JP2012514015A - ビバリルジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
H−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OH (I)
【選択図】なし
Description
H−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OH (I)
本発明は更に、ビバリルジンの合成における中間体としての、幾つかの保護されたペプチドに関する。
(a)次式の任意に側鎖保護されたペプチドを、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4) (V),
ここでのP1は保護基である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドと反応させて、
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号5)(VI)
ここでのP2は保護基である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号2) (VII)
ここでのP1およびP2は上記で定義した通りである;
(b)工程(a)で製造されたペプチドのP2を除去して、次式の任意に側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (II)
ここでのP1は上記で定義した通りである;
(c)次式の側鎖保護されたペプチドを、
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X),
ここでのP3は保護基である;
次式のフェニルアラニンと反応させて、
P4−Phe12−OH (XI)
ここでのP4は保護基である
次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P4−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号9) (XII)
ここでのP3およびP4は上記で定義した通りである;
(d)工程(c)で製造したペプチドのP4を除去して、対応するN末端が脱保護された式XIIIの側鎖保護されたペプチドを製造する工程と;
(e)工程(d)で製造された式XIIのペプチドを、次式の側鎖保護されたアスパラギン酸と反応させて、
P5−Asp11−OH (XIII)
ここでのP5は保護基である
次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P5−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (XIV)
ここでのP3およびP5は上記で定義した通りである;
(f)工程(e)で製造されたペプチドのP5を除去して、次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (III)
ここでのP3は上記で定義した通りである;
(g)工程(b)で製造された式IIの任意に側鎖保護されたペプチドを、工程(f)で製造された式IIIの側鎖保護されたペプチドと反応させて、次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号1) (IV)
ここでのP1およびP3は上記で定義した通りである;
(h)工程(g)で製造されたペプチドのP1,P3および側鎖保護基を除去して、式Iのビバリルジンを製造する工程。
(a)次式の任意に側鎖保護されたペプチドを、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4) (V)
ここでのP1は接触水素化に対して安定な保護基である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドと反応させて、
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号5)(VI)
ここでのP2は接触水素化により除去可能で、勝つ任意の側鎖保護基に対して直交性の保護基である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドを製造する工程、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号2) (VII)
ここでのP1およびP2は上記で定義した通りである:
(b)工程(a)で製造されたペプチドのP2を除去して、次式の任意に側鎖保護されたペプチドを製造する工程、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (II)
ここでのP1は上記で定義した通りである:
(c)次式の側鎖保護されたペプチドを、
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X)
ここでのP3は接触水素化により除去可能な保護基である
次式のフェニルアラニンと反応させて、
P4−Phe12−OH (XI)
ここでのP4は式Xのペプチドの側鎖保護基に対して、およびP3に対して直交性の保護基である
次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程、
P4−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号9) (XII)
ここでのP3およびP4は上記で定義した通りである;
(d)工程(c)で製造されたペプチドのP4を除去して、対応するN末端が脱保護された、式XIIの側鎖保護されたペプチドを製造する工程;
(e)工程(d)で製造された式XIIのペプチドを、次式の側鎖保護されたアスパラギン酸と反応させて、
P5−Asp11−OH (XIII)
ここでのP5は式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基に対して、およびP3に対して直交性の保護基である
次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程、
P5−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (XIV)
ここでのP3およびP5は上記で定義した通りである;
(f)工程(e)で製造されたペプチドのP5を除去して、次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程、
H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (III)
ここでのP3は上記で定義した通りである;
(g)工程(b)で製造された式IIの任意に側鎖保護されたペプチドを、工程(f)で製造された式IIIの側鎖保護されたペプチドと反応させて、次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号1) (IV),
ここでのP1およびP3は上記で定義した通りである;
(h)工程(g)で製造されたペプチドのP1,P3および側鎖保護基を除去して、次式のビバリルジンを製造する工程、
H−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OH(配列番号1) (I)。
工程(a)において、式VおよびVIの両方のペプチドが側鎖未保護である;
工程(c)において、式Xのペプチドは、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picおよび4−スルホベンジルからなる群から選択される少なくとも一つの側鎖保護基、好ましくはBzlで保護される。但し、P4またはP5がBoc、BpocまたはDdzであれば、側鎖保護基は何れもBomではない;
工程(e)において、式XIIIのアスパラギン酸誘導体は、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picおよび4−スルホベンジルからなる群から選択される側鎖保護基、好ましくはBzlで保護される。但し、P4またはP5がBoc、Bpoc、またはDdzであれば、側鎖保護基は何れもBomではない。
H−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号8) (Xb)
ここで、P3は接触水素化により除去可能な保護基であり、好ましくは、P3はBzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルであり、より好ましくは、P3はBzlであり;
またP6〜P10の各々は、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picおよび4−スルホベンジルからなる群から独立に選択され、好ましくは、P6〜P10の各々はBzlである;また、工程(e)において、側鎖保護された式XIIIのアスパラギン酸は
P5−Asp(OP11)11−OH,
である:
ここで、P5は式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、好ましくは、P5は接触水素化に対して安定で、側鎖保護基に対しておよびP3に対して直交性である;より好ましくは、P5はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P5はBocである;また、P11はBzl、Bom、Pac、ONbz、Picおよび4-スルホベンジルからなる群から選択され、好ましくは、P11はBzlである。
