JP2012516877A - 組織産生のための方法および手段ならびに得られる組織 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
a)(液体)血液サンプルをこの哺乳動物対象から、好ましくはヒト患者から集める工程;
b)自己PRPをこの血液の血漿サンプルから調製する工程、ただし、PRPの血小板割合の濃縮が好ましくは、この哺乳動物対象の全血の約100%〜約1000%の間で、好ましくはこのヒト患者の全血の約100%〜約1000%の間で含まれ、より好ましくは、この哺乳動物対象の全血の約200%〜約500%の間で、好ましくはこのヒト患者の全血の約200%〜約500%の間で含まれる;
c)この自己PRPを、
・トロンビン(異種トロンビン、自己トロンビン、あるいは、組換え型のヒトトロンビンまたはウシトロンビン)、これには、(活性化型または非活性化型である)組換えトロンビン(FII)が含まれる;
・トロンビン、とりわけ、トロンボプラスチン(組織因子)、好ましくは組換えトロンボプラスチン(rTF)、より好ましくはヒト組織因子(hTF)、一層より好ましくは組換えヒト組織因子(rhTF)、より具体的には組換え可溶性ヒト組織因子(rshTF)を産生することができる化合物(凝固因子)、これは、場合により、リン脂質(PL)(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなど)の添加と組み合わせられる;
・CaCl2、
・(組換え)ヒト第VII因子またはヒト第VIIa因子(例えば、化合物NOVOSEVEN(登録商標)など)、
・(組換え)ヒト第X(a)因子、
・(組換え)組織因子または(組換え)第VII因子または(組換え)第VIIa因子、
・(組換え)組織因子および第Xa因子、
・(組換え)組織因子/第VIIa因子/第Xa因子、
・(組換え)第VIII因子、
・(組換え)第IX因子、あるいは
・上記化合物の組合せ
からなる群から選択される効果的な量の(活性な)哺乳動物化合物、好ましくは、(活性な)ヒト化合物により活性化して、その結果、濃縮された活性化自己血小板富化血漿を含有する第1の流体(溶液)を得る工程;
d)胚性でない(好ましくはMSC、EPC)幹細胞が多い目標注入領域(好ましくは胸骨または腸骨稜に由来する骨髄)または脂肪組織を同じ哺乳動物対象において、好ましくは同じヒト患者において選択する工程;
e)この第1の流体(溶液)を哺乳動物対象のこの目標注入領域に、好ましくはヒト患者のこの目標注入領域に注入して、その結果、(好ましくはMSC−EPC)幹細胞のインビボ増殖をこの哺乳動物対象において、好ましくはこのヒト患者において局所的に誘導する工程;
f)場合により、十分なインキュベーション時間の後で、同じ哺乳動物対象から、好ましくは同じヒト患者から、この目標注入領域からの、(MSC、EPC)細胞が多い骨髄(液)サンプル、または、この哺乳動物からの血液サンプル、または、この哺乳動物からの脂肪サンプルのどれかを集め、幹細胞をこのサンプルから回収する工程;
場合により、工程a)〜工程e)、または、工程a)〜工程f)を、規定された時間間隔で数回(好ましくは少なくとも2回、3回または4回)(好ましくは毎週)繰り返す工程;
g)場合により、第2の血液サンプルを集める工程;
h)場合により、第2の自己血小板富化血漿をこの第2の血液サンプルから調製する工程;
i)場合により、この自己血小板富化血漿を、工程c)において添加される上記の活性化合物の効果的な量の添加によって活性化して、その結果、濃縮された活性化自己血小板富化血漿を含有する第2の流体(溶液)をこの第2の血液サンプルから得る工程;
j)場合により、この第2の流体(溶液)と、幹細胞が多い、以前に集められた骨髄サンプルまたは血液サンプルまたは脂肪サンプルとを混合して、その結果、活性化された濃縮自己血小板富化血漿および幹細胞を含む組成物を得る工程;
