JP2012514008A - 薬物送達剤用置換ジケトピペラジン類似物 - Google Patents

Abstract

小分子および高分子薬物の送達のための薬物送達システムが開示される。具体的には、３，６−ジ（アルキル−４ アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン（ＤＫＰとも呼ばれる）の置換類似物、及び、治療剤、予防剤、および診断剤のような薬物の製剤、安定化剤、及びそれらの送達システムにおける、該類似物の使用が開示される。

Description

本開示は薬物送達システム分野全般における低分子薬物および高分子薬物両方の送達に関する。より具体的には、本開示はジケトピペラジン（ＤＫＰ）の新規な非対称置換類似物に関する。具体的な態様では、このジケトピペラジンは（Ｅ）−３，６−ビス［４−（Ｎ−カルボキシル−２−アルキル）アミドアルキル］−２，５−ジケトピペラジン（ジケトピペラジンまたはＤＫＰとも呼ばれる）であって、治療剤、予防剤、および診断剤のような薬物の製剤、安定化剤、並びにそれらの送達システムにおける使用が開示される。

生物学的作用物質を血液循環に有効に吸収させ、効果的な治療のためにこの作用物質の血液循環中での生体利用効率を高める薬物送達システムが利用できるが、潜在的な危険や望ましくない副作用が全くない訳ではない。これらの難題克服のため、安全で効果的な方法で吸入投与するに十分小さい微粒子および微小球体が開発されてきた。

例えば、２，５−ジケトピペラジンの微粒子は薬物送達に有用であること、特に酸性Ｒ基を有するものが有用であることが示された（例えば米国特許第５，３５２，４６１号「自己形成型ジケトピペラジン薬物送達システム」、第５，５０３，８５２号「自己形成型ジケトピペラジン薬物送達システムの製造方法」、第６，０７１，４９７号「ジケトピペラジンを含む肺送達用微粒子」、並びに第６，３３１，３１８号、第６，３９５，７７４号、第６，６６３，８９８号、第６，９０６，０３０号、および第７，２７６，５３４号の各「炭素置換ジケトピペラジン薬物送達システム」を参照。ジケトピペラジンおよびジケトピペラジン介在の薬物送達に関して教示するすべてについて、これらの各内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる）。ジケトピペラジンは薬物を組み込む粒子または薬物を吸着し得る粒子に成形することができる。薬物をジケトピペラジンと組み合わせることにより薬物安定性を改善し活性薬剤の送達をすることができる。これらの粒子は種々の経路で投与することができる。乾燥粉末としてこれらの粒子は、粒子の大きさに応じて、呼吸器系の特定領域に吸入により送達することができる。

本開示はジケトピペラジン誘導体、製薬上許容されるその塩、およびその微粒子であって治療剤または予防剤のような活性薬剤の送達における薬物送達システムとして使用されるものに関する。具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンまたは製薬上許容されるその塩に関し、その置換はジケトピペラジン環の３位および６位における非対称置換であって、従ってＲ置換基における置換基の構造および／または長さがもう一方の側鎖と異なる。

式中Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数を表し、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表し、式中、ｎまたはｍはヘテロ原子による中断あるいは中断なしで、置換、非置換、飽和、不飽和のいずれでもよく、環構造（芳香族、非芳香族、または複素環）を含んでもよい。他の態様では、Ｒ基はヘテロ原子による中断あるいは中断なしで、置換、非置換、飽和、不飽和のいずれでもよく、環構造（芳香族、非芳香族、または複素環）を含んでもよく、他の「腕」の元素を含んでもよい。ただし、該元素がＤＫＰを対称にしないことが条件になる。ある態様では、Ｒは水素または他の置換基であってよいが、該置換基が側鎖のそれとは異なることが条件になる。態様によっては、ｎは炭素長が１〜１０でよい。特定の態様では、ｎは炭素長が０〜５でよい。

具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンまたは製薬上許容されるその塩に関し、式中Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。他の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンまたは製薬上許容されるその塩に関し、式中Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンまたは製薬上許容されるその塩に関し、式中Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。具体的な態様では、製薬上許容される塩はさらに少なくとも一種の陽イオンを有し、粉末または粒子状である。ある態様では、該塩はエステルである。ある態様では、該塩は非晶質粉末または結晶形態である。ある態様では、該陽イオンは１価または２価の分子である。他の態様では該陽イオンはナトリウム、リチウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、またはカリウムである。

特定の態様では、本開示は、式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む治療用組成物に関し、式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表す。別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む治療用組成物に関し、式中Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。さらに別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む治療用組成物に関し、式中Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む治療用組成物に関し、式中Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。具体的な態様では、製薬上許容される塩はさらに少なくとも一種の陽イオンを有し、粉末または粒子状である。ある態様では該塩は非晶質粉末または結晶形態である。一態様では該陽イオンは１価または２価分子である。別の態様では、該陽イオンはナトリウム、リチウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、またはカリウムである。さらに一態様では、治療用組成物は活性薬剤を含む。ある態様では活性薬剤はペプチド、タンパク質、ポリペプチド、小分子、または核酸分子である。具体的な態様では、活性薬剤はインスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン１−３４（ＰＴＨ１−３４）、並びに、副甲状腺ホルモン、オクトレオチド、ロイプロリド、およびＲＳＶペプチドの生物活性断片、フェルバメート、カンナビノイド拮抗薬および／または作用薬、ムスカリン拮抗薬および／または作用薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クロモリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、成長ホルモン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ペプチドＹＹ、オキシントモジュリン、ラモトリジン、絨毛膜ゴナドトロピン放出因子、黄体化放出因子、β‐ガラクトシダーゼテキサスレッド、アルキン、シクロスポリン、クロピドグレルとＰＰＡＣＫ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニンクロロメチルケトン）、抗体およびそれらの断片（ヒト化抗体またはキメラ抗体を含むがこれに限定はされない）／Ｆ（ａｂ）、Ｆ（ａｂ）_２、または単独または他のポリペプチドと結合した一本鎖抗体、癌抗原に対する治療用または診断用モノクローナル抗体、サイトカイン、感染物質、炎症伝達物質、ホルモン、および細胞表面抗原、トリプチン、ＧＬＰ−１、エキセンディン１−４、グレリン、およびそれらの断片からなる群から選択することができる。本開示の別の態様では、該活性薬剤はインスリンまたはその類似物である。

ある態様では、治療用組成物は置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の沈殿物および吸入、または口腔、経口、直腸、もしくは経膣送達に適した固形製剤された活性薬剤を含む。他の態様では、治療用組成物は経皮、静脈内、または皮下送達に適する懸濁液または溶液のような液体に製剤される。別の態様では、治療用組成物は乾燥粉末を含む。具体的な態様では、治療用組成物は活性薬剤の肺送達に適する。

他の態様では、本開示は、式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む微粒子組成物に関し、式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表す。別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む微粒子組成物に関し、式中Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。さらに別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む微粒子組成物に関し、式中Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。別の具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む微粒子組成物に関し、式中Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。具体的な態様では、製薬上許容される塩はさらに少なくとも一種の陽イオンを有し、粉末または粒子状である。ある態様では該塩は非晶質粉末または結晶形態である。一態様では該陽イオンは１価または２価分子である。別の態様では、該陽イオンはナトリウム、リチウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、またはカリウムである。別の態様では、該微粒子組成物はさらに活性薬剤を含む。

さらなる具体的な態様では、本開示は、式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む活性薬剤送達用微粒子組成物に関し、式中Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表す。該塩はさらに少なくとも一種の陽イオンを有し、粉末または粒子状である。ある態様では該塩は非晶質粉末または結晶形態である。一態様では該陽イオンは１価または２価分子である。他の態様では、該陽イオンはナトリウム、リチウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、またはカリウムである。別の態様では、該微粒子組成物はさらにペプチド、タンパク質、ポリペプチド、低分子、または核酸分子のような活性薬剤を含む。さらに別の態様では、該微粒子組成物は活性薬剤を該置換ジケトピペラジン微粒子に沈殿させて形成される。別の態様では、該微粒子組成物は該置換ジケトピペラジン微粒子および活性薬剤を含む溶液の沈殿によって形成される。さらなる態様では、該微粒子組成物の送達は肺送達による。具体的な態様では、本開示は式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジン、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む微粒子組成物に関し、式中Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表す。