(a)Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4)を、
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号5)
と反応させて、
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号2)
を製造する工程;
(b)工程(a)で製造されたペプチドのBzlを除去して、
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2)
を製造する工程;
(c)H−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号8)
を、
Boc−Phe12−OH
と反応させて、
Boc−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9)
を製造する工程
(d)工程(c)で製造されたペプチドのBocを除去して、N末端が脱保護された対応するペプチドを製造する工程;
(e)工程(d)で製造されたペプチドを、
Boc−Asp(OBzl)11−OH
と反応させて、
Boc−Asp(OBzl)11−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3)
を製造する工程;
(f)工程(e)で製造されたペプチドのBocを除去して、
H−Asp(OBzl)11−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3)
を製造する工程;
(g)工程(b)で製造されたペプチドを、工程(f)で製造されたペプチドと反応させて、
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号1)
を製造する工程;
(h)工程(g)で製造されたペプチドのBoc、C末端を保護するBzl、および側鎖を保護する全てのBzlを除去して、式Iのビバリルジンを製造する工程。
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OH(配列番号1)、
その後にBocが除去される。
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4) (V),
ここで、P1は保護基であり、好ましくは、P1は接触水素化に対して安定な保護基であり、より好ましくは、P1はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P1はBocである;
(a)任意に側鎖保護された次式のジペプチド、好ましくは側鎖未保護のジペプチドXVIaのP12を除去する工程、
P12−Arg−Pro4−OP13 (XVI),
ここで、P12は保護基であり、好ましくは、P12は側鎖保護基およびP13に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P12は接触水素化に対して安定で且つ側鎖保護基およびP13に対して直交性の保護基であり、更に好ましくは、P12はBoc、Bpoc、Ddz、Fmoc、またはMscであり、最も好ましくは、P12はBocであり;また
P13は、Bzl、メチル(Me)またはエチル(Et)のような保護基であり、好ましくは、P13は接触水素化により除去可能で且つ側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P13はBzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルであり、最も好ましくはP13はBzlである;但し、P12がBoc、BpocまたはDdzであれば、P13はBomではない:
(b)N末端を脱保護され任意に側鎖保護されたジペプチド、好ましくは工程(a)で製造された側鎖未保護のジペプチドを、次式の任意に側鎖保護されたジペプチド、好ましくは側鎖未保護のジペプチドXVIIaと反応させて、
P1−D−Phe1−Pro−OW (XVII)
ここで、P1は上記で定義した通りであり、Wは水素または五フッ化フェニル(Pfp)である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドXV、好ましくは側鎖未保護のペプチドXVaを製造する工程、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OP13(配列番号4) (XV),
ここで、P1およびP13は上記で定義した通りである;
(c)工程(b)で製造された任意に側鎖保護されたペプチド、好ましくは側鎖未保護のペプチドXVaのP13を除去して、式Vの任意に側鎖保護されたペプチド、好ましくは側鎖未保護のペプチドVaを製造する工程。
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号5)
(VI),
ここで、P2は保護基であり、好ましくは、P2は接触水素化により除去可能で且つ任意の側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P2はBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、または4−スルホベンジルであり、最も好ましくは、P2はBzlである;
(a)次式の任意に側鎖保護されたジペプチドXVIII、好ましくは側鎖未保護のジペプチドXVIIIaのP14を除去する工程、
P14−Asn−Gly10−OP2 (XVIII),
ここで、P14は保護基であり、好ましくは、P14は側鎖保護基およびP2に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P14は接触水素化に対して安定で且つ側鎖保護基およびP2に対して直交性の保護基であり、更に好ましくは、P14はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P14はBocである;
但し、P14がBoc、BpocまたはDdzであれば、P2はBomではない;
(b)工程(a)で製造された、N末端を脱保護され且つ任意に側鎖保護されたジペプチド、好ましくは側鎖未保護のジペプチドを、次式のテトラグリシンIXXと反応させて、
P15−Gly5−Gly−Gly−Gly−OH(配列番号10) (IXX),
ここで、P15は保護基であり、好ましくは、P15は式XXのペプチドの側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P15は接触水素化に対して安定で且つ式XXのペプチドの側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、更に好ましくは、P15はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P15はBocである;
次式の任意に側鎖保護されたペプチドXX、好ましくは側鎖未保護のペプチドXXaを製造する工程、
P15−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2
(配列番号5) (XX)
こでで、P2およびP15は上記で定義した通りである;
但し、P15がBoc,BpocまたはDdzであれば、P2はBomではない;および
(c)工程(b)で製造された、任意に側鎖保護された式XXのペプチド、好ましくは側鎖未保護のペプチドXXaのP15を除去して、式VIの任意に側鎖保護されたペプチド、好ましくは側鎖未保護のペプチドVIaを製造する工程。
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X),
H−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号8) (Xb),
ここで、P3は保護基であり、好ましくは、P3は接触水素化により除去可能な保護基であり、より好ましくは、P3はBzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルであり、最も好ましくは、P3はBzlであり;
P6〜P10の各々は、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルからなる群から独立に選択される:
(a)次式の側鎖保護されたペプチドVIII、好ましくは次式のペプチドVIIIbのP16を除去する工程、
P16−Glu−Glu−Ty−Leu20−OP3(配列番号6) (VIII),
P16−GLU(OP8)−GLU(OP9)−TYR(P10)−LEU20−OP3(配列番号6) (VIIIB)
ここで、P3およびP8〜P10は上記で定義した通りであり、また
P16は保護基であり、好ましくは、P16は側鎖保護基およびP3に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P16は接触水素化に対して安定で且つ側鎖保護基およびP3に対して直交性の保護基であり、更に好ましくは、P16はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P16はBocである;
但し、P16がBoc、BpocまたはDdzであれば、P3はBomではない;
(b)工程(a)で製造された、N末端が脱保護され且つ側鎖保護された式VIIIのペプチド、好ましくは、対応するペプチドVIIIbを、次式の側鎖保護されたペプチドIX、好ましくは次式のペプチドIXbと反応させて、
P17−Glu−Glu−Ile15−Pro−OH(配列番号7) (IX)、
P17−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−OH(配列番号7) (IXb)
