも高い規定温度（以下「射出時の型温度」と呼ぶ）まで加熱した。凸型１で凹型１を閉じることによって成形サイクルを開始した。１５トンの力で型を相互に締め付けて締付け成形チャンバー（clamped mold chamber）を形成した。往復スクリューからの高分子材料の総量の第１の部分（部品寸法容量の（part size volume）約８０〜９０％）を締付け成形チャンバー内に射出した。高分子材料の第１の部分を一定速度（以下「射出速度」と呼ぶ）で成形チャンバー内に射出した。材料の第１の部分を射出したのち、一定圧力（以下「充填圧力」と呼ぶ）を印加して溶融高分子材料の残りを型凹部内に押し入れることによって、プロセスを射出速度駆動プロセスから圧力駆動プロセスに切り替えた。充填圧力を一定時間（以下「保持時間」と呼ぶ）印加した。その後充填圧力を解除し、成形チャンバーを、ポリカーボネートの軟化温度以下の適切な押出し温度（以下「押出し時の型温度）」と呼ぶ）まで冷却した。各実施例に使用した射出速度、充填圧力、保持時間、射出温度及び押出し温度の詳細を表１に示す。

方法２：高分子材料がポリプロピレンコポリマーであり、凹型２及び凸型２を使用したこと以外は、方法１で説明した方法を使用した。成形パラメータとして、２．５４ｃｍ／秒の射出速度、４１．４ＭＰａの充填圧力、４秒間の保持時間、４９℃の射出時の型温度及び４９℃の押出し時の型温度を使用した。

中空マイクロニードルアレイ

実施例１〜１０：表１に掲載した射出速度、充填圧力、保持時間、射出時の型温度及び押出し時の型温度を用いて方法１を使用した。各実施例の、結果として得られた中空マイクロニードルの高さ及びオリフィスの平均幅もまた、表１に示す。立体顕微鏡及び走査型電子顕微鏡によって、中空マイクロニードルの高さ及び成形された中空機構の大きさを測定した。中空マイクロニードルの高さ及びオリフィスの幅を、９つの（各個別のアレイから３つ）測定値の平均として採用した。

実施例１〜１０は、積層ラミネート工具との組み合わせでポリカーボネートを使用した中空マイクロニードルアレイの射出成型を例証している。理論による限定を望むものではないが、射出時により低い型温度を使用する能力は、サブマイクロメートルのガス抜きによって可能となる針の方向に強化された脱気に起因すると考えられる。射出時に使用される、より低い型温度は、サイクル時間の短縮及び中空マイクロニードルの機構の忠実度の向上を可能とする。しかし、中空マイクロニードルの忠実度は、当該技術分野において既知のとおり、最適化されていない条件の使用によって損なわれることがある。例えば、射出時の型温度が高すぎる場合、型アセンブリーの不要な領域に進入する溶融高分子材料及び押出し前の溶融ポリマーの不十分な急冷に起因して、中空マイクロニードルの高さが増加する（例えば射出時の型温度が１７６．７℃で平均高さが５１２μｍ）。逆に、射出時の型温度が低く設定されすぎると、マイクロニードル凹部の充填が不完全となるであろう（例えば射出時の型温度が１３２．２℃で平均高さが９３μｍ）。したがって、結果として得られる成形品の高忠実度を保証するためには、射出時の型温度及び押出し時の型温度は、考慮すべき重要な要因となり得る。

実施例１〜１０の総合したデータは、中空マイクロニードルアレイが中空マイクロニードルの平均高さ４９４μｍ（＋／−５μｍ）及び最短寸法における先端の平均長さ１〜２μｍ（＋／−１μｍ）を有したことを示した。

凹部形状と実施例１〜１０から結果として得られた成形品との間の比較が、９８．７％の部分対部分の再現性を示した。この値は、凹部の１．３％が高分子材料で完全に複製されなかったことを示唆している。９つの測定値（各個別のアレイから３つ）の平均としての測定値を採用し、中空マイクロニードルの基底部直径対凹部の基底部幅、オリフィス面積対接触面積、中空マイクロニードル高さ対凹部長さ、及び中空マイクロニードルの先端直径対凹部の先端直径を評価した。

