JP2012509710A - 強化型生物由来物質 - Google Patents

Abstract

本開示は、無細胞組織基質などの第１の生物由来コンポーネントと、第２の非生物由来コンポーネントを含む複合移植材を具えるインプラント可能な医療用デバイスを提供する。
【選択図】図３

Description

本出願は、２００８年１１月２１日に出願された米国暫定特許出願第６１／１１７，０６８号について３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９に規定の優先権を主張する。

本開示は、一般的に、インプラント可能な医療デバイス及び当該デバイスを製造する方法に関する。

哺乳類の靭帯や腱の置換を行う外科医は、天然の靭帯や腱構造がもつ荷重伝達とパフォーマンスに近い材料を長い間求めてきた。人工の靭帯や腱は、スチール、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン、カーボンファイバ、及びその他の人造材料でできていた。上述の材料の一またはそれ以上の組み合わせも、人工靭帯の製造に用いられてきた。しかしながら、合成物質は通常、時間が経つと機能が低下すると共に、インプラント後比較的短期間で摩耗し、擦り切れ、及び／又は微粒化してしまう。

合成材料に代るものとして、自家移植及び／又は同種移植源から採取した天然の靭帯又は腱組織も、靭帯又は腱置換術に使用することができる。自家移植及び同種移植の両方について合成材料を用いる場合は、機能パラメータ（例えば、破壊荷重、線形及び接線剛性、破壊応力、及び破壊歪）の長期的回復が、天然の靭帯、腱、あるいはその他の軟組織構造に比べて、有意に低いままである。

自家移植に使われるドナー側の罹患率がゼロであり、従来の同種移植及び人工組織を超えて失敗率が改善されており、天然組織の生物力学的パフォーマンスにより近い、靭帯、腱及びその他の軟組織の修復及び置換用材料が求められている。

この背景開示についての議論は、本発明の開示のコンテキストにおいて取り入れられている。上述した背景材料のいずれも、本発明の開示及び請求の範囲の優先日において公開されており、公知であり、一般的な常識の一部であることは認められていない。

ここで使用されているように、用語「具える」および「具えている」などのその変形は、その他の追加の構成要素、数、あるいはステップを排除することを意図するものではない。

いくつかの実施例において、インプラント可能な医療デバイスが提供されている。このデバイスは、複数の第１の細長非生物由来エレメントであって、少なくとも一部がインプラント前に引張応力又は圧縮応力を受けているエレメントと；前記複数の第１の細長エレメントの少なくとも一部を取り囲む少なくとも一の生物由来コンポーネントと；少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントと；を具え、少なくとも一の第２のエレメントが、複数の第１の細長非生物由来エレメントの少なくとも一方の端部を固定している。

いくつかの実施例において、複合人工器官を作る方法が提供されている。この方法は、複数の第１の細長非生物由来エレメントを提供するステップと；この複数の第１の細長非生物由来エレメントに負荷をかけるステップと；複数の第１の細長非生物由来エレメントの少なくとも一部を、少なくとも一の生物由来のコンポーネントで覆うステップと；複数の第１の細長非生物由来エレメントを少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントで固定するステップと；を具える。

いくつかの実施例では、インプラント可能な医療デバイスが提供されている。このデバイスは、引張応力下にある少なくとも一の第１の細長非生物由来コア材と；少なくとも一の非生物由来コアの周りに配置された少なくとも一の生物由来エレメントであって、生物基質を具える少なくとも一の生物由来エレメントと；を具え、インプラント時に少なくとも一の非生物由来コアが少なくとも一の生物由来エレメントより大きい引張張力を担っており、少なくとも一の生物由来エレメントに応力を伝達し；インプラント後は、少なくとも一の非生物由来コアが徐々に弱くなって、これによって、少なくとも一の生物由来エレメントに追加の張力負荷を動的に伝達する。

いくつかの実施例では、複合人工器官を作る方法が提供されている。この方法は、少なくとも一の非生物由来コアを提供するステップと；この非生物由来コアに張力負荷をかけるステップと；少なくとも一の生物由来エレメントを少なくとも一の非生物由来コアの周りに配置するステップであって、この少なくとも一の生物由来エレメントが生物基質を具える、ステップと；少なくとも一の非生物由来コアがインプラント時に少なくとも一の非生物由来エレメントより大きい張力負荷を担っており、少なくとも一の生物エレメントに応力を伝達し；インプラント後は、少なくとも一の非生物由来コアが徐々に弱くなって、これによって少なくとも一の生物由来エレメントに追加の張力負荷を動的に伝達する。

図１は、様々な移植材についての例示的な応力−歪曲線を示す図である。 図２は、複合移植材の機能的標的負荷の概念を示すグラフである。 図３及び３Ａは、複合移植材の例示的実施例を示す図である。 図４Ａは、平らなシート形状の非生物由来コンポーネントを用いた複合移植材の例示的実施例を示す図である。 図４Ｂは、巻いた複合移植材の例示的実施例を示す図である。 図５は、複合移植材を固定するインターフェレンススクリュの例示的実施例を示す図である。 図６は、所定の実施例による、複合移植材の所定のコンポーネントの荷重容量を時間の経過と共に示すグラフである。 図７は、所定の実施例による、様々な複合移植材の応力−歪曲線についてのプレテンション効果を示すグラフである。 図８Ａは、所定の実施例による、複数の細長非生物由来コンポーネントを示す図である。 図８Ｂは、所定の実施例による、生体吸収性材料でできたシースを示す図である。 図９は、所定の実施例による、複数の細長非生物由来コンポーネントを示す図である。 図１０Ａ乃至１０Ｇは、所定の実施例による、複合移植片の例示的実施例を示す図である。

本開示は、インプラント可能な医療デバイスと、当該デバイスを製造及び使用する方法に関する。所定の実施例では、この医療デバイスは、複合材料／組織を具える。いくつかの実施例では、この複合材料は、靭帯、腱、あるいは軟組織構造用の組織インプラント又は置換術に好適に使用される生物由来及び非生物由来のコンポーネントを具える。いくつかの実施例では、この複合材料は、例えば、非生物由来コンポーネント（例えば、合成ポリマ）と生物由来コンポーネント（例えば、生物基質）といった、少なくとも二つの材料で構成されている。いくつかの実施例では、非生物由来コンポーネントを生物由来コンポーネントと組み合わせて、構成材料の所定の特性を利用した複合組織を創造している。

合成ポリマなどの非生物由来コンポーネントは、インプラント直後に複合構造体に適宜の機械的特性を提供し、材料がインプラントされると従来の生物由来のインプラントを超えるより大きな負荷を伝達するように設計されている。いくつかの実施例では、非生物由来コンポーネントがいくらかの負荷と動きを生物由来コンポーネントに伝達する。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネントは、長期に亘る治癒を支援するように設計されている。いくつかの実施例では、複合材の非生物由来コンポーネントと生物由来コンポーネントの間の動き／負荷の分配が、組織治癒に適した環境に寄与している。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネントは、生物基質を介して、基本的な生物組織の骨格から、置換される天然組織（例えば、靭帯様組織）に類似の組織になるあるいは転換するプロセスが、生物由来コンポーネントの母型構造内の天然細胞の内植（ｉｎ−ｇｒｏｗｔｈ）を促進するあるいは起こさせることによって、容易になる。

複合材料：
組織移植片は、通常、インプラント後最初の１ヶ月のうちに、機械的特性にいくらかの変化あるいは劣化が生じる。このような機械的パフォーマンス特性には、例えば、負荷性能、弾性、及び剛性が含まれる。いくらか又はすべての機械的パフォーマンス特性は、通常、インプラント後１、２年以上かけて、いくらか又はすべて回復する。

一般的に、組織置換術に用いられる合成材料は、インプラント時に天然組織インプラントと同じか、これより大きい初期荷重容量を与える。しかしながら、人工組織インプラントは、通常、インプラント後の最初の２年間は、継続的にまた時折、荷重容量に有意なロスが生じる。