ここで、P6およびP7は上記で定義した通りであり、
P17は保護基であり、好ましくは、P17は側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P17は接触水素化に対して安定で且つ側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、更に好ましくは、P17はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P17はBocである;
次式の側鎖保護されたペプチドXXI、好ましくは次式のペプチドXXIを製造する工程、
P17−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (XXI)
P17−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号8) (XXIb),
ここで、P3、P6〜P10およびP17は上記で定義した通りである;
但し、P17がBoc、BpocまたはDdzであるならば、P3またはP6〜P10の何れかはBomではない;および
(c)工程(b)で製造された、式XXIの側鎖保護されたペプチド、好ましくは対応するペプチドXXIbのP17を除去して、式Xの側鎖保護されたペプチド、好ましくはペプチドXbを製造する工程。
(i)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4) (V)
ここで、P1は保護基であり、好ましくは、P1は接触水素化に対して安定な保護基であり、より好ましくは、P1はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P1はBocであり、また
前記ペプチドはアルギニン残基において、ニトロのような適切な側鎖保護基で任意に側鎖保護される;
(ii)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号5) (VI)
ここで、P2は保護基であり、好ましくは、P2は接触水素化により除去可能で且つ前記任意の側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P2はBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、または4−スルホベンジルであり、最も好ましくは、P2はBzlであり、また
前記ペプチドは、アスパラギン残基において、トリチル(Trt)のような適切な側鎖保護基で任意に側鎖保護される;
(iii)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号2) (VII)
ここで、P1、P2および任意の側鎖保護基、並びにP1、P2および任意の側鎖保護基の好ましい意味は、上記で定義した通りである;
(iv)次式の側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIa)
ここで、P1および側鎖保護基、並びにP1および任意の側鎖保護基の好ましい意味は、上記で定義した通りであるが、
Pbfがペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルであり、Trtはトリチルであるとして、Boc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−OHは除く;このペプチドは、CTC樹脂上での固相合成の生成物として、WO2007/033383に開示されている;対照的に、本発明によるIIaの側鎖保護されたペプチドは異なる方法、即ち、溶液相合成によって形成される;
(v)次式の側鎖未保護のペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIb)
ここで、P1、並びにP1の好ましい意味は、上記で定義した通りである;
(vi)次式の側鎖保護されたペプチド
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X)
ここで、P3は保護基であり、好ましくは、P3は接触水素化により除去可能な保護基であり、より好ましくは、P3はBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、または4−スルホベンジルであり、最も好ましくは、P3はBzlであり、また
側鎖保護基は、少なくとも一つの適切な側鎖保護基であり、好ましくはBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、および4−スルホベンジルからなる群から選択され、より好ましくはBzlである;
(vii)次式の側鎖保護されたペプチド
P4−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号9) (XII)
ここで、P3および側鎖保護基、並びにP3および任意の側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであり、また
P4は保護基であり、好ましくは、P4は式Xのペプチドの側鎖保護基に対しておよびP3に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P4はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P4はBocであり、
但し、P4がBoc、Bpoc、またはDdzであるならば、P3はBomではなく、またはP4は水素である;
(viii)次式の側鎖保護されたペプチド
P5−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (XIV)
ここで、P3および側鎖保護基、並びにP3および側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであり、また
P5は保護基であり、好ましくは、P5は式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基に対して、およびP3に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P5はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P5はBocである;但し、P5がBoc、Bpoc、またはDdzであるならば、P3はBocではないが、
Fmoc−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuは除かれ、ここでのtBuはtert−ブチルである。このペプチドは、前駆体ペプチド(即ち、ペプチド配列マイナスLeu)とH−Leu−OtBuとの間の反応生成物として、WO2007/033383に開示されている。該WO2007/033383に開示された前駆体ペプチドは、CTC樹脂上での固相合成によって、先行する工程において既に形成されている。H−Leu−OtBuとの反応の後、該開示されたペプチドは、次の工程を続ける前に単離されることはない。対照的に、本発明による式XIVの側鎖保護されたペプチドは異なった方法、即ち、溶液相合成によって形成され、これはその形成後に単離される。
H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (III)
ここで、P3および側鎖保護基、並びにP3および側鎖保護基の好ましい意味は、上記で定義した通りであるが、
H−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuは除かれ、このペプチドはWO2007/033383に開示されている。それは、上記で述べたN末端が脱保護されたペプチドである。従って、上記で説明したように、その形成方法は本発明による式IIIの側鎖保護されたペプチドとは異なっている;および
(x)次式の側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号1) (IV)
ここで、P1、P3および側鎖保護基、並びにP1、P3および任意の側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであるが、
Boc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuを除く。このペプチドは、WO2007/033383において、両者とも上記で説明したBoc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−OHと、H−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuをカップリングさせた後の生成物として開示されている。従って、そのカップリング生成物に向かう方法は、本発明による式IVの側鎖保護されたペプチドに向かう方法とは異なっている。
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4)
これはビバリルジンのアミノ酸位1〜4の配列を含んでなるものである。
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号5)
これはビバリルジンのアミノ酸位5〜10の配列を含んでなるものである。
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号2)
これはビバリルジンのアミノ酸位1〜10の配列を含んでなるものである。
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2)