別の具体的な態様では、本開示は、式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む乾燥粉末活性薬剤送達用微粒子組成物に関し、式中Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表し、該塩はさらに少なくとも一種の陽イオンを有し、粉末または粒子状である。ある態様では該塩は非晶質粉末または結晶形態である。一態様では該陽イオンは１価または２価分子である。他の態様では、該陽イオンはナトリウム、リチウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、またはカリウムである。ある態様では、該組成物はさらに活性薬剤を含む。

さらなる具体的な態様では、本開示は、患者が必要とする活性薬剤送達用乾燥粉末組成物の調製方法に関し、活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含み、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される該塩は式Ａの一般構造を有し、式中Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表す。さらに別の態様では、本開示は活性薬剤分子送達用の乾燥粉末組成物の調製方法に関し、活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含み、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される該塩は式Ａの一般構造を有し、式中Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。別の態様では、本開示は活性薬剤送達用の乾燥粉末組成物の調製方法に関し、活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含み、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される該塩は式Ａの一般構造を有し、式中Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。さらなる別の態様では、本開示は活性薬剤送達用の乾燥粉末組成物の調製方法に関し、活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含み、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される該塩は式Ａの一般構造を有し、式中Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである。別の態様では、送達は肺系統に対する。

別の具体的な態様では、本開示は、活性薬剤の安定化方法に関し、活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含み、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される該塩は式Ａの一般構造を有し、式中Ｒは炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｘはアミド結合、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、ｎまたはｍは０〜２０の整数、ある態様では１〜１０の整数、他の態様では０〜５の整数を表し、かつＹはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、アミン、スルホキシド、リン酸、またはチオールを表す。

下記の図面は明細書の一部を構成し、ここに記載の特定の態様をさらに明示するために含まれる。本開示は明細書に表された具体的な態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の一つまたは二つ以上を参照することにより理解が深まる。

図１は、合成される置換ＤＫＰ類似物の一般構造を示す。 図２は、置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸の合成の初期の経路を示す。 図３は、置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（３−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）プロピルカルバモイル）−アクリル酸の構造を示す。 図４は、置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸の構造を示す。 図５は、インスリン（１１％）を置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸の製薬上許容される塩と処方したものをメスのラットに肺吹送で投与した場合のグルコース減少を、ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸単独（本明細書では化合物３ともよぶ）の場合、およびＤＫＰとインスリン（１１％）を含む対照の場合と比較して示す。 図６は、インスリン（１１％）を置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸の製薬上許容される塩と処方したものをメスのラットに肺吹送で投与した場合の血清インスリン濃度をＤＫＰとインスリン（１１％）を含む対照の場合と比較して示す。 図７は、インスリン（１１％）を置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸の製薬上許容される塩と処方したものを投与したメスのラットの平均グルコース濃度を、非対称類似物の２つの処方（処方１および２と呼ばれる）で、インスリンをそれぞれ１０．７％および１０．５％充填し、単独の肺吹送の場合と比較して示す。 図８は、インスリン（１１％）を置換ＤＫＰ類似物である（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸の製薬上許容される塩と処方したものを投与したメスのラットの平均グルコース濃度を、対称類似物の２つの処方（処方１および２と呼ばれる）で、インスリンをそれぞれ１０．７％および１０．５％充填し、単独の肺吹送の場合と比較して示す。 図９は、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩とインスリンを含む種々の乾燥粉末を処方したものを単独の肺吹送で投与したメスのラットの平均グルコース濃度を示す。 図１０は、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩とインスリンを含む種々の乾燥粉末を処方したものを単独の肺吹送で投与したメスのラットの平均インスリン濃度を示す。

本開示は、（Ｅ）−３，６−ビス［４−（Ｎ−カルボキシル−２−アルキル）アミドブチル］−２，５−ジケトピペラジン類似物として特徴づけられる置換ジケトピペラジン（ＤＫＰ類）の分野に関する。さらに特定の態様では、アルキルはフマリル、グルタリル、マレイル、またはスクシニルである。特定の態様では、本開示は、（Ｅ）−３，６−ビス［４−（Ｎ−カルボキシル−２−プロペニル）アミドブチル］−２，５−ジケトピペラジン（フマリルジケトピペラジンまたはＦＤＫＰともよばれる）の置換ＤＫＰ類に関する。本開示のいくつかの態様では、置換ＤＫＰは非対称置換ＤＫＰである。特定の態様では、本開示は下記式Ａの一般構造を有する置換ＤＫＰ類に関し、式中Ｒは水素（Ｈ）または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０である。いくつかの態様では、ｎまたはｍは０〜１０である。他の態様ではｎまたはｍは０〜５である。特定の態様ではｎまたはｍは２または３である。

本開示はまた式Ａの他の類似物に関し、式中ｍまたはｎはヘテロ原子による中断あるいは中断なしで、置換、非置換、飽和、不飽和のいずれでもよく、環構造（芳香族、非芳香族、または複素環）を含んでもよく、Ｘは限定的ではないがアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙは限定的ではないがアミド、酸、エステル、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、アミン、リン酸、またはチオールを表し、Ｒはヘテロ原子による中断あるいは中断なしで、置換、非置換、飽和、不飽和の炭素構造のいずれでもよく、例えば芳香族、非芳香族、または複素環のような環構造を含んでもよい。ある態様では、Ｒは他の「腕」または側鎖の元素を含んでもよいが、該元素がＤＫＰを対称にしないことが条件になる。

これらの置換ジケトピペラジン化合物は薬物送達剤として有効である。本開示の態様にはこれらのＤＫＰ類およびその塩の微粒子、これらのＤＫＰ類すなわち遊離酸を含む微粒子、およびこれらのＤＫＰ類の塩を含む微粒子がある。これらの微粒子はさらに活性薬剤を含む。本開示はまたそのような微粒子を製造する方法、活性薬剤をこれらのＤＫＰ類と処方して安定化させる方法、および活性薬剤を被験者に送達する方法を具体化する。本明細書に記載の微粒子は他の態様では賦形剤、充填剤など当業者に知られるものと使用することができる。本開示の他の態様はこれらのＤＫＰ類を合成する方法に関する。より具体的には、本開示は置換ジケトピペラジン、すなわち（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸、（Ｅ）−３−（３−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）プロピルカルバモイル）−アクリル酸、および（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸、（ＦＤＫＰの非対称「単腕」類似物ともよばれる）に関し、活性薬剤または分子を肺循環および動脈系に治療上有効な方法で送達するためのものである。この薬物送達システムは、消化管中における標的部位到達前の薬物生成物（例：タンパク質およびペプチド）の酵素失活または劣化を回避するので、例えば経口、皮下および静脈投与のような他の薬物送達方法よりも有利である。

ジケトピペラジン、および置換ジケトピペラジン誘導体の合成
ジケトピペラジンは薬物送達および安定化に有用な微粒子を形成できることは業界で周知である。本明細書に記載の態様では、ジケトピペラジンは体内の作用標的または部位への活性薬剤の吸収を促進して活性薬剤が例えば消化管で劣化することを防ぐのに使用される。

ジケトピペラジンの合成と調製のための一般的方法は米国特許第5,352,461号、第5,503,852号、第 6,071,497号、第 6,331,318号、第 6,428,771号および米国特許出願公開第20060040953号に開示され、各開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。ジケトピペラジンはKatchalski,et al, J. Amer. Chem. Soc. 68:879-80 (1946)に記載のように、アミノ酸エステル誘導体の環化二量化、ジペプチドエステル誘導体の環化、またはKopple, et al., J. Org. Chem. 33(2):862-64 (1968)に記載のように、高沸点溶媒中でのアミノ酸誘導体の加熱脱水によって形成することができ、これらの教示は本明細書に組み込まれる。２，５−ジケト−３，６−ジ（アミノブチル）ピペラジン（Katchalskiら、リジン無水物とよぶ）は融解フェノール中でＮ−エプシロン−Ｐ−Ｌ−リジンの環化二量化により調製され、KoppleらのJ. Org. Chem.における方法と同様に、次に封鎖（Ｐ）基を４．３ＭのＨＢｒの酢酸溶液で除去する。一態様では、この経路を利用するのは市販の出発物質を使用し、反応条件が生成物中でこの出発物質の立体化学を保つことが報告され、すべての工程が製造用に容易に拡大可能であるからである。