自家移植片や同時移植片などの、天然繊維組織インプラントは、インプラント後すぐに荷重容量が大きく下がって、荷重容量とその他の機械的パフォーマンス特性の最大回収率が天然移植組織の開始時容量の５０−６０％となる。

いくつかの実施例では、本開示の複合移植材は、典型的な合成ポリマ組織移植片（すなわち、初期の機械的パフォーマンス特性が比較的高い）の利点と、天然組織移植の治癒促進性とより良好な長期に亘る機械的特性とを組み合わせている。複合組織は、例えば、その組織の個々のコンポーネントを足し合わせたものとして、あるいは、個々のコンポーネントを足し合わせたものより良好に機能する。例えば、典型的な人工インプラントは、時間が経つと物理的パフォーマンスが低下して劣化してしまう。本開示の複合組織は、合成コンポーネントの周囲又は上に生物基質層を提供し、これによって典型的な、生物基質を被覆していないインプラントによって生じるであろう劣化より、劣化を遅らせることができる。

いくつかの実施例では、複合移植材の第１の生物由来コンポーネントと第２の非生物由来コンポーネントが、置換される特定の組織に所望される機械的パフォーマンスパラメータを作るように構成されている。例えば、靭帯置換用の複合材を構成する場合、約１８００Ｎの最大破壊荷重が所望される。構築された第１のコンポーネント生物基質材が、４００Ｎの最大破壊荷重しか提供しない場合、人工の第２コンポーネントが残りの１４００Ｎを提供するように構成して、所望のパフォーマンス特性を有する複合移植材を作ることができる。同様に、ＡＣＬ置換移植材の所望の剛性が２００Ｎ／ｍｍであり、第１のコンポーネントの生物基質が５０Ｎ／ｍｍの剛性しか提供しない場合、第２のコンポーネントのポリマ材が残りの１５０Ｎ／ｍｍの剛性を提供するように構成することができる。

図１は、様々な材料の例示的な応力−歪曲線を示す図である。ライン２は、理想的な移植片用の所望の曲線である。ライン４は、人工又は天然組織移植片についての実際の応力−歪曲線である。図に見られるように、実際の移植片は、所望の移植片に求められている歪と同量の歪に望ましい応力レベルに達することができない。

いくつかの実施例では、本明細書に述べた複合移植材は、生物由来物質と非生物由来物質の両方を具えており（例えば、織り、編み、あるいは波形で作成した又は層状あるいは巻いた構造といったその他の構成で作成した）、これが、複合移植材の応力−歪曲線をｙ軸に沿って上げている。この結果、ライン６は、合成移植材または生物由来移植材に比べてパフォーマンスが向上した修正複合移植材の曲線を示す。

図２は、複合移植材の機能的標的負荷の概念を示す、複合移植材のインプラント後の負荷容量対時間を示す。生物由来物質単独では、インプラント時における荷重容量は比較的低いが、身体が順次治癒すると、生物由来コンポーネントの荷重容量は時間が経つと共に上昇する。反対に、ポリマ移植片の耐荷重容量は、インプラント時において比較的高いが、順次下がってくる。本開示に合致する複合移植材（「ハイブリッド」のラベルが付されている）は、生物基質を有する生物由来コンポーネントと、非生物由来コンポーネント（ポリマなど）を両方具え、時間が経過しても、比較的安定した耐荷重容量を有する（すなわち、耐荷重容量が「標的範囲」内で始まり、それが維持される）。

非生物由来コンポーネントは、様々な方法で生物由来コンポーネントと接合することができる。例えば、生物由来コンポーネントを非生物由来コンポーネントの周りに配置する（図３に例示されているように）、あるいはその逆である。代替的に、生物由来コンポーネントを、非生物由来コンポーネントでできた被覆材、編み、織り、ブレード、あるいはその他の構造体内に埋め込んでも良い。非生物由来コンポーネントと生物由来コンポーネントとで負荷を分かち合うために、二つのコンポーネントを例えば、組み合わせたり、層状にしたりあるいは互いにきつく巻くようにしてもよい。いくつかの実施例では、このような構造がコンポーネント間に摩擦を生む。いくつかの実施例では、例えば、ベルトやフープのデザインと同様にストラップを固定することによって、層状構造に圧縮力が加わる。

図３は、本開示の複合移植材の例示的実施例を示す。図に示すように、筒状の非生物由来コンポーネント４０は、上側部分４２と、上側テーパ領域４３と、下側部分４４と、下側テーパ領域４５と、ネック部分４６と、を具える。また、生物由来コンポーネント５０は、上側エッジ５１と下側ウェッジ５２を有するシートとして提供されており、図に示されている。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント５０が非生物由来コンポーネント４０のネック部分４６に巻きつけられており、上側エッジ５１が上側テーパ領域４３の近位側あるいは領域４３に接触し、下側エッジ５２が下側テーパ領域４５の近位側あるいは領域４５に接触している。生物由来コンポーネント５０は、ネック部分４６に１回あるいはそれ以上巻きつけるかあるいはこの部分を取り囲んで、多層ラップを形成することができる。例えば、生物由来コンポーネント５０を非生物由来コンポーネント４０のネック部分４６の周りに、１回、２回、３回、４回、５回、あるいはそれ以上巻きつけることができる。生物由来コンポーネント５０は、同様に、非生物由来コンポーネント４０の上側部分４２と下側部分４３に１回またはそれ以上巻きつけるようにしても良い。

いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント５０を非生物由来コンポーネント４０の周りに巻いた後、非生物由来コンポーネント４０の上側部分４２を巻きつけた生物由来コンポーネント５０上に下側部分４４に向けて反転させるあるいは折りたたんで、上側部分４２の少なくともいくらかが下側テーパ領域４３の下方へ延在して、ネック部分４６に重なるようにしてもよい。いくつかの実施例では、下側部分４４を生物由来コンポーネント５０上に上側部分４２に向けて反転させるあるいは折りたたんで、下側部分４４の少なくともいくらかが上側テーパ領域４５上方に延在して、図３Ａに示すように、ネック部分４６に重なるようにしてもよい。

いくつかの実施例では、固定ストラップ及び／又はテザー６０を設けて、巻いた複合移植材に圧縮力をかけ、生物由来コンポーネントと非生物由来コンポーネントとの間に摩擦接触を提供している。固定ストラップは、例えば、非生物由来コンポーネント４０と同じ材料で構成するようにしても良い。テザー６０も、複合移植材の非生物由来コンポーネントと同じ材料で作っても良く、あるいは、ステンレススチール又は非生体吸収性ポリマなどのその他の材料で作るようにしても良い。

テザー６０は、インプラント中、あるいは複合移植材の構築中に有益である。例えば、テザー６０を用いて、骨トンネルの中に複合移植材を引き入れることができる。また、例えば、生物由来コンポーネント５０を非生物由来コンポーネント４０の周りに巻いている間に、テザー６０を用いて非生物由来コンポーネント４０を固定することができる。

テザー６０は、様々な方法で非生物由来コンポーネント４０に取り付けることができる。例えば、テザー６０は、非生物由来コンポーネント４０に織りこんだり、編み込んだり、組み込んだりすることができる。また、テザー６０は、非生物由来コンポーネント４０と一体化しても良いし、非生物由来コンポーネント４０から取り外せるように構成することもできる。いくつかの実施例では、テザー６０を放射線不透過性マーカとして用いている。

いくつかの実施例では、本開示の複合移植材は、図４Ａに示すように、フラットシート形状の非生物由来コンポーネントで構成されている。非生物由来コンポーネント８０は、上側部分８２と、下側部分８４と、ネック部分８５と、ネック水平エッジ８６を具える。上側部分８２と下側部分８４は、ネック部分８５と同じあるいは異なる非生物由来コンポーネントできていても良い。例えば、ネック部分８５は伸長強度の高いテキスタイルの生体吸収性ポリマを具えており、上側部分８２と下側部分８４は、伸長強度が比較的低いテキスタイルの生体吸収性ポリマを具える。非生物由来コンポーネント８０は、例えば、上述したような非テキスタイルポリマを具えていても良い。