これはビバリルジンのアミノ酸位1〜10の配列を含んでなるものである。
H−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号8)
これはビバリルジンのアミノ酸位13〜20の配列を含んでなるものである。
Boc−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9)、または
H−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9),
これらは両者とも、ビバリルジンのアミノ酸位12〜20の配列を含んでなるものである。
Boc−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3),
これはビバリルジンのアミノ酸位11〜20の配列を含んでなるものである。
H−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3),
これはビバリルジンのアミノ酸位11〜20の配列を含んでなるものである。
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号1),
これはビバリルジンのアミノ酸位1〜20の配列を含んでなるものである。
H−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OH(配列番号1) (I)
の合成における中間体としての、下記からなる群から選択されるペプチドの使用に関する:
(i)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4) (V),
ここで、P1は保護基であり、好ましくは、P1は接触水素化に対して安定な保護基であり、より好ましくは、P1はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P1はBocであり、また
前記ペプチドはアルギニン残基において、ニトロのような適切な側鎖保護基で任意に側鎖保護され、
好ましくは、ペプチドVは側鎖未保護であり、且つ次式のものである。
(ii)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号5) (VI),
ここで、P2は保護基であり、好ましくは、P2は接触水素化により除去可能で且つ前記任意の側鎖保護基に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P2はBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、または4−スルホベンジルであり、最も好ましくは、P2はBzlであり、また
前記ペプチドは、アスパラギン残基において、トリチル(Trt)のような適切な側鎖保護基で任意に側鎖保護され、
好ましくは、ペプチドVIは側鎖未保護であり、且つ次式のものである
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号5);
(iii)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号2) (VII)
ここで、P1、P2および任意の側鎖保護基、並びにP1、P2および任意の側鎖保護基の好ましい意味は、上記で定義した通りである;
好ましくは、ペプチドVIIは側鎖未保護であり、且つ次式のものである;
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号2);
(iv)次式の側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIa),
ここで、P1および側鎖保護基、並びにP1および任意の側鎖保護基の好ましい意味は、上記で定義した通りであるが、
Pbfがペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルであり、Trtはトリチルであるとして、Boc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−OHは除く。このペプチドは、CTC樹脂上での固相合成の生成物として、WO2007/033383に開示されている。対照的に、本発明によるIIaの側鎖保護されたペプチドは異なる方法、即ち、溶液相合成によって形成される;
(v)次式の側鎖未保護のペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIb)
ここで、P1、並びにP1の好ましい意味は、上記で定義した通りであり、
好ましくは、式IIbの側鎖未保護のペプチドは次式のものである
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2);
(vi)次式の側鎖保護されたペプチド
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X)
ここで、P3は保護基であり、好ましくは、P3は接触水素化により除去可能な保護基であり、より好ましくは、P3はBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、または4−スルホベンジルであり、最も好ましくは、P3はBzlであり、また
側鎖保護基は、好ましくはBzl、Bom、Pac、ONbz、Pic、および4−スルホベンジルからなる群から選択され、より好ましくはBzlであり、
好ましくは、式Xの側鎖保護されたペプチドは次式のものである
H−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号8);
(vii)次式の側鎖保護されたペプチド
P4−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号9) (XII),
ここで、P3および側鎖保護基、並びにP3および任意の側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであり、また
P4は保護基であり、好ましくは、P4は式Xのペプチドの側鎖保護基に対しておよびP3に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P4はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P4はBocであり、
但し、P4がBoc、Bpoc、またはDdzであるならば、P3はBomではなく、またはP4は水素である;
好ましくは、式XIIの側鎖保護されたペプチドは次式のものである
Boc−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9),または
H−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9);
(viii)次式の側鎖保護されたペプチド
P5−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (XIV)
ここで、P3および側鎖保護基、並びにP3および側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであり、また
P5は保護基であり、好ましくは、P5は式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基に対して、およびP3に対して直交性の保護基であり、より好ましくは、P5はBoc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、最も好ましくは、P5はBocである;但し、P5がBoc、Bpoc、またはDdzであるならば、P3はBocではないが、
Fmoc−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuを除き、ここでのtBuはtert−ブチルである。このペプチドは、前駆体ペプチド(即ち、ペプチド配列マイナスLeu)とH−Leu−OtBuとの間の反応生成物として、WO2007/033383に開示されている。該WO2007/033383に開示された前駆体ペプチドは、CTC樹脂上での固相合成によって、先行する工程において既に形成されている。H−Leu−OtBuとの反応の後、該開示されたペプチドは、次の工程を続ける前に単離されることはない。対照的に、本発明による式XIVの側鎖保護されたペプチドは異なった方法、即ち、溶液相合成によって形成され、これはその形成後に単離される;
好ましくは、式XIVの側鎖保護されたペプチドは次式のものである
Boc−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−-Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3);
(ix)次式の側鎖保護されたペプチド
H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (III)
ここで、P3および側鎖保護基、並びにP3および側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであるが、
H−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuは除く。このペプチドは、WO2007/033383に開示されている。それは、上記で述べたN末端が脱保護されたペプチドである。従って、上記で説明したように、その形成方法は本発明による式IIIの側鎖保護されたペプチドとは異なっている;
好ましくは、式IIIの側鎖保護されたペプチドは次式のものである