「微粒子」という用語は、正確な外部または内部構造にはかかわりなく、直径約０．５μｍ〜１０００μｍの粒子をいう。広義の微粒子に含まれる「微小球体」は均一な球形を有する微粒子をいう。結晶質の微粒子とは、内部構造が結晶であり、空間格子に原子が整列している微粒子をいうが、外部形態は必ずしもそうではない。イオン化できる結晶表面とは電荷を帯びるための付加的能力を有する結晶質微粒子をいう。ある場合には、該微粒子は単独の規則的形状の結晶である。種々の態様では、微粒子は不規則形状であり、多孔質であり、溶けた活性薬剤が到達できる内部表面を有し、またはこれらの任意の組み合わせからなる多結晶を含む。これらの特徴は一般に微粒子の表面積を増大させて吸収能を増す。

具体的な態様では、本開示は、置換ジケトピペラジンを含む微粒子および置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む微粒子に関する。置換ジケトピペラジンの合成と調製の一般的方法は米国特許第5,503,852号に開示され、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。

置換ジケトピペラジン類似物を調製する一方法は側鎖にある各官能基を保護し、この側鎖の一つを選択的に脱保護し、その脱保護した官能基を適切な試薬と反応させることである。第二の側鎖官能基をその後脱保護して異なる試薬と反応させ、例えば非対称類似物のような置換類似物を形成する。シクロ−Ｌｙｓ（Ｐ）Ｌｙｓ（Ｐ）（式中Ｐはベンジルオキシカルボニル基または他の保護基）のような保護された塩基性側鎖を有するジケトピペラジン誘導体は、ベンジルオキシカルボニル基の場合には例えばＨＢｒのような脱保護試薬への露出を制限して、および／または制御した時間間隔を用いて、部分的に脱保護され得る。このようにして保護されないジケトピペラジン誘導体、一箇所保護されたジケトピペラジン誘導体、および二箇所保護されたジケトピペラジン誘導体を含有する反応混合物が得られる。これらの化合物は種々の溶媒およびｐＨ領域で異なる溶解度を有し、選択的沈殿および除去により分離できる。

対称性ジケトピペラジンの側鎖を変更して置換ジケトピペラジンを調製する上記方法に加えて、２種の異なるアミノ酸の反応を用いて非対称ジケトピペラジンを得てもよい。この方法では、２種の異なる、適切に保護されたアミノ酸が最初に結合して線形ジペプチドを形成する。このアルファアミノ基およびカルボン酸基はその後脱保護され、互いに反応してジケトピペラジン環構造を生じる。

本明細書で使用する「保護基」という用語は官能基を反応から遮断する部分であって、官能基を保護する必要がなくなると開裂し得るものである。官能基には、限定的ではないが、ジケトピペラジンにおけるヒドロキシ、チオ、アミン、ケト、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル、およびホスフェート、ホスホナート、ホスフィナートのようなリン誘導体またはジケトピペラジンに共有結合する物質であってエステル、チオエステル、アミドまたはスルファミド結合の形成に関与しないものが挙げられる。ヒドロキシル基に適合する保護基には、特定のエーテル、エステル、およびカルボナート（Greene, T. W. およびWuts, P. G. M., "Protective groups in organic synthesis", John Wiley, New York, 第２版1991))が挙げられる。カルボキシル基に適合する保護基には、GreeneおよびWuts, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley（1991）に記載されたものが挙げられる。アミン基に適合する保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が挙げられる。カルボン酸、アルコールおよびアミンのような側鎖の官能基は結合化学を妨害する可能性があり適切に保護されなければならない。

別の具体的な態様では、本開示は、活性薬剤を肺系統へ送達するための置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む微粒子に関する。活性薬剤を送達するためのジケトピペラジンの塩の使用は表題を「ホスホジエステラーゼ５型抑制剤の肺送達」とする米国特許出願番号第11/210,709号（特許公開第20060099269号）および表題を「薬物送達用ジケトピペラジン塩および関連する方法」とする米国特許出願番号第11/210,710号（特許公開第20060040953号）に記載され、両出願は２００５年８月２３日であり、ジケトピペラジン塩に関する記載のすべてについて、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。

本開示のジケトピペラジン塩はジケトピペラジン遊離酸を適切な塩基溶液（例えば水酸化ナトリウム）と反応させて調製することができる。ある態様では、この塩は製薬上許容される有機または無機の塩である。この塩はモノ−塩、ジ−塩、または混合塩である。例えばこの塩はナトリウム（Ｎａ）、セシウム、またはカリウム（Ｋ）である。ある態様では、この塩は有機または無機の分子である。場合によっては、塩基形態の活性薬剤がジケトピペラジンの対陽イオンになるように、ジケトピペラジンの薬物塩を形成するためにその活性薬剤をジケトピペラジン微粒子と混合してもよい。本明細書での塩は、限定的ではないが、粒子状または粉末状のような固形である。他の態様では、この塩はエステルである。他の態様では、この塩は非晶質粉末または結晶質の組成物である。

このようにして、上述の方法論を用いて実施例１のように、本発明者は薬物送達剤としての使用のために容易に微粒子に自己形成する一群の置換ジケトピペラジン化合物を得た。これらの新規な置換ジケトピペラジン化合物は（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸、（Ｅ）−３−（３−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）プロピルカルバモイル）−アクリル酸、および（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸である。

ジケトピペラジンは米国特許第5,503,852号に開示されるように自己形成型粒子を一般に生成するが、どの特定の種類もそのような粒子を生成す能力を示す訳ではないことは注目されるから、この能力を示すことは本明細書に開示の化合物の主要特性である。自己形成型粒子を生成しないジケトピペラジンの例はBeregon et al.,（J Am. Chem. Soc.,116(19): 8479-8484:1994,「ジケトピペラジンテトラペプチドの高分子自己形成」）に開示され、Ｌ−グルタミン酸のジケトピペラジン、Ｌ−アスパラギン酸のジケトピペラジン、Ｇｌｙ−（ジケト−Ｌ−Ａｓｐ）−Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ（ジケト−Ｌ−Ａｓｐ）−Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｖａｌ（ジケト−Ｌ−Ａｓｐ）−Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｔｙｒ（ジケト−Ｌ−Ａｓｐ）−Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｐｈｅ（ジケト−Ｌ−Ｇｌｕ）−Ｌ−Ｐｈｅ、およびＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ（ジケト−Ｌ−Ａｓｐ）−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅが挙げられる。さらに、Kaur et al.,（Mol. Pharmaceutics, 5 (2), 294-315, 2008）はＮ−Ｅｔ ＦＤＫＰ（３−｛［４−（５−｛４−［（３−カルボキシアクリロイル）エチルアミノ］ブチル｝−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチル］エチルカルバモイル｝アクリル酸）は容易に微粒子を生成しないことを開示している。

活性薬剤
本開示の別の態様では、上記の置換ジケトピペラジンは体内の標的または部位に活性薬剤を送達するための送達システムとしての用途を有する。本明細書では用語「活性薬剤」は本開示の置換ジケトピペラジンによってカプセルに入れられ、結合され、化合され、錯体化され、または捕捉されることになる治療剤または分子（たとえばタンパク質、ペプチド、または生体分子）をいう。一般的に言えば、活性薬剤のいかなる形態も議論している微粒子と結合することができる。薬物送達については、治療、予防、または診断活性を有する生物学的活性薬剤は本明細書に開示の置換ジケトピペラジンを用いて送達することができる。