図４Ａを参照すると、生物由来コンポーネント５０は、例えば、無細胞組織マトリックスを具える生物由来物質でできたフラットシートとして提供されており、上側エッジ５１と、下側エッジ５２と、水平エッジ５３を有する。いくつかの実施例では、非生物由来コンポーネント８０を、生物由来コンポーネント５０の上に配置して、非生物由来コンポーネント８０のネック水平エッジ８６を生物由来コンポーネント５０の水平エッジ５３に整列させる。次いで、二層になったコンポーネントを巻いて、ネック水平エッジ８６と水平エッジ５３を整列させたまま、ロールの最も内側部分を形成する。

図４Ｂは、本開示による巻いた複合移植材の非限定的な実施例を示す。この巻いた複合移植材は、上述したように構成されており、巻いた構造体の外側面を形成する生物由来コンポーネント５０と、巻いた構造体の最も内側部分を形成するネック水平エッジ８６を具える。上側部分８２と下側部分８４は、巻いた構造内で多層非生物由来物質を形成しており、複合移植材を、例えばインターフェレンススクリュによって周辺天然組織に固定する追加の強度と材料を提供することができる。

いくつかの実施例では、複合移植材は、置換する天然構造（すなわち、靭帯又は腱）のサイズ（長さ、幅、厚さ）に合致するように設計されている。例えば、ＡＣＬ用の、複合移植材は、ユニボディ用には直径約６乃至１２ｍｍに設計されており、二本の束に分かれる場合は直径３乃至６ｍｍに設計することができる。身体内において、特定の靭帯はサイズが小さくなって、骨構造間にフィットすることが知られている。小さすぎる靭帯は応力を均等に分配することができず、大きすぎる靭帯は、一方のあるいは双方の骨構造を干渉する、あるいは骨構造に対して摩擦を起こす。従って、インプラント材のサイズを取り除く天然組織に合わせることで、合併症を低減することができる。

いくつかの実施例では、複合移植材のサイズを患者と置換する組織にカスタマイズさせている。例えば、個々のコンポーネントのサイズ又は長さを変化させることによって、一又はそれ以上の巻の生物由来コンポーネント及び非生物由来コンポーネントを追加する、又は、取り除くことができる。予め巻かれている複合体構造が長いほど、より多くのロールができて、これによって、より直径が大きい最終複合移植材を得ることができる。代替的に、個々のコンポーネントの層数を変えて、移植材の最終サイズを調整することができる。例えば、組織層、ポリマ層と、別の組織層を具える複合構造は、二層のみでできた複合構造より直径が大きい移植材を提供することになる。

様々な技術を用いて、複合移植材をインプラント部位に取り付ける、あるいは固定することができる。例えば、ＡＣＬ置換においては、インターフェレンススクリュを用いて、死体材または自家移植材を固定する。いくつかの実施例では、複合移植材を取り付けるインターフェレンススクリュが提供されている。これは図５に示されており、ここではインターフェレンススクリュ９０が移植材９４のコアに挿入されて、インターフェレンススクリュ９０が前進し、移植材９４の直径を広げて、周辺の骨トンネルに対して外側に向けて半径方向に圧力をかける。クロスピン、エンドボタン（ｅｎｄｏｂｕｔｔｏｎ）、縫合糸、またはステープルを含む、その他の一般的な固定デバイスを使用することができる。

いくつかの実施例では、スクリュまたはその他の固定デバイスは、チタン、ステンレススチール、生体分解性材料、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチドグリコライド酸（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、又はポリカプロラクトーン（ＰＣＬ）などの生体分解性又は生体吸収性ポリマで作ることができる。典型的なインターフェレンススクリュの非限定的な例としては、マサチューセッツ州、アンドーバ、０１８１０所在のＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｎｅｐｈｅｗ社によって製造されたＲＣＩスクリュでできたものを非限定的に挙げることができる。

ここに開示した複合移植材の生物基質物質を具える生体由来コンポーネントは、インプラント後の通常の動きの応力の利益を享受している。例えば、この通常の活動による応力と歪が生物組織をより強くすると共に、機械的力によって容易になった通常のリモデリングによって、より大きな極限強度に回復させる。

いくつかの実施例では、ここに開示した複合組織移植材の非生物由来コンポーネントが、０Ｎより大きく約１８００Ｎまでの範囲の張力負荷（例えば、約０．１乃至約１７００Ｎ；約１０乃至１６００Ｎ、約１００乃至１５００Ｎ、約１５０乃至１４００Ｎ、約２００乃至１３００Ｎ、他）を用いて予め負荷がかけられている。非生物由来物質にかかる歪の初期応力が予負荷の制限に達した後により多くの応力を担う非生物由来コンポーネントによって、部分的に生物由来コンポーネントに移動する。

上述した通り、図１は、様々な組織移植片の例示的な応力−歪曲線を示す。ライン２は、理想的な移植片の所望の曲線を示す。ライン４は、人工移植片と天然組織移植片の例示的な実際の応力−歪曲線を示す。図に見られるように、天然の移植片は、所望の移植片に求められている同量の歪に対する所望の応力レベルに届くことができない。これに対してここに述べた複合移植材のいくつかの実施例は、生物由来物質及び非生物由来物質の双方を組み込んでいるため、ｙ軸に沿ってシフトした応力−歪曲線を示している。この結果、図１のライン６は、実際の人工又は生物由来の移植片を超える改良された負荷容量パフォーマンスを有する複合移植材を示している。

いくつかの実施例では、非生物由来コンポーネント、生物由来コンポーネント、又は非生物由来コンポーネントと生物由来コンポーネントの双方に、インプラント前に引張応力をかけるようにしている。これは、図７に示すように材料の応力−歪曲線をｘ軸に沿って移動させる効果がある。ライン２は、理想的な移植材についての所望の曲線を示す。ライン５は、人工または天然の組織移植片についての実際の曲線を示しており、ライン７は、引張応力で予負荷をかけた合成移植材の曲線を示す。

いくつかの実施例では、非生物由来コンポーネントにかかる張力負荷の一部が、生物由来コンポーネントに移動する。この初期歪は、インプラント時に生物由来コンポーネントの再吸収を防ぐあるいは遅らせるのに十分高いが、生物組織を物理的に傷つけないように十分に低くなるように選択される。例えば、生物由来コンポーネントにかかる歪は、初期張力負荷によって非生物由来コンポーネントにかかる初期歪の４０％より少ないあるいは４０％、３５％より少ないあるいは３５％、３０％より少ないあるいは３０％、２５％より少ないあるいは２５％、２０％より少ないあるいは２０％、１５％より少ないあるいは１５％、１０％より少ないあるいは１０％、５％より少ないあるいは５％、１％より少ないあるいは１％の範囲である。生物由来コンポーネントにかかる初期歪はまた、例えば、初期張力負荷によって非生物由来コンポーネントに与えられた初期歪の１％より多いあるいは１％乃至４０％より少ないあるいは４０％、５％より多いあるいは５％乃至３５％より少ないあるいは３５％、１０％より多いあるいは１０％乃至３０％より少ないあるいは３０％、及び１５％より多いあるいは１５％乃至２５％より少ないあるいは２５％といった、上述したエンドポイントの組み合わせによって特定される範囲内にある。