H−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3);
および
(x)次式の側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号1) (IV)
ここで、P1、P3および側鎖保護基、並びにP1、P3および任意の側鎖保護基の好ましい意味は上記で定義した通りであるが、
Boc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuは除く。このペプチドは、WO2007/033383において、両者とも上記で説明したBoc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−OHと、H−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuをカップリングさせた後の生成物として開示されている。従って、そのカップリング生成物に向かう方法は、本発明による式IVの側鎖保護されたペプチドに向かう方法とは異なっている;
好ましくは、式IVの側鎖保護されたペプチドは次式のものである
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号1)。
(a)次式のペプチドを、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIc)
ここでのP1は保護基である;
次式のペプチドと反応させて、
H−Asp(OP11)−Phe−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号3) (IIIc)
ここでのP3およびP6〜P11の各々はBzlである;
次式のペプチドを得る工程
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp(OP11)−Phe−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号1) (IVc),
ここでのP1、P3およびP6〜P11は上記で定義した通りである;
(b)工程(a)で製造されたペプチドの側鎖保護基およびC末端保護基P3およびP6〜P11を除去する工程;
(c)工程(b)で製造されたペプチドのN末端保護基P1を除去して、式Iのビバリルジンを得る工程。
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIc)
ここで、P1はBocである
以下の工程を含んでなる方法に関する:
(a)次式のペプチドのC末端保護基を除去して、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OP13(配列番号4) (Vc)
ここで、P1はBocであり、P13はBzl、メチル(Me)およびエチル(Et)のような保護基であり、好ましくは、P13はBzlである;
N末端が保護され、且つC末端は脱保護されてP13がHである式Vcのペプチドを得る工程;
(b)次式のペプチドのN末端保護基を除去して、
P15−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号5) (VIc)
ここで、P15はBocである
C末端が保護され、且つN末端は脱保護されてP15がHである式VIcのペプチドを得る工程;
(c)工程(a)で製造されたP13がHである式Vcのペプチドを、工程(b)で製造されたP15がHである式VIcのペプチドと反応させて、次式のペプチドを得る工程
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号2) (VIIc),
ここで、P1はBocである;および
(d)工程(c)で製造されたペプチドのC末端保護基を除去して、式IIcのN末端が保護されたペプチドを得る工程。
H−Asp(OP11)−Phe−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号3) (IIIc)
ここで、P3およびP6〜P11はBzlである;
以下の工程を含んでなる方法に関する:
(a)次式のペプチドのN末端保護基を除去して、
P16−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号6) (VIIIc)
ここで、P3およびP8〜P10はBzlであり、P16はBocである;
C末端が保護され、N末端が脱保護されてP16がHである式VIIIcのペプチドを得る工程;
(b)工程(a)で製造された、P16がHで、P3およびP8〜P10がBzlである式VIIIcのペプチドを、次式のペプチドと反応させて、
P17−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−OH(配列番号7) (IXc)
ここで、P17はBocであり、P6およびP7はBzlである;
次式のペプチドを得る工程、
P17−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号8) (Xc),
ここで、P17はBocであり、P3およびP6〜P10はBzlである;
(c)P3およびP6〜P10がBzlであり、P17がBocである、工程(b)で製造された式XcのペプチドのN末端保護基を除去して、C末端が保護され、N末端が脱保護された、P3およびP6〜P10がBzlであり、且つP17がHである式Xcのペプチドを得る工程;
(d)P17がHであり、P3およびP6〜P10がBzlである工程(c)で製造された式Xcのペプチドを、次式の保護されたアミノ酸と反応させて、
Boc−Phe12−OH (XI)
次式のペプチドを得る工程
P4−Phe−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号9)
(XIIc),
ここで、P3およびP6〜P10はBzlであり、P4はBocである;
(e)工程(d)で製造された、P3およびP6〜P10がBzlであり、P4がBocである式XIIcのペプチドのN末端保護基を除去して、P3およびP6〜P10がBzlであり、P4がHであるC末端が保護されてN末端が脱保護された式XIIcのペプチドを得る工程;
(f)P4がHであり、P3およびP6〜P10がBzlである工程(e)で製造された式XIIcのペプチドを、次式の保護されたアミノ酸と反応させて、
Boc−Asp(OP11)11−OH (XIIIc)
ここで、P11はBzlである;
次式のペプチドを得る工程;
Boc−Asp(OP11)−Phe−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号3) (XIVc)
ここで、P3およびP6〜P11はBzlである;
(g)工程(f)で製造されたペプチドのN末端保護基を除去して、式IIIcのC末端が保護されたペプチドを得る工程。
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bzl ベンジル
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCHA ジシクロヘキシルアミン
DCU ジシクロヘキシル尿素
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC・HCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩
equiv. 当量
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MTBE メチル・tert−ブチルエーテル
NMM N−メチルモルホリン
HOPfp ペンタフルオロフェノール
OPfp ペンタフルオロフェニルエステル
HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド
Su N−スクシンイミジル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
実施例1:H−Asn−Gly10−OBzl・TFAの調製
Boc−Asn−Gly−OBzl(90.20kg;Hexagon Labs Inc., USA)を、20℃において、TFA(90L)、トルエン(388L)およびTHF(45L)の混合物に加えた。TFA(198L)を、≦22℃において該混合物に徐々に添加した。反応を20℃で完了させた。開裂の完了はHPLCによりモニターした。
の調製
TEA(73.1L)を、20℃において、アセトン(78.44L)およびプロセス水(491L)の混合物中で、Boc−Gly5−Gly−Gly−Gly−OEt(配列番号10)[98.11kg;Bonora et al, Gazzetta Chimica Italiana 1980, 110,
503−510、Boc−Gly−Gly−OH(Senn Chemicals, Switzerland)およびH−Gly−Gly−OEt・HCl(Senn Chemicals, Switzerland)から類似の方法で調製した]の懸濁液に徐々に加えた。この反応を20℃において完了させた。鹸化の完了はHPLCでモニターした。該溶液を真空中で蒸発させ、残渣の容積をプロセス水で456Lに調節した。このBoc−Gly5−Gly−Gly−Gly−OH・TEA(配列番号10)の溶液を、次の化学工程において直接使用した(実施例3参照)。収率:100%、純度(HPLCによる):99.6%。
(配列番号5)の調製