k)場合により、分化補助剤をこれらの幹細胞に加えて、好ましくは(活性化された濃縮自己PRPおよび幹細胞を含む)組成物に加えて、その結果、(場合により、HSCを除いて、MSC、EPC)幹細胞の「事前に規定された」分化した組織細胞への分化を誘導し、場合により、所望される組織の再生を得る工程、ただし、これらの補助剤は、工程c)において使用される上記の活性化合物、ならびに/あるいは、細胞固定のための少なくとも1つのマトリックス、および、特定の細胞(例えば、骨芽細胞系細胞(骨細胞、骨芽細胞など)、筋肉細胞、内皮細胞、ニューロン細胞、肝細胞または線維芽細胞およびケラチノサイトなど)への幹細胞の分化を得る(誘導する)ための1つまたは複数の要素を含み、この場合、これらの要素は好ましくは、ビタミン(ビタミンC(L−アスコルビン酸)、ビタミンD3(1,25(OH)2D3ビタミン))、コルチゾン(またはコルチゾン誘導体、例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンなど)、および、場合により、β−グリセロホスファート(これらの要素は好ましくは、これらの要素の遅い放出を可能にする、ポリDL−乳酸−co−グリコール酸(PLGA)、ポリグリコール酸および/またはポリ−L−乳酸(PLLA)、アルギン酸塩の足場(例えば、マイクロビーズなど)に存在する)、ならびに/あるいは、BMP2(これはMEDTRONICSから得られるかもしれない)、または、上皮増殖因子、または、神経増殖因子、または、当業者によって知られている任意の他のサイトカイン、増殖因子もしくは分化因子からなる群から選択される;および
l)場合により、活性化された濃縮自己血小板富化血漿およびMSCを含む組成物に、適切なゲル化剤(このゲル化剤は好ましくは、工程c)において添加される活性化合物の十分な量から得られる)を加えて、ゲルを得る工程;および
m)場合により、そのようにして得られたゲルを、哺乳動物対象の目標再建部位(例えば、自己採取骨、同種移植片、異種移植片またはコラーゲンリーフなど)の内部/表面に、好ましくはヒト患者の目標再建部位(例えば、自己採取骨、同種移植片、異種移植片またはコラーゲンリーフなど)の内部/表面に場合により適用することによって、得られたゲルをインプラントとして使用して、その結果、組織再建がこの再建部位において生じ得るようにする工程。
これらの工程a)〜工程m)を、十分な量の幹細胞を得るように、規定された時間間隔で数回(好ましくは少なくとも2回、3回または4回)(好ましくは毎週)繰り返すことができる。
・必要な場合には、骨髄幹細胞を、好ましくは本発明の方法によって、かつ/または、PRPおよび凝固因子の添加によって活性化する工程;
・活性化された骨髄のサンプルを得る工程;
・必要な場合には、このサンプルの幹細胞を富化する工程。
d)幹細胞が多い目標注入領域(好ましくは、哺乳動物の胸骨または腸骨稜)を哺乳動物対象において、好ましくはヒト患者の骨髄において選択すること、
e)十分な量の幹細胞活性化流体または工程c)で使用される活性化合物を哺乳動物対象(ヒト患者)のこの目標注入領域に注入して、その結果、自己PRPを加えることなく、(間葉系)幹細胞のインビボ増殖を直接、哺乳動物対象(好ましくはヒト患者)において局所的に誘導すること。
・トロンボプラスチン(組織因子)、好ましくは組換えトロンボプラスチン(rTf)、好ましくはヒト組織因子(hTf)、より好ましくは組換えヒト組織因子(rhTf)、より好ましくは組換え可溶性ヒト組織因子(rshTf)、これらは、より好ましくは、リン脂質(PL)、より具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンの添加を伴う;または
・第VII(a)因子、
・第X(a)因子、
・組織因子−第VII(a)因子、
・組織因子−第VII(a)因子−第X(a)因子、
・第VIII(a)因子、
・第IX(a)因子、あるいは、上記化合物の組合せ(ただし、これらの因子は活性化型または非活性化型である)。
・自己PRPを集めるための遠心分離デバイス、および、場合により、自己トロンビンまたは異種トロンビンを哺乳動物の血漿から得るための手段;
・1つまたは複数の哺乳動物活性化合物(凝固因子)、好ましくは、1つまたは複数のヒト活性化合物(凝固因子)、あるいは、上記方法の工程c)において使用される前記1つまたは複数の化合物を含む1つまたは複数の流体(溶液)(ただし、これらは1つまたは複数のバイアルに存在するかもしれない);
・場合により、血液サンプルおよび/または骨髄サンプルおよび/または脂肪サンプルを哺乳動物対象から集めるための手段;および