いくつかの実施例では、複合移植材を、少なくとも一層の生物由来コンポーネントを巻き付けた複数の細長非生物由来コンポーネントを用いて作ることができる。細長非生物由来コンポーネントは、生物由来コンポーネントを巻きつける前に、０Ｎより大きく１８００Ｎまでの範囲の引張応力（例えば、約１００Ｎ乃至１７００Ｎ、約２００Ｎ乃至１６００Ｎ、約３００Ｎ乃至１５００Ｎ、等）をかけることができる。複数の細長非生物由来コンポーネントは、非生物由来コンポーネントを具えるシース内に予めラッピングされていても良い。非生物由来コンポーネントの少なくとも一方の端部は、追加の細長部材を用いて固定（例えば、ホィッピング、ラッピング、及び／又はワインディング）することによって、端部に盛り上がった面を有する多層を形成することができる。生物由来コンポーネントは、例えば、固定した複数の細長非生物由来コンポーネントの周りに巻きつけて、固定した生物由来コンポーネントによって形成した盛り上がった面近傍により小さい締め具あるいはホィッピングを用いて固定することができる。

いくつかの実施例では、複数の細長非生物由来コンポーネントすべてに、複合移植材を形成する前に、引張応力をかけるようにしても良い。別の実施例では、ある割合の細長非生物由来コンポーネントに、複合移植材を形成する前に引張応力をかけて、ある割合の細長生物由来コンポーネントには、複合移植材を形成する前に引張応力をかけないようにすることができる。更に、いくつかの実施例では、移植片の最終組み付けの前に複数の細長非生物由来コンポーネントと生物由来コンポーネントに、引張応力をかけるようにしても良い。

図８Ａは、複数の細長非生物由来コンポーネント８１０を示す図である。複数の細長コンポーネントは、複合移植材のサイズと機械的要求に応じて、２００本乃至１２００本の個別の細長コンポーネントを有する群として束にすることができる。いくつかの実施例では、個別コンポーネント数は、４００本乃至１０００本、６００本乃至８００本、あるいは約７００本の個別コンポーネントであっても良い。細長非生物由来コンポーネントは、生体吸収性であっても良い。複数の細長コンポーネント８１０は、近位端８１２と遠位端８１４を有する。固定エレメント８１６（例えば、ホィッピングエレメント）を複数のコンポーネントの周りに巻いて、コンポーネント８１０を束８１８として固定することができる。複数の細長コンポーネント８１０は、固定する前に張力負荷をかけるようにしても良い。固定エレメント８１６は、複数の細長コンポーネントに予めかけられた引張応力を維持するように複数のコンポーネント８１０に取り付けられている。

図８Ｂは、本開示の非限定的な実施例を示す図であり、ここでは、複数の細長コンポーネント８１０の周りに、生体吸収性非生物由来材料でできたシース８１５が巻きつけられている。複数の細長コンポーネントには、シースと別に引張応力をかけるようにしても良いし、シースと複数の細長コンポーネントと共に負荷をかけるようにしても良い。非生物由来物質でできたシース８１５の周り及び上に固定エレメント８１６を巻きつけてもよい。

いくつかの実施例では、生物基質を含む生物由来コンポーネントを用いて、複数の細長非生物由来コンポーネントの少なくとも一部を覆うあるいはコーティングしている。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネントは、固定した複数の細長非生物由来コンポーネントの周りに巻き付けたシートの形状をしている。非限定的な実施例として、図９は、近位端９１２と遠端９１４を有する複数の細長非生物由来コンポーネント９１０を示す。固定エレメント９１６を、複数の細長コンポーネントの周りに巻きつけて、細長コンポーネントを束９１８として固定すると共に、細長束９１８内の予めかけられた引張張力を維持するようにしている。固定エレメント９１６は、多層に巻きつけて、盛り上がった面９１７を形成するようにしても良い。

いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント９２０を一またはそれ以上の層にして細長束９１８に巻きつけて、固定エレメント９１６によって形成された盛り上がった面９１７近傍に第２の固定エレメント９２２によって固定している。第２の固定エレメント９２２は、生物由来コンポーネント９２０と細長束９１８の周りに固定して、生物由来コンポーネントに引張応力がかからないようにすることができる。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント９２０に引張応力をかけて、第２の固定エレメント９２２によって固定し、生物由来コンポーネント９２０内の張力負荷を維持するようにしても良い。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネントの張力負荷は、０Ｎより大きく約１８００Ｎまで、０Ｎより大きく約６００Ｎまで、約５０Ｎ乃至約３００Ｎ、約１００Ｎ乃至２００Ｎの範囲であっても良い。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント９２０に予負荷をかけて、複数の細長コンポーネント９１０と同じ引張応力になるようにしている。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント９２０に予負荷をかけて、複数の細長コンポーネント９１０より小さい引張応力になるようにしてもよい。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネント９２０に予負荷をかけて、複数の細長コンポーネント９１０より大きい引張応力になるようにしても良い。

いくつかの実施例では、生物由来コンポーネントを細長非生物由来コンポーネントの周りに巻き付けた単層シートとして、生物由来コンポーネントを多層に巻き付けたジェリーロール態様で、多層の生物由来コンポーネントが複数の細長エレメントの周りで非同心である非均一シートとして、非生物由来物質でできた内側シースの上に巻き付けたあるいはコーティングしたトップシースとして、細長非生物由来エレメント束の外側表面の周りのコーティングとして、及び／又は、細長非生物由来コンポーネント束に散在させたコーティングとして、といった方法を含む様々な方法で複数の細長エレメントと対にしても良い。

図１０Ａは、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１０と生物由来コンポーネント１０２０を具える複合移植材１０００を示す図であり、ここでは、生物由来コンポーネント１０２０が、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１０の上に単層のシートとして巻きつけられている。図１０Ｂは、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１１と、生物由来コンポーネント１０２１を具える複合移植材１００１を示す図であり、ここでは、生物由来コンポーネント１０２１が複数の細長エレメント１０１１上に多層でできたジェリーロール形をしたシートとして巻きつけられている。図１０Ｃは、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１２と生物由来コンポーネント１０２２を具える複合移植材１００２を示す図であり、ここでは、生物由来コンポーネント１０２２が、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１２の上に複数の非同心層でできたジェリーロール形をした非均一シートとして巻きつけられている。図１０Ｄは、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１３と生物由来コンポーネント１０２３を具える複合移植材１００３を示す図であり、ここでは、生物由来コンポーネント１０２３が、非生物由来物質でできた内側シース１０３５の上に外側シースを形成する単層のシートとして巻きつけられている。内側シース１０３５は、複数の細長非生物由来コンポーネントの周りに巻きつけられている。

生物由来コンポーネント１０２０は、コーティングとして適用することもできる。このコーティングは、例えば、液体、粉体、あるいはスプレィであっても良く、適宜の技術を用いて適用することができる。

図１０Ｅは、複数の細長非生物由来コンポーネント１０１４と生物由来コンポーネント１０２４を具える複合移植材１００４を示す図であり、ここでは、生物由来コンポーネント１０２４が、複数の細長エレメント１０１５の外側表面をコーティングしている。図１０Ｆは、複数の細長非生物由来コンポーネントと生物由来コンポーネント１０２５を具える複合移植材１００５を示す図であり、ここでは、生物由来コンポーネント１０２５が、複数の細長エレメント１０１５の間に散在しており、図１０Ｇに示すように、複数の細長エレメント１０１５内の個々の細長エレメントの外側表面をコーティングしている。

いくつかの実施例では、複数の細長非生物由来エレメントが固定材（例えばホィッピング材）を用いて、固定材が複数の細長非生物由来エレメントの周りにアンカースクリュと係合するように巻きつけられて、固定されている。例えば、アンカースクリュと適合する傾斜を有するスクリュねじパターンができるように固定材を巻きつけて、患者にインプラントするときに、複合移植材をアンカースクリュにより良く係合させ、固定することができる。組織あるいは生物由来コンポーネントを複数の細長非生物由来エレメントに固定するのに使用する材料は、アンカースクリュと係合可能なスクリュ−スクリュねじパターンを有するように巻きつけることもできる。固定材は、アンカースクリュねじに対してオスねじあるいはメスねじを形成することができる。