実施例６の中空マイクロニードルアレイを光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＳＺＸ１２，Ｏｌｙｍｐｕｓ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．，Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ，ＰＡ）の下で観察した。実施例６から得た中空マイクロニードルアレイの写真を図１０Ａに示す。中空マイクロニードルアレイ１０００は複数の中空マイクロニードル１０１０を備えている。一中空マイクロニードル１０１０の拡大図を図１０Ｂに示す。中空マイクロニードル１０１０上に４つのオリフィス（オリフィスのうちの２つを１０２０と表示した）を示す。図１０Ｃは一中空マイクロニードルの側面図であり、１１２５が中空マイクロニードルの高さを示し、１１２８が中空マイクロニードルの基底部縁部の幅を示している。図１０Ｄは、３，４５６倍の倍率で観察した一中空マイクロニードルの先端の拡大図である。中空マイクロニードルの先端１１５０は約１μｍと測定された。中空マイクロニードルアレイ１０００上で、８００ｎｍ〜５μｍの寸法が観察された。中空マイクロニードルは、頂点から１５０μｍ離れたところに４つのサイドポート（各壁部に１つ）を有していた。中空マイクロニードル上に作られたオリフィスの大きさは、幅が２５μｍであった。各オリフィスは、中空マイクロニードルの頂点付近で１３０μｍの幅寸法及び基底部で１０００μｍの幅寸法を有するボアと流体連通していた。

実施例１１：以下以外は方法１に説明した手順に従って成形中空マイクロニードルアレイを作製した。積層ラミネート型を、複数の凸部と比較して１０℃低い射出時の型温度に維持した。これにより、両方の型材料の熱膨張の適切な比を保証して、凹部に対する凸部の均一な荷重を達成した。型半体を使用して１０００回を超える成形サイクルを行った。結果として得られた成形品の検査の結果、アレイ全域に亘る中空マイクロニードルの各々について均一な中空マイクロニードル高さ及びオリフィス面積が示された。また、凸型の型半体又は凹型の型半体の磨耗の兆候は観察されなかった。

実施例１２：方法２に従って成形中空マイクロニードルアレイを作製した。結果として得られた成形品を図１１Ａに示すが、中空マイクロニードルアレイ１２００は、５つ×５つのアレイ状の中空マイクロニードル１２１０を備え、結果として得られた成形品の支持ベースの厚さ１２６０を有していた。図１１Ｂは、２つのマイクロニードルの拡大図である。中空マイクロニードルは８９５μｍの平均高さを有し、中空マイクロニードルの互いに反対側の面上に２つのオリフィスを備え、各オリフィスは約８６００μｍ^２の平均面積を有していた。

本開示を、そのいくつかの実施形態に関連して説明した。上記の詳細な説明及び実施例は、理解を明確にするためにのみ示されたものであり、不必要な限定がそれらから解釈されるべきではない。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多数の変更が、説明した実施形態に対してなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本開示の範囲は、本明細書において説明した構成及び構造の厳密な細部に限定されるべきではなく、むしろ、特許請求の範囲の文言によって限定されるべきである。

Claims (32)