・場合により、この自己PRPおよび/またはこの活性化合物を、MSCが多い目標注入領域において哺乳動物対象に再注入するための手段(シリンジ、ニードル、管類など)。
表1から、処置後7日目で、「娘細胞」含有量(例えば、WBCおよびCFU−Fなど)が骨髄の注入側では強く高められる。実際には、この影響は一層より大きい。実際、この定量では、注入の反対側でのCFU−F含有量およびCFU−C含有量の減少によって例示されるような、また、図3および図7において実証されるような血液への細胞の動員が計数されない。動員のこの最初の証拠は、健康な患者の場合でさえ、治療目的のための可能性を示す。そのうえ、他の「娘細胞」、すなわち、図1において明らかにされるようなEPCが血液において動員され、また、骨髄に驚くほど(より)多く存在したままであり(図2を参照のこと)、このことは、刺激(増加)、それに続く、分化および動員の複雑な速度論を反映している。
Claims (43)
- 医薬品としての血小板富化血漿(PRP)および凝固因子。
- 非凝固性(可溶性)の混合物である、請求項1に記載の医薬品。
- 幹細胞プール、好ましくは、哺乳動物対象の内皮前駆体細胞および/または間葉系幹細胞のプールを富化するための医薬品を製造するための、PRPおよび凝固因子の使用。
- 心臓血管疾患の処置および/または防止のための医薬品を製造するための、PRPおよび凝固因子の使用。
- 前記心臓血管疾患が、(変性)心筋症、(先天性)心臓疾患、冠状動脈疾患、虚血、拡張期機能不全、アテローム性動脈硬化、心筋炎、心内膜炎および/または心筋梗塞からなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
- 神経学的疾患の処置および/または防止のための医薬品を製造するための、PRPおよび凝固因子の使用。
- 前記神経学的疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、テイ・サックス病、脊髄傷害、脳卒中、脳血管障害および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群から選択される、請求項6に記載の使用。
- 自己免疫疾患の処置および/または防止のための医薬品を製造するための、PRPおよび凝固因子の使用。
- 前記自己免疫疾患が、再生不良性貧血、多発性硬化症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、1型糖尿病、グレーヴズ病および/またはエリテマトーデスからなる群から選択される、請求項8に記載の使用。
- 骨変性疾患の処置および/または防止のための医薬品を製造するための、PRPおよび凝固因子の使用。
- 前記骨変性疾患が、骨萎縮、骨粗鬆症、骨再建および骨補強からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記医薬品が可溶性混合物の形態である、請求項3〜11のいずれかに記載の使用。
- 前記血小板富化血漿および前記凝固因子が哺乳動物対象の骨髄および/または脂肪組織に注入され、好ましくは、前記哺乳動物対象の腸骨稜または胸骨の骨髄に注入される、請求項3〜12のいずれかに記載の使用。
- 前記哺乳動物対象がヒト患者である、請求項3〜13のいずれかに記載の使用。
- 前記凝固因子が、(可溶性)トロンボプラスチン(hTfまたはヒト組織因子)、第Xa因子、第VIIa因子、第X因子、第VII因子またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬品。
- ・自己PRPと、場合により、自己トロンビンとを哺乳動物対象(好ましくはヒト患者)の血漿から得るための遠心分離デバイス;
・1つまたは複数の哺乳動物(好ましくはヒト)活性化合物、あるいは、前記化合物を含む流体(ただし、これらはバイアルに存在するかもしれない);
・自己PRPと、MSC活性化化合物または前記化合物を含む流体とにおける注入手段;および
・場合により、血液サンプルまたは骨髄液サンプルからの幹細胞の採取手段
を含む、構成要素のキット。 - 前記活性化合物が、