いくつかの実施例では、複合移植材をＡＣＬ置換用に使用することができる。いくつかの実施例では、複合移植材が、例えば、破壊荷重（１２００−２４００Ｎ）；剛性（１５０−３００Ｎ／ｍｍ）；破壊応力（１８−２８ＭＰａ）；破壊時の歪（２０−３５％）；及び弾性モジュール（７５−１８０ＭＰａ）などの、典型的なＡＣＬの特性を有するように設計されている。

いくつかの実施例では、天然ＡＣＬ組織の自然な機械的特性及び生物特性を、例えば、デバイスの各構成要素を特定の設計要求に合うように選択し構成することによって、マッチングさせることができる。例えば、ＡＣＬの一般的特性に合致したデバイスは、約１４０ＭＰａの弾性モジュール、約１２００Ｎの最大破裂荷重又は最大破壊荷重、及び複合移植材の構成前９乃至１６カ月の間の抵抗劣化を有する非生物由来コンポーネントで作ることができる。いくつかの実施例では、生物由来コンポーネントは、インプラント時において約５５ＭＰａの弾性モジュールと、複合移植材構築前約６００Ｎの破裂時最大負荷を示している。

いくつかの実施例では、ＡＣＬ修復に適した複合移植材が、例えば、インプラント前に約１４００Ｎの最大破裂負荷を示している。いくつかの実施例では、このようなインプラントの非生物由来コンポーネントの最大破裂負荷が、インプラントの後に減少しているが、生物由来コンポーネントの破壊負荷は、天然細胞が生物基質を介して急速に増殖すると時間の経過につれて増えるであろう。いくつかの実施例では、インプラントは、インプラントを行った４ヶ月以内に約６００Ｎ、インプラントを行った８ヶ月以内に約４００Ｎ、インプラントを行った１２ヶ月以内に約１０００Ｎの最大破壊負荷を有する。いくつかの実施例では、ＡＣＬ置換用の複合移植材が、インプラント前に約８５Ｎ／ｍｍ、インプラントを行った後４ヶ月以内に約１０６Ｎ／ｍｍ、インプラントを行った後８ヶ月以内に約７８Ｎ／ｍｍ、インプラントを行った後１２ヶ月以内に約１７６Ｎ／ｍｍ、の剛性を有する。

図６は、様々な実施例による複合ＡＣＬ移植材の非限定的な例である、第１コンポーネント、第２コンポーネント、及び複合移植材の経時的負荷容量を示す。図に示すように、第１コンポーネントであるライン８は、インプラント直後に負荷容量が落ちて、その後天然細胞が生物基質を介して急激に増殖したため、負荷容量が増えていることを示す。ライン１０は、インプラント後、第２のコンポーネントの初期負荷容量が高く、第２のコンポーネントが時間が経って劣化するにつれて負荷容量が安定減少している。ライン１２は、第１のコンポーネントと第２のコンポーネントの両方を含む複合移植材の負荷容量を示す。

生物由来コンポーネント：
複合移植材の製造に好適に使用できる生物由来コンポーネントは、ここに述べた特性を有する生物由来物質（例えば、全組織材料又は組織由来の材料）を含んでいても良い。このような生物由来物質の非限定的な例には、無細胞組織生物基質などの、生物基質が含まれる。

ここで用いられているように、「無細胞組織生物基質（ＡＴＭ）」の用語は、すべてのあるいはほぼすべての生存細胞と、細胞を殺すことによって生じた細胞より小さい成分及び／又はデブリスを除去することによって幅広いコラーゲン含有組織から作られた組織由来の生物基質構造を意味する。ここで用いられているように、「ほぼすべての生存細胞」がないＡＴＭとは、生存細胞濃度が、ＡＴＭを作った組織又は器官における生存細胞濃度の１％より少ないＡＴＭである。

従って、いくつかの非限定的な実施例では、本開示のＡＴＭは上皮基底膜を含んでいる。別の非限定的な実施例では、ここに開示した複合移植材は、上皮基底膜がまったくないか、ほとんどない。いくつかの実施例では、ＡＴＭが脈管基底膜を具えており、これが脈管基底細胞の内方成長を容易にする。

本開示に好適に使用できるＡＴＭは、例えば、細胞認識、細胞結合、細胞拡散を支持する能力、細胞増殖、細胞の内方成長、及び細胞分化といった、所定の生物学的機能を保持している。このような機能は、例えば、非変性コラーゲン・たんぱく質（例えばＩ型コラーゲン）と、様々な非コラーゲン様分子（例えば、インテグリン受容体、グリコサミノグリカン（例えばヒアルロン酸など）あるいはプロテオグリカンなどの電荷密度の高い分子、あるいはその他の付着因子などの、それぞれの分子に対してリガンドとして働くたんぱく質）によって、提供される。いくつかの実施例では、ＡＴＭは、組織学的構築の一及び組織の構成要素の三次元アレイの維持を含む、ある種の構造的機能を維持することができる。ここに述べたＡＴＭはまた、例えば、強度、弾性、耐性、規定の多孔率、及びマクロ分子の保持といった所望の物理的特性を示す。

本開示に好適に使用できるＡＴＭは、架橋したものでも、架橋していないものでも良い。いくつかの非限定的な実施例では、複合移植材が、非架橋ＡＴＭを具えている。ＡＴＭの生物学的機能の効率は、例えば、細胞の増殖をサポートするＡＴＭの能力によって測定することができる。いくつかの実施例では、ＡＴＭは、そのＡＴＭを作る天然組織又は器官のこの能力の、少なくとも５０％（例えば、少なくとも５０％；６０％；７０％；８０％；９０％；９５％；９８％；９９％；９９．５％；１００％；あるいは１００％以上、または５０％乃至１００％の間のいずれかの範囲）を示す。

いくつかの実施例では、インプラント時に生物由来コンポーネントは、関連する宿主組織の分化細胞、間充織幹細胞などの幹細胞、あるいは前駆細胞などの浸潤細胞によって改造されやすい。改造は、上述したＡＴＭ成分及び周辺宿主組織からの信号（サイトカイン、細胞外基質コンポーネント、生物力学的刺激及び生物電気的刺激など）によって方向づけられる。例えば、骨髄と末梢循環における間充織幹細胞の存在は、文献に記載されており、様々な筋骨格組織を再生することが示されている（Ｃａｐｌａｎ（１９９１）Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．９：６４１−６５０；Ｃａｐｌａｎ（１９９４）Ｃｌｉｎ．Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２１：４２９−４３５；ａｎｄ Ｃａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ．３４２：２５４−２６９）。更に、いくつかの実施例では、移植材が、改造プロセスの間に、ある角度をもった（スレッシュホールドより大きい）張力と生物力学的強度を提供する。

本開示によるＡＴＭは、様々な源組織から製造することができる。例えば、ＡＴＭは、上述した特性が基質によって維持される限り、コラーゲン含有軟組織と筋骨格組織（例えば、真皮、筋膜、心膜、硬膜、臍帯、胎盤、心臓弁、靭帯、腱、脈管組織（動脈及び伏在静脈などの静脈）、神経結合組織、膀胱組織、尿管組織、あるいは腸組織）から作ることができる。さらに、ＡＴＭ含有基質が配置されている組織は、侵入してくる細胞または浸潤細胞によって再構築されるいずれかの組織を含む。このような組織の非限定的な例には、骨、軟骨、靭帯、筋膜、及び、腱などの骨格組織が含まれる。上記の移植片を配置することができるその他の組織には、例えば、皮膚、歯肉、硬膜、心筋、脈管組織、神経組織、横紋筋、平滑筋、膀胱壁、尿管組織、腸、及び尿道組織が含まれる。

無細胞組織基質移植片のレシーピアントとして、同種の一またはそれ以上の個体から無細胞組織基質を作ることができるが、これは、必ずしも必要なケースではない。従って、例えば、無細胞基質を、ブタの組織から作って、ヒトの患者に移植しても良い。無細胞組織基質のレシーピアントとして、及び、無細胞組織製造用組織又は器官のドナーとして使用できる種には、限定することなく、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、猿、ヒヒ、チンパンジーなど）、豚、牛、馬、山羊、羊、犬、猫、ウサギ、テンジクネズミ、アレチネズミ、ハムスター、ラット、あるいはマウスなどの、哺乳類が含まれる。