本明細書に記載の組成物および方法に使用の活性薬剤は高分子もしくは大きな有機分子、またはペプチドおよびタンパク質を含むことができる。これらは治療、予防、または診断活性を有する例えば合成有機化合物、多糖、および他の糖類、脂質、および核酸配列を含むことができる。ペプチド、タンパク質、およびポリペプチドはすべてペプチド結合で連結したアミノ酸の鎖である。本明細書では用語「ペプチド」はペプチド、タンパク質、または複数のペプチド結合を含有する種々の長さのアミノ酸のその他の鎖のことをいうが、一般に少なくとも１０個のアミノ酸を含有する。ペプチドは一般に３０個未満のアミノ酸残基であると考えられるが、より多く含んでもよい。タンパク質は３０個を超えるアミノ酸残基を含むことができる高分子である。本明細書ではタンパク質はサブユニットおよび複数のサブユニット成分であって少なくとも２以上の天然、合成、または組換に由来するサブユニットまたは単量体を有する総タンパクも含むことができる。

ここに記載の置換ジケトピペラジン化合物により送達される活性薬剤には小分子およびビタミン、並びに代謝、体重、および血糖値を制御する薬剤もまた挙げられる。胃酸に不安定で、胃腸の膜を通してゆっくりと拡散し、および／または例えば、消化管内で酵素による破壊の影響を受けやすい生物剤は本明細書に記載の置換ジケトピペラジンによって送達され、より効率的に目標の場所に到達して生物活性を維持することができる。

本明細書に記載の置換ジケトピペラジン微粒子を用いて体内の標的または部位へ送達することができる活性薬剤のさらなる例としては、ホルモン、特に内分泌ホルモン、抗凝血剤、免疫調節剤、細胞毒性剤、抗生物質、血管作用薬、神経活性剤、麻酔剤または鎮静剤、ステロイド、充血除去剤、抗ウイルス剤、アンチセンス、抗原、および抗体が挙げられる。より具体的には、これらの化合物にはインスリン、ヘパリン、カルシトニン、フェルバメート、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、副甲状腺ホルモンおよびその断片、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）、トリプシン、成長ホルモン、エリスロポエチン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ラモトリジン、絨毛性ゴナドトロピン放出因子、黄体形成ホルモン、β−ガラクトシダーゼ、エキセンディン、およびアルガトロバンが含まれる。抗体およびその断片には、限定的ではないが、抗−ＳＳＸ−２_{４１−４９}（滑膜肉腫、Ｘ区切り点２）、抗−ＮＹ−ＥＳＯ−１（食道腫瘍関連抗原）、抗−ＰＲＡＭＥ（選択的に発現された黒色腫関連抗原）、抗−ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、抗−メラン−Ａ（黒色腫瘍関連抗原）および抗−チロシナーゼ（黒色腫瘍関連抗原）を含むことができる。

本開示の具体的な態様では、活性薬剤はインスリンまたはその類似物である。即効性、遅効性、短期作用性、または長期作用性を有するインスリン類似物が業界で知られている。そのような類似物には変更したアミノ酸配列を有するもの、およびポリエチレングリコールのような他の部分で、または融合タンパク質のような付加的アミノ酸で、共有結合的に修飾したものを含む。結局、野生型インスリン分子の実質的部分と生理学的に関連するインスリン活性を有する分子がこの用語に含まれる。

置換ＤＫＰ微粒子および活性薬剤分子の製剤
具体的な態様では、本開示は、置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む活性薬剤の送達のための微粒子組成物に関する。他の態様では、本開示は活性薬剤とともに置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩を含む乾燥粉末組成物に関する。乾燥粉末は活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することにより調製することができる。

本明細書に記載の置換ジケトピペラジン粒子は、表題を「活性薬剤の結晶質微粒子表面への親和性の増加に基づく製剤方法」とする米国特許出願番号第11/532,063号（特許公開第20070059373号）および表題を「活性薬剤の結晶質微粒子表面への親和性の増加に基づく製剤方法」とする米国特許出願番号第11/532,065号（特許公開第20070059374号）に教示のような種々の方法により、形成することができ、活性薬剤を取り込むことができる。各出願はそのまま参照により本明細書に組み込まれる。

置換ジケトピペラジンの溶液は活性薬剤の溶液または懸濁液と混合した後、沈殿させてその活性薬剤を含む粒子を形成する。活性薬剤分子を微粒子内に封入するには、酸性側鎖を有するジケトピペラジンを重炭酸塩または他の塩基性溶液に溶解し、封入されることになる活性薬剤の溶液または懸濁液を加え、その後クエン酸のような酸を添加してジケトピペラジンを沈殿させ微粒子を形成する。塩基性側鎖を有するジケトピペラジンの場合には、活性薬剤分子を微粒子内に封入するには、ジケトピペラジンをクエン酸のような酸性溶液に溶解し、封入されることになる薬物すなわち活性薬剤の溶液または懸濁液を加え、その後重炭酸塩または他の塩基性溶液を添加してジケトピペラジンを沈殿させ微粒子を形成する。酸性と塩基性両方の側鎖を有するジケトピペラジンの場合には、活性薬剤分子を微粒子内に封入するには、ジケトピペラジンを酸性または塩基性溶液に溶解し、封入されることになる薬物すなわち活性薬剤の溶液または懸濁液を加え、その後その溶液を中和してジケトピペラジンを沈殿させ微粒子を形成する。あるいは、置換ジケトピペラジンを沈殿させて微粒子を形成後、活性薬剤の溶液と混合することもできる。置換ジケトピペラジン粒子と活性薬剤との連合は溶媒を除去することにより推進されるが、連合を促進するために乾燥に先立って具体的な工程を含めてもよい。そのような工程には置換ジケトピペラジンへの活性薬剤の吸収／連合を促進するためのｐＨ調整が挙げられる。本開示の具体的な態様では、微粒子はジケトピペラジンと活性薬剤を溶液または懸濁液から噴霧乾燥して形成される。

具体的な例では、置換ジケトピペラジンとインスリンを含む組成物または製剤は、置換ジケトピペラジン粒子を沈殿させ、その沈殿した置換ジケトピペラジン粒子をその後洗浄し、インスリンの溶液または懸濁液を添加して、調製することができる。インスリンの粒子への吸着は溶液のｐＨを調整して促進され、その溶媒は噴霧乾燥により除去されインスリンとともに置換ジケトピペラジンを含む乾燥粉末を得る。

さらなる具体的な態様では、活性薬剤を必要とする患者へのその送達用粉末組成物の調製方法が開示され、その方法は、活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含む。乾燥粒子医薬を形成するための噴霧乾燥の使用は業界で知られている（例えば、２００６年２月２２日出願の表題を「ジケトピペラジンと活性薬剤を含む微粒子の製剤特性の改善方法」とする米国特許公開第20070196503号（米国特許出願番号第11/678,046号）（噴霧乾燥に関する記載のすべてについて、そのまま参照により本明細書に組み込まれる）、および例えば米国特許第5,976,574号、第5,985,248号、第6,001,336号、第6,051,256号、第6,077,543号、第6,365,190号、第6,372,258号、第6,423,344号、第6,479,049号、第6,509,006号、第6,569406号、第6,572,893号、第6,582,728号、第6,838,076号、および第6,896,906号を参照）。簡単にいえば、噴霧乾燥は熱加工方法であって、粒子状固体を種々の溶液または懸濁液から充填および／または乾燥するのに使用される。噴霧乾燥の間、置換ジケトピペラジン粒子または置換ジケトピペラジン−活性薬剤粒子の水性混合物（溶液または懸濁液）はエアロゾル化により液滴に形成され、粒子中の水および溶媒を気化させるに十分な熱エネルギーを有する加熱ガス流を通して、乾燥粉末組成物を生成する。生成した乾燥粉末は呼吸に適した粒子の大きさを有する均質な構造で、エアロゾル化を可能にする低湿分およびほかの特性を備えている。