酢酸エチル中のH−Asn−Gly10−OBzl・TFA(573L,実施例1参照)の溶液のpHを、0℃において、TEAを用いて6〜6.5に調節した。実施例2で得られたBoc−Gly5−Gly−Gly−Gly−OH(配列番号10)の溶液を0℃に冷却して加え、続いてHOBt(28.52kg)およびEDC・HCl(69.81kg)を添加した。0℃において、TEA(121L)を用いてpHを6〜6.5に調節した。該反応混合物を、室温に達するまで加温した。
Boc−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号5)(131.20kg、実施例3参照)を、≦22℃の温度において、TFA(131L)、トルエン(525L)およびTHF(105L)の混合物に徐々に加えた。この反応混合物に、≦22℃においてTFA(289L)を徐々に加えた。20℃において、約1.5時間以内に反応を完了させた(HPLCによりモニターした)。
酢酸(380L)中の塩酸(1M)を、≦22℃において、酢酸(190L)およびTHF(19L)中のBoc−Arg−Pro−OBzl・HCl(95.00kg;Hexagon Labs Inc., USA)の懸濁液に徐々に添加した。開裂の完了(約1時間後)をHPLCによりモニターした。
酢酸エチル(10L)中のHOPfp(17.78kg)の溶液を、≦24℃において、酢酸エチル(183L)中のBoc−D−Phe−Pro−OH(33.33kg;Bachem AG, Switzerland)の懸濁液に添加した。酢酸エチル(83.3L)中のDCC(21.44kg)の溶液を、−6℃において徐々に反応混合物に加えた。次いで、該混合物を室温にまで加温した。カップリングの完了(約2時間)をHPLCによりモニターした。
H−Arg3−Pro−OBzl・2HCl(103.00kg;561L溶液;実施例5参照)の溶液を、20℃においてDMF(360L)で希釈した。DMF(82L)を55℃未満の真空中で蒸発させた。次いで、Boc−D−Phe1−Pro−OPfp(121.54kg;実施例6参照)を、20℃において、H−Arg3−Pro−OBzl・2HClの溶液に加えた。得られた混合物のpHを、0℃においてTEA(58L)で6.5に調節した。該反応は、HPLCモニタリングで示される通り、0℃において約20時間で完了した。
アセトン(67L)中のBoc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OBzl・HCl(配列番号4)(33.58kg,実施例7参照)の溶液のpHを、20℃においてTFA/THF(50/50、v/v、0.03L)の混合物を用いて4に調節した。得られた混合物を、アセトン(17L)中のパラジウム/炭素(palladium on charcoal;3.3kg)の懸濁液に加えた。約3バールの水素圧において、20℃で少なくとも2時間の水素化を行った。水素化の完了はHPLCによりモニターした。
DMF(504L)および脱イオン水(25L)中のH−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl・TFA(配列番号5)(25.20kg,実施例4参照)の溶液のpHを、≦22℃において、TEA(9L)を用いて6.5〜7に調節した。Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4)(25.46kg、実施例8参照)およびHOBt(1.02kg)を、≦22℃において徐々に加えた。DIC(9.5L)を、≦12℃において反応混合物に添加した。得られた混合物のpHを、≦12℃においてTEA(0.3L)を用いて7〜7.5に調節した。10℃において10日間で、HPLCおよびTLCによりモニターしながら該反応を完了させた。
アセトン(43L)および脱イオン水(9L)の混合物中のBoc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号2)(23.43kgの正味ペプチド重量、実施例9参照)を、パラジウム/炭素(0.75kg)のアセトン(3L)中懸濁液に加えた。約3バールの水素圧において、20℃で11時間の水素化を行った。水素化の完了はHPLCによってモニターした。
H−Leu−OBzl・p−トシレート(22.2kg;Bachem AG, Switzerland)を、酢酸エチル(108L)中に懸濁させ、次いでTEA(約7.1L)を室温で加えた。Boc−Tyr(Bzl)−OH(20kg;Senn Chemicals, Switzerland)およびHOBt(7.3kg)を固体として加えた。DMF(40L)中のDCC(12.2kg)の溶液を、−6℃において該混合物に加えた。反応の完了はTLCおよびHPLCによりモニターした。
TEA(83L)を、20℃において、Boc−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(25.9kg、実施例11参照)、フェノール(1.3kg)、トルエン(104L)およびTHF(21L)の混合物に徐々に添加した。反応を20℃において完了させた。開裂の完了はHPLCによりモニターした。
Boc−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−OSu(42.90kg、Senn Chemicals, Switzerland)を、H−Tyr(Bzl)−Leu−OBzl・TFA(23.7kg、実施例12参照)のDMF(80L)中溶液に加えた。反応混合物のpHを、0℃において、DIPEAを使用して徐々に7〜7.5に調節した。該混合物の反応を、20℃において完了させた。カップリングの完了はHPLCによりモニターされた。
Boc−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号6)(117.45kg、実施例13参照)を、15℃において、TFA(117L)、フェノール(5.87kg)、トルエン(470L)およびTHF(94L)の混合物に徐々に加えた。該混合物に、≦17℃において追加のTFA(282L)を徐々に添加した。この反応を、15℃において完了させた。開裂の完了(3時間)はHPLCによりモニターした。
Boc−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−OSu(62kg、Senn Chemicals, Switzerland)を、H−Ile−Pro−OH・TFA(36kg、Bachem AG, Switzerland)のDMF(433L)中の溶液に徐々に加えた。pHを、0℃においてDIPEAを用いて7〜7.5に調節した。反応の完了をHPLCによりモニターした。
Boc−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−OH・DCHA(配列番号7)(98.88kg、実施例15参照)およびHOBt(13.82kg)を、≦24℃において、H−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl・TFA(配列番号6)(110.39kg、正味のペプチド重量、実施例14参照)のDMF(451L)中溶液に徐々に加えた。該混合物に、EDC・HCl(22.99kg)を−6℃において小量ずつ加えた。反応混合物のpHを、−6℃においてTEA(12L)で6.5〜7に調節した。HPLCでモニターしながら、カップリングを10℃において16時間で完了させた。
Boc−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号8)(72.24kg、実施例16参照)を、≦15℃において、TFA(72L)、トルエン(289L)およびTHF(6L)の混合物に加えた。該混合物に、≦22℃において追加のTFA(159L)を徐々に添加した。20℃において2.5時間で、この反応を完了させた(HPLCによりモニターした)。反応混合物を真空中で蒸発させた。残留TFAを、トルエンおよびTHFの混合物を用いた数回の共沸蒸留により除去した。油状残渣をトルエンで希釈し、ジイソプロピルエーテルの中に投入した。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄した。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物中に再懸濁させた後、次に固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄し、最後に真空中で乾燥して、88.9%の純度(HPLCによる)を有する61.7kg(87%)のH−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl・TFA(配列番号8)を得た。
Boc−Phe−OH(10.03kg;Senn Chemicals AG, Switzerland)およびHOBt(4.95kg)を、≦24℃において、H−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl・TFA(配列番号8)(61.63kg、実施例17参照)のDMF(264L)中溶液に徐々に加えた。EDC・HCl(8.53kg)を、−5℃において徐々に加えた。反応混合物のpHを、−5℃において、DIPEA(47.5L)を用いて徐々に6.5〜7に調節した。カップリングは10℃において23時間で完了させた(HPLCによりモニターした)。
Boc−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9)(67.66kg、実施例18参照)を、15℃において、TFA(68L)、フェノール(3.38kg)、トルエン(271L)およびTHF(54L)の混合物に少しずつ加えた。この混合物に、追加のTFA(149)を15℃において加えた。開裂の完了(4.3時間)はHPLCによってモニターした。