好適なブタ由来の組織の一例としては、Ｓｔｒａｔｔｉｃｅ（商標）を非限定的に挙げることができる。これは、ニュージャージー州、ブランチブルグ所在のＬｉｆｅｃｅｌｌ Ｃｏｒｐ．社が製造する豚の真皮組織である。この組織基質は、ブタの皮膚から上皮を除去して真皮基質をほぼ無傷で残すことによって取り出すことができる。いくつかの実施例では、このブタ由来の組織基質は、組織の内方成長と、患者自身の細胞を使った再構築を容易にすることができる。別の実施例では、この材料には、上皮と細胞の両方を除去する処理を行った、ヒトの死体の皮膚由来のコラーゲン様基質（例えば、ニュージャージー州、ブランチブルグ所在のＬｉｆｅｃｅｌｌ Ｃｏｒｐ．社のＡｌｌｏＤｅｒｍ（商標））が含まれる。

一般的に、無細胞組織基質の製造に組み込まれるステップには、ドナー（例えば、ヒトの死体又は動物源）から組織を採取するステップと、生物学的及び構造的機能を保存する条件下で細胞を除去するステップが含まれる。所定の実施例では、このプロセスは、組織を安定させて、細胞除去に伴うあるいは細胞除去前の生化学的及び構造的劣化を防ぐ化学的処理を含む。様々な実施例では、この安定化溶液が、浸透性、低酸素性、自己分解性、及びたんぱく質分解性劣化を止めて防止し、微生物汚染を防止し、例えば、平滑筋コンポーネント（例えば、血管）を含む組織に生じることがある機械的ダメージを低減する。安定化溶液は、適宜のバッファ、一又はそれ以上の抗酸化剤、一又はそれ以上の膨張剤、一又それ以上の抗生物質、一又はそれ以上のプロテアーゼ阻害剤、及び／又は、一又はそれ以上の平滑筋弛緩剤を含んでいても良い。

次いで、この組織を脱細胞化溶液中に配置して、構造基質からコラーゲン基質の生物学的及び構造的一体性を損じることなく、生存細胞（例えば、上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、及び繊維芽細胞）を除去する。脱細胞化溶液は、適宜のバッファ、塩、抗生物質、一又はそれ以上の洗浄剤（例えば、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００（商標）、デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸モノエステル）、一又はそれ以上の架橋防止剤、一又はそれ以上のプロテーゼ阻害剤、及び／又は、一又はそれ以上の酵素を含むものでも良い。いくつかの実施例では、脱細胞化溶液は、ゲンタマイシンと２５ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を伴う、ＲＰＭＩ媒体中に１％のＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００（商標）を含む。いくつかの実施例では、脱組織化溶液中で、一晩、３７℃で、９０ｒｐｍで軽く揺することで、組織を培養する。所定の実施例では、追加の洗浄剤を用いて、組織サンプルから脂肪を除去することができる。例えば、いくつかの実施例では、２％のデオキシコール酸ナトリウムを脱細胞化溶液に加えている。

脱細胞化処理後、組織サンプルを食塩水で完全に洗浄する。いくつかの例示的実施例では、例えば、異種材料を用いた場合は、脱細胞化組織を一晩、室温で、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）溶液で処理する。いくつかの実施例では、組織サンプルを、ＤＮａｓｅバッファ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、２０ｍＭ ＣａＣｌ２及び２０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で調整したＤＮａｓｅ溶液で処理する。選択的に、抗生物質溶液（例えば、ゲンタミシン）をＤＮａｓｅ溶液に加えても良い。バッファが適宜のＤＮａｓｅ活性を提供する限り、いずれかの好適なバッファを使用することができる。

コラーゲン含有物質からのα−ｇａｌエピトープの除去は、コラーゲン含有物質に対する免疫反応を収束させる。α−ｇａｌエピトープは、非霊長類動物や、新世界サル（南アメリカのサル）に、並びに、細胞外成分のプロテオグリカンなど巨大細胞上に発現する。Ｕ．Ｇａｌｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１７７５５（１９８８）。このエピトープは、旧世界霊長類（アジア及びある以下のサルや、類人猿）及びヒトには存在しないが、Ｉｄ．Ａｎｔｉ−ｇａｌ抗体は、胃腸細菌のα−ｇａｌエピトープ糖鎖構造に対する免疫反応の結果として、ヒト及び霊長類内で作られる。Ｕ．Ｇａｌｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．５６：１７３０（１９８８）；Ｒ．Ｍ．Ｈａｍａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８９：１２２３（１９９２）。

非霊長類動物（例えば、豚）は、α−ｇａｌエピトープを生成するので、これらの動物由来のコラーゲン含有物質を霊長類へ異種移植を行うと、コラーゲン含有物質のこれらのエピトープに対する霊長類の抗−Ｇａｌ結合による拒絶がしばしば生じる。この結合の結果、補体結合と抗体依存性細胞障害によってコラーゲン含有物質の劣化が生じる。Ｕ．Ｇａｌｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １４：４８０（１９９３）；Ｍ．Ｓａｎｄｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：１１３９１（１９９３）；Ｈ．Ｇｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．２４：５５９（１９９２）；Ｂ．Ｈ．Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５５００（１９９５）。更に、異種移植は、免疫システムの重要な活性化が生じて、多量の高親和性抗−ｇａｌ抗体ができる。従って、いくつかの実施例では、α−ｇａｌエピトープを生成する動物が組織源として使用されている場合、細胞及びコラーゲン含有物質でできた細胞外成分からα−ｇａｌエピトープを実質的に取り除いて、細胞α−ｇａｌエピトープの再発現を防止することによって、α−ｇａｌエピトープに結合している抗−ｇａｌ抗体に関連するコラーゲン含有物質に対する免疫反応を抑えることができる。

α−ｇａｌエピトープを取り除くには、組織を食塩水で完全に洗浄してＤＮａｓｅ溶液を除去した後、組織サンプルに一またはそれ以上の酵素処理を行って、サンプル中に存在する場合は、所定の免疫原生抗原を取り除く。いくつかの実施例では、組織サンプルをα−ガラクトシダーゼ酵素で処理して、組織に存在する場合はα−ｇａｌエピトープを除去する。いくつかの実施例では、組織サンプルを、ｐＨ６．０の１００ｍＭリン酸バッファ中で調整した濃度３００Ｕ／Ｌのα−ガラクトシダーゼで処理する。別の実施例では、α−ガラクトシダーゼの濃度を４００Ｕ／Ｌに上げて、採取した組織からα−ｇａｌエピトープを適宜除去する。十分な抗体の除去が行われるのであれば、どのような好適な酵素濃度とバッファ濃度を使用しても良い。

代替的に、組織を酵素で処理するのではなく、遺伝子操作を行って一またはそれ以上の抗原性エピトープを欠くようにした動物を、組織源として選択するようにしても良い。例えば、遺伝子操作を行って末端α−ガラクトース部分を欠く動物（例えば、豚）を組織源として選択することができる。適当な動物に関する記載としては、同時継続出願である、米国特許出願番号第１０／８９６，５９４号及び米国特許第６，１６６，２８８号を参照されたい。この記載は、全体的に引用としてここに組み込まれている。