置換ジケトピペラジンの治療用製剤の投与
本開示は体内の標的または部位に送達される置換ジケトピペラジン塩と活性薬剤を含む医薬組成物に関する。具体的な態様では、インスリンのような活性薬剤は呼吸器系の特定の領域への吸入により、本明細書に記載の薬物送達剤により送達される。より具体的には、活性薬剤を伴う置換ジケトピペラジンを含む乾燥粉末組成物は適切な肺送達である。肺送達は全身血液循環および／または肺中送達への急速吸収を導くことができる。薬剤組成物の肺循環および動脈系への直接送達は、肺中の局部末梢および／または静脈血管系における酵素または他の作用による活性薬剤（例：ペプチド）の劣化や失活を回避、迂回、または遅延させ、その生体利用効率を高める。したがって、本明細書記載の薬物送達システムにより、効果的な低用量の医薬用原料を例えば肺投与により送達でき、有効量を標的の部位に送達するために他の投与方法でしばしば必要とされる高用量投与に代替できる。この方法は代謝体の形成を減らすための投与方法を提供することができ、したがって他の投与方法によって患者に送達される製品からの毒性または副作用の低減をもたらすことができる。ある側面では、肺の薬物送達システムはペプチドの送達に限定されず、経口、静脈、経皮、直腸、および皮下投与のような他の投与方法で遭遇する末梢または静脈血管組織における局所分解酵素との直接接触による急速に代謝および／または劣化される他の種類の医薬用原料とともに使用することができる。

ある態様では、乾燥粉末組成物は生物活性形態で患者にインスリンを送達すると、血清インスリン濃度を急上昇させ、それは、摂食への通常の反応を擬態する。ある態様では、その患者はＩＩ型糖尿病を患うヒトである。下記の実施例は、インスリンを伴う種々の置換ジケトピペラジン化合物の製剤の肺吸入による被験者への投与を示し、その投与は血糖値の低下と血清インスリン濃度の急上昇をもたらす。

さらに、活性薬剤を含有する粒子は静脈注射用懸濁液の調剤形態に組み込むに十分な程度に小さくできる。本明細書に記載の置換ジケトピペラジンおよび活性薬剤の組成物は液体または固体形態で投与することができる。これらには溶液、懸濁液、乾燥粉末、錠剤、カプセル、坐薬、経皮送達用パッチなどが含まれる。これらの異なる形態は独特だが重複もする利点を提供する。固体形態は活性薬剤のバルク輸送を簡便に行い、その安定性を高める。それらはマイクロカプセル化されてマイクロカプセルの大きさに応じて鼻粘膜または肺の奥深くへの特定的な吸入による投与を可能にする。経口送達用には、本明細書に開示の組成物は懸濁液、錠剤、またはカプセルに組み込まれる。

本開示の組成物は例えば、患者の粘膜のような標的の生体膜に投与される。非経口投与では、本明細書に記載の５ミクロン未満の製剤は静脈投与用の針を容易に通過する。同様に、置換ジケトピペラジンおよび活性薬剤組成物は皮下、筋肉、または腹腔に注入できる、または埋め込むことができる。さらに、本明細書に記載の製剤は持続性および／または制御された送達を促進するために埋め込み可能な装置に設置してもよい。局所または経皮投与では、担体および投与の部位に適切な方法で適切な薬剤担体に製剤を懸濁させることができる。活性薬剤を伴う置換ジケトピペラジン微粒子または微粒子の集合体は、フィルム、円盤、または錠剤にされ、クリームまたはパッチとして皮膚に投与することができる。適切な薬剤担体としては、例えばリン酸塩緩衝食塩水が知られ市販されている。粘膜投与も、口腔、膣、直腸、鼻腔投与を含めて考慮される。

本明細書に記載の組成物は投与の直前まで乾燥粉末状で保管できる。その乾燥粉末製剤はその後乾燥粉末吸入器を用いた吸入などで直接投与することができる。乾燥粉末吸入器は業界で知られ、特に適切な吸入器システムは、両者とも表題を「単位服用カプセルおよび乾燥粉末吸入器」とする、米国特許第7,305,986号および米国特許出願公開第20040182387号（特許出願番号第10/655,153号）に記載され、これらは、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。ジケトピペラジン微粒子を用いる肺送達は表題を「肺系統への薬物送達方法」とする米国特許第6,428,771号に見られ、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で論じる活性薬剤を伴う置換ジケトピペラジンの製剤は、噴霧器、服用量計測型吸入器、乾燥粉末吸入器、およびスプレイヤーのような吸入器から送達することができる。あるいは、微粒子は例えばエアロゾルとして投与するための水性懸濁液として十分な容量の薬剤担体に懸濁してもよい。

用語「粉末」は吸入装置内で分散され患者に吸入されることのできる細かい固形粒子からなる組成物を意味する。一態様では、この粒子は肺または肺胞に到達する。そのような粉末は「呼吸に適する」といわれる。他の態様では平均粒子径は約１０ミクロン（μｍ）未満であり、比較的均質な回転楕円体形状の分布をしている。さらに他の態様では、直径は約７．５μｍであり、約５．０μｍ未満であってもよい。通常、粒子径分布は約０．１μｍから約８μｍであり、特には約０．３μｍから約５μｍである。

用語「乾燥」は粉末組成物が推進剤、担体、または他の液体中に懸濁したり溶解したりしていないことを意味する。これは水が完全に存在しないことを意味するものではない。この組成物は粒子が吸入装置内で容易に分散してエアロゾルを形成できるように湿分を有することができる。この湿分は一般に約１０重量％未満の水、通常は約５重量％未満であり、約３重量％未満であってもよい。

用語「有効量」は、治療される患者に望ましい反応を提供するのに必要な量である。正確な用量は、種々の要素によって変わり、その要素には患者の年齢や大きさ、病気および作用する治療が挙げられるがこれらに限定されるものではない。「有効量」はまた期待される薬力学的応答に基づき決定される。さらなる態様では、活性薬剤を伴う置換ジケトピペラジンの製剤の「有効量」を必要とする患者への投与が考慮される。本明細書で考慮される置換ジケトピペラジンと活性薬剤の「有効量」とは治療対象の病気、疾患、または障害の症状の一つ以上をある程度軽減するだけの投与活性薬剤量をいう。一態様では、置換ジケトピペラジンと活性薬剤乾燥粉末製剤の「有効量」は、限定的ではないが例えば糖尿病のような病気、障害、または疾患を、血漿インスリン濃度を上げ、空腹時血糖値を減少または下げることによって治療するための活性薬剤分子の量をいう。

下記の実施例を本発明の特定の態様を示すために含める。当業者は実施例で開示する技術は本発明の実施が好ましく機能する代表的な技術を説明するものであることを理解すべきである。ただし、当業者は本開示を考慮して、開示した特定の態様は多くの変更が可能で、本発明の思想と範囲からそれることなく同様な結果を得ることができることを理解すべきである。

実施例１
置換ＤＫＰ類似物の合成
ジケトピペラジン微粒子のシクロ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｙｓ（Ｚ）の調製は米国特許第5,352,461号に開示され、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。この方法は、Ｎ−イプシロン−（Ｚ）−Ｌ−リジンの環化二量化、アミノ基の保護、およびＬｙｓ（Ｚ）−Ｌｙｓ（Ｚ）の脱保護の工程を含む。

本明細書に記載の置換ジケトピペラジン粒子はＦＤＫＰのような対称性ジケトピペラジンの２種の異なるアミノ酸の反応によって調製される。この方法では、２種の異なる適切に保護されたアミノ酸は最初に連結して線状ジペプチドを形成する。このアルファアミノ基およびカルボン酸基はその後脱保護され、互いに反応してジケトピペラジン環構造を生成する。

この方法を用いて、本発明者は送達剤として使用するための微粒子に容易に自己形成する置換ジケトピペラジン製剤群を調製した。これらの置換ジケトピペラジン化合物の例を表１に示す。これらの化合物の一般式を式Ａとして下記に示す（図１）。

一態様では、非対称置換ジケトピペラジンの（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３、表１、図４）の合成は、適切に保護されたグリシンアミノ酸およびリジンアミノ酸の連結を経由することが下記に示される（図２）。図３および図４はそれぞれ化合物４および５を表す。体内評価のための試験粉末は本明細書に記載のような噴霧乾燥によって調製された。