Boc−Asp(OBzl)11−OH(20.22kg)(Senn Chemicals AG, Switzerland)およびHOBt(8.42kg)を、≦20℃において、H−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl・TFA(配列番号9)(60.46kg正味ペプチド重量、実施例19参照)のDMF(370L)中溶液に小量ずつ加えた。この反応混合物に、−5℃において、EDC・HCl(13.38kg)を徐々に加えた。得られた混合物のpHを、−5℃において、DIPEA(27L)で徐々に6.5〜7に調節した。次いで、10℃で35時間、カップリング反応を完了させた(HPLCによりモニターした)。
Boc−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3)(64.00kg、実施例20参照)を、15℃未満の温度で小量ずつ、TFA(64L)、フェノール(3.2kg)、トルエン(265L)およびTHF(51L)の混合物に加えた。この反応混合物に、≦15℃において追加のTFA(141L)を徐々に加えた。開裂は、15℃において4.8時間で行われた(HPLCによりモニターした)。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた油状残渣を、20℃での沈殿のためにジイソプロピルエーテルに加えた。得られた懸濁液を濾過し、ジイソプロピルエーテル中に再懸濁させ、再度濾過した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、77.6%の純度(HPLCによる)を有する61.4kg(正味のペプチド重量)(95%)のH−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl・TFA(配列番号3)を得た。
H−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl・TFA(配列番号3)(104.40kg、実施例21参照)およびHOBt(8.42kg)を、Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2)(65.47kg、実施例10参照)のDMF(345L)中溶液に、≦24℃において少しずつ加えた。EDC・HCl(12.46kg)を−5℃において徐々に加えた。−5℃においてTEA(16.5L)を用い、反応混合物のpHを徐々に6.5〜7に調節した。−5℃において22時間でカップリングを完了させた(HPLCによりモニターした)。
Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号1)(15.00kg、実施例22参照)の酢酸(53L)中の懸濁液を、パラジウム/炭素(palladium on charcoal、1.13kg)および酢酸(5L)の混合物に加えた。3バールの水素圧の下に、≦37℃において水素化を行った(HPLCによりモニターした)。
Claims (29)
- 次式のビバリルジンを溶液相で製造する方法であって:
H−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OH(配列番号1) (I)
(a)次式の任意に側鎖保護されたペプチドを、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4) (V)、
ここでのP1は、接触水素化に対して安定な保護基である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドと反応させて、
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号5)(VI)
ここでのP2は、接触水素化により除去可能であり、且つ任意の側鎖保護基に対して直交性の保護基である
次式の任意に側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号2) (VII)
ここでのP1およびP2は上記で定義した通りである;
(b)工程(a)で製造されたペプチドのP2を除去して、次式の任意に側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (II)
ここでのP1は上記で定義した通りである;
(c)次式の側鎖保護されたペプチドを、
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X)
ここでのP3は、接触水素化により除去可能な保護基である
次式のフェニルアラニンと反応させて、
P4−Phe12−OH (XI)
ここでのP4は、式Xのペプチドの側鎖保護基およびP3に対して直交性の保護基である
次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P4−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号9) (XII)、
ここでのP3およびP4は上記で定義した通りである;
(d)工程(c)で製造したペプチドのP4を除去して、対応するN末端が脱保護された式XIIの側鎖保護されたペプチドを製造する工程と;
(e)工程(d)で製造された式XIIのペプチドを、次式の側鎖保護されたアスパラギン酸と反応させて、
P5−Asp11−OH (XIII)
ここでのP5は、式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基およびP3に対して直交性の保護基である
次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P5−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (XIV)
ここでのP3およびP5は上記で定義した通りである;
(f)工程(e)で製造されたペプチドのP5を除去して、次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (III)
ここでのP3は上記で定義した通りである;
(g)工程(b)で製造された式IIの任意に側鎖保護されたペプチドを、工程(f)で製造された式IIIの側鎖保護されたペプチドと反応させて、次式の側鎖保護されたペプチドを製造する工程と、
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−-Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号1) (IV)、
ここでのP1およびP3は上記で定義した通りである;
(h)工程(g)で製造されたペプチドのP1、P3および側鎖保護基を除去して、式Iのビバリルジンを製造する工程
を含んでなる方法。 - 請求項1に記載の方法であって、P1、P4およびP5の少なくとも一つが、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、2−(ビフェニル−4−イル)プロパ−2−イルオキシカルボニル(Bpoc)、2−(3、5ジメトキシフェニルl)プロパ−2−イルオキシカルボニル(Ddz)、フルオレン−9−イルメトキシカルボニル(Fmoc)または2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル(Msc)である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、P1、P4およびP5の少なくとも一つがBocである方法。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の方法であって、P2およびP3の少なくとも一つがベンジル(Bzl)、ベンジルオキシメチル(Bom)、フェナシル(Pac)、4−ニトロベンジル(ONbz)、4-ピリジルメチル(Pic)、または4−スルホベンジルであり、但し、P4またはP5がBoc、BpocまたはDdzであるならばP3はBomではない方法。
- 請求項4に記載の方法であって、P2およびP3の少なくとも一つがBzlである方法。
- 請求項1〜5の何れか1項に記載の方法であって、式III、IV、XおよびXII〜XIVの側鎖保護されたペプチド/アミノ酸は、ベンジル(Bzl)、ベンジルオキシメチル(Bom)、フェナシル(Pac)、4−ニトロベンジル(ONbz)、4−ピリジルメチル(Pic)、および4−スルホベンジルからなる群から選択される少なくとも一つの側鎖保護基で保護され、但し、P4またはP5がBoc、BpocまたはDdzであるならば側鎖保護基はBomではない方法。
- 請求項6に記載の方法であって、式III、IV、XおよびXII〜XIVの側鎖保護されたペプチド/アミノ酸は、少なくとも一つのBzlで保護される方法。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の方法であって、工程(a)において、式Vおよび式VIの任意に側鎖保護されたペプチドの少なくとも一つは側鎖保護されていない方法。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の方法であって、工程(c)において、式Xのペプチドは次式のものである方法:
H−Glu(OP6)−Glu(OP7)−Ile15−Pro−Glu(OP8)−Glu(OP9)−Tyr(P10)−Leu20−OP3(配列番号8) (Xb)
ここで、
P3は接触水素化により除去可能な保護基であり、P6〜P10の各々はBzl、Bom、Pac、ONbz、Picおよび4−スルホベンジルからなる群から独立に選択され、
また工程(e)において、式XIIIの側鎖保護されたアスパラギン酸は