無細胞組織基質を形成した後、組織結合性生存細胞を無細胞組織基質に選択的に植え付けて、宿主によって、さらに改造された移植片を作ることができる。いくつかの実施例では、移植の前に組織結合性生存細胞を標準的なインビトロでの細胞共培養技術によって、あるいは移植後のインビボでの再生によって、基質に加えることができる。インビボでの再生は、無細胞組織基質に移動するレシーピアント自身の細胞によって、あるいは、レシーピアントから得た細胞または、別のドナーからの組織結合性細胞をインサイチュウで無細胞組織基質に浸出させるあるいは注入することによって、行うことができる。胚幹細胞、生体幹細胞（例えば、間充織幹細胞）、及び／又は、神経細胞を含む、様々なタイプの細胞を使用することができる。いくつかの実施例では、インプラントの直前又は直後に、細胞を無細胞組織基質の内側部分に直接適用することもできる。所定の実施例では、細胞をインプラントする無細胞組織基質内に配置して、インプラントの前に培養することができる。

粒子状ＡＴＭは、上述した生物学的及び構造的機能を保存するプロセスを用いて、上述したいずれの非粒子状ＡＴＭからも作ることができる。ここで用いられているように、粒子状ＡＴＭとは、最長直径が１．０ｍｍ又はこれより短い粒子状又は粉砕した（粉状）基質である。

いくつかの実施例では、本開示に用いられている粒子状ＡＴＭは、せん断繊維端を含み、コラーゲン線維へのダメージを最小にするように製造されている。粒子状ＡＴＭを作る好適な方法の非限定的な例は、米国特許第６，９３３，３２６号に記載されている。シメトラ（Ｃｙｍｅｔｒａ）用の粒子サイズは、質量吸光度分析法によって測定した、約６０ミクロン乃至約１５０ミクロンの範囲である。

非生物由来コンポーネント：
本開示の少なくとも一の非生物由来コンポーネントは、例えば、生体適合性の天然及び／又は人工材料を具えている。生体適合性の天然材料には、例えば、コラーゲン、フィブリン、及びシルクが含まれる。生体適合性の人工材料には、例えば、生体吸収性ポリマ、非生体吸収性ポリマ、及び、合金または金属成分が含まれる。本開示のいくつかの実施例では、生体適合性及び生体吸収性の非生物由来コンポーネントが使用されている。天然組織が、生物由来コンポーネントの基質構造全体に亘って再生するので、生体吸収性ポリマの利用によって、非生物由来コンポーネント（例えば、ポリマ）から生物由来コンポーネントへの負荷の移動が可能になる。

ここに述べたように、「生体適合性」成分とは、完全なあるいは部分的な組織再生に必要な細胞活性を支援する能力を有するが、宿主において受け入れられない炎症又は免疫反応を刺激しない成分である。「宿主において受け入れられない局所的炎症又は免疫反応」との用語は、組織再生を阻止する局所的あるいは全身性炎症又は免疫反応を意味する。

ここで使用されているように、「生体吸収性」の用語は、酵素過程と細胞過程などの生物学的に媒介された劣化プロセスを、及び／又は、化学的に媒介された劣化プロセスを介して哺乳類の身体に吸収され得る物質を意味する。このようなプロセスは、例えば、劣化生成物が身体の器官系の一つを介して排泄される、あるいは、劣化生成物が通常の代謝経路に組み込まれている、劣化プロセスを含む。

いくつかの実施例では、本開示に使用する好適な生体吸収性材料は、マサチューセッツ州、ケンブリッジ所在のＴｅｐｈａ，Ｉｎｃ．社によって製造されたＴｅｐｈａＦｌｅｘポリマなどの、ポリ−ヒドロキシブチレート（ポリヒドロキシアルカノエート）からできている。いくつかの実施例には、有益な生体吸収性材料は、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチドグリコライド酸（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、又はポリカプロラクトーン（ＰＣＬ）が挙げられている。いくつかの実施例では、本開示に好適に使用できる生体吸収性材料には、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、ポリデプシペプチド、ナイロン−２／ナイロン−６個ポリアミド、ポリ（アルキレンコハク酸エステル）、ポリ（ヒドロシキル酪酸塩）（ＰＨＢ）、ポリ（ブチレンジグロコレート（ｂｕｔｙｌｅｎｅ ｄｉｇｌｏｃｏｌａｔｅ）、ポリ（ε-カプロラクトン)、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルトエステル）、ポリ（シアノアクリレート）、修飾ポリサッカライド、セルロース、スターチ、キチン、修飾タンパク質、コラーゲン、フィブリン、及びこれらの組み合わせと共ポリマ、が挙げられる。非生体吸収性材料の非限定的な例としては、金などの貴金属、並びに準貴金属がある。

いくつかの実施例では、本開示によって使用することができる合成ポリマには、米国特許第５，８８５，８２９号に開示されたポリマが含まれる。この開示は、全体がここに引用として組み込まれている。

ここで使用されている非生物由来コンポーネントは、どのような形で提供されていても良い。いくつかの実施例では、この非生物由来コンポーネントは、成型品の形（例えば、単体の隣接するポリマ片として）である。更に、いくつかの実施例では、非生物由来コンポーネントが多重糸で構成したテキスタイル形状であり、この糸がモノフィラメント又はマルチフィラメント（例えば、ブレイド）構造をしている。従って、テキスタイル製造法は、編み、織り、ブレイド、不織、あるいはこれらを組み合わせた最終構造体を作ることができる。

本開示は、所定の非限定的な実施例を参照して記載してきたが、その他の実装も可能である。例えば、複合材料は、靭帯、腱または膝、足首、肩、首及び背骨周辺の軟組織置換を含めて、軟組織を置換する必要があり、特定の負荷担持または生物力学的特徴を提供する多くのアプリケーションに用いることができる。その他のハイブリッドシステムを、上述したものと同じ基本理念を用いて展開することができる。例としては：人工半月板置換あるいは修復；腹壁（例えば、ヘルニア）修復；例えば膝、肩、腰の軟骨修復；関節リサーフェシング（関節除去の代わりに、関節の連接面を適宜設計されたアンカ又は縫合糸を用いて、布で強化した複合材で覆う）；及びペースメーカーポーチ（ペーサを収納するのに使用する単なる袋／ポーチあるいは、鎮痛ケアシステムがより単純に定期交換を行って、より安定したアンカーペーサインプラントを作る）。

このように、その他の実施例は、ここに開示した明細書を考慮することで当業者には自明である。ここに開示した明細書と実施例は、以下の特許請求の範囲によって示されている真の範囲において、例示としてのみ考えられる。

Claims (46)