実施例２
ラットの肺吹送によるＧＬＰ−１／ＤＫＰ類似物投与の薬物動態学
異なるＤＫＰ類（ｘＤＫＰ類もしくは置換ＤＫＰ類、または非対称置換ＤＫＰ類ともいう）がＧＬＰ−１／ＦＤＫＰ製剤の薬物動態プロファイルに影響するか否かを決めるため、種々のＧＬＰ−１／ｘＤＫＰ置換類似物の製剤を調製し、肺吹送でラットに投与した。

動物をそれぞれ５匹からなる６個の処理群に区分した。対照群（ｎ＝３）はＧＬＰ−１を液体点滴法で受け入れた。ＧＬＰ−１／ＦＤＫＰ（０．３ｍｇのＧＬＰ−１）が肺吹送で投与され、第二の対照として用いた。ＧＬＰ−１／ｘＤＫＰ処理される群のそれぞれはＧＬＰ−１／ＤＫＰ製剤を肺吹送で１０％および１５％のＧＬＰ−１を含有する約２．０ｍｇのｘＤＫＰ用量を受け入れた。使用した置換ジケトピペラジン（ｘＤＫＰ類）は（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸、（３，６−ビス（４−カルボキシプロピル）アミドブチル−２，５−ジケトピペラジン）、および（（Ｅ）−３，６−ビス（４−（カルボキシ−２−プロペニル）アミドブチル）−２，５−ジケトピペラジン二ナトリウム塩）であった。ＧＬＰ−１濃度の評価のために投与後５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、および９０分に全血を採取した。

インスリンによる予備分析では、ＧＬＰ−１／ｘＤＫＰ製剤はＧＬＰ−１／ＦＤＫＰおよび／またはエキセンディン／ＦＤＫＰに比べて薬物動態学的に同程度または良好であることが示された（データは非表示）。

実施例３
ｘＤＫＰ／インスリン（ＴＩ）粉末を投与されたラットにおけるグルコースの減少
初期検査は、置換ＤＫＰ／インスリン粉末がこれらの粉末を投与されたラットにおける薬物動態または薬力学に影響するか否かを決めるために行なった。この検査では、（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（本明細書では化合物３（ＭＫ−０１３単独）とよぶ、上記表１）および活性物質としてインスリンと共に処方された化合物３（ＭＫ−０１３：１１％充填）をそれぞれ含有する置換ＤＫＰ／インスリン粉末が調製され、肺吹送によりラットに投与された。化合物３単独を含有する製剤は対照群のラットに投与され、さらなる群のラットは対称的置換ジケトピペラジンである（Ｅ）−３，６−ビス［４−（Ｎ−カルボキシ−２−プロペニル）アミドブチル］−２，５−ジケトピペラジン、（ＦＤＫＰ）およびインスリン（１１％充填）（ＴＩ対照）からなる製剤を肺吹送で受け入れた。血液標本は投与前（０分）、投与後５分、２０分、４０分、６０分、および１２０分に各群の各ラットにつき投与日に採取された。各時点で、約１０μＬの全血が各群のラットの尾部支脈から採取され、グルコース測定紙片を用いて血糖値を分析した。化合物３およびインスリンを含有する乾燥粉末組成物を投与されたラットは図５に示されるように最低血糖値を示す結果になった。投与後２０分で血糖値は服用前の１４０ｍｇ／ｄＬから４０ｍｇ／ｄＬになった。投与後１時間および２時間で血糖値はそれぞれ約３５ｍｇ／ｄＬおよび３３ｍｇ／ｄＬであった。化合物３／インスリン粉末製剤を投与されたラットは、化合物３単独またはＦＤＫＰ／インスリン（ＴＩ）を含有する製剤を投与された群と比較して、血糖値が約２倍から約４倍減少することを示した。

実施例４
置換ＤＫＰ／インスリンを投与されたラットにおけるインスリンの分析
動物は上記実施例に記載されたように処理され、血清インスリン濃度が測定された。血液標本は投与前および投与後２０分に各群の各ラットにつき投与日に採取された。各時点で、約１５０μＬの全血が各群のラットの尾部支脈から採取され、ＥＬＩＳＡによってインスリン濃度を分析した。図６に示されるように、血清濃度は（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸とインスリン（１１％充填）の製剤を受け入れた群が、ＦＤＫＰ／インスリン（ＴＩ）を受け入れた対照群に比べて約３．５倍高かった。このデータは化合物３が、ＦＤＫＰを含む製剤よりも、インスリンをラットの循環系に送達するのに効果的であることを示す。

実施例５
置換ＤＫＰ粉末を投与されたラットにおけるグルコースおよびインスリンの分析
異なるＤＫＰ類がｘＤＫＰ／インスリン製剤の薬物動態プロファイルに影響するか否かを決めるため種々のＤＫＰおよびインスリン粉末が試験された。この検査には、（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３、群ラット）、およびインスリン１０．６％含有の化合物３（製剤３）を含有した置換ジケトピペラジン／インスリン粉末が調製された。対称置換ジケトピペラジンおよびインスリンの乾燥粉末組成物もまた調製され、３，６−ビス［（Ｎ−カルボキシプロピル）アミドブチル］−２，５−ジケトピペラジン（化合物１）およびインスリン１０．７％含有の化合物１の製剤（製剤１）か、または（Ｅ）−３，６−ビス［（Ｎ−カルボキシ−２−プロペニル）−アミドプロピル］−２，５−ジケトピペラジン（化合物２）およびインスリン１０．５％含有の化合物２の製剤（製剤２）のいずれかを含有する。化合物１（群１）、２（群２）または３（群３）は単独でそれぞれ３匹のメスのラットに投与された。各群は３匹のラットを含み、粉末は肺吸入で送達された。同様に、製剤１（群４）、２（群５）、または３（群６）はそれぞれインスリンを１０．７％、１０．５％、または１０．６％含んで、肺吸送によって３匹のメスのスプラーグドーリーラット（各群につき３匹）のそれぞれに送達された。対照ラットは食塩水溶液中の１．４ｍｇのインスリンを受け入れた。

血液標本が投与前（０分）、投与後５分、２０分、４０分、６０分、および１２０分で各群のそれぞれのラットについて投与日に採取された。各時点で、約１０μＬの全血が各群のラットの尾部支脈から採取され、グルコース測定紙片を用いて図７に示されるように血糖値を分析した。１匹を除き、すべてのラットが予定期間生存した。体重は２１４グラムから２５０グラムの範囲であった。

図７および図８にこれらの実験の結果を示す。図７は各ラット群において測定された平均血糖値を示す。図７は群６のラットが血液中グルコースの最低濃度を有したことを示すが、これらのラットは置換ジケトピペラジンである（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３）と共にインスリン１０．６％を含有する製剤を図７に示すように受け入れた。図７はこの製剤の投与後２０分で、血糖値が服用前濃度の１３９．３ｍｇ／ｄＬから４０ｍｇ／ｄＬへ減少したことを示す。投与後１時間で、血糖値は３３．３ｍｇ／ｄＬに減少し、投与前濃度の１３９．３ｍｇ／ｄＬから７６％減少した。投与後２時間では、血糖値は３３．５ｍｇ／ｄＬに留まった。

図８は平均インスリン濃度を示す。対照群（群１、２、および３）は投与後２０分でインスリンの測定最大濃度を示した。群２のラットにおけるインスリン濃度は投与後５０５μＵ／ｍＬであった。これに比べ、ジケトピペラジンおよびインスリン組成物を投与されたラットにおける服用後２０分での血清インスリン濃度は次のようであった。群４（化合物１およびインスリン１０．７％充填）は２１３６μＵ／ｍＬ（ＩＳ）の血清インスリン濃度を有した。群５（化合物２およびインスリン１０．５％充填）は３３７３μＵ／ｍＬ（ＩＳ）の血清インスリン濃度を有した。群６（化合物３およびインスリン１０．６％充填）は７１１０μＵ／ｍＬ（ＩＳ）の血清インスリン濃度を有した。群７（食塩水中１．４ｍｇのインスリン）は６７０３μＵ／ｍＬ（ＩＮＳ）の血清インスリン濃度を有した。