P5−Asp(OP11)11−OH
であり、
ここで、
P5は、式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基およびP3に対して直交性であり、
またP11はBzl、Bom、Pac、ONbz、Picおよび4−スルホベンジルからなる群から独立に選択される。 - 請求項9に記載の方法であって、P3は、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルであり、P6〜P10の各々は独立に、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルであり、P5は、Boc、Bpoc、Ddz、FmocまたはMscであり、P11は、Bzl、Bom、Pac、ONbz、Picまたは4−スルホベンジルである方法。
- 請求項10に記載の方法であって、P3はBzlであり、P6〜P10の各々はBzlであり、P5はBocであり、P11はBzlである方法。
- 請求項9〜11の何れか1項に記載の方法であって、P1、P4およびP5はBocであり、またP2、P3、P6、P7、P8、P9、P10およびP11はBzlである方法。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の方法であって、工程(h)において、最初にP3および側鎖保護基が同時に除去され、P1はその後に除去される方法。
- 請求項13に記載の方法であって、P3および側鎖保護基の同時除去の後に得られたペプチドは、P1を除去する前に単離されない方法。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の方法であって、除去工程(b)および(h)の少なくとも一つは、水素ガスおよび活性炭上のパラジウムを用いて溶媒中で行われる方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記溶媒は、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトンと水の混合物、酢酸、および酢酸と水の混合物からなる群から選択される方法。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の方法であって、式Vの任意に側鎖保護されたペプチド、式VIの任意に側鎖保護されたペプチド、および式Xの側鎖保護されたペプチドからなる群から選択される少なくとも一つのペプチドは、先行プロセスにおいて溶液相合成により調製される方法。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の方法であって、式Vの任意に側鎖保護されたペプ
チド、式VIの任意に側鎖保護されたペプチド、および式Xの側鎖保護されたペプチドからなる群から選択される少なくとも一つのペプチドは、先行プロセスにおいて固相合成により調製される方法。 - 下記からなる群から選択されるペプチド:
(i)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH
(配列番号4) (V)、
ここでのP1は接触水素化に対して安定な保護基である;
(ii)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2
(配列番号5) (VI)
ここでのP2は接触水素化により除去可能であり、且つ任意の側鎖保護基に対して直交性の保護基である;
(iii)次式の任意に側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OP2(配列番号2) (VII)
ここでのP1およびP2は上記で定義した通りである;
(iv)次式の側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIa)
ここでのP1は、Boc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−OHを除き、上記で定義した通りである;
(v)次式の側鎖保護されていないペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2) (IIb)
ここでのP1は上記で定義した通りである;
(vi)次式の側鎖保護されたペプチド
H−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号8) (X)、
ここでのP3は、接触水素化により除去可能な保護基である;
(vii)次式の側鎖保護されたペプチド
P4−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号9) (XII)
ここでのP3は上記で定義した通りであり、またP4は式Xのペプチドの側鎖保護基およびP3に対して直交性の保護基であるか、またはP4は水素である;
(viii)次式の側鎖保護されたペプチド
P5−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (XIV)
ここでのP5は、式XIIおよびXIIIのペプチド/アミノ酸の側鎖保護基およびP3に対して直交性の保護基であり、P3は、Fmoc−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuを除き、上記で定義した通りである;
(ix)次式の側鎖保護されたペプチド
H−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号3) (III)
ここでのP3は、H−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuを除き、上記で定義した通りである;および
(x)次式の側鎖保護されたペプチド
P1−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile15−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu20−OP3(配列番号1) (IV)
ここでのP1およびP3は、Boc−D−Phe1−Pro−Arg(Pbf)−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn(Trt)−Gly10−Asp(OtBu)−Phe−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Ile15−Pro−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Leu20−OtBuを除き、上記で定義した通りである。 - 請求項19に記載のペプチドであって、前記式Vの任意に側鎖保護されたペプチドは、Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−OH(配列番号4)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式VIの任意に側鎖保護されたペプチドは、H−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号5)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式VIIの任意に側鎖保護されたペプチドは、Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OBzl(配列番号2)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式IIbの側鎖保護されたペプチドは、Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−OH(配列番号2)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式Xの側鎖保護されたペプチドは、H−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号8)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式XIIの側鎖保護されたペプチドは、
Boc−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9)、または
H−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号9)
であるペプチド。 - 請求項19に記載のペプチドであって、前記式XIVの側鎖保護されたペプチドは、Boc−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式IIIの側鎖保護されたペプチドは、H−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号3)であるペプチド。
- 請求項19に記載のペプチドであって、前記式IVの側鎖保護されたペプチドは、Boc−D−Phe1−Pro−Arg−Pro−Gly5−Gly−Gly−Gly−Asn−Gly10−Asp(OBzl)−Phe−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Ile15−Pro−Glu(OBzl)−Glu(OBzl)−Tyr(Bzl)−Leu20−OBzl(配列番号1)であるペプチド。
- ビバリルジンの合成における中間体としての、請求項19〜28の何れか1項に記載のペプチドの使用。
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