1. インプラント可能な医療デバイスにおいて：
   複数の第１の細長非生物由来エレメントであって、少なくとも一部が、インプラント前に引張応力あるいは圧縮応力を受けているエレメントと；
   前記複数の第１の細長エレメントの少なくとも一部を囲む少なくとも一の生物由来コンポーネントと；
   少なくとも一の第２の非生物由来エレメントであって、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの少なくとも一方の端部に固定されている少なくとも一の第２エレメントと；
   を具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
2. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、生体吸収性ポリマ、生体吸収性金属、あるいは生体吸収性ポリマと生体吸収性金属の組み合わせから選択された少なくとも一の物質を具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
3. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ−ヒドロキシブチレート、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチドグリコライド酸（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリカプロラクトーン（ＰＣＬ）、無水物、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、ポリデプシペプチド、ナイロン−２／ナイロン−６コポリアミド、ポリ（アルキレンコハク酸エステル）、ポリ（ヒドロシキル酪酸塩）（ＰＨＢ）、ポリ(ブチレンジグロコレート（ｂｕｔｙｌｅｎｅ ｄｉｇｌｏｃｏｌａｔｅ））、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリ（シアノアクリレート）、修飾ポリサッカライド、セルロース、スターチ、キチン、修飾タンパク質、コラーゲン、フィブリン、及びこれらの組み合わせ及び共ポリマ、から選択された少なくとも一の物質を具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
4. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが生物基質を具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
5. 請求項４に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記生物基質が無細胞組織基質または粒子状無細胞組織基質を具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
6. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントより、インプラント時における負荷容量が高いことを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
7. 請求項４に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントより、インプラント後及び前記生物基質内の天然細胞の成長後において、負荷容量が高いことを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
8. 請求項７に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、生体吸収性ポリマ、生体吸収性金属、あるいは生体吸収性ポリマと生体吸収性金属の組み合わせを具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
9. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントに、０Ｎより大きく約１８００Ｎまでの範囲の引張応力がかかっていることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
10. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、複数の糸、コード、ケーブル、リボン、又はブレードを具えることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
11. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスが更に、少なくとも一の非生物由来の生体吸収性シースを具え、当該非生物由来の生体吸収性シースが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントを少なくとも部分的に覆っていることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
12. 請求項１１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記非生物学的生体吸収性シースが、テキスタイル材を具え、当該テキスタイル材が、非生物学的物質を具え、編み、織り、ブレード、不織構造、あるいはこれらの組み合わせを有することを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
13. 請求項１１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの周りにシースを形成していることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
14. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメント内に具えられている前記細長第１のエレメントを少なくとも部分的に分離していることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
15. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメント内に具えられている各エレメントを少なくとも部分的に被覆していることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
16. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、コーティング、ペースト、粉体、あるいは液体の形であることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
17. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の第２の細長エレメントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの少なくとも一方の端部に、ホィッピング、ラッピング、及びワインディングの少なくとも一つによって固定されていることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
18. 請求項１７に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の第２の細長エレメントが、アンカスクリュに係合する傾斜部分を形成していることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
19. 請求項１に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも第２の細長部分が、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントと同じ材料でできていることを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
20. 複合人工器官を作る方法において：
    複数の第１の細長非生物由来エレメントを提供するステップと；
    前記複数の第１の細長非生物由来エレメントに負荷をかけるステップと；
    前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの少なくとも一部を、少なくとも一の生物由来コンポーネントで覆うステップと；
    前記複数の第１の細長非生物由来エレメントを少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントで固定するステップと；
    を具えることを特徴とする方法。
21. 請求項２０に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、生体吸収性ポリマ、生体吸収性金属、あるいは生体吸収性ポリマと生体吸収性金属の組み合わせから選択された少なくとも一の物質を具えることを特徴とする方法。
22. 請求項２０に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ−ヒドロキシブチレート、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチドグリコライド酸（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリカプロラクトーン（ＰＣＬ）、無水物、ポリオルトエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、ポリデプシペプチド、ナイロン−２／ナイロン−６コポリアミド、ポリ（アルキレンコハク酸エステル）、ポリ（ヒドロシキル酪酸塩）（ＰＨＢ）、ポリ(ブチレンジグロコレート（ｂｕｔｙｌｅｎｅ ｄｉｇｌｏｃｏｌａｔｅ））、ポリ（ε-カプロラクトン)、ポリジヒドロピラン、ポリホスファゼン、ポリ（シアノアクリレート）、修飾ポリサッカライド、セルロース、スターチ、キチン、修飾タンパク質、コラーゲン、フィブリン、及びこれらの組み合わせ及び共ポリマ、から選択された少なくとも一の物質を具えることを特徴とする方法。
23. 請求項２０に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントが、貴金属、準貴金属、鉄、又はマグネシウムのうちの少なくとも一つを具えることを特徴とする方法。
24. 請求項２０に記載の方法において、前記数の第１の細長非生物由来エレメントが、複数の糸、コード、ケーブル、リボン、又はブレードを具えることを特徴とする方法。
25. 請求項２０に記載の方法が更に：
    前記複数の第１の細長非生物由来エレメントを生体吸収性シースで覆うステップと；
    前記シースと複数の第１の細長非生物由来エレメントに張力負荷をかけるステップと；
    を具えることを特徴とする方法。
26. 請求項２０に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントのすべてあるいは一部に、０Ｎより大きく約１８００Ｎまでの範囲の力で張力負荷がかかっていることを特徴とする方法。
27. 請求項２６に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの一部のみに張力負荷がかかっていることを特徴とする方法。
28. 請求項２０に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントのすべてあるいは一部に圧縮負荷がかかっていることを特徴とする方法。
29. 請求項２８に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの一部のみに圧縮負荷がかかっていることを特徴とする方法。
30. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが生物基質を具えることを特徴とする方法。
31. 請求項３０に記載の方法において、前記生物基質が無細胞組織基質または粒子状無細胞組織基質を具えることを特徴とする方法。
32. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの周りにシースを形成していることを特徴とする方法。
33. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメント内に具えられている前記少なくとも一の細長非生物由来エレメントを少なくとも部分的に分離していることを特徴とする方法。
34. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメント内に具えられている各細長部材を少なくとも部分的に被覆していることをと特徴とする方法。
35. 請求項２０に記載の方法が更に、前記少なくとも一の生物由来コンポーネントを、コーティング、ペースト、粉体、あるいは液体の形で前記複数の第１の細長非生物由来エレメントに適用するステップを具えることを特徴とする方法。
36. 請求項２０に記載の方法において、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントを固定するステップが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの端部を前記少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントで、ホィッピング、ラッピング、及びワインディングの少なくとも一つを行うステップを具えることを特徴とする方法。
37. 請求項３６に記載の方法において、前記固定ステップが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントの周りに、前記少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントの少なくとも一の層を形成するステップを具えることを特徴とする方法。
38. 請求項３７に記載の方法において、前記固定ステップが、アンカースクリュを係合する傾斜部分を形成するステップを具えることを特徴とする方法。
39. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントが生体吸収性であることを特徴とする方法。
40. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントと同じ物質でできていることを特徴とする方法。
41. 請求項２０に記載の方法において、前記少なくとも一の第２の細長非生物由来エレメントが、糸、コード、ケーブル、リボン、又はブレードを具えることを特徴とする方法。
42. 請求項２０に記載の方法において、前記第２の細長非生物由来エレメントが、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントを固定する一方で、前記複数の第１の細長非生物由来エレメントにかかる負荷を維持するステップを具えることを特徴とする方法。
43. インプラント可能な医療デバイスにおいて：
    引張応力がかかった少なくとも一の非生物由来コア材と；
    前記少なくとも一の非生物由来コアの周りに配置した少なくとも一の生物由来エレメントであって、生物基質を具える少なくとも一の生物由来エレメントと；を具え、
    前記少なくとも一の非生物由来コアが、インプラント時に、前記少なくとも一の生物由来エレメントより大きな張力負荷を担う一方で、前記少なくとも一の生物由来エレメントに歪を伝達し；
    インプラント後は、前記少なくとも一の非生物由来コアが徐々に弱くなって、これによって、前記少なくとも一の生物由来エレメントへ追加の張力負荷を動的に伝達する；
    ことを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
44. 請求項４３に記載のインプラント可能な医療用デバイスにおいて、前記少なくとも一の非生物由来コアによって前記少なくとも一の生物由来エレメントにかかる歪が、前記少なくとも一の張力負荷によって前記少なくとも一の非生物由来コアにかかる歪の５０％より少ないことを特徴とするインプラント可能な医療用デバイス。
45. 複合人工器官を作る方法において：
    少なくとも一の非生物由来コアを提供するステップと；
    前記少なくとも一の非生物由来コアに張力負荷をかけるステップと；
    前記少なくとも一の非生物由来コアの周りに少なくとも一の生物由来エレメントを配置するステップであって、前記少なくとも一の生物由来エレメントが生物基質を具えるステップと；を具え、
    前記少なくとも一の非生物由来コアが、インプラント時に前記少なくとも一の生物由来エレメントより高い張力負荷を担っており、前記少なくとも一の生物由来エレメントに歪を伝達し；
    インプラント後は、前記少なくとも一の非生物由来コアが徐々に弱くなって、これによって、前記少なくとも一の生物由来エレメントへ追加の張力負荷を伝達する；
    ことを特徴とする方法。
46. 請求項４５に記載の方法において、前記少なくとも一の非生物由来コアによって前記少なくとも一の生物由来エレメントにかかる歪が、前記少なくとも一の張力負荷によって前記少なくとも一の非生物由来コアにかかる歪の５０％より少ないことを特徴とする方法。
    

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