・効果的な量のトロンボプラスチン(組織因子またはTf)、好ましくは組換えトロンボプラスチン(組換え組織因子またはrTf)、好ましくはヒト組織因子(hTf)、より好ましくは組換えヒト組織因子(rhTf)、より好ましくは組換え可溶性ヒト組織因子(rshTf)、ただし、これらはより好ましくは、リン脂質(より具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン)の添加を伴う;または
・効果的な量のヒト第VII因子、
・効果的な量のヒト第X因子、
・効果的な量の組織因子−第VIIa因子、
・効果的な量の組織第Xa因子、
・効果的な量の組織因子−第VIIa因子−第Xa因子、
・効果的な量の第VIII因子、
・効果的な量の第IX因子、あるいは
・上記因子の組合せ(ただし、前記因子は活性化型または非活性化型である)
からなる群から選択される、請求項16に記載の構成要素のキット。 - 活性化MSCが富化された集団を含む骨髄サンプル。
- コロニーを形成する前記MSCの能力が増大している、請求項18に記載の骨髄サンプル。
- コロニーを形成する前記MSCの能力が少なくとも約30%増大し、かつ/または、少なくとも13個のコロニー(CFU−F)が、前記骨髄サンプルの1000000個の単核細胞を培養するときに得られる、請求項18または19に記載の骨髄サンプル。
- 哺乳動物対象の幹細胞プールを富化するための医薬品として使用される凝固因子。
- 心臓血管疾患の処置および/または防止のための医薬品として使用される凝固因子。
- 哺乳動物対象の神経学的疾患の処置および/または防止のための医薬品として使用される凝固因子。
- 自己免疫疾患の処置および/または防止のための医薬品として使用される凝固因子。
- ガンおよび/または感染性疾患の処置および/または防止のための医薬品として使用される凝固因子。
- 前記凝固因子が、組織因子(Tf)、第Xa因子、第VIIa因子またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21〜25のいずれかに記載される医薬品。
- 前記凝固因子が可溶性ヒト組織因子である、請求項21〜25のいずれかに記載される医薬品。
- 十分な量のPRPと、凝固因子(好ましくは、(可溶性)トロンボプラスチン(ヒト組織因子(hTf))、第Xa因子、第VIIa因子またはそれらの混合物からなる群から選択される凝固因子)とを使用する、ヒト胚性でない幹細胞のインビトロ培養のための方法。
- 活性化された骨髄からサンプルを得る工程(1つまたは複数)を含む、活性化MSCが富化された細胞集団を得るための方法。
- 前記骨髄が、PRPおよび凝固因子の添加によって(前もって)活性化される、請求項29に記載の方法。
- 前記骨髄サンプルに存在する幹細胞を富化する工程をさらに含む、請求項29または30に記載の方法。
- 幹細胞の前記富化が、前記骨髄サンプルの遠心分離および中間画分の回収によって行われる、請求項31に記載の方法。
- コロニーを形成する前記MSCの能力が増大している、請求項29〜32のいずれかに記載の方法。
- コロニーを形成する前記MSCの能力が少なくとも約30%増大し、かつ/または、少なくとも13個のコロニーが、活性化された骨髄から得られるサンプルの1000000個の単核細胞を培養するときに得られる、請求項32または33に記載の方法。
- 非胚性ヒト幹細胞を得るための、そして、場合により、組織(好ましくはヒト患者の組織)または細胞を再生するための方法であって、下記の工程:
b)血液サンプルを哺乳動物対象から集める工程;
c)自己PRPを前記血漿から調製する工程;
d)前記自己PRPを、
・効果的な量のトロンビン、
・効果的な量のトロンボプラスチン、または
・効果的な量のCaCl2、
・効果的な量の第VII因子、
・効果的な量の第X因子、
・効果的な量の組織因子および第VIIa因子、
・効果的な量の第Xa因子、
・効果的な量の組織因子、第VIIa因子および第Xa因子、
・効果的な量の第VIII因子、
・効果的な量の第IX因子、あるいは
・上記因子の組合せ
からなる群から選択される哺乳動物活性要素、好ましくはヒト活性要素の添加によって活性化して、その結果、濃縮された活性化自己血小板富化血漿を含有する第1の流体を得る工程;
e)非胚性幹細胞が多い目標注入領域を同じ哺乳動物対象において選択する工程;
f)前記第1の流体を前記哺乳動物対象の前記目標注入領域に注入して、その結果、幹細胞のインビボ増殖を前記哺乳動物対象において局所的に誘導する工程;