実施例６
種々の置換ＤＫＰ／インスリン粉末を投与されたラットにおけるグルコースの減少
実施例２で検討したように、さらなる置換ジケトピペラジン類似体を試験してこれらの粉末が置換ＤＫＰ／インスリン製剤の薬物動態または薬力学に有効か否かを測定した。この検査には、置換ジケトピペラジン／インスリン粉末が、（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３）とインスリン、または（Ｅ）−３−（３−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）プロピルカルバモイル）−アクリル酸（化合物４）とインスリン、または（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物５）とインスリンのいずれかをそれぞれ含有するように作られ、肺吸送によって各群につき３匹のメスのスプラーグドーリーラットのそれぞれに投与された。

ラットは下記の５個の群に区分された。群１のラットはインスリンを１１．４％含む化合物３を含有する製剤（製剤３）を肺吸送によって受け入れた。群２のラットはインスリンを２５％含む化合物３を含有する製剤（製剤３）を肺吸送によって投与された。群３のラットはインスリンを１１．４％含む化合物４を含有する製剤（製剤４）を肺吸送によって受け入れた。群４のラットはインスリンを１１．４％含む化合物５を含有する製剤を肺吸送によって受け入れた。群５のラットはインスリン（０．５Ｕ／ｋｇ）を皮下投与によって受け入れた。

血液標本が製剤投与前（０分）、および投与後１０分、２０分、４０分、および６０分に各群のそれぞれのラットについて投与日に採取されたが、例外はインスリン対照群（群５）で、これについてはさらなる標本が服用後１２０分に採取された。各時点で、約１０μＬの全血が各群のラットの尾部支脈から採取され、インスリンおよびグルコース濃度の測定分析をした。検査結果を図９および図１０に示す。図９はグルコース測定紙片を用いて血液標本を測定した血糖値を示す。すべてのラットが予定期間を生存した。体重を測定した結果、２１３〜２６９グラムの範囲であった。

図９はすべての群についての測定された平均血糖値を示す。（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３）およびインスリン（２５％）を投与された群２のラットが、血液中グルコースの最低濃度を有したことが示されている。群２における投与前血糖値は１４５ｍｇ／ｄＬで、服用後２０分および４０分には約４０ｍｇ／ｄＬに下がり、１時間後には３８ｍｇ／ｄＬに減少し、投与後２時間では２５ｍｇ／ｄＬに到達した。群１のラットは群２のラットに比べて約半分の割合のインスリンを投与され、二番目に低い血液中グルコースの濃度を示し、投与前１５９ｍｇ／ｄＬから、服用後４０分には約４２ｍｇ／ｄＬであった。投与後２時間では測定された血糖値は４９ｍｇ／ｄＬであった。皮下注射によってインスリンのみを投与された対照群では、血液中グルコースの最低濃度は投与２時間後で３４ｍｇ／ｄＬであった。この群の投与前血糖値は１３２ｍｇ／ｄＬであった。投与後４０分には血糖値は４３ｍｇ／ｄＬに減少し、投与後１時間では４２ｍｇ／ｄＬであった。

（Ｅ）−３−（３−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）プロピルカルバモイル）−アクリル酸（化合物４）とインスリン（製剤４）を投与されたラットの血糖値は、投与前濃度１２２ｍｇ／ｄＬから、投与後６０分には約４５ｍｇ／ｄＬで最低になり、投与後２時間では約６４ｍｇ／ｄＬであった。（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物５）とインスリン（製剤５）を投与されたラットは、投与前濃度１３１ｍｇ／ｄＬから、投与後４０分には約４６ｍｇ／ｄＬで最低になり、投与後２時間では約６９ｍｇ／ｄＬであった。

図１０は試験したすべての群の平均インスリン濃度を示す。このグラフは試験したすべての群において血清インスリンの最高濃度が群２で見られ、投与後２０分でインスリン濃度が３４３２μＵ／ｍＬに到達したことを示す。データはまた投与後６０分に血清インスリン濃度はこのラットにおいて９２０μＵ／ｍＬであると測定されたことを示す（図１０）。群２のラットでは肺吸送で送達された乾燥粉末組成物（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３）とインスリン（２５％、製剤３）の生体利用効率は２０分のＴｍａｘで３３．５％であった（表２）。投与後２０分で群１のラットは２番目に高い血清インスリン濃度である１６０５μＵ／ｍＬを示し、肺吸送で送達された乾燥粉末組成物（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３）とインスリン（１１．４％、製剤３）の生体利用効率は２０分のＴｍａｘで１８％であった。群３および群４について最大血清インスリン濃度は服用後１０分でそれぞれ１３９３μＵ／ｍＬおよび１１７６μＵ／ｍＬであった。群３のラットに肺吸送で送達された（Ｅ）−３−（３−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物４）とインスリン（１１．４％、製剤４）の生体利用効率は１０分のＴｍａｘで１５％であり、群４のラットに肺吸送で送達された（Ｅ）−３−（４−（５−イソプロピル−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物５）とインスリン（１１．４％、製剤５）の生体利用効率は１０分のＴｍａｘで１０％であった。インスリンが皮下注射により投与された対照群では、血清インスリン濃度は服用後２０分で９３６０μＵ／ｍＬであると測定された。

この検査によれば、試験された他の新規な置換ジケトピペラジンとインスリンの組成物に比べて、（Ｅ）−３−（４−（３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）ブチルカルバモイル）−アクリル酸（化合物３）とインスリン（２５％または１１．４％、製剤３）の乾燥粉末組成物が血清中のインスリン最高濃度を示し、血液中の最低グルコース濃度を示した。化合物３を含有する製剤については、またインスリン充填が１１．４％から２５％に増加すると２倍の生体利用効率が観察された。これらの実験データは肺循環中に効果的に送達されたインスリンと同様にすべての製剤が血清グルコース濃度を下げたことを示す。

特記しない限り、明細書および請求項で使用の、成分量、分子量のような特性、反応条件などを表現しているすべての数は、すべての場合において用語「約」によって修飾されるものとする。したがって、別に示さない限り、明細書および添付の請求項に説明された数値パラメータは、本発明で得られようとする要求特性によって変化するかも知れない近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字の数を考慮し、普通の丸め技法を適用することによって解釈されねばならない。発明の広い範囲を説明する数の範囲とパラメータは近似であるにもかかわらず、具体的な実施例に記述された数値は可能な限り正確に報告される。しかし、どのような数値でも本来それらのそれぞれの試験測定でみられる標準偏差に必然的に起因する一定の誤差を含む。

態様を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「一」、「該」、および同様の用語は、明細書で他に指摘されるか、明確に文脈によって否定されない限り、単数と複数の両方を対象とするように解釈される。本明細書および請求項で使用される用語「包含する」、「有する」、「含む」または「含有する」は包含的すなわち非制限的であり、付加的な列挙されない要素または方法過程を排除しない。本明細書での数値範囲の列挙は単に、範囲内の各別個の値を個々にいう簡単な方法として用いることを意図する。他に指摘されない限り、個々の列挙と同様に、各個々の値は明細書に組み入れられる。明細書に記述のすべての方法は、別に指摘されるか明確に文脈によって否定されない限り、任意の適切な順序で実施することができる。いずれの、およびすべての実施例、または例示用語（例「のような」）の使用は、単によりよく態様を明示することを意図していて、別に請求される発明の範囲に制限を課するものではない。明細書のいずれの言葉も、発明の実施に必須の非請求要素を示唆しているように解釈してはならない。

本明細書に開示された発明の要素または態様の代替群を、発明を限定するものとして解釈されるべきでない。各群の構成要素は、個別に、または他の群の構成要素若しくは他に見出された構成要素と組み合わせて参照され特許請求の範囲に含めることができる。一群中の一つまたはより多くの構成要素が便宜上および／または特許性のために群に包含されるか削除される可能性がある。そのような包含または削除が起きる場合、明細書は修正された群を含むとみなされ、したがって添付の請求項中に使用のすべてのマーカッシュ群の記述を充足する。