1. （ａ）複数のプレート及び複数の凹部を備える積層ラミネート型を備える第１の型半体を用意する工程であって、前記プレートの各々が、
   （ｉ）互いに反対側の第１及び第２の主表面と、
   （ｉｉ）前記第１及び第２の主表面を接続する第１の型表面と、を有し、前記複数の凹部が少なくとも前記第１の型表面に対して開口しかつ凹部表面を含み、前記凹部表面が対応する各プレートの第１の主表面及び対応する各プレートの第１の型表面と交差する、工程と、
   （ｂ）複数の凸部を備える第２の型表面を備える第２の型半体を用意する工程と、
   （ｃ）少なくとも記前第１の型表面又は前記第２の型表面を高分子材料と接触させる工程と、
   （ｄ）前記複数の凸部を前記複数の凹部の中に挿入する工程と、
   を含む、中空マイクロニードルアレイを製造する方法。
2. 少なくとも前記第１の型表面又は前記第２の型表面を高分子材料と接触させる前に、前記複数の凸部を前記複数の凹部の中に挿入する、請項求１に記載の方法。
3. 前記複数の凸部を前記複数の凹部の中に挿入する前に、少なくとも前記第１の型表面又は前記第２の型表面を高分子材料と接触させる、請求項１に記載の方法。
4. 前記凸部が、ネック部を介して先端部に接続される基底端部を備え、前記基底端部の最大面積が前記先端部よりも少なくとも３倍大きい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記ネック部が面取り面を備えている、請求項４に記載の方法。
6. 前記凹部内に、前記先端部及び前記ネック部の少なくとも一部を配置する工程を更に含む、請求項４〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記凹部内の前記ネック部の一部と前記凹部表面との間の距離が可変である、請求項６に記載の方法。
8. 前記複数の凸部を前記複数の凹部の中に位置合わせする工程を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記位置合わせが５マイクロメートル未満である、請求項８に記載の方法。
10. 前記位置合わせする工程がアクティブアライメントを含む、請求項８〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記先端部を前記凹部の少なくとも１つの面に接触させる工程を更に含む、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記接触させる工程が動的温度制御を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記動的温度制御が、誘導率、電気、レーザー、赤外線、抵抗率、超音波、水、蒸気、油又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを利用した加熱又は冷却を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記凹部が、少なくとも１．５対１の凹部アスペクト比（凹部長さ対凹部基底部幅）を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記複数のプレート間のサブマイクロメートルの空隙部によって前記複数の凹部の脱気を行う工程を更に含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記サブマイクロメートルの空隙部が、対応する各プレートの第１の主表面及び第２の主表面の表面粗さによって提供される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記表面粗さが３０ＲＭＳ（二乗平均平方根）μインチ（０．７６２ＲＭＳ μｍ）未満である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記凹部表面及び前記凸部が、異なる材料を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 少なくとも前記第１の型半体又は前記第２の型半体が、鋼鉄、合金鋼、アルミニウム、アルミニウム合金、ニッケル、ニッケル合金、銅、銅合金、ベリリウム銅及びベリリウム銅合金のうちの少なくとも１つ又はこれらの組み合わせを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記凹部表面が第１の材料を含み、前記凸部が第２の材料を含み、前記第１の材料は、前記第２の材料の比弾性率よりも少なくとも２０ＧＰａ高い比弾性率を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記凹部表面が第１の材料を含み、前記凸部が第２の材料を含み、前記第１の材料は、前記第２の材料の比強度よりも少なくとも０．５ＧＰａ高い比強度を有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記凹部表面が第１の材料を含み、前記凸部が第２の材料を含み、前記第１の材料は、前記第２の材料の硬度よりも少なくとも２５ロックウェルＣ高い硬度を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記凹部表面が、硬化型Ｈ１３、Ｐ２０、又は４２０ステンレス鋼のうちの少なくとも１つを含み、前記凸部が、Ｓ７鋼、Ａ２又はニッケルのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記高分子材料が、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー、液晶ポリマー、ポリアクリレート、アクリレートコポリマー、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリブチレンテレフタレート又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. （ａ）前記高分子材料を溶融する工程と、
    （ｂ）前記高分子材料を凝固させる工程と
    （ｃ）前記第１の型表面及び前記第２の型表面から凝固した高分子材料を取り外して、中空の突起を備える中空マイクロニードルアレイを生成する工程と、
    （ｄ）必要に応じて前記中空の突起の中を通してレーザードリルを行う工程と、
    を更に含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 請求項１〜２５のいずれか一項に従って製造した、中空マイクロニードルアレイ。
27. 中空マイクロニードルの側面上にオリフィスを備える、請求項２６に記載の中空マイクロニードルアレイ。
28. 前記オリフィスの面積が１０，０００平方マイクロメートル以下である、請求項２７に記載の中空マイクロニードルアレイ。
29. 前記オリフィスがボアと流体連通している、請求項２７に記載の中空マイクロニードルアレイ。
30. 前記中空マイクロニードルが、１マイクロメートル未満の先端直径を有する、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の中空マイクロニードルアレイ。
31. 流体を身体内に注入するための、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の中空マイクロニードルアレイの使用法。
32. 体液を身体から抽出するための、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の中空マイクロニードルアレイの使用法。

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