g)場合により、十分なインキュベーション時間の後で、同じ哺乳動物対象から、細胞が多い血液サンプルおよび/または骨髄サンプルを集め、そして、得られた幹細胞を回収し、好ましくは非胚性ヒトCD34+CD31+幹細胞を回収し、場合により、
工程a)〜工程e)、または、工程a)〜工程f)を数回繰り返す工程;
h)場合により、第2の血液サンプルを集める工程;
i)場合により、第2の自己PRPを前記第2の血液サンプルから調製する工程;
j)場合により、前記自己PRPを、
・効果的な量のトロンビン、
・効果的な量のトロンボプラスチン、または
・効果的な量のCaCl2、
・効果的な量のヒト第VII因子、
・効果的な量のヒト第X因子、
・効果的な量の組織因子および第VIIa因子、
・効果的な量の組織因子および第Xa因子、
・効果的な量の組織因子、第VIIa因子および第Xa因子、
・効果的な量の第VIII因子、
・効果的な量の第IX因子、あるいは
・上記因子の組合せ
からなる群から選択される活性な要素によって活性化して、その結果、濃縮された活性化自己血小板富化血漿を含有する第2の流体を得る工程;
k)場合により、前記第2の流体と、以前に集められた前記血液サンプルまたは骨髄液サンプルとを混合して、その結果、活性化された濃縮されている自己PRPおよびMSCを含む組成物を得る工程;
l)場合により、細胞固定のための少なくとも1つのマトリックスと、好ましくは、ビタミン、コルチゾンもしくはコルチゾン誘導体(デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン)および/またはβ−グリセロホスファートからなる群から選択される他の要素とを含む分化補助剤を前記幹細胞に、好ましくは、活性化された濃縮されている自己PRPおよびMSCを含む前記組成物に加えて、その結果、分化した(骨)組織細胞への前記幹細胞の分化を誘導し、そして、場合により、前記組織の再生を得る工程;および
m)場合により、活性化された濃縮されている自己PRPおよび幹細胞を含む前記組成物に、適切なゲル化剤を加えて、ゲル組成物を形成する工程;および
n)場合により、そのようにして得られた前記ゲル組成物を前記哺乳動物(好ましくはヒト患者)の目標組織再建部位の内部/表面に適用して、その結果、組織再建が前記再建部位において生じ得るようにする工程
を含む方法。 - インキュベーション時間が3日〜3ヶ月の間で含まれ、好ましくは15日〜1ヶ月の間で含まれ、より好ましくは3週間である、請求項35に記載の方法。
- 前記PRPが、1マイクロリットルあたり600000個の血小板〜1マイクロリットルあたり8000000個の血小板の間で含まれる、血小板における濃度を与える、請求項35または36のいずれかに記載の方法。
- 組織再建のための、場合により、請求項28〜37のいずれかに記載される方法によって得られるゲル組成物であって、十分な量のトロンボプラスチンと、ヒト胚性でない幹細胞と、少なくとも1つの適切なゲル化剤と、場合により、ビタミン、コルチゾン誘導体(デキサメタゾン)またはそれらの混合物からなる群から選択される補助剤とによる活性化された濃縮されている自己PRPを含むゲル組成物。
- 哺乳動物対象由来のサイトカインの血中濃度を好ましくは少なくとも50%増大させるための方法であって、PRPおよび凝固因子を前記哺乳動物において注入する工程を含む方法。
- 前記PRPおよび前記凝固因子が骨髄に注入され、好ましくは、哺乳動物対象の腸骨稜の骨髄に注入される、請求項39に記載の方法。
- 前記サイトカインが、FGF−2、VEGF、RantesおよびBDNFからなる群から選択される2つまたは3つまたは4つの異なるサイトカインである、請求項39または40に記載の方法。
- FGF−2、VEGF、RantesおよびBDNFとは異なるサイトカインは影響を受けない、請求項39〜41のいずれかに記載の方法。
- 前記サイトカインが、IGF−1、SDF−1アルファ、MIP−1アルファおよびPDGFまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
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