この発明の特定態様は、発明を実施するために発明者が知る最良の形態を含めて、明細書に記述される。もちろん、これらの記述された態様の変種は、当業者が前述の説明を読むことで明白になる。発明者は、当業者が必要に応じてそのような変更を採用することを予期し、発明者らは、発明が明細書に具体的に記述されない方法で実施されることを意図する。したがって、この発明は、適用される法律によって認められるように添付請求項で列挙された発明の主題のすべての修正および均等物を含む。さらに、すべての可能な変更における上述の構成要素のどの組合せも、別に指摘されるか文脈によって明白に否定されない限り、本発明に包含される。

さらに、本明細書では多数の参照を特許および刊行物について行った。上記引例および刊行物のそれぞれはそのまま参照により本明細書に個別に組み込まれる。
最後に、当然のことであるが、本明細書に開示された発明の態様は本発明の原理を説明している。採用してもよい他の修正は本発明の範囲内にある。従って、例をあげると、本発明の代替形態が本明細書の教示に従って利用できるが、これに限定されるものではない。それゆえに、本発明は示され、記述されたものに正確に限定されるものではない。

Claims (46)

1. 式Ａ：
   

   

   （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０であり、Ｘはアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、リン酸、またはチオールである）の一般構造を有する、置換ジケトピペラジン。
2. Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項１に記載の置換ジケトピペラジン。
3. Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項１に記載の置換ジケトピペラジン。
4. Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項１に記載の置換ジケトピペラジン。
5. 式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩
   

   

   （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０であり、Ｘはアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、リン酸、またはチオールであり、該塩はさらに少なくとも１種の陽イオンを含み、固体状である）。
6. Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項５に記載の製薬上許容される塩。
7. Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項５に記載の製薬上許容される塩。
8. Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項５に記載の製薬上許容される塩。
9. 陽イオンはナトリウムである、請求項５に記載の製薬上許容される塩。
10. 式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩
    

    

    （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０であり、Ｘはアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、リン酸、またはチオールであり、該塩はさらに少なくとも１種の陽イオンを含みかつ固体状である）、及び活性薬剤を含む、治療用組成物。
11. Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項１０に記載の治療用組成物。
12. Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項１０に記載の治療用組成物。
13. Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項１０に記載の治療用組成物。
14. 活性薬剤が、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、小分子、または核酸分子である、請求項１０に記載の治療用組成物。
15. 活性薬剤が、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、カルシトニン、副甲状腺ホルモン１−３４、並びに副甲状腺ホルモン、オクトレオチド、ロイプロリド、およびＲＳＶペプチドの生物活性断片、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ペプチドＹＹ、オキシントモジュリン、フェルバメート、カンナビノイド拮抗薬および／または作用薬、ムスカリン拮抗薬および／または作用薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クロモリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、成長ホルモン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ラモトリジン、絨毛膜ゴナドトロピン放出因子、黄体化放出因子、β−ガラクトシダーゼ、エキセンディン１−４、グレリン、トリプチンおよびそれらの断片からなる群から選択される、請求項１４に記載の治療用組成物。
16. 活性薬剤がインスリンまたはインスリン類似物である、請求項１５に記載の治療用組成物。
17. 置換ジケトピペラジン微粒子と活性薬剤の沈殿物を含む、請求項１０に記載の治療用組成物。
18. 沈殿物が吸入、口腔、経口、直腸、または経膣送達に適する固形に製剤されている、請求項１０に記載の治療用組成物。
19. 液体に製剤されている、請求項１０に記載の治療用組成物。
20. 液体が、置換ジケトピペラジン微粒子と活性薬剤の溶液または懸濁液である、請求項１９に記載の治療用組成物。
21. 溶液または懸濁液が、経皮、静脈内、または皮下送達に適する請求項２０に記載の治療用組成物。
22. 乾燥粉末を含む、請求項１８に記載の治療用組成物。
23. 式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジン微粒子の製薬上許容される塩を含む微粒子組成物
    

    

    （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０であり、Ｘはアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、リン酸、またはチオールであり、該塩は少なくとも１種の陽イオンをさらに含み、固体状である）。
24. Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項２３に記載の微粒子組成物。
25. Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項２３に記載の微粒子組成物。
26. Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項２３に記載の微粒子組成物。
27. さらに活性薬剤を含む、請求項２３に記載の微粒子組成物。
28. 式Ａの一般構造を有する置換ジケトピペラジン、または、その製薬上許容される塩または溶媒和物を含む微粒子組成物
    

    

    （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０であり、Ｘはアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、リン酸、またはチオールである）。
29. Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項２８に記載の微粒子組成物。
30. Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項２８に記載の微粒子組成物。
31. Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項２８に記載の微粒子組成物。
32. ペプチド、タンパク質、ポリペプチド、小分子、および核酸分子からなる群から選択される１種以上の活性薬剤をさらに含む、請求項２８に記載の微粒子組成物。
33. 活性薬剤が、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、カルシトニン、副甲状腺ホルモン１−３４、並びに副甲状腺ホルモン、オクトレオチド、ロイプロリド、およびＲＳＶペプチドの生物活性断片、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ペプチドＹＹ、オキシントモジュリン、フェルバメート、カンナビノイド拮抗薬および／または作用薬、ムスカリン拮抗薬および／または作用薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クロモリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、成長ホルモン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ラモトリジン、絨毛膜ゴナドトロピン放出因子、黄体化放出因子、β−ガラクトシダーゼ、エキセンディン１−４、グレリン、トリプチンおよびそれらの断片からなる群から選択される、請求項３２に記載の微粒子組成物。
34. 活性薬剤がインスリンまたはインスリン類似物である、請求項２８に記載の微粒子組成物。
35. 置換ジケトピペラジン微粒子に活性薬剤を沈殿させて形成される、請求項２８に記載の微粒子組成物。
36. 微粒子が、置換ジケトピペラジンと活性薬剤を含む溶液を沈殿させて形成される、請求項２８に記載の微粒子組成物。
37. 送達は肺系統による、請求項２８に記載の微粒子組成物。
38. 請求項２８に記載の乾燥粉末組成物。
39. 活性薬剤分子と置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩の溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成することを含む、患者が必要とする活性薬剤の送達のための乾燥粉末組成物の調製方法であって、
    該置換ジケトピペラジンの製薬上許容される塩が式Ａの一般構造を有する、調製方法
    

    

    （式中、Ｒは水素または炭素数１〜１０のアルキル基であり、ｎまたはｍは０〜２０であり、Ｘはアミド、エステル、スルホン、スルホキシド、アミン、またはケトンであり、Ｙはアミド、エステル、酸、ヒドロキシル、フェノール、スルホキシド、リン酸、またはチオールである）。
40. Ｒは水素、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項３９に記載の方法。
41. Ｒは水素、ｎは２、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項３９に記載の方法。
42. Ｒはイソプロピル、ｎは３、ｍはＣ＝Ｃ、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−、かつＹはＣＯＯＨである、請求項３９に記載の方法。
43. 活性薬剤がペプチド、タンパク質、ポリペプチド、小分子、または核酸分子である、請求項３９に記載の方法。
44. 活性薬剤が、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、カルシトニン、副甲状腺ホルモン１−３４、並びに副甲状腺ホルモン、オクトレオチド、ロイプロリド、およびＲＳＶペプチドの生物活性断片、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ペプチドＹＹ、オキシントモジュリン、フェルバメート、カンナビノイド拮抗薬および／または作用薬、ムスカリン拮抗薬および／または作用薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クロモリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、成長ホルモン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ラモトリジン、絨毛膜ゴナドトロピン放出因子、黄体化放出因子、β−ガラクトシダーゼ、エキセンディン１−４、グレリン、トリプチンおよびそれらの断片からなる群から選択される請求項４３に記載の方法。
45. 活性薬剤がインスリンまたはインスリン類似物である、請求項３９に記載の方法。
46. 送達は肺系統による、請求項３９に記載の方法。

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